本發(fā)明屬于化合物合成技術(shù)領(lǐng)域，尤其是涉及一種吡咯并[1,2-a]喹啉衍生物的合成方法。

背景技術(shù)：

含氮稠雜環(huán)化合物通常具有獨(dú)特的生物活性、毒性低和高內(nèi)吸性，經(jīng)常用作醫(yī)藥活性分子和農(nóng)藥的結(jié)構(gòu)單元，此外，在染料、天然產(chǎn)物全合成以及高分子材料等領(lǐng)域也有著重要的應(yīng)用。在含氮稠雜環(huán)中，取代的吡咯[l,2-a]喹啉及其氧化或還原形式的化合物為許多天然產(chǎn)物或生物活性化合物的母體結(jié)構(gòu)，存在于具有生物活性的天然生物堿gephyrotoxin中，它是daly于1977年從一種蛙類(lèi)動(dòng)物dendrobateshistrionics的分泌物中提取出來(lái)的生物堿(helv.chim.acta1974,57,2597)。研究表明它是一種毒蕈堿受體措抗藥，表現(xiàn)出一系列神經(jīng)生物活性，具有抗腫瘤、抗菌、抗真菌活性，因此它吸引了許多化學(xué)家的興趣去開(kāi)發(fā)各種合成方法。

1992年，reinhoudt等報(bào)道了2-氟代苯甲醛、含有手性碳的吡咯以及丙二腈經(jīng)由分子間取代，加成以及分子內(nèi)成環(huán)反應(yīng)合成了一系列具有光學(xué)活性的吡咯[l,2-a]喹啉類(lèi)衍生物。2008年，chen課題組開(kāi)發(fā)了一價(jià)金催化的1,4-胺基炔和芳基炔參與的串聯(lián)環(huán)化反應(yīng)，構(gòu)建了多取代的吡咯[l,2-a]喹啉衍生物(angew.chem.int.ed.,2008，47，3805.)。2009年，lautens等報(bào)道了一類(lèi)pd催化的suzuki-miyaura偶聯(lián)反應(yīng)，利用二溴代烯烴分子直接芳基化反應(yīng)合成了多取代的吡咯[l,2-a]喹啉化合物(j.org.chem.,2009,74,3054)。同年，zhou等人采用aubr3/agsbf6催化含炔基的苯胺類(lèi)化合物與炔的多級(jí)串連反應(yīng)合成了多取代的吡咯[l,2-a]喹啉類(lèi)衍生物(j.org.chem.2009,74,7344)。2013年，umasish采用fe(iii)催化硝基烯烴、1,3-二羰基化合物、2-炔基苯胺衍生物的三組分偶聯(lián)反應(yīng)合成1-[2-(苯乙炔基)苯基]吡咯中間產(chǎn)物，再進(jìn)一步通過(guò)aucl3催化中間產(chǎn)物分子內(nèi)炔基的芳基化反應(yīng)合成了多官能化的吡咯[l,2-a]喹啉類(lèi)化合物(eur.j.org.chem.,2013,6055)。

近年來(lái)，研究人員也開(kāi)發(fā)了氮葉立德雜環(huán)與缺電子的烯烴或炔烴的[3+2]環(huán)加成反應(yīng)，多組分偶聯(lián)反應(yīng)，重排反應(yīng)，以及分子間或分子內(nèi)的烯基化反應(yīng)等構(gòu)建吡咯[l,2-a|喹啉衍生物。雖然在吡咯并[l,2-a]喹啉衍生物的合成方面人們已取得巨大的成就，但是很多的合成方法仍存在著不足之處，如:采用貴重金屬催化劑、昂貴的配體、結(jié)構(gòu)復(fù)雜且難得的化合物作為起始原料，反應(yīng)物的普適性受限，合成步驟繁瑣，并且需要微波或高溫等苛刻反應(yīng)條件，反應(yīng)時(shí)間長(zhǎng)，收率低等。

