本申請大體涉及與il-17c相互作用的抗體或抗體片段。具體地，其涉及抗體或抗體片段，該抗體或抗體片段形成由所述抗體或抗體片段與一il-17c同型二聚體組成的復(fù)合物。
背景技術(shù)：
：il-17c是分泌的il17蛋白質(zhì)家族的同型二聚體。已經(jīng)在體外顯示，il-17c刺激tnf-α和il-1β從單核細(xì)胞系thp-1的釋放(li等人(2000)proc.natl.acad.sci.u.s.a.97,773-8)。il-17c可以在腹腔滲出細(xì)胞(pecs)和3t3細(xì)胞系中誘導(dǎo)炎性細(xì)胞因子例如il-ιβ、il-6和il-23的mrna表達(dá)(yamaguchi等人(2007)j.immunol179,7128-36)。作為il-17c特異性功能受體，識別出il-17re，并且發(fā)現(xiàn)il-17c-/-小鼠耐受實(shí)驗(yàn)性自身免疫性腦脊髓炎(eae)，表明了il-17c作為促炎細(xì)胞因子的作用(chang等人(2011)immunity35,611-621)。il-17c通過il-17re和il-17ra的受體復(fù)合物激活下游信號傳導(dǎo)，以用于誘導(dǎo)基因編碼抗菌分子與腸道病原體介導(dǎo)的宿主粘膜免疫戰(zhàn)斗(song等人(2011)natureimmunology12,12)。il-17c及其受體經(jīng)進(jìn)一步說明顯著地在粘膜和上皮細(xì)胞上表達(dá)，因此提供了上皮細(xì)胞參與宿主防御的機(jī)制(ramirez-carrozzi等人(2011)natureimmunology12,12)。wo1999/060127是首個(gè)描述il-17c(pro1122)的克隆的公開文獻(xiàn)。迄今假定il-17c與若干炎性病癥的進(jìn)展有關(guān)，但僅在最近在wo2013/057241中對其在實(shí)驗(yàn)上進(jìn)行有評價(jià)，抑制il-17c是有前景的治療炎性病癥的方法。但是，wo2013/057241中使用的各抗體是替代物，對小鼠il-17c有特異性，顯示出對人il-17c完全沒有反應(yīng)性。此外，在最近的公開文獻(xiàn)中，顯示出il-17c在特定腫瘤和癌組織進(jìn)展中的相關(guān)性(xinyangsong(2014)immunity40,140-152)。同時(shí)，若干抗體例如源自免疫小鼠的多克隆血清或單克隆抗體作為研究工具抗體是可獲得的，其包括，例如，來自r&dsystems的mab23061和mab2306，可得自abnova的抗-il-17c抗體(walnut,ca,usa；catalog#h00027189-b01p、#h00027189-d01和#h00027189-d01p)或者可得自antibodies-onlinegmbh的抗-il-17c抗體(aachen,germany；catalog#abin525892、#abin327411、#abin525893、#abin221340、#abin221341、#abin221342和#abin525891)。但是，這些抗體是多克隆血清，或者與小鼠il-17c特異性結(jié)合，例如wo2013/057241中所用的抗體，并不適用于人的治療。因此，對于研究和識別改變?nèi)梭w中il-17c介導(dǎo)的信號傳導(dǎo)并減輕il-17c相關(guān)的疾病或病癥的方法和組合物存在需求。技術(shù)實(shí)現(xiàn)要素：本申請人首次公開了與人il-17c結(jié)合的抗體或抗體片段。更具體地，公開的抗體或抗體片段與il-17c同型二聚體二價(jià)結(jié)合。再更具體地，抗體或抗體片段與il-17c同型二聚體二價(jià)結(jié)合，形成由所述抗體或抗體片段和一il-17c同型二聚體組成的復(fù)合物。在本公開內(nèi)容一實(shí)施方式中，抗體或其片段是il-17c拮抗劑。在本公開內(nèi)容另一實(shí)施方式中，抗體或抗體片段阻斷il-17c與il17re的結(jié)合。公開的抗體或抗體片段能夠通過來自vh/vl對的兩個(gè)抗原結(jié)合位點(diǎn)的同時(shí)(二價(jià))結(jié)合，與一il-17c同型二聚體相互作用。因此，這些抗體與il-17c在同型二聚il-17c上兩次接近的特異性表位結(jié)合，并且可以通過本文公開的抗體二價(jià)結(jié)合。二價(jià)結(jié)合導(dǎo)致的強(qiáng)親合力作用導(dǎo)致在一il-17c同型二聚體和這些抗體或抗體片段之間形成非常穩(wěn)定的復(fù)合物。此外，公開的抗體或抗體片段抑制il-17c與其受體的相互作用，并且通過二價(jià)結(jié)合，公開的抗體或抗體片段同時(shí)阻斷il-17c同型二聚體的兩個(gè)受體相互作用區(qū)，其伴隨有顯著高效的il-17c-介導(dǎo)的信號傳導(dǎo)的廢除。因此，基于其出人意料的結(jié)合特性，本文公開的抗體在其拮抗活性方面非常顯著。因此，公開的抗體或抗體片段就有效性而言因此很特別，并且提供了非常適合并富有前景的化合物以用于臨床開發(fā)。一方面，本公開內(nèi)容涉及il-17c特異性抗體或抗體片段，其中所述抗體或抗體片段與il-17c上的表位結(jié)合，其中表位包括人il-17c的氨基酸pvlrpeevl(seqidno.:27)內(nèi)的一個(gè)或多個(gè)氨基酸殘基。在一實(shí)施方式中，表位包括il-17c的氨基酸vlrpeevl(seqidno.:28)內(nèi)的一個(gè)或多個(gè)氨基酸殘基。在另一實(shí)施方式中，所述抗體或抗體片段與il-17c上的表位結(jié)合，其中所述表位包括seqidno.:1的氨基酸aa89-97區(qū)域中的一個(gè)或多個(gè)氨基酸殘基。在進(jìn)一步的實(shí)施方式中，所述抗體或抗體片段與il-17c上的表位結(jié)合，其中所述表位包括seqidno.:1的氨基酸aa90-97區(qū)域中的一個(gè)或多個(gè)氨基酸殘基。本公開內(nèi)容還涉及il-17c特異性抗體或抗體片段，其中所述抗體或抗體片段與il-17c同型二聚體上的表位結(jié)合，并形成由所述抗體或抗體片段和一il-17c同型二聚體組成的復(fù)合物。在另一方面，本公開內(nèi)容涉及il-17c特異性抗體或抗體片段，其中所述抗體或抗體片段與il-17c同型二聚體二價(jià)結(jié)合，并形成由所述抗體或抗體片段和一il-17c同型二聚體組成的復(fù)合物，其中所述抗體或抗體片段與人il-17c上的表位結(jié)合，其中表位包括人il-17c的氨基酸pvlrpeevl(seqidno.:27)內(nèi)的一個(gè)或多個(gè)氨基酸殘基。在一實(shí)施方式中，表位包括人il-17c的氨基酸vlrpeevl(seqidno.:28)內(nèi)的一個(gè)或多個(gè)氨基酸殘基。在另一實(shí)施方式中，所述抗體或抗體片段與il-17c上的表位結(jié)合，其中所述表位包括seqidno.:1的氨基酸aa89-97區(qū)域中的一個(gè)或多個(gè)氨基酸殘基。在另一實(shí)施方式中，所述抗體或抗體片段與il-17c上的表位結(jié)合，其中所述表位包括seqidno.:1的氨基酸aa90-97區(qū)域中的一個(gè)或多個(gè)氨基酸殘基。在本公開內(nèi)容的一具體實(shí)施方式中，與表位的結(jié)合通過氫/氘交換確定。在本公開內(nèi)容的一實(shí)施方式中，抗體或其片段是單克隆抗體或抗體片段。在本公開內(nèi)容一實(shí)施方式中，抗體或其片段是igg同種型。在一實(shí)施方式中，抗體片段是二價(jià)抗體片段。在另一實(shí)施方式中，所述抗體或抗體片段是分離的抗體或抗體片段。在另一方面，本公開內(nèi)容涉及公開的抗體的醫(yī)療用途。在另一方面，本公開內(nèi)容涉及公開的抗體用于治療人體中的炎性病癥或癌癥的用途。在另一實(shí)施方式中，抗體或抗體片段是人、人源化或嵌合的抗體或抗體片段。在另一實(shí)施方式中，所述抗體或抗體片段包括人重鏈恒定區(qū)和人輕鏈恒定區(qū)。在另一實(shí)施方式中，所述抗體或抗體片段是重組抗體或抗體片段。在另一實(shí)施方式中，所述的重組抗體或抗體片段是重組的人抗體或抗體片段。在一實(shí)施方式中，il-17c特異性抗體或抗體片段與il-17c同型二聚體形成復(fù)合物，其中所述復(fù)合物的分子量低于200kda。在一實(shí)施方式中，所述抗體或抗體片段與il-17c同型二聚體形成復(fù)合物，其中所述形成的復(fù)合物中的至少50％的分子量低于200kda。在進(jìn)一步的實(shí)施方式中，所述抗體或抗體片段與il-17c同型二聚體形成復(fù)合物，其中所述形成的復(fù)合物中的至少60％、至少70％、至少80％、至少90％的分子量低于200kda。在另一實(shí)施方式中，所述復(fù)合物是iii類復(fù)合物，如本文在實(shí)施例2部分7中所述(圖1)。在另一實(shí)施方式中，所述復(fù)合物在溶液中形成，并由抗體和一il-17c同型二聚體組成。在另一實(shí)施方式中，il-17c特異性抗體和一il-17c同型二聚體形成的復(fù)合物通過尺寸排阻色譜評價(jià)。在一實(shí)施方式中，本公開內(nèi)容涉及與il-17c同型二聚體二價(jià)結(jié)合的抗體或抗體片段用于治療與il-17c的不合意存在相關(guān)的疾病或病癥的用途。在一實(shí)施方式中，本公開內(nèi)容涉及一種藥物組合物，其包括所述抗體或抗體和藥學(xué)可接受的載體或賦形劑。在另一實(shí)施方式中，本公開內(nèi)容涉及所述藥物組合物用于治療與il-17c的不合意存在相關(guān)的疾病或病癥的用途。要求保護(hù)的抗體或抗體片段具有實(shí)用性。而且，要求保護(hù)的識別這些抗體或片段的方法具有實(shí)用性。要求保護(hù)的抗體或抗體片段的實(shí)用性在于改變?nèi)薸l-17c的生物活性。具體地，要求保護(hù)的抗體或抗體片段意在用于治療用途，例如，治療炎性疾病，例如類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、銀屑病、肺炎和/或copd。附圖說明圖1：示出了il-17c抗體可能的結(jié)合方式。取決于抗體的結(jié)合方式，三種復(fù)合物中主要形成一種，其中兩個(gè)同型二聚體與一個(gè)抗體締合(i類)，兩個(gè)同型二聚體與兩個(gè)抗體締合(ii類)，或者一個(gè)同型二聚體與一個(gè)抗體締合(iii類)。形成的復(fù)合物在其分子量方面不同，其中i類復(fù)合物的分子量為～270kda，ii類復(fù)合物的分子量為～380kda，iii類復(fù)合物的分子量為～190kda。圖2：抗體mab_1的尺寸排阻色譜，分析mab_1與人il-17c和食蟹猴(cynomolgus)il-17c的復(fù)合物形成。可以清楚地識別出mab_1分別與人il-17c和食蟹猴il-17c的一同型二聚體形成iii類復(fù)合物。圖3：抗體mab_8的尺寸排阻色譜，分析mab_8與人il-17c的復(fù)合物形成?？梢杂^察到與一il-17c同型二聚體形成復(fù)合物。圖4和圖5：兩張圖在尺寸排阻色譜中示例了5種額外的享有對于mab_1和mab_8所識別的相同結(jié)合方式的抗體。圖6和圖7：示例了許多抗體中的兩種，其不享有對于mab_1和mab_8識別的結(jié)合方式。圖6中的抗體主要與人il-17c形成ii類復(fù)合物(～365kda)，主要與食蟹猴il-17c形成i類復(fù)合物(～253kda)。另外，圖7中的抗體主要與人il-17c形成ii類復(fù)合物(～366kda)，主要與食蟹猴il-17c形成i類復(fù)合物(～264kda)。圖8a和8b：顯示抗體mab_1(圖8a)和mab_8(圖8b)的hdxms表位作圖(mapping)的覆蓋圖。識別出pvlrpeevl區(qū)(seqidno.:27，seqidno.:1的aa89-97)是兩種抗體在人il-17c上的主要表位。具體實(shí)施方式本公開內(nèi)容涉及多個(gè)至少識別il-17c的特定區(qū)域的抗體或抗體片段。一方面，本公開內(nèi)容的抗體或抗體片段與il-17c結(jié)合，并與il-17c同型二聚體形成復(fù)合物。優(yōu)選地，所述抗體或抗體片段與il-17c同型二聚體二價(jià)結(jié)合，形成由所述抗體或抗體片段與一il-17c同型二聚體組成的復(fù)合物。優(yōu)選地，所述抗體或抗體片段與人il-17c結(jié)合。定義：術(shù)語“il-17c”是指稱作白介素17c的蛋白質(zhì)。人il-17c具有氨基酸序列(uniprotq9p0m4)：mtllpgllfltwlhtclahhdpslrghphshgtphcysaeelplgqapphllargakwgqalpvalvssleaashrgrherpsattqcpvlrpeevleadthqrsispwryrvdtdedrypqklafaeclcrgcidartgretaalnsvrllqsllvlrrrpcsrdgsglptpgafafhtefihvpvgctcvlprsv(seqidno.：1)pvlrpeevl(seqidno.：27)對應(yīng)于seqidno.：1的氨基酸aa89-97。vlrpeevl(seqidno.：28)對應(yīng)于seqidno.：1的氨基酸aa90-97。