本發(fā)明涉及一種氟苯尼考中間體合成方法，具體涉及一種收率高、廢水少、環(huán)保的對(duì)甲砜基苯基絲氨酸乙酯的合成方法。
背景技術(shù)：
：氟苯尼考，又名氟洛芬、氟甲砜霉素，為白色或類白色結(jié)晶性粉末、無臭、味苦，是在八十年代后期成功研制的一種新的獸醫(yī)專用氯霉素類的廣譜抗菌藥，1990年首次在日本上市，1993年挪威批準(zhǔn)該藥治療鮭的癤病，1995年法國、英國、奧地利、墨西哥及西班牙批準(zhǔn)用于治療牛呼吸系統(tǒng)細(xì)菌性疾病。在日本和墨西哥還批準(zhǔn)用作豬的飼料添加劑，預(yù)防和治療豬的細(xì)菌性疾病，我國早已通過了該藥的審批。其中，對(duì)甲砜基苯基絲氨酸乙酯是其重要的中間體之一。對(duì)甲砜基苯基絲氨酸乙酯的合成以對(duì)甲砜基苯基絲氨酸銅鹽為原料，已知合成方法主要有以下三種：（1）在反應(yīng)釜中先配置硫酸乙醇溶液，然后加入對(duì)甲砜基苯基絲氨酸銅鹽，直接酯化反應(yīng)，經(jīng)后處理得到對(duì)甲砜基苯基絲氨酸乙酯；（2）在反應(yīng)釜中加入乙醇和對(duì)甲砜基苯基絲氨酸銅鹽，然后升溫到60℃滴加濃硫酸，酯化得對(duì)甲砜基苯基絲氨酸乙酯；（3）先將對(duì)甲砜基苯基絲氨酸銅鹽游離成對(duì)甲砜基苯基絲氨酸，然后在乙醇中使用硫酸催化酯化合成對(duì)甲砜基苯基絲氨酸乙酯。上述的方法（1）、方法（2）和方法（3）均采用大量的硫酸進(jìn)行催化酯化反應(yīng)，該生產(chǎn)過程中會(huì)產(chǎn)生大量的廢酸，不利于環(huán)保；另外，乙醇與硫酸在加熱時(shí)反應(yīng)生產(chǎn)水，不利于酯化正向進(jìn)行。技術(shù)實(shí)現(xiàn)要素：本發(fā)明的目的在于解決上述的技術(shù)問題，提供一種收率高，環(huán)保的對(duì)甲砜基苯基絲氨酸乙酯的合成方法。為了實(shí)現(xiàn)以上目的，本發(fā)明的技術(shù)方案具體如下：一種對(duì)甲砜基苯基絲氨酸乙酯的合成方法，包括以下步驟：在反應(yīng)釜中加入硫酸二乙酯、乙醇、硫酸和對(duì)甲砜基苯基絲氨酸銅鹽經(jīng)回流反應(yīng)后，監(jiān)控酯化轉(zhuǎn)化率95%～99%反應(yīng)結(jié)束；保溫壓濾后的母液降溫結(jié)晶，降到-5～0℃抽濾后，將濾餅經(jīng)水溶及硫化鈉除銅步驟后，氨水氨析得到對(duì)甲砜基苯基絲氨酸乙酯。其具體包括如下步驟：1）酯化反應(yīng)：首先在反應(yīng)釜中加入硫酸二乙酯、乙醇、硫酸和對(duì)甲砜基苯基絲氨酸銅鹽經(jīng)回流反應(yīng)5～9小時(shí)，監(jiān)控酯化轉(zhuǎn)化率95%～99%反應(yīng)結(jié)束；然后保溫壓濾，將得到的濾餅使用乙醇洗滌并回收，濾餅為硫酸銅；壓濾過后的母液降溫結(jié)晶，降到-5～0℃抽濾，結(jié)晶母液回收，且待下面步驟套用；濾餅為對(duì)甲砜基苯基絲氨酸乙酯硫酸鹽，再經(jīng)水溶及硫化鈉除銅步驟后，氨水氨析得到對(duì)甲砜基苯基絲氨酸乙酯；2）結(jié)晶母液套用酯化反應(yīng)：在反應(yīng)釜中加入回收的結(jié)晶母液、乙醇、硫酸和對(duì)甲砜基苯基絲氨酸銅鹽經(jīng)回流反應(yīng)5～9小時(shí)，監(jiān)控酯化轉(zhuǎn)化率大于95%～99%反應(yīng)結(jié)束；然后保溫壓濾，將得到的濾餅使用乙醇洗滌并回收，濾餅為硫酸銅；壓濾過后的母液降溫結(jié)晶，降到-5～0℃抽濾，結(jié)晶母液回收待套用；濾餅為對(duì)甲砜基苯基絲氨酸乙酯硫酸鹽，再經(jīng)水溶及硫化鈉除銅步驟后，氨水氨析得到對(duì)甲砜基苯基絲氨酸乙酯。