技術(shù)實(shí)現(xiàn)要素：

為解決上述問(wèn)題，本發(fā)明的目的是提供一種簡(jiǎn)潔高效、底物易得且具有多樣化的取代基、反應(yīng)條件溫和的吡咯并[1,2-a]喹啉衍生物的合成方法。

為實(shí)現(xiàn)上述發(fā)明目的，本發(fā)明采用如下技術(shù)方案：

一種吡咯并[1,2-a]喹啉衍生物的合成方法，其包括以下步驟：

步驟1、將3-胺基環(huán)丁烯酮類(lèi)化合物a和α鹵代炔作為起始原料，兩反應(yīng)物按照摩爾比1∶(1～1.5)溶于有機(jī)溶劑中，在堿性催化劑存在下，在50～110℃的溫度條件下攪拌2～4小時(shí)反應(yīng)；用薄層層析tlc跟蹤反應(yīng)進(jìn)程；至化合物a完全反應(yīng)，并轉(zhuǎn)化為中間產(chǎn)物m，由于中間產(chǎn)物m的極性與化合物a相近，在薄層層析時(shí)，用顯色劑(香蘭素(3g)/甲醇(50ml)+濃硫酸(0.5ml))區(qū)分化合物a與中間產(chǎn)物m；上述堿性催化劑與3-胺基環(huán)丁烯酮類(lèi)化合物a的摩爾比為(1～2)∶1；

步驟2、繼續(xù)反應(yīng)4～6小時(shí)，50～110℃的溫度下攪拌反應(yīng)至所述中間產(chǎn)物m反應(yīng)完全；反應(yīng)結(jié)束后，冷卻至室溫，向反應(yīng)體系中加入飽和食鹽水以停止反應(yīng)，再用萃取劑萃取，至水相澄清為止，合并有機(jī)相；有機(jī)相用干燥劑干燥，過(guò)濾，濃縮，柱層析，即獲得吡咯并[l,2-a]喹啉衍生物b，吡咯并[l,2-a]喹啉衍生物b的極性比3-胺基環(huán)丁烯酮類(lèi)化合物a的極性小。

上述的吡咯并[1,2-a]喹啉衍生物的合成方法中，所合成的吡咯并[1,2-a]喹啉衍生物具有如式(ⅰ)所示的化學(xué)結(jié)構(gòu)通式：

其中，r¹為乙?；⒈；?、乙酯基、甲酯基或苯基；r²為c1-5烷基或苯基；r’為氫、c1-2烷基或鹵素；r⁵為氫、苯基或三甲基硅基。

上述的吡咯并[1,2-a]喹啉衍生物的合成方法中，3-胺基環(huán)丁烯酮類(lèi)化合物a具有如式(ⅱ)所示的化學(xué)結(jié)構(gòu)通式：

其中，r¹為乙酰基、丙?；?、乙酯基、甲酯基、或苯基；r²為c1-5烷基或苯基；r³為苯基、c1-5烷基取代苯基、鹵代苯基、萘基、c1-2取代萘基或鹵代萘基；r⁴為氫。

上述的吡咯并[1,2-a]喹啉衍生物的合成方法中，α鹵代炔為3-溴丙炔、3-氯丙炔、1-溴-2-丁炔或3-溴-1-三甲基硅基-1-丙炔。

上述的吡咯并[1,2-a]喹啉衍生物的合成方法中，有機(jī)溶劑為乙腈、二甲苯、四氫呋喃、n,n-二甲基甲酰胺、乙醇、甲醇、1,4-二氧六環(huán)、苯中的一種。

進(jìn)一步地，上述的3-胺基環(huán)丁烯酮類(lèi)化合物與有機(jī)溶劑的比例為1mmol/10～15ml。

上述的吡咯并[1,2-a]喹啉衍生物的合成方法中，堿性催化劑為氫氧化鈉、氫氧化鉀、叔丁醇鉀、甲基鋰、叔丁基鋰、二異丙基氨基鋰中的一種。

上述的吡咯并[1,2-a]喹啉衍生物的合成方法中，步驟2中采用的萃取劑為二氯甲烷、乙酸乙酯、正丁醇或氯仿。

上述的吡咯并[1,2-a]喹啉衍生物的合成方法中，堿性催化劑為甲基鋰、叔丁基鋰或二異丙基氨基鋰時(shí)，反應(yīng)體系必須是無(wú)水無(wú)氧，步驟1中采用的有機(jī)溶劑為干燥的二甲苯或四氫呋喃。