小鼠il-17c具有氨基酸序列(uniprotq8k4c5)：msllllgwlptgmthqdppswgkprshrtlrcysaeelshgqapphlltrsarweqalpvalvasleatghrrqhegplagtqcpvlrpeevleadthersispwryridtdenrypqklavaeclcrgcinaktgretaalnsvqllqsllvlrrqpcsrdgtadptpgsfafhtefirvpvgctcvlprstq(seqidno.：2)食蟹猴il-17c具有氨基酸序列(xp_005592825.1)：mtllpgllfltwlhaclahqdpflrghphthgtprcysaeelplgqapphllargakwgqalpvalvssleaaghrrrhdrpsaatqcpvlrpeevleadthqrsispwryrvdtdedrypqklafaeclcrgcidprtgretaalnsvrllqsllvlrrrpcsrdgsglptpgafafhtefirvpvgctcvlprsv(seqidno.：3)術(shù)語“同型二聚體”是指例如通過二硫鍵或非共價(jià)相互作用連接在一起的兩個(gè)相同的分子。術(shù)語“il17ra”是指稱作白介素17受體a的蛋白質(zhì)。人il17ra具有氨基酸序列(uniprotq96f46)：mgaarsppsavpgpllgllllllgvlapggaslrlldhralvcsqpglnctvknstclddswihprnltpsspkdlqiqlhfahtqqgdlfpvahiewtlqtdasilylegaelsvlqlntnerlcvrfeflsklrhhhrrwrftfshfvvdpdqeyevtvhhlpkpipdgdpnhqsknflvpdceharmkvttpcmssgslwdpnitvetleahqlrvsftlwnesthyqilltsfphmenhscfehmhhipaprpeefhqrsnvtltlrnlkgccrhqvqiqpffssclndclrhsatvscpempdtpepipdymplwvywfitgisillvgsvillivcmtwrlagpgsekysddtkytdglpaadlippplkprkvwiiysadhplyvdvvlkfaqflltacgtevaldlleeqaiseagvmtwvgrqkqemvesnskiivlcsrgtrakwqallgrgapvrlrcdhgkpvgdlftaamnmilpdfkrpacfgtyvvcyfsevscdgdvpdlfgaapryplmdrfeevyfriqdlemfqpgrmhrvgelsgdnylrspggrqlraaldrfrdwqvrcpdwfecenlysaddqdapsldeevfeepllppgtgivkraplvrepgsqaclaidplvgeeggaavaklephlqprgqpapqplhtlvlaaeegalvaavepgpladgaavrlalagegeacpllgspgagrnsvlflpvdpedsplgsstpmaspdllpedvrehleglmlslfeqslscqaqggcsrpamvltdphtpyeeeqrqsvqsdqgyisrsspqppegltemeeeeeeeqdpgkpalplspedleslrslqrqllfrqlqknsgwdtmgsesegpsa(seqidno.：4)術(shù)語“il17re”是指稱作白介素17受體e的蛋白質(zhì)。人il17re具有氨基酸序列(uniprotq8nfr9)：mgssrlaalllplllividlsdsagigfrhlphwntrcplashtddsftgssayipcrtwwalfstkpwcvrvwhcsrclcqhllsggsglqrglfhllvqkskksstfkfyrrhkmpapaqrkllprrhlsekshhisipspdishkglrskrtqpsdpetweslprldsqrhggpefsfdllpearairvtissgpevsvrlchqwaleceelsspydvqkivsgghtvelpyefllpclcieasylqedtvrrkkcpfqswpeaygsdfwksvhftdysqhtqmvmaltlrcplkleaalcqrhdwhtlckdlpnataresdgwyvlekvdlhpqlcfkfsfgnsshvecphqtgsltswnvsmdtqaqqlilhfssrmhatfsaawslpglgqdtlvppvytvsqargsspvsldliipflrpgccvlvwrsdvqfawkhllcpdvsyrhlgllilallalltllgvvlaltcrrpqsgpgparpvlllhaadseaqrrlvgalaellraalgggrdvivdlwegrhvarvgplpwlwaartrvareqgtvlllwsgadlrpvsgpdpraapllallhaaprpllllayfsrlcakgdippplralpryrllrdlprllraldarpfaeatswgrlgarqrrqsrlelcsrlereaarladlg(seqidno.：5)鼠il17re具有氨基酸序列(uniprotq8bh06)：mgsprlaalllslpllliglavsarvacpclrswtshcllayrvdkrfaglqwgwfpllvrksksppkfedywrhrtpasfqrkllgspslseeshrisipssaishrgqrtkraqpsaaegrehlpeagsqkcggpefsfdllpevqavrvtipagpkasvrlcyqwalecedlsspfdtqkivsgghtvdlpyefllpcmcieasylqedtvrrkkcpfqswpeaygsdpwqsirftdysqhnqmvmaltlrcplkleaslcwrqdpltpcetlpnaiaqesegwyilenvdlhpqlcfkfsfensshvecphqsgslpswtvsmdtqaqqltlhfssrtyatfsaawsdpglgpdtpmppvysisqtqgsvpvtldliipflrqencilvwrsdvhfawkhvlcpdvshrhlgllilallaltalvgvvlvllgrrllpgsgrtrpvlllhaadseaqrrlvgalaellrtalgggrdvivdlwegthvarigplpwlwaarervareqgtvlllwncagpstacsgdpqaaslrtllcaaprplllayfsrlcakgdiprplralpryrllrdlprllraldaqpatlasswshlgakrclknrleqchlleleaakddyqgstnspcgfscl(seqidno.：6)術(shù)語“復(fù)合物”是指當(dāng)兩個(gè)或更多個(gè)化合物彼此結(jié)合、接觸或締合時(shí)形成的實(shí)體。在本文中，復(fù)合物在抗體或抗體片段與其抗原之間形成。如本文所用，“il-17c的拮抗劑”和“il-17c拮抗劑”是指任何抑制il-17c的活性或功能的分子。術(shù)語il-17c拮抗劑包括，但不限于，與il-17c特異性結(jié)合的抗體或抗體片段。優(yōu)選地，在本公開內(nèi)容中，il-17c拮抗劑是人il-17c特異性抗體。這樣的抗體可以是任意類型的，例如，小鼠、大鼠、嵌合、人源化或人抗體。如本文所用，術(shù)語“抗體”是指與抗原相互作用(例如，通過結(jié)合、空間位阻、穩(wěn)定化空間分布)的包括通過二硫鍵互相連接的至少兩個(gè)重鏈(h)和兩個(gè)輕鏈(l)的蛋白質(zhì)。每個(gè)重鏈包括重鏈可變區(qū)(在本文中縮寫為vh)和重鏈恒定區(qū)。重鏈恒定區(qū)包括三個(gè)結(jié)構(gòu)域ch1、ch2和ch3。每個(gè)輕鏈包括輕鏈可變區(qū)(在本文中縮寫為vl)和輕鏈恒定區(qū)。輕鏈恒定區(qū)包括一個(gè)結(jié)構(gòu)域cl。vh和vl區(qū)可以進(jìn)一步細(xì)分成稱作互補(bǔ)決定區(qū)(cdr)的高變區(qū)，其點(diǎn)綴以更加保守的稱作框架區(qū)(fr)的區(qū)域。每個(gè)vh和vl由以如下順序從氨基端到羧基端排列的三個(gè)cdr和四個(gè)fr組成：fr1、cdr1、fr2、cdr2、fr3、cdr3和fr4。重鏈和輕鏈的可變區(qū)含有與抗原相互作用的結(jié)合結(jié)構(gòu)域。抗體的恒定區(qū)可以介導(dǎo)免疫球蛋白與宿主組織或因子的結(jié)合，包括各種免疫系統(tǒng)細(xì)胞(例如效應(yīng)細(xì)胞)和經(jīng)典補(bǔ)體系統(tǒng)的第一組分(clq)。術(shù)語“抗體”包括，例如，單克隆抗體、人抗體、人源化抗體、駱駝化(camelised)抗體和嵌合抗體?？贵w可以是任意同種型(例如，igg、ige、igm、igd、iga和igy)、分類(例如，lgg1、lgg2、lgg3、lgg4、lga1和lga2)或子類的。重鏈和輕鏈均分為結(jié)構(gòu)和功能同源性區(qū)域。如本文所用，短語“抗體片段”是指抗體保持與抗原特異性相互作用(例如，通過結(jié)合、空間位阻、穩(wěn)定化空間分布)的能力的一個(gè)或多個(gè)部分。結(jié)合片段的例子包括，但不限于，fab片段，由vl、vh、cl和ch1結(jié)構(gòu)域組成的單價(jià)片段；f(ab)2片段，包括兩個(gè)在鉸鏈區(qū)通過二硫橋連接的fab片段的二價(jià)片段；由vh和ch1結(jié)構(gòu)域組成的fd片段；由抗體單臂的vl和vh結(jié)構(gòu)域組成的fv片段；dab片段(ward等人(1989)nature341:544-546))，其由vh結(jié)構(gòu)域組成；和分離的互補(bǔ)決定區(qū)(cdr)。而且，盡管fv片段的兩個(gè)結(jié)構(gòu)域vl和vh通過單獨(dú)的基因編碼，但它們可以使用重組方法通過能夠使其成為單個(gè)蛋白質(zhì)鏈的合成連接部分接合，其中vl和vh區(qū)域成對形成單價(jià)分子(稱作單鏈fv(scfv)；參見，例如，bird等人,(1988)science242:423-426；和huston等人,(1988)proc.natl.acad.sci.85:5879-5883)。這些單鏈抗體另外意在包括在術(shù)語“抗體片段”內(nèi)。這些抗體片段使用本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的常規(guī)技術(shù)得到，篩選與完整抗體以相同方式具有實(shí)用性的片段?？贵w片段還可以并入到單結(jié)構(gòu)域抗體、大抗體(maxibody)、微抗體(minibody)、胞內(nèi)抗體(intrabody)、雙鏈抗體(diabody)、三鏈抗體(triabody)、四鏈抗體(tetrabody)、v-nar和bis-scfv中(參見，例如，hollinger和hudson,(2005)naturebiotechnology23:1126-1136)。抗體片段可以接枝到基于多肽的支架(scaffold)例如iii型纖連蛋白(fn3)中(參見，美國專利第6,703,199號，其說明了纖連蛋白多肽單抗體)?？贵w片段可以并入到包括一對串聯(lián)fv片段(vh-ch1-vh-ch1)的單鏈分子中，其與互補(bǔ)輕鏈多肽一起形成一對抗原結(jié)合位點(diǎn)(zapata等人,(1995)proteineng.8:1057-1062；和美國專利第5,641,870號)。術(shù)語“抗原結(jié)合位點(diǎn)”是指抗體或抗體片段包括與抗原特異性結(jié)合的區(qū)域的部分?？乖Y(jié)合位點(diǎn)可以通過一個(gè)或多個(gè)抗體可變結(jié)構(gòu)域提供。優(yōu)選地，抗原結(jié)合位點(diǎn)包括在抗體或抗體片段締合的vh和vl內(nèi)。如本文所用，“人抗體”或“人抗體片段”包括具有可變區(qū)的其中框架區(qū)和cdr區(qū)二者均源自人來源的序列的抗體和抗體片段。而且，如果抗體含有恒定區(qū)，恒定區(qū)也源自這些人序列，例如，人種系(germline)序列，或者人種系序列的突變版本，或者源自人框架序列分析含有共有框架序列的抗體，例如，如knappik等人,(2000)jmolbiol296:57-86中所述。免疫球蛋白可變結(jié)構(gòu)域例如cdr的結(jié)構(gòu)和位置可以使用公知的編碼方式例如kabat編碼方式、chothia編碼方式或者kabt和chothia的組合來定義(參見，例如，sequencesofproteinsofimmunologicalinterest，美國衛(wèi)生及公共服務(wù)部(u.s.departmentofhealthandhumanservices)(1991)kabat等人編；lazikani等人,(1997)j.mol.bio.273:927-948)；kabat等人,(1991)sequencesofproteinsofimmunologicalinterest，第5版，nih公開號91-3242美國衛(wèi)生及公共服務(wù)部；chothia等人,(1987)j.mol.biol.196:901-917；chothia等人,(1989)nature342:877-883；和al-lazikani等人,(1997)j.mol.biol.273:927-948?！叭嗽椿贵w”或功能性人源化抗體片段在本文中定義為以下抗體：(i)源自非人來源(例如，攜帶異源免疫系統(tǒng)的轉(zhuǎn)基因小鼠)，該抗體基于人種系序列，或者(ii)是cdr-接枝的，其中可變結(jié)構(gòu)域的cdr來自非人來源，而可變結(jié)構(gòu)域的一個(gè)或多個(gè)框架是人來源的，并且恒定結(jié)構(gòu)域(如果有的話)是人來源的。