本發(fā)明涉及醫(yī)藥領(lǐng)域，具體涉及一種合成奧美沙坦酯中間體雜質(zhì)的方法。

背景技術(shù)：

奧美沙坦酯(Olmesartan Medoxomil)是由日本Sankyo(三共公司)和美國(guó)Forest Laboratories共同開發(fā)，并于2002年5月以商品名Benicar在美國(guó)上市，同年10月初在德國(guó)上市。奧美沙坦酯為前藥，其代謝產(chǎn)物奧美沙坦是生理活性的藥物，其顯著特點(diǎn)是半衰期較長(zhǎng)，可以在一天內(nèi)有效的控制血壓，因此服用比較方便，與其他的血管緊張素II受體拮抗劑類藥物相比，具有劑量小、起效快、降壓作用更強(qiáng)而持久，不良反應(yīng)的發(fā)生率低等明顯優(yōu)點(diǎn)。此外，奧美沙坦對(duì)動(dòng)脈硬化、心機(jī)肥厚、心力衰竭、糖尿病、腎病等均具有較好的作用。

關(guān)于奧美沙坦酯制備的專利文獻(xiàn)比較多，比較經(jīng)典的奧美沙坦酯的制備路線如圖1，由于工藝中的雜質(zhì)含量影響藥品的質(zhì)量和安全性，同時(shí)根據(jù)ICH指導(dǎo)原則，在API中出現(xiàn)的雜質(zhì)含量≥0.10％都應(yīng)該鑒別、合成并且表征，在制備奧美沙坦酯過程中，發(fā)現(xiàn)3個(gè)未知雜質(zhì)，但現(xiàn)階段對(duì)這些雜質(zhì)的報(bào)道很少。

技術(shù)實(shí)現(xiàn)要素：

本發(fā)明的目的在于提供一種合成奧美沙坦酯中間體雜質(zhì)的方法。

為實(shí)現(xiàn)上述目的，本發(fā)明采用技術(shù)方案為：

一種合成奧美沙坦酯中間體雜質(zhì)的方法，奧美沙坦酯中間體雜質(zhì)分別為雜質(zhì)C、雜質(zhì)D和雜質(zhì)F，具體各自的合成過程為：

雜質(zhì)C的反應(yīng)式為：

按照8～15：1(g/g)質(zhì)量比將75％乙酸溶液與中間體I混合，攪拌過程中升溫到30～75℃，反應(yīng)3～8h，待反應(yīng)結(jié)束后降溫20～30℃，過濾，濾液中加入與其相同體積的二氯甲烷與飲用水進(jìn)行分液處理，分液后水相經(jīng)二氯甲烷萃取，萃取所得有機(jī)相與分液處理的有機(jī)相合并，而后處理即得淺黃色油狀物的雜質(zhì)C粗品；

雜質(zhì)D的反應(yīng)式為：

按照5～10：1(g/g)質(zhì)量比將DMF與起始物料B{4-[2-(三苯甲基四唑-5-基)苯基]芐基溴)}混合，攪拌過程中加入K₂CO₃，加料完畢后升溫到30～75℃，反應(yīng)5～12h，待反應(yīng)結(jié)束后降溫20～30℃，過濾，濾液中加入與其相同體積的二氯甲烷與飲用水進(jìn)行分液處理，分液后水相經(jīng)二氯甲烷萃取，萃取所得有機(jī)相與分液處理的有機(jī)相合并，而后處理即得油狀物的雜質(zhì)D粗品；其中，K₂CO₃與起始物料B{4-[2-(三苯甲基四唑-5-基)苯基]芐基溴)}的質(zhì)量比0.5～1.5∶1(g/g)；

雜質(zhì)F的反應(yīng)式為：

按照5～10∶1(g/g)質(zhì)量比，將丙酮與中間體I混合，攪拌過程中加入KOH，加料完畢后升溫到30～75℃，反應(yīng)5～12h，待反應(yīng)結(jié)束后降溫20～30℃，濃縮體系至冷凝管不再有液滴滴下，用1M的稀鹽酸調(diào)節(jié)pH＝3～5，有大量固體析出，攪拌30min后過濾，干燥即可得到雜質(zhì)F淺黃色粗品；其中，KOH與中間體I的質(zhì)量比0.5～1.5∶1(g/g)。