上述的吡咯并[1,2-a]喹啉衍生物的合成方法中，堿性催化劑為甲基鋰、叔丁基鋰或二異丙基氨基鋰時(shí)，反應(yīng)體系處于惰性氣體氮?dú)饣驓鍤獗Ｗo(hù)下。

上述的吡咯并[1,2-a]喹啉衍生物的合成方法中，吡咯并[1,2-a]喹啉衍生物為以下化合物之一：

上述的吡咯并[1,2-a]喹啉衍生物的合成方法中，3-胺基環(huán)丁烯酮類(lèi)化合物為以下化合物之一：

本發(fā)明吡咯并[1,2-a]喹啉衍生物的合成方法，其反應(yīng)式如下：

第一步：

第二步：

總反應(yīng)過(guò)程：

由于采用如上所述的技術(shù)方案，本發(fā)明具有如下優(yōu)越性：

本發(fā)明吡咯并[1,2-a]喹啉衍生物的合成方法，其反應(yīng)原料易得，成本低廉，便于操作，產(chǎn)品產(chǎn)率高，合成工藝更加簡(jiǎn)便，縮短了反應(yīng)歷程，降低了反應(yīng)時(shí)間。

本發(fā)明吡咯并[1,2-a]喹啉衍生物的合成方法，其采用的堿性催化劑均為無(wú)機(jī)堿，成本低廉，而且水溶性較好，后處理工序比較簡(jiǎn)單，避免了向反應(yīng)中加入過(guò)渡金屬催化劑，在一定程度上降低了重金屬對(duì)環(huán)境的危害。

本發(fā)明吡咯并[1,2-a]喹啉衍生物的合成方法，其利用3-胺基環(huán)丁烯酮類(lèi)化合物與α鹵代炔在堿性催化體系中經(jīng)由[3+2]成環(huán)反應(yīng)/分子內(nèi)電開(kāi)環(huán)/再環(huán)合多米諾反應(yīng)，不需要經(jīng)過(guò)中間體的分離，一步法合成高復(fù)雜結(jié)構(gòu)的多元含氮稠雜環(huán)吡咯并[l,2-a]喹啉衍生物。

具體實(shí)施方式

參照以下實(shí)施例可以對(duì)本發(fā)明作進(jìn)一步詳細(xì)說(shuō)明；但是，以下實(shí)施例僅僅是例證，本發(fā)明并不局限于這些實(shí)施例。

實(shí)施例1

稱(chēng)取1.0mmol、229mg的2-丙?；?3-苯胺基-4-甲基環(huán)丁烯酮1a、1mmol、0.08ml的3-溴丙炔、2.0mmol、80mg氫氧化鈉置于25ml圓底燒瓶中，隨后加入10ml乙腈，80℃攪拌8小時(shí)，tlc監(jiān)測(cè)反應(yīng)進(jìn)程，直到反應(yīng)物消失；反應(yīng)結(jié)束后將反應(yīng)液倒入20ml的飽和氯化鈉溶液中，用二氯甲烷萃取三次(3×20ml)，分液，合并有機(jī)相；有機(jī)相用無(wú)水na2so4干燥，減壓蒸去溶劑，最后用石油醚和丙酮為展開(kāi)劑，柱層析分離，得到白色固體目標(biāo)化合物2a254mg，產(chǎn)率為95％。

具體反應(yīng)式為：

whitesolid(95％yield)；¹hnmr(400mhz,cdci3)δ:1.50(t,j＝8.0hz,3h),3.31(q,j＝6.5hz,2h),2.58(s,3h),2.62(s,3h),6.57(s,1h),7.29(d,j＝8.0hz,1h),7.98(m,j＝7.5hz,1h),8.34(m,j＝7.5hz,1h),8.73(d,j＝8.0hz,1h),11.34(s,1h)。