術(shù)語“嵌合抗體”或功能性嵌合抗體片段在本文中定義為如下抗體分子：其具有來源于或?qū)?yīng)于一物種中發(fā)現(xiàn)的序列的恒定抗體區(qū)和來源于另一物種的可變抗體區(qū)。優(yōu)選地，恒定抗體區(qū)來源于或者對應(yīng)于在人中例如在人種系細(xì)胞或體細(xì)胞中發(fā)現(xiàn)的序列，可變抗體區(qū)(例如，vh、vl、cdr或fr區(qū))來源于非人動(dòng)物例如小鼠、大鼠、兔或倉鼠中發(fā)現(xiàn)的序列。術(shù)語“分離”是指化合物可以是，例如，基本上不含其它具有不同抗原特異性的抗體或抗體片段的抗體或抗體片段。而且，分離的抗體或抗體片段可以基本上不含其它的細(xì)胞材料和/或化學(xué)物質(zhì)。因此，在一些方面，提供的抗體是分離的抗體，其已經(jīng)與具有不同特異性的抗體分離。分離的抗體可以是單克隆抗體。分離的抗體可以是重組的單克隆抗體。但是，與目標(biāo)表位、同種型或變體特異性結(jié)合的分離的抗體可以與其他相關(guān)抗原例如來自其他物種者(例如物種同源物)具有交叉反應(yīng)性。如本文所用，術(shù)語“重組抗體”包括所有通過重組方式制備、表達(dá)、產(chǎn)生或分離的抗體，例如，自人免疫球蛋白基因轉(zhuǎn)基因或轉(zhuǎn)染色體動(dòng)物(例如小鼠)或由其制備的雜交瘤分離的抗體，自轉(zhuǎn)化表達(dá)抗體的宿主細(xì)胞分離的抗體，自重組、組合人抗體文庫選擇和分離的抗體，和通過任何其他涉及剪接部分或全部人免疫球蛋白基因、序列至其他dna序列的方式制備、表達(dá)、產(chǎn)生或分離的抗體。優(yōu)選地，這些重組抗體具有可變區(qū)，其中框架區(qū)和cdr區(qū)源自人種系免疫球蛋白序列。然而，在某些實(shí)施方式中，這些重組人抗體可以進(jìn)行體外誘變(或者，當(dāng)使用人ig序列轉(zhuǎn)基因動(dòng)物時(shí)，體內(nèi)的體細(xì)胞誘變)，因此，重組抗體vh和vl區(qū)的氨基酸序列是盡管源自人種系vh和vl序列并與其相關(guān)、但在體內(nèi)在人抗體種系所有組成成分(repertoire)內(nèi)均不可能天然存在的序列。重組抗體可以是單克隆抗體。在一實(shí)施方式中，本文公開的抗體和抗體片段分離自抗體庫，如us13/321,564或us13/299,267中所公開，在此將二者均并入作為參考。如本文所用，術(shù)語“單克隆抗體”是指單一分子組成的抗體分子制劑。單克隆抗體組合物表現(xiàn)出獨(dú)特的結(jié)合位點(diǎn)，其對于特定表位具有獨(dú)特的結(jié)合特異性和親和力。如本文所用，如果抗體能夠在抗原和一種或多種參考抗原之間區(qū)分，這種抗體“特異性結(jié)合”、“特異性地結(jié)合”這種抗原是對于抗原有“特異性”、抗原“特異”、或者“特異性識別”抗原，因?yàn)榻Y(jié)合特異性不是絕對特性，而是相對特性。參考抗原可以是一種或多種密切相關(guān)的抗原，其用作參考點(diǎn)，例如，il17a或il17b。以其大多數(shù)通常的形式(當(dāng)沒有提及定義的參考時(shí))，“特異性結(jié)合”是指抗體區(qū)分所關(guān)注的抗原和非相關(guān)抗原的能力，例如，如根據(jù)以下方法之一測定。這些方法包括，但不限于，蛋白質(zhì)印跡、elisa-、ria-、ecl-、irma-測試和肽掃描。例如，可以進(jìn)行標(biāo)準(zhǔn)elisa檢定?？梢酝ㄟ^標(biāo)準(zhǔn)顯色進(jìn)行評分(例如，帶辣根過氧化物酶的二抗和帶過氧化氫的四甲基聯(lián)苯胺)。某些孔中的反應(yīng)通過光學(xué)密度評分，例如，在450nm下。典型的背景(＝陰性反應(yīng))可以是0.1od；典型的陽性反應(yīng)可以是1od。這意味著陽性/陰性差異可以大于10倍。典型地，結(jié)合特異性的測定通過使用并非單一參考抗原、而是一組大約3-5種非相關(guān)抗原例如奶粉、bsa、轉(zhuǎn)鐵蛋白等進(jìn)行。此外，“特異性結(jié)合”可以涉及抗體區(qū)分其目標(biāo)抗原不同部分例如il-17c或il-17c受體的不同結(jié)構(gòu)域或區(qū)域的能力，或者區(qū)分il-17c或il-17c受體的一個(gè)或多個(gè)關(guān)鍵氨基酸殘基或氨基酸殘基段(stretch)的能力。術(shù)語“親合力(avidity)”用于說明蛋白質(zhì)之間的多個(gè)鍵相互作用的結(jié)合強(qiáng)度。親合力與說明單鍵強(qiáng)度的親和力(affinity)不同。因此，親合力是鍵親和力的組合協(xié)同強(qiáng)度(功能親合力)，而不是鍵的總和。對于本公開內(nèi)容的抗體，來自vh/vl對的兩個(gè)抗原結(jié)合位點(diǎn)與一il-17c同型二聚體同時(shí)相互作用。盡管每個(gè)單一結(jié)合相互作用可能很容易破壞(取決于相對親和力)，但是由于同時(shí)存在許多結(jié)合相互作用，單一位點(diǎn)的瞬時(shí)未結(jié)合不會(huì)使得分子擴(kuò)散開，而且該位點(diǎn)的結(jié)合很可能恢復(fù)?？傮w效果是抗原與抗體協(xié)同的強(qiáng)結(jié)合。如本文所用，術(shù)語“親和力”是指多肽與其靶標(biāo)在單一位點(diǎn)處的相互作用強(qiáng)度。在每個(gè)位點(diǎn)內(nèi)，多肽的結(jié)合區(qū)通過弱的非共價(jià)力與其靶標(biāo)在無數(shù)位點(diǎn)處相互作用；相互作用越多，親和力越強(qiáng)。如本文所用，術(shù)語“kd”是指解離常數(shù)，其根據(jù)kd與ka的比例(即kd/ka)得到，并表達(dá)為摩爾濃度(m)?？乖Y(jié)合部分例如單克隆抗體的kd值可以使用本領(lǐng)域的成熟方法確定。確定抗原結(jié)合部分例如單克隆抗體的kd的方法是set(可溶性平衡滴定)或使用生物傳感器系統(tǒng)例如系統(tǒng)的表面等離子體共振。在本公開內(nèi)容中，il-17c特異性抗體通常解離速率常數(shù)(kd)(koff/kon)小于5x10-2m，小于10-2m，小于5x10-3m，小于10-3m，小于5x10-4m，小于10-4m，小于5x10-5m，小于10-5m，小于5x10-6m，小于10-6m，小于5x10-7m，小于10-7m，小于5x10-8m，小于10-8m，小于5x10-9m，小于10-9m，小于5x10-10m，小于10-10m，小于5x10-11m，小于10-11m，小于5x10-12m，小于10-12m，小于5x10-13m，小于10-13m，小于5x10-14m，小于10-14m，小于5x10-15m，或者小于10-15m，或者更低。如本文所用，術(shù)語“二價(jià)分子”是指具有兩個(gè)抗原結(jié)合位點(diǎn)的分子。在一些實(shí)施方式中，本發(fā)明的二價(jià)分子是二價(jià)抗體或其二價(jià)片段。在一些實(shí)施方式中，本發(fā)明的二價(jià)分子是二價(jià)抗體。在一些實(shí)施方式中，本發(fā)明的二價(jià)分子是igg。通常，單克隆抗體具有二價(jià)基本結(jié)構(gòu)。igg和ige僅具有一個(gè)二價(jià)單元，而iga和igm由多個(gè)二價(jià)單元組成(分別為4個(gè)和10個(gè))，因此具有更高的價(jià)態(tài)。該二價(jià)特性增加了抗體對抗原的親合力。如本文所用，術(shù)語“二價(jià)結(jié)合”或“二價(jià)地結(jié)合”是指二價(jià)分子的兩個(gè)抗原結(jié)合位點(diǎn)均與其抗原結(jié)合。優(yōu)選地，二價(jià)分子的兩個(gè)抗原結(jié)合位點(diǎn)共享同樣的抗原特異性?！敖徊娓偁帯笔侵冈跇?biāo)準(zhǔn)競爭結(jié)合檢定中抗體、抗體片段或其他抗原結(jié)合部分干擾其他抗體、抗體片段或抗原結(jié)合部分與特定抗原結(jié)合的能力?？贵w、抗體片段或其他抗原結(jié)合部分能夠干擾另一抗體、抗體片段或抗原結(jié)合部分與特定抗原結(jié)合的能力或程度，無論其是否可以根據(jù)本發(fā)明稱作交叉競爭，均可以使用標(biāo)準(zhǔn)競爭結(jié)合檢定確定。一種合適的檢定涉及到使用biacore技術(shù)(例如，通過使用biacore3000儀器(biacore,uppsala,sweden))，其可以使用表面等離子體共振技術(shù)測量相互作用的程度。另一測量交叉競爭的檢定使用基于elisa的方法。國際專利申請第wo2003/48731號中描述了一種基于其交叉競爭將抗體“表位分箱(binning)”的高通量方法。如果考察的抗體或抗體片段使表1所述的抗體之一與il-17c的結(jié)合降低60％或更多，具體地降低70％或更多，更具體地降低80％或更多，且如果表1所述的抗體之一使所述抗體或抗體片段與il-17c的結(jié)合降低60％或更多，具體地降低70％或更多，更具體地降低80％或更多，則存在交叉競爭。術(shù)語“表位”包括任何被抗體或其片段或t-細(xì)胞受體特異性識別或者與分子相互作用的蛋白質(zhì)區(qū)域。通常，表位具有化學(xué)活性表面分子組群(groupings)，例如氨基酸或碳水化合物或糖側(cè)鏈，且通常可以具有特定的三維結(jié)構(gòu)特性以及特定的電荷特性。如本領(lǐng)域技術(shù)人員將會(huì)認(rèn)識到，實(shí)際上任何抗體可以特異性結(jié)合者均可以是表位。表位可以包括抗體結(jié)合的那些殘基，可以是“線性的”或“構(gòu)象的”。術(shù)語“線性表位”是指其中蛋白質(zhì)與相互作用分子(例如抗體)之間相互作用的所有點(diǎn)沿著蛋白質(zhì)一級氨基酸序列線性出現(xiàn)(連續(xù))的表位。術(shù)語“構(gòu)象表位”是指其中不連續(xù)的氨基酸在三維構(gòu)象中在一起的表位。在構(gòu)象表位中，相互作用點(diǎn)跨越蛋白質(zhì)上彼此分離的氨基酸殘基出現(xiàn)。例如，表位可以是如肽圖譜或hdx所示的氨基酸段內(nèi)的一個(gè)或多個(gè)氨基酸，或者是如x-射線晶體結(jié)構(gòu)所示的一個(gè)或多個(gè)單獨(dú)的氨基酸?！芭c…結(jié)合相同表位”是指抗體、抗體片段或其他抗原結(jié)合部分與特定抗原結(jié)合、并且與示例的抗體具有相同表位的能力。示例抗體和其他抗體的表位可以使用表位作圖技術(shù)確定。表位作圖技術(shù)是本領(lǐng)域公知的。例如，構(gòu)象表位很容易通過確定氨基酸的空間構(gòu)象識別，例如，通過氫/氘交換、x-射線晶體學(xué)和二維核磁共振。本發(fā)明的組合物可以用于治療性或預(yù)防性應(yīng)用。因此，本發(fā)明包括含有本發(fā)明抗體(或者功能性抗體片段)和用于其的藥學(xué)可接受的載體或賦形劑的組合物。在相關(guān)方面，本發(fā)明提供一種治療炎性疾病的方法。這些方法含有給予對其有需求的受試者有效量的含有如本文描述或構(gòu)思的本發(fā)明抗體的藥物組合物的步驟。本公開內(nèi)容提供治療方法，其包括將治療有效量的公開的il-17c抗體給予對該治療有需求的受試者。如本文所用，“治療有效量”或“有效量”是指引起期望生物響應(yīng)所需的il-17c抗體的量。根據(jù)本發(fā)明，治療有效量是治療和/或預(yù)防疾病所需的il-17c的量。術(shù)語“炎性疾病”或“炎性病癥”可互換使用，在本文中是指任何與炎癥有關(guān)的異常。炎性疾病可以是慢性的或急性的，并包括自身免疫疾病。如本上下文中所用，“受試者”是指任何動(dòng)物，包括嚙齒類動(dòng)物，例如小鼠或大鼠，靈長類動(dòng)物，例如食蟹猴(macacafascicularis)、恒河猴(macacamulatta)或人(homosapiens)。優(yōu)選地，受試者是靈長類動(dòng)物，更優(yōu)選人。實(shí)施方式：在一實(shí)施方式中，本公開內(nèi)容涉及il-17c特異性抗體或抗體片段，其中所述抗體或抗體片段與il-17c同型二聚體二價(jià)結(jié)合，并形成由所述抗體或抗體片段和一il-17c同型二聚體組成的復(fù)合物。在一實(shí)施方式中，本公開內(nèi)容涉及il-17c特異性抗體或抗體片段，其中所述抗體或抗體片段與人il-17c上的表位結(jié)合，其中表位包括人il-17c的氨基酸pvlrpeevl(seqidno.:27)內(nèi)的一個(gè)或多個(gè)氨基酸殘基。在一實(shí)施方式中，表位包括人il-17c的氨基酸vlrpeevl(seqidno.:28)內(nèi)的一個(gè)或多個(gè)氨基酸殘基。在另一實(shí)施方式中，本公開內(nèi)容涉及il-17c特異性抗體或抗體片段，其中所述抗體或抗體片段與人il-17c上的表位結(jié)合，其中表位包括人il-17c的氨基酸pvlrpeevl(seqidno.:27)。在另一實(shí)施方式中，本公開內(nèi)容涉及il-17c特異性抗體或抗體片段，其中所述抗體或抗體片段與人il-17c上的表位結(jié)合，其中表位包括人il-17c的氨基酸vlrpeevl(seqidno.:28)。在另一實(shí)施方式中，本公開內(nèi)容涉及il-17c特異性抗體或抗體片段，其中所述抗體或抗體片段與人il-17c上的區(qū)域結(jié)合，其中該區(qū)域包括人il-17c的氨基酸pvlrpeevl(seqidno.:27)。