所述步驟1）中，硫酸二乙酯、乙醇、硫酸和對(duì)甲砜基苯基絲氨酸銅鹽的摩爾比為：4.0～5.0:1.0～2.0:0.8～1.5:1.0。所述步驟2）中，乙醇、硫酸和對(duì)甲砜基苯基絲氨酸銅鹽的摩爾比為：1.0～2.0:0.8～1.5:1.0。優(yōu)選的，步驟2）中，套用的范圍是：母液水分＜7%。優(yōu)選的，步驟1）和2）中，監(jiān)控酯化轉(zhuǎn)化率時(shí)使用HPLC。優(yōu)選的，步驟1）和2）中，所述氨水氨析步驟為降溫到0～5℃滴加氨水，調(diào)節(jié)pH到8.0，抽濾，烘干得到的白色固體為對(duì)甲砜基苯基絲氨酸乙酯。本發(fā)明的有益效果：1、抑制了酯化過程中生產(chǎn)的水分（硫酸二乙酯水解），提高酯化轉(zhuǎn)換率＞95%，整個(gè)工藝的平均酯化收率約為95%。硫酸二乙酯在本反應(yīng)中屬于脫水劑，與酯化反應(yīng)生成的水反應(yīng)，發(fā)生水解反應(yīng)生成硫酸與乙醇。2、降低了反應(yīng)中加入的硫酸量，同時(shí)降低了廢水中廢酸的量，保護(hù)了環(huán)境。硫酸二乙酯雖然是中低度毒性化合物，但是在本反應(yīng)的放大生產(chǎn)中，全程溶劑體系密閉，基本無外泄，減少反應(yīng)中產(chǎn)生的廢酸量，保護(hù)了環(huán)境。本發(fā)明方法的平均收率達(dá)95%，產(chǎn)品純度98%以上。具體實(shí)施方式為了闡明本發(fā)明的技術(shù)方案及技術(shù)目的，下面結(jié)合具體實(shí)施方式對(duì)本發(fā)明做進(jìn)一步的介紹。本發(fā)明涉及一種對(duì)甲砜基苯基絲氨酸乙酯的合成方法，包括以下步驟：反應(yīng)一（新）、在反應(yīng)釜中加入硫酸二乙酯，乙醇（1eq），硫酸（1eq）和對(duì)甲砜基苯基絲氨酸銅鹽（1eq）經(jīng)回流反應(yīng)5～9h，HPLC監(jiān)控酯化轉(zhuǎn)化率大于95%～99%反應(yīng)結(jié)束。保溫壓濾，濾餅少量乙醇洗滌，濾餅為硫酸銅（回收待套用）。母液降溫結(jié)晶，降到-5～0℃抽濾，母液回收待套用；濾餅為對(duì)甲砜基苯基絲氨酸乙酯硫酸鹽，再經(jīng)水溶，硫化鈉除銅，氨水氨析得到對(duì)甲砜基苯基絲氨酸乙酯。反應(yīng)二（套用）、在反應(yīng)釜中加入回收母液，乙醇（1eq），硫酸（1eq）和對(duì)甲砜基苯基絲氨酸銅鹽（1eq）經(jīng)回流反應(yīng)5～9h，HPLC監(jiān)控酯化轉(zhuǎn)化率大于95%～99%反應(yīng)結(jié)束。保溫壓濾，濾餅少量乙醇洗滌，濾餅為硫酸銅（回收待套用）。母液降溫結(jié)晶，降到-5～0℃抽濾，母液回收待套用；濾餅為對(duì)甲砜基苯基絲氨酸乙酯硫酸鹽，再經(jīng)水溶，硫化鈉除銅，氨水氨析得到對(duì)甲砜基苯基絲氨酸乙酯。