實(shí)施例2

稱(chēng)取1.0mmol、231mg的2-甲酯基-3-苯胺基-4-甲基環(huán)丁烯酮1b、1mmol、0.08ml的3-溴丙炔、2mmol、0.224mg的叔丁醇鉀置于25ml圓底燒瓶中，隨后加入10mln,n-二甲基甲酰胺，70℃攪拌7小時(shí)，tlc監(jiān)測(cè)反應(yīng)進(jìn)程，直到反應(yīng)物消失；反應(yīng)結(jié)束后將反應(yīng)液倒入30ml飽和氯化鈉溶液中，用二氯甲烷萃取三次(3×20ml)，分液，有機(jī)相用蒸餾水(20×2ml)反萃兩次，合并有機(jī)相；有機(jī)相用無(wú)水mgso4干燥，減壓蒸去溶劑，柱層析分離，得到白色固體目標(biāo)化合物2b261mg，產(chǎn)率為97％。

具體反應(yīng)式為：

whitesolid(97％yield)；¹hnmr(400mhz,cdci3)δ:2.68(s,3h),2.74(s,3h),4.06(s,3h),7.08(s,1h),7.21(d,j＝7.5hz,1h),6.97(m,j＝7.0hz,1h),7.34(m,j＝7.5hz,1h),7.65(d,j＝8.0hz,1h),10.89(s,1h)。

實(shí)施例3

稱(chēng)取1.0mmol、215mg的2-乙酰基-3-苯胺基-4-甲基環(huán)丁烯酮1c，1mmol、0.08ml的3-氯丙炔、2.0mmol、48mg的氫化鈉置于25ml圓底燒瓶中，隨后加入10ml四氫呋喃，60℃攪拌8小時(shí)，tlc監(jiān)測(cè)反應(yīng)進(jìn)程，直到反應(yīng)物消失；反應(yīng)結(jié)束后將反應(yīng)液倒入25ml的飽和氯化鈉溶液中，用二氯甲烷萃取三次(3×20ml)，分液，合并有機(jī)相；有機(jī)相用無(wú)水na2so4干燥，減壓蒸去溶劑，最后用石油醚和丙酮為展開(kāi)劑，柱層析分離，得到白色固體目標(biāo)化合物2c238mg，產(chǎn)率為94％。

具體反應(yīng)式為：

whitesolid(94％yield)；¹hnmr(400mhz,cdci3)δ:2.43(s,3h),2.47(s,3h),2.56(s,3h),7.11(d,j＝7.5hz,1h),7.15(s,1h),6.89(m,j＝7.0hz,1h),6.94(m,j＝7.0hz,1h),7.39(d,j＝8.0hz,1h),11.01(s,1h)。

實(shí)施例4

稱(chēng)取1.0mmol、307mg的2-乙?；?3-對(duì)溴甲苯胺基-4-甲基環(huán)丁烯酮1d、1mmol、0.08ml的3-溴丙炔、2.0mmol、48mg的氫化鈉置于25ml圓底燒瓶中，隨后加入10ml二甲苯，90℃攪拌6小時(shí)，tlc監(jiān)測(cè)反應(yīng)進(jìn)程，直到反應(yīng)物消失；反應(yīng)結(jié)束后將反應(yīng)液倒入20ml的飽和氯化鈉溶液中，用乙酸乙酯萃取三次(3×20ml)，分液，合并有機(jī)相；有機(jī)相用無(wú)水cacl2干燥，減壓蒸去溶劑，最后用石油醚和丙酮為展開(kāi)劑，柱層析分離，得到白色固體目標(biāo)化合物2d307mg，產(chǎn)率為89％。

具體反應(yīng)式為：

whitesolid(89％yield)；¹hnmr(400mhz,cdci3)δ:1.47(t,j＝8.0hz,3h),2.67(s,3h),2.71(s,3h),3.13(q,j＝7.0hz,2h),6.72(s,1h),7.31(d,j＝8.0hz,1h),7.71(s,1h),7.74(d,j＝7.0hz,1h),10.21(s,1h)。