在另一實(shí)施方式中，本公開內(nèi)容涉及il-17c特異性抗體或抗體片段，其中所述抗體或抗體片段與人il-17c上的區(qū)域結(jié)合，其中該區(qū)域包括人il-17c的氨基酸vlrpeevl(seqidno.:28)。在另一實(shí)施方式中，本公開內(nèi)容涉及il-17c特異性抗體或抗體片段，其中所述抗體或抗體片段與肽結(jié)合，其中肽包括氨基酸pvlrpeevl(seqidno.:27)。在另一實(shí)施方式中，本公開內(nèi)容涉及il-17c特異性抗體或抗體片段，其中所述抗體或抗體片段與肽結(jié)合，其中肽包括人il-17c的氨基酸vlrpeevl(seqidno.:28)。在進(jìn)一步的實(shí)施方式中，肽基本上由氨基酸pvlrpeevl(seqidno.:27)組成。在另一實(shí)施方式中，肽由氨基酸pvlrpeevl(seqidno.:27)組成。在進(jìn)一步的實(shí)施方式中，肽基本上由氨基酸vlrpeevl(seqidno.:28)組成。在另一實(shí)施方式中，肽由氨基酸vlrpeevl(seqidno.:28)組成。在另一實(shí)施方式中，本公開內(nèi)容涉及il-17c特異性抗體或抗體片段，其中所述抗體或抗體片段與seqidno.:1的氨基酸aa89-97區(qū)域結(jié)合。在進(jìn)一步的實(shí)施方式中，所述抗體或抗體片段與seqidno.:1的氨基酸aa90-97區(qū)域結(jié)合。在一實(shí)施方式中，本公開內(nèi)容涉及il-17c特異性抗體或抗體片段，其中所述抗體或抗體片段與人il-17c上的表位結(jié)合，其中表位包括人il-17c的氨基酸pvlrpeevl(seqidno.:27)內(nèi)的一個(gè)或多個(gè)氨基酸殘基和人il-17c的區(qū)域aa98-111(adthqrsispwry；seqidno.:29)、aa132-146(crgcidartgretaal；seqidno.:30)和aa192-197(tcvlprsv；seqidno.:31)中的一個(gè)或多個(gè)內(nèi)的一個(gè)或多個(gè)氨基酸殘基。在另一實(shí)施方式中，本公開內(nèi)容涉及il-17c特異性抗體或抗體片段，其中所述抗體或抗體片段與人il-17c上的表位結(jié)合，其中表位包括人il-17c的氨基酸vlrpeevl(seqidno.:28)內(nèi)的一個(gè)或多個(gè)氨基酸殘基和人il-17c的區(qū)域aa98-111(adthqrsispwry；seqidno.:29)、aa132-146(crgcidartgretaal；seqidno.:30)和aa192-197(tcvlprsv；seqidno.:31)中的一個(gè)或多個(gè)內(nèi)的一個(gè)或多個(gè)氨基酸殘基。在進(jìn)一步的實(shí)施方式中，本公開內(nèi)容涉及il-17c特異性抗體或抗體片段，其中所述抗體或抗體片段與人il-17c上的表位結(jié)合，其中表位包括人il-17c的氨基酸pvlrpeevl(seqidno.:27)內(nèi)的一個(gè)或多個(gè)氨基酸殘基和人il-17c的區(qū)域aa192-197(tcvlprsv；seqidno.:31)內(nèi)的一個(gè)或多個(gè)氨基酸殘基。在進(jìn)一步的實(shí)施方式中，本公開內(nèi)容涉及il-17c特異性抗體或抗體片段，其中所述抗體或抗體片段與人il-17c上的表位結(jié)合，其中表位包括人il-17c的氨基酸區(qū)域pvlrpeevl(seqidno.:27)和人il-17c的氨基酸區(qū)域aa192-197(tcvlprsv；seqidno.:31)。在進(jìn)一步的實(shí)施方式中，本公開內(nèi)容涉及il-17c特異性抗體或抗體片段，其中所述抗體或抗體片段與人il-17c上的表位結(jié)合，其中表位包括人il-17c的氨基酸pvlrpeevl(seqidno.:27)內(nèi)的一個(gè)或多個(gè)氨基酸殘基和人il-17c的區(qū)域aa98-111(adthqrsispwry；seqidno.:29)、aa132-146(crgcidartgretaal；seqidno.:30)和192-197(tcvlprsv；seqidno.:31)內(nèi)的一個(gè)或多個(gè)氨基酸殘基。在另一實(shí)施方式中，本公開內(nèi)容涉及il-17c特異性抗體或抗體片段，其中所述抗體或抗體片段與il-17c同型二聚體上的表位結(jié)合，并形成由所述抗體或抗體片段和一il-17c同型二聚體組成的復(fù)合物。在另一實(shí)施方式中，表位包括人il-17c的氨基酸pvlrpeevl(seqidno.:27)內(nèi)的一個(gè)或多個(gè)氨基酸殘基。在一實(shí)施方式中，所述il-17c特異性抗體或抗體片段阻斷il-17c與il-17c受體的結(jié)合。在進(jìn)一步的實(shí)施方式中，所述il-17c特異性抗體或抗體片段阻斷il-17c與il17受體的結(jié)合，其中所述受體是il17re。在另一實(shí)施方式中，本公開內(nèi)容涉及il-17c特異性抗體或抗體片段，其中所述抗體或抗體片段阻斷il-17c與il17re的結(jié)合。在另一實(shí)施方式中，所述抗體或抗體片段是il-17c拮抗劑。在進(jìn)一步的實(shí)施方式中，所述抗體或抗體片段與人il-17c上的表位結(jié)合，其中表位包括人il-17c的氨基酸pvlrpeevl(seqidno.:27)內(nèi)的一個(gè)或多個(gè)氨基酸殘基。在另一實(shí)施方式中，本公開內(nèi)容涉及il-17c特異性抗體或抗體片段，其中所述抗體或抗體片段與il-17c同型二聚體二價(jià)結(jié)合，并形成由所述抗體或抗體片段和一il-17c同型二聚體組成的復(fù)合物，并且其中所述抗體或抗體片段阻斷il-17c與il17re的結(jié)合。在進(jìn)一步的實(shí)施方式中，所述抗體或抗體片段與人il-17c上的表位結(jié)合，其中表位包括人il-17c的氨基酸pvlrpeevl(seqidno.:27)內(nèi)的一個(gè)或多個(gè)氨基酸殘基。在某些實(shí)施方式中，所述il-17c特異性抗體或抗體片段阻斷il-17c與一種或多種il-17c受體的結(jié)合。在另外可選的實(shí)施方式中，所述il-17c受體特異性抗體或抗體片段阻斷il-17c與il-17c受體的結(jié)合，其中il17受體包括il17re和il17ra。在另外可選的實(shí)施方式中，所述il-17c受體特異性抗體或抗體片段阻斷il-17c與il17re和il17ra的結(jié)合。在某些實(shí)施方式中，所述il-17c特異性抗體或抗體片段以小于100nm、90nm、80nm、70nm、60nm、50nm、40nm、30nm、20nm、10nm、9nm、8nm、7nm、6nm、5nm、4nm、3nm、2nm、1nm、100pm、90pm、80pm、70pm、60pm、50pm、40pm、30pm、20pm、10pm、9pm、8pm、7pm、6pm、5pm、4pm、3pm、2pm或1pm的ic50濃度阻斷il-17c與il17re的結(jié)合。在某些方面，ic50濃度可以通過elisa；set、facs或msd(mesoscalediscovery)確定。在一實(shí)施方式中，公開的抗體或抗體片段對人il-17c具有特異性。在進(jìn)一步的實(shí)施方式中，公開的il-17c特異性抗體或抗體片段與另一物種的il-17c例如來自小鼠、大鼠、食蟹猴和/或恒河猴(rhesus)的il-17c具有交叉反應(yīng)性。在另一實(shí)施方式中，抗體或抗體片段對于人il-17c、食蟹猴il-17c和小鼠il-17c具有特異性。在進(jìn)一步的實(shí)施方式中，所述抗體或抗體片段與人il-17c上的表位結(jié)合，其中表位包括人il-17c的氨基酸pvlrpeevl(seqidno.:27)內(nèi)的一個(gè)或多個(gè)氨基酸殘基。在一實(shí)施方式中，公開的抗體或抗體片段對于由氨基酸序列seqidno.:1編碼的人il-17c具有特異性。在一實(shí)施方式中，公開的抗體或抗體片段對于包括氨基酸序列seqidno.:1的多肽具有特異性。在進(jìn)一步的實(shí)施方式中，所述單克隆抗體或抗體片段是對于由氨基酸序列seqidno.:1組成的多肽具有特異性的單克隆抗體。在另一實(shí)施方式中，公開的抗體或抗體片段對于由氨基酸序列seqidno.:1編碼的人il-17c具有特異性，并且是單克隆抗體或抗體片段。在一實(shí)施方式中，公開的il-17c特異性抗體或抗體片段是單克隆抗體或抗體片段。在一實(shí)施方式中，公開的il-17c特異性抗體或抗體片段是人、人源化或嵌合的抗體。在某些實(shí)施方式中，所述il-17c特異性抗體或抗體片段是分離的抗體或抗體片段。在另一實(shí)施方式中，所述抗體或抗體片段是重組抗體或抗體片段。在進(jìn)一步的實(shí)施方式中，所述抗體或抗體片段是重組人抗體或抗體片段。在進(jìn)一步的實(shí)施方式中，所述的重組人抗體或抗體片段是分離的重組人抗體或抗體片段。在進(jìn)一步的實(shí)施方式中，所述的重組人抗體或抗體片段或分離的重組人抗體或抗體片段是單克隆的。在另一實(shí)施方式中，本公開內(nèi)容涉及人il-17c特異性抗體或抗體片段，其中所述抗體或抗體片段與il-17c同型二聚體二價(jià)結(jié)合，并形成由所述抗體或抗體片段和一il-17c同型二聚體組成的復(fù)合物，其中所述抗體或抗體片段阻斷il-17c與il17re的結(jié)合，并且其中所述抗體或抗體片段是單克隆抗體或抗體片段。在另一實(shí)施方式中，本公開內(nèi)容涉及人il-17c特異性抗體或抗體片段，其中所述抗體或抗體片段與il-17c同型二聚體二價(jià)結(jié)合，并形成由所述抗體或抗體片段和一il-17c同型二聚體組成的復(fù)合物，其中所述抗體或抗體片段阻斷il-17c與il17re的結(jié)合，并且其中所述抗體或抗體片段是單克隆抗體或抗體片段，并且其中所述抗體或抗體片段是人、人源化或嵌合的抗體或抗體片段。在一實(shí)施方式中，公開的抗體或抗體片段包括人重鏈恒定區(qū)和人輕鏈恒定區(qū)。在一實(shí)施方式中，公開的抗體或抗體片段是igg同種型的。在另一實(shí)施方式中，所述抗體是igg1。在一實(shí)施方式中，所述抗體片段是二價(jià)抗體片段。在一實(shí)施方式中，本公開內(nèi)容涉及il-17c特異性抗體或抗體片段，其中所述抗體或抗體片段與il-17c同型二聚體形成復(fù)合物，并且其中所述復(fù)合物的分子量小于200kda。更具體地，所述抗體或抗體片段與il-17c同型二聚體形成復(fù)合物，其中所述形成的復(fù)合物中至少50％的分子量小于200kda。在進(jìn)一步的實(shí)施方式中，所述抗體或抗體片段與il-17c同型二聚體形成復(fù)合物，其中所述形成的復(fù)合物中至少50％、至少60％、至少70％、至少80％、至少90％或至少95％的分子量小于200kda。在進(jìn)一步的實(shí)施方式中，所述抗體或抗體片段與人il-17c上的表位結(jié)合，其中表位包括人il-17c的氨基酸pvlrpeevl(seqidno.:27)內(nèi)的一個(gè)或多個(gè)氨基酸殘基。在另一實(shí)施方式中，本公開內(nèi)容涉及與表1所述抗體交叉競爭的抗體或抗體片段。在一實(shí)施方式中，本公開內(nèi)容涉及抗體或抗體片段，其中所述抗體或抗體片段與包括表1中抗體之一的kabat定義的6個(gè)cdr的抗體或抗體片段交叉競爭。在另一實(shí)施方式中，本公開內(nèi)容涉及人il-17c特異性抗體或抗體片段，其中所述抗體或抗體片段與il-17c同型二聚體二價(jià)結(jié)合，并形成由所述抗體或抗體片段和一il-17c同型二聚體組成的復(fù)合物，并且其中所述抗體或抗體片段與包括表1中抗體之一的kabat定義的6個(gè)cdr的抗體或抗體片段交叉競爭。在另一實(shí)施方式中，本公開內(nèi)容涉及抗體或抗體片段，其中所述抗體或抗體片段與包括6個(gè)cdr的抗體或抗體片段交叉競爭，其中hcdr1是氨基酸序列seqidno.:7，hcdr2是氨基酸序列seqidno.:8，hcdr3是氨基酸序列seqidno.:9，lcdr1是氨基酸序列seqidno.:10，lcdr2是氨基酸序列seqidno.:11，lcdr3是氨基酸序列seqidno.:12。在另一實(shí)施方式中，本公開內(nèi)容涉及抗體或抗體片段，其中所述抗體或抗體片段與包括根據(jù)seqidno.:14的vh和根據(jù)seqidno.:13的vl的抗體或抗體片段交叉競爭。在另一實(shí)施方式中，本公開內(nèi)容涉及抗體或抗體片段，其中所述抗體或抗體片段與包括6個(gè)cdr的抗體或抗體片段交叉競爭，其中hcdr1是氨基酸序列seqidno.:17，hcdr2是氨基酸序列seqidno.:18，hcdr3是氨基酸序列seqidno.:19，lcdr1是氨基酸序列seqidno.:20，lcdr2是氨基酸序列seqidno.:21，lcdr3是氨基酸序列seqidno.:22。在另一實(shí)施方式中，本公開內(nèi)容涉及抗體或抗體片段，其中所述抗體或抗體片段與包括根據(jù)seqidno.:24的vh和根據(jù)seqidno.:23的vl的抗體或抗體片段交叉競爭。