所述合并有機(jī)相后依次用5％NaHCO₃溶液，飽和食鹽水洗滌，分液后經(jīng)無水硫酸鈉干燥，過濾，濾液經(jīng)濃縮即得粗品，將粗品進(jìn)一步純化即得雜質(zhì)C純品。

在獲得雜質(zhì)C純品時(shí)，將上述粗品中加入正庚烷和乙酸乙酯，20～30℃攪拌3～5h，過濾，濾餅干燥得純品雜質(zhì)C；其中，粗品與正庚烷的質(zhì)量體積比為8～12：1(vol/g)，粗品與乙酸乙酯的質(zhì)量體積比為1～3∶1(vol/g)。

所述合并有機(jī)相后合并有機(jī)相，依次用5％NaHCO3溶液，飽和食鹽水洗滌，分液后無水硫酸鈉干燥，過濾，濾液濃縮至冷凝管不再有液滴滴下，得油狀物粗品，將粗品進(jìn)一步純化即得雜質(zhì)D純品。

所述油狀物粗品與硅膠混合(硅膠為200目)，硅膠與粗品的質(zhì)量比為1～3:1(g/g)，加入二氯甲烷混勻后并濃縮，濃縮物再經(jīng)柱層析分離，硅膠柱下層鋪硅膠的質(zhì)量與粗品質(zhì)量比為5～10∶1(g/g)，上層鋪粗品與硅膠的混合物，經(jīng)淋洗劑洗脫，收集洗脫組分，濃縮即為雜質(zhì)D；其中，淋洗劑為體積比為10：1～5：1的正庚烷和乙酸乙酯混合液。

體系反應(yīng)完畢后濃縮，用1M的稀鹽酸調(diào)節(jié)pH＝3～5，有大量固體析出，攪拌30min后過濾，干燥即可得到雜質(zhì)F粗品。

在獲得雜質(zhì)F純品時(shí)，將上述獲得淺黃色粗品加乙酸乙酯，40～60℃攪拌1～2h，降溫到20～30℃，攪拌4～6h后過濾，濾餅干燥得純品雜質(zhì)F；其中，粗品與乙酸乙酯質(zhì)量體積比為4～10∶1(vol/g)。

通過¹H NMR確認(rèn)雜質(zhì)C和雜質(zhì)D以及雜質(zhì)F的結(jié)構(gòu)，(5)通過LC-MS圖確認(rèn)雜質(zhì)C和雜質(zhì)D的分子量。

本發(fā)明所具有的優(yōu)點(diǎn)：

本發(fā)明制備雜質(zhì)的合成方法，以便獲得高純度的對(duì)照品，同時(shí)通過優(yōu)化工藝，針對(duì)性的控制這些雜質(zhì)的產(chǎn)生，從而提高原料藥的質(zhì)量。同時(shí)本制備過程中只通過一步反應(yīng)即可得到雜質(zhì)，工藝簡(jiǎn)單；雜質(zhì)D原料廉價(jià)易得，避免使用文獻(xiàn)中提到的18冠-6催化劑，降低成本；除雜質(zhì)D外，所得粗品經(jīng)過重結(jié)晶即可得到粗品，操作簡(jiǎn)單。