實(shí)施例5

稱(chēng)取1.0mmol、279mg的2-乙?；?3-奈胺基-4-甲基環(huán)丁烯酮1e、1mmol、0.08ml的3-溴代丙炔、2.0mmol、0.25ml的二異丙基氨基鋰置于25ml圓底燒瓶中，隨后加入10ml干燥二甲苯，氮?dú)獗Ｗo(hù)，60℃攪拌6h，tlc監(jiān)測(cè)反應(yīng)進(jìn)程，直到反應(yīng)物消失；反應(yīng)結(jié)束后將反應(yīng)液倒入20ml的飽和氯化鈉溶液中，用正丁醇萃取三次(3×20ml)，分液，合并有機(jī)相，有機(jī)相用無(wú)水cacl2干燥，減壓蒸去溶劑，最后用石油醚和丙酮為展開(kāi)劑，柱層析分離，得到白色固體目標(biāo)化合物2e263mg，產(chǎn)率為83％。

具體反應(yīng)式為：

whitesolid(83％yield)；¹hnmr(400mhz,cdci3)δ:1.45(t,j＝8.0hz,3h),2.67(s,3h),2.71(s,3h),3.34(q,j＝6.5hz,2h),6.63(s,1h),7.13(d,j＝7.5hz,1h),7.43(d,j＝7.0hz,1h),7.98(d,j＝7.0hz,1h),8.03(m,j＝8.0hz,1h),8.05(m,j＝7.5hz,1h),8.12(d,j＝7.5hz,1h),11.51(s,1h)。

實(shí)施例6

稱(chēng)取1.0mmol、229mg的2-丙?；?3-苯胺基-4-甲基環(huán)丁烯酮1f、1mmol、0.1ml的1-溴-2-丁炔、2.0mmol、80mg的氫氧化鈉置于25ml圓底燒瓶中，隨后加入15mln,n-二甲基甲酰胺，70℃攪拌10小時(shí)，tlc監(jiān)測(cè)反應(yīng)進(jìn)程，直到反應(yīng)物消失；反應(yīng)結(jié)束后將反應(yīng)液倒入20ml的飽和氯化鈉溶液中，用正丁醇萃取三次(3×20ml)，分液，合并有機(jī)相，有機(jī)相用無(wú)水na2so4干燥，減壓蒸去溶劑，最后用石油醚和丙酮為展開(kāi)劑，柱層析分離，得到白色固體目標(biāo)化合物2f239mg，產(chǎn)率為85％。

具體反應(yīng)式為：

whitesolid(85％yield)；¹hnmr(400mhz,cdci3)δ:1.34(t,j＝7.5hz,3h),1.53(t,j＝8.0hz,3h),2.59(s,3h),2.61(q,j＝7.0hz,2h),2.74(q,j＝7.5hz,2h),2.71(s,3h),6.49(s,1h),6.89(d,j＝7.5hz,1h),7.01(m,j＝7.0hz,1h),7.37(m,j＝7.0hz,1h),7.98(d,j＝7.5hz,1h),11.42(s,1h)。

實(shí)施例7

稱(chēng)取1.0mmol、229mg的2-丙?；?3-苯胺基-4-甲基環(huán)丁烯酮1g、1mmol、0.16ml的3-溴-1-三甲基硅基-1-丙炔、2.0mmol、48mg的氫化鈉置于25ml圓底燒瓶中，隨后加入15ml1,4-二氧六環(huán)，80℃攪拌8小時(shí)，tlc監(jiān)測(cè)反應(yīng)進(jìn)程，直到反應(yīng)物消失；反應(yīng)結(jié)束后將反應(yīng)液倒入20ml的飽和氯化鈉溶液中，用氯仿萃取三次(3×20ml)，分液，合并有機(jī)相，有機(jī)相用無(wú)水na2so4干燥，減壓蒸去溶劑，最后用石油醚和丙酮為展開(kāi)劑，柱層析分離，得到目標(biāo)化合物2g268mg，產(chǎn)率為79％。