在進(jìn)一步的實(shí)施方式中，本公開內(nèi)容涉及抗體或抗體片段，其中所述抗體或抗體片段與包括根據(jù)seqidno.:14的vh和根據(jù)seqidno.:13的vl的抗體或抗體片段交叉競爭或者與包括根據(jù)seqidno.:24的vh和根據(jù)seqidno.:23的vl的抗體或抗體片段交叉競爭。在某些實(shí)施方式中，本公開內(nèi)容涉及與表1所述抗體交叉競爭、并在基于elisa的交叉競爭檢定中使表1所述抗體之一的特異性結(jié)合降低至少70％、80％或90％的抗體或抗體片段。在某一實(shí)施方式中，本公開內(nèi)容涉及與表1所述抗體交叉競爭、并在基于elisa的交叉競爭檢定中使表1所述抗體之一與il-17c的特異性結(jié)合降低至少70％、80％或90％的單克隆抗體或抗體片段。代表性的檢定設(shè)置在本公開內(nèi)容中在實(shí)施例6中說明。在另一實(shí)施方式中，本公開內(nèi)容涉及抗體或抗體片段，其與表1中抗體之一結(jié)合相同的表位(例如，通過結(jié)合、穩(wěn)定化、空間分布)。在進(jìn)一步的實(shí)施方式中，所述抗體或抗體片段與包括表1中抗體之一的kabat定義的6個(gè)cdr的抗體或抗體片段結(jié)合相同的表位(例如，通過結(jié)合、穩(wěn)定化、空間分布)。在進(jìn)一步的實(shí)施方式中，所述抗體或抗體片段與包括表1中抗體之一的kabat定義的6個(gè)cdr的抗體或抗體片段結(jié)合相同的表位(例如，通過結(jié)合、穩(wěn)定化、空間分布)，其中表位包括人il-17c的氨基酸pvlrpeevl(seqidno.:27)內(nèi)的一個(gè)或多個(gè)氨基酸殘基。在進(jìn)一步的實(shí)施方式中，所述抗體或抗體片段與包括表1中抗體之一的kabat定義的6個(gè)cdr的抗體或抗體片段結(jié)合相同的表位(例如，通過結(jié)合、穩(wěn)定化、空間分布)，其中表位包括人il-17c的氨基酸vlrpeevl(seqidno.:28)內(nèi)的一個(gè)或多個(gè)氨基酸殘基。給定多肽的包括表位的區(qū)域可以使用多種本領(lǐng)域公知的表位作圖技術(shù)識別。參見，例如，epitopemappingprotocolsinmethodsinmolecularbiology,vol.66(glenne.morris,ed.,1996)humanapress,totowa,newjersey。例如，線性表位可以通過以下方法確定：例如，在固體載體上同時(shí)合成大量肽，該肽對應(yīng)于蛋白質(zhì)分子的多個(gè)部分，在肽仍然連接在載體上的同時(shí)使肽與抗體反應(yīng)。這些技術(shù)是本領(lǐng)域已知的，例如，描述于美國專利第4,708,871號；geysen等人,(1984)proc.natl.acad.sci.usa8:3998-4002；geysen等人,(1985)proc.natl.acad.sci.usa82:78-182；geysen等人,(1986)mol.immunol.23:709-715。類似地，構(gòu)象表位很容易通過確定氨基酸的空間構(gòu)象識別，例如，通過氫/氘交換、x-射線晶體學(xué)和二維核磁共振。例如，參見，epitopemappingprotocols，同上。蛋白質(zhì)的抗原區(qū)域也可以使用標(biāo)準(zhǔn)抗原性和親水性圖識別，該圖例如，使用例如可得自oxfordmoleculargroup的omiga1.0版軟件程序計(jì)算。該計(jì)算機(jī)程序使用hopp/woods方法，hopp等人,(1981)proc.natl.acad.sciusa78:3824-3828，用于確定抗原性圖譜，以及kyte-doolittle技術(shù)，kyte等人,(1982)j.mol.biol.157:105-132，用于親水性圖。而且，表位確定可以根據(jù)本公開內(nèi)容實(shí)施例8中所述的方法通過質(zhì)譜進(jìn)行。具體地，本公開內(nèi)容涉及與特定表位結(jié)合的抗體或抗體片段，其中與所述表位的所述結(jié)合通過氫/氘交換確定。在一實(shí)施方式中，本公開內(nèi)容涉及包括表1中任意抗體的kabat定義的6個(gè)cdr的抗體或抗體片段。在另一方面，本公開內(nèi)容涉及包括表1中各抗體的kabat定義的6個(gè)cdr的分離的單克隆抗體或其片段。在某些實(shí)施方式中，本公開內(nèi)容涉及il-17c特異性抗體或抗體片段，其中所述抗體或抗體片段可以與il-17c以大約小于100nm、更優(yōu)選小于大約60nm、再更優(yōu)選小于大約30nm的親和力結(jié)合。更優(yōu)選以小于大約10nm、更優(yōu)選小于大約3nm的親和力與il-17c結(jié)合的抗體或抗體片段。在某些實(shí)施方式中，本公開內(nèi)容涉及il-17c特異性抗體或抗體片段，其中所述抗體或抗體片段可以與il-17c以大約小于100nm、更優(yōu)選小于大約60nm、再更優(yōu)選小于大約30nm的單價(jià)親和力結(jié)合。更優(yōu)選以小于大約10nm、更優(yōu)選小于大約3nm的單價(jià)親和力與il-17c結(jié)合的抗體或抗體片段。在另一實(shí)施方式中，本公開內(nèi)容涉及il-17c特異性抗體或抗體片段，其中所述抗體或抗體片段具有的與il-17c的二價(jià)親和力，其比與il-17c的單價(jià)親和力高至少2倍、至少5倍、至少10倍、至少100倍、至少1000倍、至少10000倍、至少100000倍。在進(jìn)一步的實(shí)施方式中，所述抗體或抗體片段的二價(jià)親和力以igg-形式確定，其中所述抗體或抗體片段的單價(jià)親和力以fab-形式確定。在另一實(shí)施方式中，本公開內(nèi)容涉及il-17c特異性抗體或抗體片段，其中所述抗體或抗體片段具有與il-17c的單價(jià)親和力，解離速率常數(shù)(kd)小于5x10-2m，小于10-2m，小于5x10-3m，小于10-3m，小于5x10-4m，小于10-4m，小于5x10-5m，小于10-5m，小于5x10-6m，小于10-6m，小于5x10-7m，小于10-7m，小于5x10-8m，小于10-8m，小于5x10-9m，小于10-9m，小于5x10-10m，小于10-10m，小于5x10-11m，小于10-11m，小于5x10-12m，小于10-12m，小于5x10-13m，小于10-13m，小于5x10-14m，小于10-14m，小于5x10-15m，或者小于10-15m，并且其中二價(jià)形式的所述抗體或抗體片段與il-17c具有親和力，其解離速率常數(shù)(kd)比單價(jià)形式的解離速率常數(shù)(kd)低至少2倍、5倍、10倍、100倍、1000倍、10000倍、100000倍。在進(jìn)一步的實(shí)施方式中，所述抗體或抗體片段的二價(jià)親和力以igg-形式確定，其中所述抗體或抗體片段的單價(jià)親和力以fab-形式確定。在一實(shí)施方式中，本公開內(nèi)容涉及一種核酸組合物，其包括編碼抗體或抗體片段的一核酸序列或多種核酸序列，該抗體或抗體片段與il-17c同型二聚體二價(jià)結(jié)合、并形成由所述抗體或抗體片段和一il-17c同型二聚體組成的復(fù)合物。在另一實(shí)施方式中，本公開內(nèi)容涉及載體組合物，其包括有包括編碼抗體或抗體片段的所述一核酸序列或所述多種核酸序列的一載體或多種載體，該抗體或抗體片段與il-17c同型二聚體二價(jià)結(jié)合、并形成由所述抗體或抗體片段和一il-17c同型二聚體組成的復(fù)合物。在另一實(shí)施方式中，本公開內(nèi)容涉及包括所述載體組合物的細(xì)胞。在進(jìn)一步的實(shí)施方式中，所述細(xì)胞是細(xì)菌或哺乳動(dòng)物細(xì)胞。在一實(shí)施方式中，本公開內(nèi)容涉及il-17c特異性抗體或抗體片段用于治療與il-17c的不合意存在相關(guān)的疾病或病癥的用途，其中所述抗體或抗體片段與il-17c同型二聚體二價(jià)結(jié)合，并形成由所述抗體或抗體片段和一il-17c同型二聚體組成的復(fù)合物。在另一實(shí)施方式中，所述與il-17c的不合意存在相關(guān)的病癥是炎性疾病或癌癥。在一實(shí)施方式中，本公開內(nèi)容涉及il-17c特異性抗體或抗體片段用于治療炎性疾病的用途，其中所述抗體或抗體片段與il-17c同型二聚體二價(jià)結(jié)合，并形成由所述抗體或抗體片段和一il-17c同型二聚體組成的復(fù)合物。在其他方面，本公開內(nèi)容涉及il-17c特異性抗體或抗體片段在制備用于治療炎性疾病的藥物中的用途。在進(jìn)一步的實(shí)施方式中，本公開內(nèi)容涉及用于治療受試者中炎性疾病的方法，其包括給予受試者包括抗體或抗體片段的藥物組合物，上述抗體或抗體片段與il-17c同型二聚體二價(jià)結(jié)合，并形成由所述抗體或抗體片段和一il-17c同型二聚體組成的復(fù)合物。在一實(shí)施方式中，本公開內(nèi)容涉及il-17c特異性抗體或抗體片段用于治療癌癥的用途，其中所述抗體或抗體片段與il-17c同型二聚體二價(jià)結(jié)合，并形成由所述抗體或抗體片段和一il-17c同型二聚體組成的復(fù)合物。在其他方面，本公開內(nèi)容涉及il-17c特異性抗體或抗體片段在制備用于治療癌癥的藥物中的用途。在進(jìn)一步的實(shí)施方式中，本公開內(nèi)容涉及用于治療受試者中癌癥的方法，其包括給予受試者包括抗體或抗體片段的藥物組合物，上述抗體或抗體片段與il-17c同型二聚體二價(jià)結(jié)合，并形成由所述抗體或抗體片段和一il-17c同型二聚體組成的復(fù)合物。在一實(shí)施方式中，本公開內(nèi)容涉及包括il-17c特異性抗體或抗體片段的組合物，其中所述抗體或抗體片段與il-17c同型二聚體二價(jià)結(jié)合，并形成由所述抗體或抗體片段和一il-17c同型二聚體組成的復(fù)合物，并且組合物還包括一種或多種藥學(xué)可接受的載體和/或稀釋劑。在一實(shí)施方式中，所述組合物是藥物組合物。在進(jìn)一步的實(shí)施方式中，所述組合物能夠在對其有需要的受試者中拮抗il-17c。在進(jìn)一步的實(shí)施方式中，所述組合物是藥物組合物且能夠在對其有需要的受試者中拮抗il-17c。在進(jìn)一步的實(shí)施方式中，所述藥物組合物還包括一種或多種藥學(xué)可接受的載體和/或稀釋劑。在另一實(shí)施方式中，本公開內(nèi)容涉及所述藥物組合物用于治療與ic-17c的不合意存在相關(guān)的疾病或病癥的用途。在另一實(shí)施方式中，所述與il-17c的不合意存在相關(guān)的病癥是炎性疾病或癌癥。本公開內(nèi)容的組合物優(yōu)選為用于治療炎性疾病或癌癥的藥物組合物，其包括本文公開的il-17c特異性抗體或抗體片段和藥學(xué)可接受的載體、稀釋劑或賦形劑。在另一實(shí)施方式中，本公開內(nèi)容涉及預(yù)防受試者中的炎性疾病的方法，所述方法包括給予所述受試者il-17c拮抗劑。如本上下文所用，“預(yù)防”是指致力于防止疾病發(fā)作或延緩疾病發(fā)作的方法。在進(jìn)一步的實(shí)施方式中，本公開內(nèi)容涉及包括分離的il-17c特異性抗體或抗體片段的組合物用于治療炎性疾病的用途，其中所述分離的抗體或抗體片段與il-17c同型二聚體二價(jià)結(jié)合，并形成由所述分離的抗體或抗體片段和一il-17c同型二聚體組成的復(fù)合物。在其他方面，本公開內(nèi)容涉及il-17c特異性抗體或抗體片段在制備用于治療炎性疾病的藥物中的用途。在進(jìn)一步的實(shí)施方式中，本公開內(nèi)容涉及用于治療受試者中的炎性疾病的方法，其包括給予受試者包括抗體或抗體片段的藥物組合物，上述抗體或抗體片段與il-17c同型二聚體二價(jià)結(jié)合，并形成由所述分離的抗體或抗體片段和一il-17c同型二聚體組成的復(fù)合物。在一些實(shí)施方式中，所述受試者是人。在另外可選的方面，所述受試者是嚙齒類動(dòng)物，例如大鼠或小鼠。在另一實(shí)施方式中，本公開內(nèi)容涉及包括分離的il-17c特異性抗體或抗體片段的組合物用于治療癌癥的用途，其中所述分離的抗體或抗體片段與il-17c同型二聚體二價(jià)結(jié)合，并形成由所述分離的抗體或抗體片段和一il-17c同型二聚體組成的復(fù)合物。在進(jìn)一步的實(shí)施方式中，本公開內(nèi)容涉及用于治療癌癥的il-17c特異性抗體或抗體片段。在另一實(shí)施方式中，本公開內(nèi)容涉及il-17c特異性抗體或抗體片段在制備用于治療癌癥的藥物中的用途。在另一實(shí)施方式中，本公開內(nèi)容涉及用于治療受試者中的癌癥的方法，其包括給予受試者包括抗體或抗體片段的藥物組合物，上述抗體或抗體片段與il-17c同型二聚體二價(jià)結(jié)合，并形成由所述抗體或抗體片段和一il-17c同型二聚體組成的復(fù)合物。在一些實(shí)施方式中，將本公開內(nèi)容的il-17c特異性抗體或抗體片段皮下給藥。在其他方面，將本公開內(nèi)容的il-17c特異性抗體或抗體片段靜脈內(nèi)、關(guān)節(jié)內(nèi)、或脊柱內(nèi)給藥。這些載體、稀釋劑和賦形劑是本領(lǐng)域公知的，本領(lǐng)域技術(shù)人員將會(huì)找到最適合于用本公開內(nèi)容的il-17c抗體或抗體片段治療受試者的制劑和給藥途徑。