附圖說明

圖1為經(jīng)典的奧美沙坦酯的制備路線圖。

圖2為本發(fā)明實(shí)施例提供的中間體I的HPLC圖、雜質(zhì)C的HPLC圖、雜質(zhì)D的HPLC圖。

圖3為本發(fā)明實(shí)施例提供的中間體II的HPLC圖、雜質(zhì)F的HPLC圖。

圖4為本發(fā)明實(shí)施例提供的雜質(zhì)C的¹H NMR與LC-MS圖。

圖5為本發(fā)明實(shí)施例提供的雜質(zhì)D的¹H NMR與LC-MS圖。

圖6為本發(fā)明實(shí)施例提供的雜質(zhì)F的¹H NMR圖。

具體實(shí)施方式

通過以下實(shí)施例具體實(shí)施，對(duì)本發(fā)明的上述內(nèi)容作進(jìn)一步的說明。

本發(fā)明制備是(1)中間體I為原料，與乙酸反應(yīng)脫保護(hù)得到雜質(zhì)C，(2)起始物料B{4-[2-(三苯甲基四唑-5-基)苯基]芐基溴)}在反應(yīng)體系中水解得到雜質(zhì)D，(3)中間體II在反應(yīng)體系中水解成羧酸得到雜質(zhì)F，(4)通過¹H NMR確認(rèn)雜質(zhì)C和雜質(zhì)D以及雜質(zhì)F的結(jié)構(gòu)，(5)通過LC-MS圖確認(rèn)雜質(zhì)C和雜質(zhì)D的分子量。

實(shí)施例1

雜質(zhì)C的合成

在裝有電動(dòng)攪拌器、冷凝管和溫度計(jì)的500mL三頸燒瓶中，加入25.00g(34.92mmol)中間體I，250g 75％乙酸溶液，于55℃下攪拌反應(yīng)3小時(shí)(TLC監(jiān)測(cè))，反應(yīng)停止后，降溫到0～5℃，過濾，濾液加二氯甲烷150mL，飲用水150mL，分液后水相用二氯甲烷100mL萃取，分液后合并有機(jī)相，用5％NaHCO₃ 100mL洗滌，用飽和食鹽水100mL洗滌，無水硫酸鈉15.00g干燥30min，過濾有機(jī)相濃縮，得淺黃色油狀液體15.23g。

油狀液體中加入體積比正庚烷：乙酸乙酯＝6：1混合溶劑140g，20～30℃攪拌2～5h得到10.50g雜質(zhì)C(參見圖2)，HPLC：98.35％，收率：63.44％；

雜質(zhì)D的合成

在裝有電動(dòng)攪拌器、冷凝管和溫度計(jì)的250mL三頸燒瓶中，加入20.00g(35.88mmol)起始物料B，14.85g(107.63mmol)K₂CO₃和60gDMF，于50℃下攪拌反應(yīng)10小時(shí)(TLC監(jiān)測(cè))，反應(yīng)停止后，降溫到20～30℃，加二氯甲烷80mL，飲用水80mL洗滌，分液后水相用二氯甲烷60mL萃取，分液后合并有機(jī)相，用飽和食鹽水80mL洗滌，，無水硫酸鈉6.00g干燥30min，過濾有機(jī)相濃縮，得淺黃色油狀液體10.89g。

柱層析分離：粗品加入硅膠18g(200目)，加入二氯甲烷50mL溶解后減壓濃縮，濃縮至不再有液滴滴下，層析柱下鋪硅膠80g，體積比正庚烷：乙酸乙酯＝6：1淋洗，得到6.15g雜質(zhì)D(參見圖2)，HPLC：97.77％，收率：34.67％；

雜質(zhì)F的合成

在裝有電動(dòng)攪拌器、冷凝管和溫度計(jì)的500mL三頸燒瓶中，加入20.00g(27.93mmol)中間體I，3.13g(55.87mmol)KOH和80g丙酮，于55℃下攪拌反應(yīng)3小時(shí)(TLC監(jiān)測(cè))，反應(yīng)停止后，降溫到20～30℃，濃縮至不再有液滴滴下，用1M稀鹽酸調(diào)節(jié)pH＝3，有大量白色固體析出，室溫?cái)嚢?～2h，過濾，濾餅烘干后加60mL乙酸乙酯室溫打漿，過濾，濾餅烘干得到11.50g雜質(zhì)F(參見圖3)，HPLC：98.55％，收率：59.77％。