上述兩個(gè)的反應(yīng)相同，該步的反應(yīng)方程式為：主反應(yīng)：副反應(yīng)1：雜質(zhì)1副反應(yīng)2：雜質(zhì)2實(shí)施例11）、向1000mL反應(yīng)釜中加入硫酸二乙酯200g，乙醇20g，硫酸34g和對(duì)甲砜基苯基絲氨酸銅鹽100g，室溫?cái)嚢?h，加熱回流反應(yīng)5～9h，HPLC監(jiān)控酯化轉(zhuǎn)化率大于95%～99%反應(yīng)結(jié)束。保溫壓濾，濾餅少量30g熱乙醇洗滌，濾餅為硫酸銅（回收待套用）。母液降溫結(jié)晶，降到-5～0℃抽濾，母液回收待套用；濾餅為對(duì)甲砜基苯基絲氨酸乙酯硫酸鹽，加水250g溶解，硫化鈉飽和溶液30g除銅，降溫到0～5℃滴加氨水，調(diào)節(jié)pH到8.0；抽濾，烘干得到白色固體對(duì)甲砜基苯基絲氨酸乙酯93g（約94%）。2）、在反應(yīng)釜中加入回收母液300g，乙醇24g，硫酸35g和對(duì)甲砜基苯基絲氨酸銅鹽：100g，室溫?cái)嚢?h，加熱回流反應(yīng)5～9h，HPLC監(jiān)控酯化轉(zhuǎn)化率大于95%～99%反應(yīng)結(jié)束。保溫壓濾，濾餅30g熱乙醇洗滌，濾餅為硫酸銅（回收待套用）。母液降溫結(jié)晶，降到-5～0℃抽濾，母液回收待套用；濾餅為對(duì)甲砜基苯基絲氨酸乙酯硫酸鹽，加水250g溶解，硫化鈉飽和溶液：30g除銅，降溫到0～5℃滴加氨水，調(diào)節(jié)pH到8.0；抽濾，烘干得到白色固體對(duì)甲砜基苯基絲氨酸乙酯96g（約97%）。實(shí)施例21）、向1000mL反應(yīng)釜中加入硫酸二乙酯250g，乙醇24g，硫酸45g和對(duì)甲砜基苯基絲氨酸銅鹽100g，室溫?cái)嚢?h，加熱回流反應(yīng)5～9h，HPLC監(jiān)控酯化轉(zhuǎn)化率大于95%～99%反應(yīng)結(jié)束。保溫壓濾，濾餅少量30g熱乙醇洗滌，濾餅為硫酸銅（回收待套用）。母液降溫結(jié)晶，降到-5～0℃抽濾，母液回收待套用；濾餅為對(duì)甲砜基苯基絲氨酸乙酯硫酸鹽，加水250g溶解，硫化鈉飽和溶液30g除銅，降溫到0～5℃滴加氨水，調(diào)節(jié)pH到8.0；抽濾，烘干得到白色固體對(duì)甲砜基苯基絲氨酸乙酯91g（約92%）。2）、在反應(yīng)釜中加入回收母液300g，乙醇27g，硫酸48g和對(duì)甲砜基苯基絲氨酸銅鹽100g，室溫?cái)嚢?h，加熱回流反應(yīng)5～9h，HPLC監(jiān)控酯化轉(zhuǎn)化率大于95%～99%反應(yīng)結(jié)束。保溫壓濾，濾餅30g熱乙醇洗滌，濾餅為硫酸銅（回收待套用）。母液降溫結(jié)晶，降到-5～0℃抽濾，母液回收待套用；濾餅為對(duì)甲砜基苯基絲氨酸乙酯硫酸鹽，加水250g溶解，硫化鈉飽和溶液：30g除銅，降溫到0～5℃滴加氨水，調(diào)節(jié)pH到8.0；抽濾，烘干得到白色固體對(duì)甲砜基苯基絲氨酸乙酯94g（約95%）。