在一實(shí)施方式中，本公開內(nèi)容涉及包括表1中任意抗體的vh和vl的分離的單克隆抗體或其片段。在另一實(shí)施方式中，本公開內(nèi)容涉及編碼分離的單克隆抗體或其片段的核酸，其中該核酸包括表1中任意抗體的vh和vl。在一實(shí)施方式中，本公開內(nèi)容涉及用于產(chǎn)生、識別或選擇本文公開的抗體或抗體片段的方法，其中該方法包括以下步驟：(a)識別與il-17c特異性結(jié)合的抗體或抗體片段；(b)將抗原與步驟(a)中識別的抗體或抗體片段混合；(c)對通過步驟(b)得到的混合物進(jìn)行尺寸排阻色譜(sec)，并確定形成的復(fù)合物的分子量；和(d)選擇抗體或抗體片段，該抗體或抗體片段形成由所述分離的抗體或抗體片段與一il-17c同型二聚體組成的復(fù)合物。在另一實(shí)施方式中，本公開內(nèi)容涉及用于產(chǎn)生、識別或選擇抗體或抗體片段的方法，其中所述抗體或抗體片段與il-17c同型二聚體二價(jià)結(jié)合，并形成由所述抗體或抗體片段和一il-17c同型二聚體組成的復(fù)合物，其中上述方法包括以下步驟：(a)識別與il-17c特異性結(jié)合的抗體或抗體片段；(b)將抗原與步驟(a)中識別的抗體或抗體片段混合；(c)對通過步驟(b)得到的混合物進(jìn)行尺寸排阻色譜(sec)，并確定形成的復(fù)合物的分子量；和(d)選擇抗體或抗體片段，該抗體或抗體片段形成由所述分離的抗體或抗體片段與一il-17c同型二聚體組成的復(fù)合物。在所公開方法的另一實(shí)施方式中，在步驟(b)中將所述抗原和抗體或抗體片段以等摩爾量混合。在進(jìn)一步的實(shí)施方式中，所公開方法的步驟(d)是選擇抗體或抗體片段，該抗體或抗體片段形成由所述抗體或抗體片段與一il-17c同型二聚體組成的復(fù)合物，其中所述復(fù)合物的分子量小于200kda。更具體地，步驟(d)是選擇與il-17c同型二聚體形成復(fù)合物的抗體或抗體片段，其中所述形成的復(fù)合物中的至少50％的分子量小于200kda。在進(jìn)一步的實(shí)施方式中，步驟(d)包括選擇與il-17c同型二聚體形成復(fù)合物的抗體或抗體片段，其中所述形成的復(fù)合物中的至少50％、至少60％、至少70％、至少80％、至少90％或至少95％的分子量小于200kda。在另一實(shí)施方式中，本公開內(nèi)容涉及能夠與il-17c同型二聚體二價(jià)結(jié)合的抗體或抗體片段。在另一方面，抗體或抗體片段與il-17c同型二聚體二價(jià)結(jié)合，并能夠形成由所述抗體或抗體片段和一il-17c同型二聚體組成的復(fù)合物。改造(engineered)和修飾的抗體本公開內(nèi)容的抗體或抗體片段可以是修飾的抗體或抗體片段。在本公開內(nèi)容的一實(shí)施方式中，修飾的抗體或抗體片段源自表1所示的抗體。因此，表1所示的抗體可以用作原料，以改造修飾的抗體。通過修飾一個(gè)或兩個(gè)可變區(qū)(即vh和/或vl)內(nèi)例如一個(gè)或多個(gè)cdr區(qū)內(nèi)和/或一個(gè)或多個(gè)框架區(qū)內(nèi)的一個(gè)或多個(gè)殘基，可以對抗體進(jìn)行改造。額外地或另外可選地，通過修飾恒定區(qū)內(nèi)的殘基，可以對抗體進(jìn)行改造，例如，以改變抗體的效應(yīng)子功能。通過對抗體進(jìn)行改造或修飾，可以獲得親本克隆改善的變體。同時(shí)，本領(lǐng)域建立了多種技術(shù)以例如提高抗體的親和力，降低抗體的免疫原性，和增加抗體的效應(yīng)子功能。抗體主要通過位于6個(gè)重鏈和輕鏈互補(bǔ)決定區(qū)(cdr)中的氨基酸殘基與目標(biāo)抗原相互作用。因此，親和力成熟包括修飾特定的cdr，以改變抗體的結(jié)合特性。親和力成熟包括高變區(qū)內(nèi)的定點(diǎn)誘變，并可以包括氨基酸替換、添加和缺失。另一類型的親和力成熟包括將特定抗體中的特定cdr用各個(gè)cdr庫完全取代。可以在標(biāo)準(zhǔn)抗原結(jié)合檢定(例如elisa、facs、biacore、set分析)中分析其上修飾的抗體對各自抗原的提高的親和力。(參見，例如，riechmann等人,(1998)nature332:323-327；jones等人,(1986)nature321:522-525；queen等人,(1989)proc.natl.acad.,u.s.a.86:10029-10033；winter的美國專利第5,225,539號和queen等人的美國專利第5,530,101、5,585,089、5,693,762和6,180,370號)。由于cdr序列負(fù)責(zé)大多數(shù)抗體-抗原相互作用，因此通過構(gòu)建包括接枝在來自具有不同特性的不同抗體的框架序列上的來自特定天然出現(xiàn)抗體的cdr序列的表達(dá)載體，可以表達(dá)模擬特定天然出現(xiàn)抗體特性的重組抗體。這些框架序列可以獲自包括種系抗體基因序列的公共dna數(shù)據(jù)庫或公開參考文獻(xiàn)。例如，來自人重鏈和輕鏈可變區(qū)基因的種系dna序列可以見于“vase”人種系序列數(shù)據(jù)庫(可于www.mrc-cpe.cam.ac.uk/vbase獲自互聯(lián)網(wǎng))，以及kabat等人,(1991)sequencesofproteinsofimmunologicalinterest，第5版，美國衛(wèi)生及公共服務(wù)部，nih公開第91-3242號；chothia等人,(1987)j.mol.biol.196:901-917；chothia等人,(1989)nature342:877-883；和al-lazikani等人,(1997)j.mol.biol.273:927-948；tomlinson等人,(1992)j.fol.biol.227:776-798；和cox等人,(1994)eur.jimmunol.24:827-836；在此明確地將其內(nèi)容各自并入作為參考。雙特異性分子和多價(jià)抗體在另一方面，本公開內(nèi)容特征在于包括il-17c特異性抗原結(jié)合位點(diǎn)的雙互補(bǔ)位(biparatopic)、雙特異性、多特異性或多重特異性分子。另一方面，雙特異性抗原結(jié)合分子選自雙特異性-scfv、四價(jià)雙特異性抗體、交聯(lián)fab或雙特異性igg。另一方面，本公開內(nèi)容提供包括至少兩個(gè)源自il-17c特異性抗體的抗原結(jié)合位點(diǎn)的多價(jià)化合物。另一方面，所述抗原結(jié)合位點(diǎn)可以經(jīng)由蛋白質(zhì)融合或共價(jià)或非共價(jià)鍵連接在一起。例如，通過將本公開內(nèi)容的抗體與和本公開內(nèi)容的抗體的恒定區(qū)例如fc或鉸鏈區(qū)結(jié)合的抗體交聯(lián)，可以獲得四價(jià)化合物。三聚結(jié)構(gòu)域描述于例如borean的專利ep1012280b1中。五聚模塊描述于例如pct/ep97/05897中。本公開內(nèi)容的抗體或其抗原結(jié)合區(qū)可以與另一功能分子例如另一肽或蛋白質(zhì)(例如，另一抗體或受體配體)連接，以產(chǎn)生與至少兩個(gè)不同的結(jié)合位點(diǎn)或目標(biāo)分子結(jié)合的雙特異性分子。為產(chǎn)生本公開內(nèi)容的雙特異性分子，可以將抗體與一種或多種其他結(jié)合分子例如另一抗體、抗體片段、肽或結(jié)合模擬物功能性連接(例如，通過化學(xué)偶聯(lián)、基因融合、非共價(jià)締合等)，使得產(chǎn)生雙特異性分子。使用本領(lǐng)域已知方法，通過綴合組成結(jié)合特異性，可以制備本公開內(nèi)容的雙特異性分子。例如，可以單獨(dú)產(chǎn)生雙特異性分子的各個(gè)結(jié)合特異性，然后彼此綴合。當(dāng)結(jié)合特異性為蛋白質(zhì)或肽時(shí)，可以使用多種偶聯(lián)劑或交聯(lián)劑用于二價(jià)綴合。交聯(lián)劑的例子包括蛋白質(zhì)a、碳二亞胺、n-琥珀酰亞胺基-s-乙?；?硫代乙酸酯(sata)、5,5'-二硫代雙(2-硝基苯甲酸)(dtnb)、o-苯撐雙馬來酰亞胺(opdm)、n-琥珀酰亞胺基-3-(2-吡啶基二硫代)丙酸酯(spdp)和磺基琥珀酰亞胺基4-(n-馬來酰亞胺甲基)環(huán)己烷-l-甲酸酯(磺基-smcc)(參見，例如，karpovsky等人,(1984)j.exp.med.160:1686；liu等人(1985)proc.natl.acad.sci.usa82:8648)。其他方法包括以下文獻(xiàn)中所述者：paulus(1985)behringins.mitt.no.78:118-132；brennan等人,(1985)science229:81-83；和glennie等人,(1987)j.immunol.139:2367-2375。綴合劑為sata和磺基-smcc，二者均可獲自piercechemicalco.(rockford,il)。當(dāng)結(jié)合雙特異性為抗體時(shí)，可以通過將兩個(gè)重鏈c-端鉸鏈區(qū)的巰基鍵合，將其綴合。在具體實(shí)施方式中，在綴合之前，將鉸鏈區(qū)修飾成含有奇數(shù)個(gè)巰基殘基，例如，1個(gè)。另外可選地，可以將兩種結(jié)合特異性編碼在相同載體中，并在相同宿主細(xì)胞中表達(dá)和組裝。在雙特異性分子為mabxmab、mabxfab、fabxf(ab')2或配體xfab融合蛋白質(zhì)時(shí)，該方法特別有用。本公開內(nèi)容的雙特異性分子可以是包括一單鏈抗體和結(jié)合決定簇的單鏈分子，或者包括兩個(gè)結(jié)合決定簇的單鏈雙特異性分子。雙特異性分子可以包括至少兩種單鏈分子。制備雙特異性分子的方法描述于例如以下文獻(xiàn)中：美國專利第5,260,203號；美國專利第5,455,030號；美國專利第4,881,175號；美國專利第5,132,405號；美國專利第5,091,513號；美國專利第5,476,786號；美國專利第5,013,653號；美國專利第5,258,498號；和美國專利第5,482,858號。通過在一抗體內(nèi)結(jié)合兩種或更多種抗原，可以提供進(jìn)一步的臨床有益效果(morrison等人,(1997)naturebiotech.15:159-163；alt等人(1999)febsletters454:90-94；zuo等人,(2000)proteinengineering13:361-367；lu等人,(2004)jbc279:2856-2865；lu等人,(2005)jbc280:19665-19672；marvin等人,(2005)actapharmacologicasinica26:649-658；marvin等人,(2006)curropindrugdiscdevelop9:184-193；shen等人,(2007)jimmunmethods218:65-74；wu等人,(2007)natbiotechnol.11:1290-1297；dimasi等人,(2009)jmolbiol.393:672-692；和michaelson等人,(2009)mabs1:128-141)。例如，通過酶聯(lián)免疫吸附檢定(elisa)、放射性免疫檢定(rea)、facs分析、生物檢定(例如，生長抑制)或蛋白質(zhì)印跡檢定，可以確認(rèn)雙特異性或交叉反應(yīng)性分子與其特定目標(biāo)的結(jié)合。這些檢定各自通常通過使用對所關(guān)注復(fù)合物有特異性的標(biāo)記試劑(例如抗體)，檢測所具體關(guān)注的抗原-抗體復(fù)合物的存在。支架(scaffolds)可以根據(jù)本公開內(nèi)容使用包括“抗原結(jié)合位點(diǎn)”的其他抗體/免疫球蛋白框架或支架。其包括基于非免疫球蛋白的抗體和可以在其上接枝本公開內(nèi)容的cdr的支架。纖連蛋白支架基于iii型纖連蛋白結(jié)構(gòu)域(例如，iii型纖連蛋白的第10模塊(10fn3結(jié)構(gòu)域))。iii型纖連蛋白結(jié)構(gòu)域具有分布在兩個(gè)β折疊之間的7或8個(gè)β鏈，其自身彼此堆疊，形成蛋白質(zhì)核心，且還含有將β鏈彼此連接且暴露于溶劑的環(huán)(類似于cdr)。在β折疊夾心結(jié)構(gòu)的每個(gè)邊緣處具有至少3個(gè)這樣的環(huán)，其中邊緣是垂直于β鏈方向的蛋白質(zhì)的邊緣(參見us6,818,418)。盡管整體折疊與最小功能抗體片段重鏈可變區(qū)緊密相關(guān)，其包括駱駝和lamaigg中整個(gè)抗原識別單元，但這些基于纖連蛋白的支架不是免疫球蛋白。由于該結(jié)構(gòu)，非免疫球蛋白抗體模擬在自然界類似的抗原結(jié)合特性和與這些抗體的親和力。這些支架可以用于體外的環(huán)隨機(jī)化和洗牌(shuffling)策略，類似于體內(nèi)的抗體親和力成熟方法。這些基于纖連蛋白的分子可以用作支架，其中可以使用標(biāo)準(zhǔn)克隆技術(shù)將分子的環(huán)區(qū)用本公開內(nèi)容的cdr取代。獲自包括新世界成員例如駝馬(llama)種(lamapaccos、lamaglama和lamavicugna)的駱駝和單峰駱駝(camelusbactrianus和calelusdromaderius)家族成員的駱駝科抗體蛋白質(zhì)已經(jīng)在大小、結(jié)構(gòu)復(fù)雜性和人受試體免疫原性方面加以表征。