具體反應(yīng)式為：

whitesolid(79％yield)；¹hnmr(400mhz,cdci3)δ:1.49(t,j＝7.5hz,3h),2.01(s,2h),261(s,3h),2.64(q,j＝7.5hz,2h),6.62(s,1h),7.56(m,j＝7.5hz,1h),7.77(m,j＝7.0hz,1h),8.14(d,j＝7.5hz,1h),8.26(d,j＝7.5hz,1h),11.17(s,1h)。

實(shí)施例8

稱(chēng)取1.0mmol、293mg的2-乙?；?3-(6-甲基)奈胺基-4-甲基環(huán)丁烯酮1h、1mmol、0.08ml的3-溴丙炔、2.0mmol、224mg的叔丁醇鉀置于25ml圓底燒瓶中，隨后加入10mln,n-二甲基甲酰胺；60℃攪拌9h，tlc監(jiān)測(cè)反應(yīng)進(jìn)程，直到反應(yīng)物消失；反應(yīng)結(jié)束后將反應(yīng)液倒入20ml的飽和氯化鈉溶液中，用氯仿萃取三次(3×20ml)，分液，有機(jī)相用蒸餾水(20×2ml)反萃兩次，合并有機(jī)相,用無(wú)水cacl2干燥，減壓蒸去溶劑，最后用石油醚和丙酮為展開(kāi)劑，柱層析分離，得到目標(biāo)化合物2h265mg，產(chǎn)率為80％。

具體反應(yīng)式為：

whitesolid(80％yield)；¹hnmr(400mhz,cdci3)δ:1.35(t,j＝7.5hz,3h),2.01(s,2h),2.23(s,3h),2.42(s,3h),2.78(q,j＝7.5hz,2h),6.73(s,1h),7.21(d,j＝7.5hz,1h),7.47(d,j＝7.0hz,1h),7.69(d,j＝7.0hz,1h),7.91(d,j＝7.0hz,1h),8.24(s,1h),10.93(s,1h)。

實(shí)施例9

稱(chēng)取1.0mmol、357mg的2-乙?；?3-(6-溴)奈胺基-4-甲基環(huán)丁烯酮1i、1mmol、0.1ml的1-溴-2-丁炔置于25ml圓底燒瓶中，隨后加入10ml干燥四氫呋喃，2.0mmol、0.05ml的甲基鋰，氮?dú)獗Ｗo(hù)，60℃攪拌6h，tlc監(jiān)測(cè)反應(yīng)進(jìn)程，直到反應(yīng)物消失；反應(yīng)結(jié)束后將反應(yīng)液倒入20ml的飽和氯化鈉溶液中，用二氯甲烷萃取三次(3×20ml)，分液，合并有機(jī)相,用無(wú)水cacl2干燥，減壓蒸去溶劑，最后用石油醚和丙酮為展開(kāi)劑，柱層析分離，得到目標(biāo)化合物2i319mg，產(chǎn)率為78％。

具體反應(yīng)式為：

whitesolid(78％yield)；¹hnmr(400mhz,cdci3)δ:1.21(t,j＝7.5hz,3h),1.26(t,j＝7.0hz,3h)，2.21(s,2h),2.42(q,j＝7.5hz,2h),2.47(q,j＝7.0hz,2h)，6.69(s,1h),7.43(d,j＝7.0hz,1h),7.55(d,j＝6.5hz,1h),7.83(d,j＝7.0hz,1h),8.20(s,1h),8.44(d,j＝6.5hz,1h)，9.92(s,1h)。

以上所述僅為本發(fā)明的較佳實(shí)施例而已，并不用以限制本發(fā)明，凡在本發(fā)明的精神和原則之內(nèi)所作的任何修改、等同替換和改進(jìn)等，均應(yīng)包含在本發(fā)明的保護(hù)范圍之內(nèi)。