1.一種如式I表示的吡唑類雜環(huán)化合物,及其藥學(xué)上可接受的鹽:
其中:
X1選自O(shè)、S或NH;
各個X2可以相同或不同,各自獨立地選自N或CR1;
各個X3可以相同或不同,各自獨立地選自N或CR2,并且所述X3中至少有一個是N;
R1、R2各自獨立地選自氫、鹵素、烷基、烷氧基、烷硫基、氰基、羥基、硝基、NR3R4、CONR3R4、取代或非取代的芳基、取代或非取代的芳烷基、取代或非取代的雜芳基、取代或非取代的雜芳烷基;
各個Ra可以相同或不同,各個Rb可以相同或不同,并且Ra、Rb各自獨立地選自氫、鹵素、烷基、烷氧基、烷硫基、氰基、羥基、硝基、NR3R4、CONR3R4、取代或非取代的芳基、取代或非取代的芳烷基、取代或非取代的雜芳基、取代或非取代的雜芳烷基;
其中,R3、R4各自獨立地選自氫或烷基,或者R3和R4共同形成取代或非取代的雜環(huán)基。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的吡唑類雜環(huán)化合物,其特征在于,所述取代的芳基、取代的芳烷基、取代的雜芳基、取代的雜芳烷基、取代的雜環(huán)基中的取代基選自鹵素、烷基、羥基、氰基、硝基或NR5R6,其中所述R5、R6各自獨立地選自氫或烷基。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的吡唑類雜環(huán)化合物,其特征在于,所述的X1為0。
4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的吡唑類雜環(huán)化合物,其特征在于,所述烷基選自C1-C6的直鏈或支鏈烷基,優(yōu)選為甲基、乙基、異丙基、正丙基、正丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、異戊基、正己基、異己基的任一種。
5.根據(jù)權(quán)利要求1所述的吡唑類雜環(huán)化合物,其特征在于,所述芳基優(yōu)選為苯基、萘基、四氫萘基的任一種,所述雜芳基優(yōu)選為噻吩基、呋喃基、吡咯基、吡啶基、嘧啶基、咪唑基、吡嗪基、噻唑基的任一種,所述雜環(huán)基優(yōu)選為四氫吡咯基、哌啶基、高哌啶基、哌嗪基、嗎啉基、硫代嗎啉基、二噻烷基、噠嗪基、吡嗪基或三嗪基的任一種。
6.根據(jù)權(quán)利要求1所述的吡唑類雜環(huán)化合物,所述化合物選自:
1-(吡啶-2-基)-1H-吡唑-5-基苯并呋喃-2-羧酸酯;
3-甲基-4-苯基-1-(吡啶-2-基)-1H-吡唑-5-基苯并呋喃-2-羧酸酯;
3-(哌啶-1-基)-1-(吡啶-2-基)-1H-吡唑-5-基苯并噻吩-2-羧酸酯;
4-乙基-(嘧啶-2-基)-1H-吡唑-5-基噻吩[2,3-b]吡啶-2-羧酸酯;
4-嗎啉基-1-(嘧啶-2-基)-1H-吡唑-5-基苯并噻吩-2-羧酸酯;
1-(吡啶-2-基)-1H-吡唑-5-基5-苯基-苯并噻吩-2-羧酸酯;
1-(吡嗪-2-基)-1H-吡唑-5-基5-二甲氨基-苯并噻吩-2-羧酸酯;
1-(吡啶-2-基)-1H-吡唑-5-基6-氯-1H吲哚-2-羧酸酯;
3-甲基-1-(吡啶-2-基)-1H-吡唑-5-基7-氟-3(1H-吡咯-1-基)-苯并呋喃-2-羧酸酯。
7.根據(jù)權(quán)利要求1所述的吡唑類雜環(huán)化合物或其藥學(xué)可接受的鹽的制備方法,所述方法包括:
步驟1)將式II所示的化合物和式III所示的化合物滴加入極性有機(jī)溶劑中;以及加熱包含式II所示的化合物和式III所示的化合物的極性有機(jī)溶劑,以獲得式IV所示的化合物:
步驟2)將式V所示的化合物、式VI所示的化合物置于非質(zhì)子溶劑中,加入無機(jī)堿,攪拌反應(yīng)后,制得式VII所示的化合物:
步驟3)將式VII所示的化合物在堿性水溶液中水解后,在二氯亞砜作用下,加熱回流形成酰氯,再在低溫下,加入縛酸劑得到混合液;常溫下將該混合液與式IV所示的化合物反應(yīng)得到目標(biāo)化合物I;
步驟4)必要的時候,將式I所示的化合物轉(zhuǎn)化為其藥學(xué)上可接受的鹽;
其中,X1、X2、X3、Ra、Rb的定義如權(quán)利要求1中所述,R為C1-C4烷基,M為OH或NO2,Rx為C1-C4烷氧基,X為鹵素或巰基,優(yōu)選氯或溴。
8.一種藥物組合物,其包含根據(jù)權(quán)利要求1-6任一項所述的吡唑類雜環(huán)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽,以及藥學(xué)上可接受的載體。
9.根據(jù)權(quán)利要求1-6任一項所述的吡唑類雜環(huán)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽在制備用于預(yù)防或治療骨質(zhì)疏松的藥物的用途。