來自該哺乳動(dòng)物家族的某些igg抗體在自然界發(fā)現(xiàn)時(shí)缺少輕鏈，因此在結(jié)構(gòu)上與來自其他動(dòng)物的抗體的具有兩個(gè)重鏈和兩個(gè)輕鏈的典型四鏈四級結(jié)構(gòu)不同。參見wo1994/04678。錨蛋白技術(shù)基于使用具有源自錨蛋白的重復(fù)模塊的蛋白質(zhì)作為支架，用于攜帶可以用于結(jié)合不同目標(biāo)的可變區(qū)。錨蛋白重復(fù)模塊是由兩個(gè)反平行的α-螺旋和β-轉(zhuǎn)角組成的33個(gè)氨基酸的多肽?？勺儏^(qū)的結(jié)合主要通過使用核糖體展示進(jìn)行優(yōu)化。avimer來自天然a-結(jié)構(gòu)域。這些結(jié)構(gòu)域天然地用于蛋白-蛋白相互作用，在人中有250種以上蛋白質(zhì)在結(jié)構(gòu)上是基于a-結(jié)構(gòu)域的。avimer由多個(gè)不同的經(jīng)由氨基酸連接部分連接的“a-結(jié)構(gòu)域”單體(2-10)組成。使用例如以下文獻(xiàn)中所述的方法學(xué)，可以產(chǎn)生可以與目標(biāo)抗原結(jié)合的avimer：美國專利申請公開第20040175756、20050053973、20050048512和20060008844號。親合體(affibody)親和力配體是由基于蛋白質(zhì)a的igg-結(jié)合結(jié)構(gòu)域之一的支架的三螺旋束組成的簡單小蛋白質(zhì)。蛋白質(zhì)a是來自細(xì)菌金黃色葡萄球菌(staphylococcusaureus)的表面蛋白質(zhì)。該支架結(jié)構(gòu)域由58個(gè)氨基酸組成，其中13個(gè)氨基酸是隨機(jī)的，產(chǎn)生具有大量配體變體的親合體庫(參見，例如，us5,831,012)。親合體分子模擬抗體；與抗體分子量150kda比較，其分子量為6kda。盡管其尺寸小，親合體分子的結(jié)合位點(diǎn)與抗體類似。anticalins是pierisproteolabag公司開發(fā)的產(chǎn)品。其源自脂質(zhì)運(yùn)載蛋白——一類廣泛的強(qiáng)壯的小蛋白質(zhì)，其通常涉及化學(xué)敏感性或不溶性化合物的生理傳輸或存儲(chǔ)。在人的組織或體液中發(fā)現(xiàn)若干種天然的脂質(zhì)運(yùn)載蛋白。蛋白質(zhì)架構(gòu)聯(lián)想到免疫球蛋白，在剛性框架的頂部具有高變區(qū)。但是，與抗體或其重組片段相反，脂質(zhì)運(yùn)載蛋白由具有160-180個(gè)氨基酸殘基的單個(gè)多肽鏈組成，僅略大于單個(gè)免疫球蛋白結(jié)構(gòu)域。一組四個(gè)環(huán)構(gòu)成結(jié)合袋狀結(jié)構(gòu)，顯示出顯著的結(jié)構(gòu)可塑性，并容許有許多種側(cè)鏈。因此，結(jié)合位點(diǎn)可以以專有方法改造，以便以高親合力和特異性識別指定的不同形狀的靶標(biāo)分子。通過對該組四個(gè)環(huán)加以誘變，已經(jīng)使用歐洲粉蝶(pierisbrassicae)的膽汁三烯結(jié)合蛋白質(zhì)(bbp)——脂質(zhì)運(yùn)載蛋白家族的一種蛋白質(zhì)來開發(fā)anticalins。說明anticalins的專利申請的一個(gè)例子見于pct公開第w01999/16873號。affilin分子是小的非免疫球蛋白蛋白質(zhì)，其設(shè)計(jì)用于針對蛋白質(zhì)和小分子具有特異性親和力?？梢宰詢蓚€(gè)文庫非常迅速地選擇新的affilin分子，上述文庫均基于不同的人源支架蛋白質(zhì)。affilin分子不顯示出任何與免疫球蛋白蛋白質(zhì)的結(jié)構(gòu)同源性。目前，使用兩種affilin支架，其一是γ結(jié)晶——人眼結(jié)構(gòu)晶狀體蛋白質(zhì)，另一種是“泛素”超家族蛋白質(zhì)。兩種人支架均很小，表現(xiàn)出高的溫度穩(wěn)定性，并幾乎耐受ph變化和變性劑。這種高度的穩(wěn)定性主要是因?yàn)榈鞍踪|(zhì)擴(kuò)展的β折疊結(jié)構(gòu)。源自γ結(jié)晶的蛋白質(zhì)的例子描述于wo2001/04144中，“泛素樣”蛋白質(zhì)的例子描述于wo2004/106368中。蛋白質(zhì)表位模擬物(pem)是中等大小的肽樣環(huán)狀分子(mw1-2kda)，其模擬β-發(fā)卡式蛋白質(zhì)二級結(jié)構(gòu)——參與蛋白質(zhì)-蛋白質(zhì)相互作用的主要二級結(jié)構(gòu)?？贵w的產(chǎn)生(i)編碼抗體的核酸本公開內(nèi)容提供基本上純化的核酸分子，其編碼包括上述抗體鏈片段或結(jié)構(gòu)域的多肽。在具體實(shí)施方式中，核酸分子是表1中所識別者。本公開內(nèi)容的一些其他核酸分子包括與表1所識別的核酸分子的核苷酸序列基本上同一(例如，至少65％、80％、85％、90％、95％或99％)的核苷酸序列。將上述核酸亞克隆到常規(guī)且合適的表達(dá)載體中，所述表達(dá)載體在適當(dāng)表達(dá)系統(tǒng)中的表達(dá)產(chǎn)生與il-17c特異性結(jié)合的由這些多核苷酸編碼的多肽。本公開內(nèi)容還提供多核苷酸，其編碼來自上述抗體重鏈或輕鏈的至少一個(gè)cdr區(qū)，通常為所有三個(gè)cdr區(qū)。一些其他的多核苷酸編碼上述抗體的重鏈和/或輕鏈的所有或基本上所有的可變區(qū)序列。由于遺傳密碼的組成，許多種核酸序列將會(huì)編碼各個(gè)免疫球蛋白氨基酸序列。通過從頭固相dna合成，或者通過對編碼il-17c特異性抗體或其結(jié)合片段的現(xiàn)有序列(例如，以下實(shí)施例中所述的序列)進(jìn)行pcr誘變，可以產(chǎn)生多核苷酸序列。核酸的直接化學(xué)合成可以通過本領(lǐng)域已知方法完成，例如narang等人,(1979)meth.enzymol.68:90的磷酸三酯法；brown等人,(1979)meth.enzymol.68:109的磷酸二酯法；beaucage等人,(1981)tetra.lett.,22:1859的二乙基亞磷酰胺法；和美國專利第4,458,066號的固相載體法。通過pcr向多核苷酸序列中引入突變可以如以下文獻(xiàn)所述進(jìn)行：例如，pcrtechnology:principlesandapplicationsfordnaamplification,h.a.erlich(ed.),freemanpress,ny,ny,1992；pcrprotocols:aguidetomethodsandapplications,innisetal.(ed.),academicpress,sandiego,ca,1990；mattila等人,(1991)nucleicacidsres.19:967；和eckert等人,(1991)pcrmethodsandapplications1:17。本公開內(nèi)容另外提供用于產(chǎn)生上述抗體或抗體片段的表達(dá)載體和宿主細(xì)胞。可以使用許多種表達(dá)載體來表達(dá)編碼il-17c特異性抗體鏈或結(jié)合片段的多核苷酸。可以使用基于病毒的和非病毒的表達(dá)載體在哺乳動(dòng)物宿主細(xì)胞中產(chǎn)生抗體。非病毒載體和系統(tǒng)包括質(zhì)粒，附加型載體，通常具有用于表達(dá)蛋白質(zhì)或rna的表達(dá)組件，和人的人工染色體(參見，例如，harrington等人,(1997)natgenet15:345)。例如，可用于在哺乳動(dòng)物(例如人)細(xì)胞中表達(dá)多核苷酸和多肽的非病毒載體包括pthiohisa,b&c、pcdna3.1/his、pebvhisa,b&c(invitrogen,sandiego,ca)、mpsv載體和大量本領(lǐng)域已知的用于表達(dá)其他蛋白質(zhì)的其他載體?？捎玫牟《据d體包括基于逆轉(zhuǎn)錄病毒、腺病毒、腺相關(guān)病毒、皰疹病毒的載體，基于sv40、乳頭瘤病毒、hbpepsteinbarr病毒、牛痘病毒載體和塞姆利基森林病毒(sfv)的載體。參見，brent等人,(1995)annu.rev.microbiol.49:807；和rosenfeld等人,(1992)cell68:143。表達(dá)載體的選擇取決于將要在其中表達(dá)載體的預(yù)期宿主細(xì)胞。典型地，表達(dá)載體含有與編碼抗體鏈或片段的多核苷酸可操作連接的啟動(dòng)子和其他調(diào)節(jié)序列(例如增強(qiáng)子)。在一些實(shí)施方式中，使用誘導(dǎo)型啟動(dòng)子，以防止在誘導(dǎo)條件以外表達(dá)插入的序列。誘導(dǎo)型啟動(dòng)子包括，例如，阿拉伯糖、lacz、金屬硫蛋白啟動(dòng)子或熱休克啟動(dòng)子。轉(zhuǎn)化的有機(jī)體的培養(yǎng)物可以在非誘導(dǎo)條件下擴(kuò)展，不偏向其表達(dá)產(chǎn)物被宿主細(xì)胞更好地耐受的編碼序列的群體。除啟動(dòng)子以外，還可以要求或需要其他的調(diào)節(jié)元件，用以高效表達(dá)抗體鏈或片段。這些元件通常包括atg起始密碼子和相鄰的核糖體結(jié)合位點(diǎn)或其他序列。此外，通過包括適合于所用細(xì)胞系統(tǒng)的增強(qiáng)子，可以提高表達(dá)效率(參見，例如，scharf等人,(1994)resultsprobl.celldiffer.20:125；和bittner等人,(1987)meth.enzymol.,153:516)。例如，可以使用sv40增強(qiáng)子或cmv增強(qiáng)子，以增加哺乳動(dòng)物宿主細(xì)胞中的表達(dá)。表達(dá)載體還可以提供分泌信號序列位置，以便與由插入的抗體序列編碼的多肽形成融合蛋白質(zhì)。更常見地，在包括在載體中之前，將插入的抗體序列與信號序列連接。將要用于接收編碼抗體輕鏈和重鏈可變結(jié)構(gòu)域的序列的載體還可以編碼恒定區(qū)或其部分。這樣的載體使得可以將可變區(qū)表達(dá)為與恒定區(qū)的融合蛋白質(zhì)，從而導(dǎo)致產(chǎn)生完整的抗體或抗體片段。通常，這些恒定區(qū)是人的。用于帶有并表達(dá)抗體鏈的宿主細(xì)胞可以是原核細(xì)胞或真核細(xì)胞。大腸桿菌(e.coli)是一種可用于克隆并表達(dá)本公開內(nèi)容的多核苷酸的原核宿主。其他適合使用的微生物宿主包括芽孢桿菌，例如枯草芽孢桿菌(bacillussubtilis)，和其他腸桿菌科，例如沙門氏菌(salmonella)、沙雷氏菌(serratia)和各種假單胞菌(pseudomonas)物種。在這些原核宿主中，也可以產(chǎn)生表達(dá)載體，其通常含有與宿主細(xì)胞相容的表達(dá)控制序列(例如，復(fù)制起源)。此外，將會(huì)存在有任意數(shù)目的多種公知的啟動(dòng)子，例如乳糖啟動(dòng)子系統(tǒng)、色氨酸(trp)啟動(dòng)子系統(tǒng)、β-內(nèi)酰胺酶啟動(dòng)子系統(tǒng)或來自噬菌體λ的啟動(dòng)子系統(tǒng)。啟動(dòng)子通常任選地與操作子序列一起控制表達(dá)，并具有核糖體結(jié)合位點(diǎn)序列等，用于引發(fā)和完成轉(zhuǎn)錄和翻譯。也可以使用其他的微生物例如酵母來表達(dá)本公開內(nèi)容的多肽。也可以與桿狀病毒載體結(jié)合使用昆蟲細(xì)胞。在一些優(yōu)選實(shí)施方式中，使用哺乳動(dòng)物宿主細(xì)胞表達(dá)和產(chǎn)生本公開內(nèi)容的il-17c特異性抗體或抗體片段。例如，它們可以是表達(dá)內(nèi)源性免疫球蛋白基因的雜交瘤細(xì)胞系。優(yōu)選地，使用帶有外源性表達(dá)載體的哺乳動(dòng)物細(xì)胞系，包括任何正常的致死或者正?；虍惓５挠郎鷦?dòng)物或人細(xì)胞(例如，sp2/0骨髓瘤細(xì)胞、cho細(xì)胞、hela細(xì)胞、per.c6細(xì)胞、cos細(xì)胞、hkb11細(xì)胞、ns0細(xì)胞)。例如，已經(jīng)開發(fā)出多種能夠分泌完整免疫球蛋白的適當(dāng)宿主細(xì)胞系，包括cho細(xì)胞系、各種cos細(xì)胞系、hela細(xì)胞、骨髓瘤細(xì)胞系、轉(zhuǎn)化的b-細(xì)胞和雜交瘤。使用哺乳動(dòng)物組織細(xì)胞培養(yǎng)物表達(dá)多肽通常討論于，例如，winnacker,fromgenestoclones,vchpublishers,n.y.,n.y.,1987。哺乳動(dòng)物宿主細(xì)胞表達(dá)載體可以包括表達(dá)控制序列，例如復(fù)制起源、啟動(dòng)子和增強(qiáng)子(參見，例如，queen等人,(1986)immunol.rev.89:49-68)和必要的加工信息位點(diǎn)，例如核糖體結(jié)合位點(diǎn)、rna剪接位點(diǎn)、聚腺苷酸化位點(diǎn)和轉(zhuǎn)錄終止子序列。這些表達(dá)載體通常含有源自哺乳動(dòng)物基因或源自哺乳動(dòng)物病毒的啟動(dòng)子。合適的啟動(dòng)子可以是組成型、細(xì)胞類型特異性、階段特異性和/或可調(diào)控或可調(diào)節(jié)的?？