實(shí)施例2

雜質(zhì)C的合成

在裝有電動(dòng)攪拌器、冷凝管和溫度計(jì)的500mL三頸燒瓶中，加入30.00g(41.90mmol)中間體I，300g 75％乙酸溶液，于55℃下攪拌反應(yīng)3小時(shí)(TLC監(jiān)測(cè))，反應(yīng)停止后，降溫到0～5℃，過濾，濾液加二氯甲烷200mL，飲用水200mL，分液后水相用二氯甲烷150mL萃取，分液后合并有機(jī)相，用5％NaHCO₃ 150mL洗滌，用飽和食鹽水150mL洗滌，無水硫酸鈉20.00g干燥30min，過濾有機(jī)相濃縮，得淺黃色油狀液體18.67g。

油狀液體中加入體積比正庚烷：乙酸乙酯＝6：1混合溶劑200g，20～30℃攪拌2～5h得到13.50g雜質(zhì)C)，HPLC：98.38％，收率：67.91％；

雜質(zhì)D的合成

在裝有電動(dòng)攪拌器、冷凝管和溫度計(jì)的250mL三頸燒瓶中，加入25.00g(44.84mmol)起始物料B，18.56g(134.54mmol)K₂CO₃和75gDMF，于50℃下攪拌反應(yīng)10小時(shí)(TLC監(jiān)測(cè))，反應(yīng)停止后，降溫到20～30℃，加二氯甲烷100mL，飲用水100mL洗滌，分液后水相用二氯甲烷75mL萃取，分液后合并有機(jī)相，用飽和食鹽水100mL洗滌，，無水硫酸鈉8.00g干燥30min，過濾有機(jī)相濃縮，得淺黃色油狀液體13.66g。

柱層析分離：粗品加入硅膠20g(200目)，加入二氯甲烷50mL溶解后減壓濃縮，濃縮至不再有液滴滴下，層析柱下鋪硅膠90g，體積比正庚烷：乙酸乙酯＝6∶1淋洗，得到8.34g雜質(zhì)D，HPLC：97.23％，收率：37.60％；

雜質(zhì)F的合成

在裝有電動(dòng)攪拌器、冷凝管和溫度計(jì)的500mL三頸燒瓶中，加入25.00g(34.92mmol)中間體I，3.91g(69.83mmol)KOH和100g丙酮，于55℃下攪拌反應(yīng)3小時(shí)(TLC監(jiān)測(cè))，反應(yīng)停止后，降溫到20～30℃，濃縮至不再有液滴滴下，用1M稀鹽酸調(diào)節(jié)pH＝3，有大量白色固體析出，室溫?cái)嚢?～2h，過濾，濾餅烘干后加80mL乙酸乙酯室溫打漿，過濾，濾餅烘干得到13.50g雜質(zhì)F，HPLC：98.79％，收率：56.13％。

通過雜質(zhì)LC-MS(圖4圖5)，可得出各個(gè)雜質(zhì)的結(jié)構(gòu)如下：

實(shí)施例3

制備得到的雜質(zhì)C和雜質(zhì)D與中間體I比對(duì)(參見圖2)，發(fā)現(xiàn)中間體I中確實(shí)存在雜質(zhì)C和雜質(zhì)D，可見中間體I中的雜質(zhì)C可通過重結(jié)晶提純除去；雜質(zhì)D是由于與反應(yīng)體系中的H₂O發(fā)生的副反應(yīng)，通過控制溶劑中的水分即可控制雜質(zhì)D的產(chǎn)生；制備得到的雜質(zhì)F與中間體II比對(duì)(參見圖3)，發(fā)現(xiàn)中間體II中確實(shí)存在雜質(zhì)F，雜質(zhì)F也是與溶劑的H₂O發(fā)生的副反應(yīng)，通過控制溶劑中的水分即可控制雜質(zhì)F在中間體II的產(chǎn)生。

最后說明的是盡管參照較佳的實(shí)例對(duì)本方案進(jìn)行詳盡的說明，但不局限于此，只是用于幫助理解本發(fā)明，對(duì)于本技術(shù)領(lǐng)域的人員而言，在不脫離本發(fā)明原理的基礎(chǔ)上，還可以對(duì)本發(fā)明進(jìn)行若干改進(jìn)，而這些改進(jìn)也落入本發(fā)明權(quán)利要求的保護(hù)范圍內(nèi)。