實(shí)施例31）、向1000mL反應(yīng)釜中加入硫酸二乙酯200g，乙醇16g，硫酸27g和對(duì)甲砜基苯基絲氨酸銅鹽100g，室溫?cái)嚢?h，加熱回流反應(yīng)5～9h，HPLC監(jiān)控酯化轉(zhuǎn)化率大于95%～99%反應(yīng)結(jié)束。保溫壓濾，濾餅少量30g熱乙醇洗滌，濾餅為硫酸銅（回收待套用）。母液降溫結(jié)晶，降到-5～0℃抽濾，母液回收待套用；濾餅為對(duì)甲砜基苯基絲氨酸乙酯硫酸鹽，加水250g溶解，硫化鈉飽和溶液30g除銅，降溫到0～5℃滴加氨水，調(diào)節(jié)pH到8.0；抽濾，烘干得到白色固體對(duì)甲砜基苯基絲氨酸乙酯88g（約89%）。2）、在反應(yīng)釜中加入回收母液300g，乙醇20g，硫酸30g和對(duì)甲砜基苯基絲氨酸銅鹽100g，室溫?cái)嚢?h，加熱回流反應(yīng)5～9h，HPLC監(jiān)控酯化轉(zhuǎn)化率大于95%～99%反應(yīng)結(jié)束。保溫壓濾，濾餅30g熱乙醇洗滌，濾餅為硫酸銅（回收待套用）。母液降溫結(jié)晶，降到-5～0℃抽濾，母液回收待套用；濾餅為對(duì)甲砜基苯基絲氨酸乙酯硫酸鹽，加水250g溶解，硫化鈉飽和溶液30g除銅，降溫到0～5℃滴加氨水，調(diào)節(jié)pH到8.0；抽濾，烘干得到白色固體對(duì)甲砜基苯基絲氨酸乙酯：89g（約90%）。對(duì)比例11）、向1000mL反應(yīng)釜中加入乙醇400g，硫酸120g和對(duì)甲砜基苯基絲氨酸銅鹽100g，室溫?cái)嚢?h，加熱回流反應(yīng)5～9h，HPLC監(jiān)控酯化轉(zhuǎn)化率大于95%～99%反應(yīng)結(jié)束。保溫壓濾，濾餅少量30g熱乙醇洗滌，濾餅為硫酸銅（回收待套用）。母液降溫結(jié)晶，降到-5～0℃抽濾，母液回收待套用；濾餅為對(duì)甲砜基苯基絲氨酸乙酯硫酸鹽，加水250g溶解，硫化鈉飽和溶液30g除銅，降溫到0～5℃滴加氨水，調(diào)節(jié)pH到8.0；抽濾，烘干得到白色固體對(duì)甲砜基苯基絲氨酸乙酯90g（約91%）。2）、在反應(yīng)釜中加入回收母液300g，乙醇200g，硫酸120g和對(duì)甲砜基苯基絲氨酸銅鹽100g，室溫?cái)嚢?h，加熱回流反應(yīng)5～9h，HPLC監(jiān)控酯化轉(zhuǎn)化率大于95%～99%反應(yīng)結(jié)束。保溫壓濾，濾餅30g熱乙醇洗滌，濾餅為硫酸銅（回收待套用）。母液降溫結(jié)晶，降到-5～0℃抽濾，母液回收待套用；濾餅為對(duì)甲砜基苯基絲氨酸乙酯硫酸鹽，加水250g溶解，硫化鈉飽和溶液30g除銅，降溫到0～5℃滴加氨水，調(diào)節(jié)pH到8.0；抽濾，烘干得到白色固體對(duì)甲砜基苯基絲氨酸乙酯89g（約89.6%）。以上顯示和描述了本發(fā)明的基本原理、主要特征和本發(fā)明的優(yōu)點(diǎn)。本行業(yè)的技術(shù)人員應(yīng)該了解，本發(fā)明不受上述實(shí)施例的限制，上述實(shí)施例和說明書中描述的只是說明本發(fā)明的原理，在不脫離本發(fā)明精神和范圍的前提下，本發(fā)明還會(huì)有各種變化和改進(jìn)，本發(fā)明要求保護(hù)范圍由所附的權(quán)利要求書、說明書及其等效物界定。當(dāng)前第1頁1 2 3