捎玫膯?dòng)子包括，但不限于，金屬硫蛋白啟動(dòng)子、組成型腺病毒主要晚期啟動(dòng)子、地塞米松誘導(dǎo)型mmtv啟動(dòng)子、sv40啟動(dòng)子、mrppollll啟動(dòng)子、組成型mpsv啟動(dòng)子、四環(huán)素誘導(dǎo)型cmv啟動(dòng)子(例如人即刻-早期cmv啟動(dòng)子)、組成型cmv啟動(dòng)子和本領(lǐng)域已知的啟動(dòng)子-增強(qiáng)子組合。用于引入含有所關(guān)注多核苷酸序列的表達(dá)載體的方法取決于細(xì)胞宿主的類型而變化。例如，對于原核細(xì)胞常使用氯化鈣轉(zhuǎn)染，而對于其他細(xì)胞宿主可以使用磷酸鈣處理或電穿孔。(通常參見sambrook等人，同上)。其他方法包括，例如，電穿孔、磷酸鈣處理、脂質(zhì)體介導(dǎo)的轉(zhuǎn)化、注射和微注射、沖擊(ballistic)方法、病毒體、免疫脂質(zhì)體、聚陽離子核酸綴合物、裸dna、人工病毒體、與皰疹病毒結(jié)構(gòu)蛋白質(zhì)vp22融合(elliot和o'hare,(1997)cell88:223)、藥劑提高的dna攝取和離體轉(zhuǎn)導(dǎo)。對于重組蛋白質(zhì)的長期、高產(chǎn)率產(chǎn)生，常期望穩(wěn)定的表達(dá)。(ii)單克隆抗體的產(chǎn)生可以通過許多種技術(shù)產(chǎn)生單克隆抗體(mabs)，包括常規(guī)的單克隆抗體方法學(xué)，例如，kohler和milstein,(1975)nature256:495的標(biāo)準(zhǔn)體細(xì)胞雜交技術(shù)?？梢圆捎迷S多用于產(chǎn)生單克隆抗體的技術(shù)，例如，b淋巴細(xì)胞的病毒或致癌性轉(zhuǎn)化。用于制備雜交瘤的動(dòng)物系統(tǒng)是鼠科動(dòng)物系統(tǒng)。小鼠中的雜交瘤產(chǎn)生是成熟的方法。分離免疫化脾細(xì)胞用于融合的免疫化方案和技術(shù)是本領(lǐng)域公知的。融合配偶體(例如，鼠科動(dòng)物骨髓瘤細(xì)胞)和融合方法也是已知的。本公開內(nèi)容的嵌合或人源化抗體可以基于上述制備的鼠科動(dòng)物單克隆抗體的序列制備。編碼重鏈和輕鏈免疫球蛋白的dna可以獲自關(guān)注的鼠科動(dòng)物雜交瘤，并使用標(biāo)準(zhǔn)分子生物學(xué)技術(shù)改造成含有非鼠科動(dòng)物(例如人)免疫球蛋白序列。例如，為了產(chǎn)生嵌合抗體，可以使用本領(lǐng)域已知的方法將鼠科動(dòng)物可變區(qū)與人恒定區(qū)連接(參見，例如，cabilly等人的美國專利第4,816,567號)。為了產(chǎn)生人源化抗體，可以使用本領(lǐng)域已知的方法將鼠科動(dòng)物cdr區(qū)插入到人框架中。參見，例如，winter等人的美國專利第5225539號和queen等人的美國專利第5530101、5585089、5693762號)。在某些實(shí)施方式中，本公開內(nèi)容的抗體是人單克隆抗體。這些人單克隆抗體可以使用攜帶部分人免疫系統(tǒng)而不是小鼠系統(tǒng)的轉(zhuǎn)基因或轉(zhuǎn)染色體小鼠產(chǎn)生。這些轉(zhuǎn)基因和轉(zhuǎn)染色體小鼠包括分別稱作humab小鼠和km小鼠的小鼠，在本文中統(tǒng)稱作“人ig小鼠”。humab(medarex,inc.)含有編碼未重排的人重鏈(μ和γ)和κ輕鏈免疫球蛋白序列的人免疫球蛋白基因微基因座(miniloci)，以及使內(nèi)源性μ和κ鏈基因座失活的靶向突變(參見，例如，lonberg等人,(1994)nature368(6474):856-859)。因此，小鼠表現(xiàn)出降低的小鼠igm或κ的表達(dá)，并且響應(yīng)于免疫化，引入的人重鏈和輕鏈轉(zhuǎn)基因經(jīng)歷類別轉(zhuǎn)換和體細(xì)胞突變，產(chǎn)生高親合力的人iggκ單克隆(lonberg等人(1994)handbookofexperimentalpharmacology113:49-101；lonberg和huszar,(1995)intern.rev.immunol.13:65-93；和harding和lonberg,(1995)ann.n.y.acad.sci.764:536-546)。humab小鼠的制備和使用以及通過這些小鼠進(jìn)行的基因組修飾進(jìn)一步描述于taylor等人,(1992)nucleicacidsresearch20:6287-6295；chen等人,(1993)internationalimmunology5:647-656；tuaillon等人,(1993)proc.natl.acad.sci.usa94:3720-3724；choi等人,(1993)naturegenetics4:117-123；chen等人,(1993)emboj.12:821-830；tuaillon等人,(1994)j.immunol.152:2912-2920；taylor等人,(1994)internationalimmunology579-591；和fishwild等人,(1996)naturebiotechnology14:845-851，在此明確將其全部內(nèi)容均全文并入作為參考。進(jìn)一步參見，均為lonberg和kay的美國專利第5,545,806、5,569,825、5,625,126、5,633,425、5,789,650、5,877,397、5,661,016、5,814,318、5,874,299號和5,770,429；以及surani等人的美國專利第5,545,807號；均為lonberg和kay的pct公開第wo1992/103918、wo1993/12227、wo1994/25585、wo1997/113852、wo1998/24884號和wo1999/45962；和pct公開第wo2001/14424號。在另一實(shí)施方式中，本公開內(nèi)容的人抗體可以使用在轉(zhuǎn)基因和轉(zhuǎn)染色體上攜帶人免疫球蛋白序列的小鼠產(chǎn)生，例如攜帶人重鏈轉(zhuǎn)基因和人輕鏈轉(zhuǎn)染色體的小鼠。這樣的小鼠在本文中稱作“km小鼠”，并詳細(xì)描述于ishida等人的pct公開wo2002/43478中。再進(jìn)一步，可以使用另外可選的轉(zhuǎn)基因動(dòng)物系統(tǒng)，例如轉(zhuǎn)基因鼠(xenomouse)(abgenix,inc.)。這樣的小鼠描述于，例如，kucherlapati等人的美國專利第5,939,598、6,075,181、6,114,598、6,150,584和6,162,963號中。而且，表達(dá)人免疫球蛋白基因的另外可選的轉(zhuǎn)染色體動(dòng)物系統(tǒng)在本領(lǐng)域是可獲得的，并可用于產(chǎn)生本公開內(nèi)容的抗體。例如，可以使用攜帶人重鏈轉(zhuǎn)染色體和人輕鏈轉(zhuǎn)染色體的稱作“tc小鼠”的小鼠；這樣的小鼠描述于tomizuka等人,(2000)proc.natl.acad.sci.usa97:722-727中。而且，本領(lǐng)域中已經(jīng)說明了攜帶人重鏈和輕鏈轉(zhuǎn)染色體的牛(kuroiwa等人,(2002)naturebiotechnology20:889-894)，其可以用于產(chǎn)生本公開內(nèi)容的抗體。優(yōu)選地，本公開內(nèi)容的人單克隆抗體還可以使用篩選人免疫球蛋白基因庫的噬菌體展示方法制備。這些用于分離人抗體的噬菌體展示方法在本領(lǐng)域中是成熟的，或者描述于以下實(shí)施例中。參見，例如：ladner等人的美國專利第5,223,409、5,403,484和5,571,698號；dower等人的美國專利第5,427,908和5,580,717號；mccafferty等人的美國專利第5,969,108和6,172,197號；以及griffiths等人的美國專利第5,885,793、6,521,404、6,544,731、6,555,313、6,582,915和6,593,081號。本公開內(nèi)容的人單克隆抗體還可以使用篩選人免疫球蛋白基因庫的核糖體展示、m-rna展示、細(xì)菌展示和酵母展示方法制備。通常，展示人抗體庫的真核細(xì)胞是本領(lǐng)域中標(biāo)準(zhǔn)的(參見，plückthun,a.(1997)proc.natl.acad.sci.u.s.a.94(10):4937-42；lipovsek等人(2004)imm.methods290(1-2):51-67；he等人(2007)nature4(3):281-288；gold等人(2001)procnatlacadsciusa98(9):4825-6；fukudai,kojohk,tabatan等人(2006)nucleicacidsres.34(19):e127；francisco等人(1993)proc.nat.acad.sci.u.s.a.90:10444-48；georgiou等人(1997)nat.biotech.15(1):29-34；boder等人(2000)procnatacadsci,97(20):10701-10705；weaver-feldhaus等人(2004)febsletters564(1-2):24-34)。本公開內(nèi)容的人單克隆抗體還可以使用其中已經(jīng)重構(gòu)人免疫細(xì)胞使得可以在免疫化時(shí)產(chǎn)生人抗體響應(yīng)的scid小鼠制備。這樣的小鼠描述于，例如，wilson等人的美國專利第5,476,996和5,698,767號中。(iii)框架或fc改造一種類型的框架修飾涉及到對框架區(qū)內(nèi)或者甚至一個(gè)或多個(gè)cdr區(qū)內(nèi)的一個(gè)或多個(gè)殘基進(jìn)行突變，以除去t細(xì)胞-表位，從而降低抗體的潛在免疫原性。該方法也稱作“去免疫化(deimmunization)”，進(jìn)一步詳述于carr等人的美國專利公開第20030153043號中。除框架區(qū)或cdr區(qū)內(nèi)進(jìn)行的修飾以外，或者另外可選地，可以對本公開內(nèi)容的抗體進(jìn)行改造，以在fc區(qū)內(nèi)包括修飾，通常以改變抗體的一種或多種功能特性，例如血清半衰期、補(bǔ)體固定、fc受體結(jié)合和/或依賴于抗原的細(xì)胞的細(xì)胞毒性。而且，本公開內(nèi)容的抗體可以進(jìn)行化學(xué)修飾(例如，可以在抗體上連接一個(gè)或多個(gè)化學(xué)部分)，或修飾成改變其糖基化，再次改變抗體的一種或多種功能特性。這些實(shí)施例各自均在下文中進(jìn)一步詳述。在一實(shí)施方式中，對ch1的鉸鏈區(qū)進(jìn)行修飾，使得鉸鏈區(qū)中的半胱氨酸殘基的數(shù)目被改變，例如，增加或減少。該方法進(jìn)一步描述于bodmer等人的美國專利第5,677,425號中。改變ch1鉸鏈區(qū)中半胱氨酸殘基的數(shù)目，例如，以促進(jìn)輕鏈和重鏈的組裝，或者增加或降低抗體的穩(wěn)定性。在另一實(shí)施方式中，對抗體的fc鉸鏈區(qū)進(jìn)行突變，以降低抗體的生物半衰期。更具體地，將一個(gè)或多個(gè)氨基酸突變引入到fc-鉸鏈片段的ch2-ch3結(jié)構(gòu)域界面區(qū)中，使得抗體的葡萄球菌蛋白質(zhì)a(spa)結(jié)合相對于天然fc-鉸鏈結(jié)構(gòu)域spa結(jié)合而言受損。該方法進(jìn)一步詳述于ward等人的美國專利第6,165,745號中。在再另一實(shí)施方式中，通過將至少一個(gè)氨基酸殘基用不同的氨基酸殘基取代對fc區(qū)進(jìn)行變化，以改變抗體的效應(yīng)子功能。例如，可以將一個(gè)或多個(gè)氨基酸用不同的氨基酸殘基取代，使得抗體對于效應(yīng)子配體的親和力改變，但保留親本抗體的抗原結(jié)合能力。對于其親和力改變的效應(yīng)子配體可以是，例如，fc受體或補(bǔ)體的c1組分。對應(yīng)的修飾的同種型版本在科學(xué)界已知為igglflala。如上文已經(jīng)提到，該方法進(jìn)一步詳述于winter等人的美國專利第5,624,821和5,648,260號中。在另一實(shí)施方式中，可以將選自氨基酸殘基的一個(gè)或多個(gè)氨基酸用不同的氨基酸殘基取代，使得抗體具有改變的c1q結(jié)合，和/或降低或廢除的補(bǔ)體依賴性細(xì)胞毒性(cdc)。該方法進(jìn)一步詳述于idusogie等人的美國專利第6,194,551號中。在另一實(shí)施方式中，改變一個(gè)或多個(gè)氨基酸殘基，從而改變抗體固定補(bǔ)體的能力。該方法進(jìn)一步描述于bodmer等人的pct公開wo1994/29351中。在再另一實(shí)施方式中，通過修飾一個(gè)或多個(gè)氨基酸對fc區(qū)進(jìn)行修飾，以增加抗體介導(dǎo)抗體依賴性細(xì)胞的細(xì)胞毒性(adcc)的能力，和/或增加抗體對fcγ受體的親和力。該方法進(jìn)一步描述于presta的pct公開wo2000/42072中。而且，已經(jīng)對人igg1上的fcγri、fcγrii,fcγriii和fcrn結(jié)合位點(diǎn)進(jìn)行作圖，且已描述結(jié)合提高的變體(參見shields等人,(2001)j.biol.chem.276:6591-6604)。在再另一實(shí)施方式中，對抗體的糖基化進(jìn)行修飾。例如，可以產(chǎn)生無糖基化(aglycosylated)抗體(即，抗體缺乏糖基化)。糖基化可以進(jìn)行改變，例如，以增加抗體對“抗原”的親和力。這些碳水化合物修飾可以通過，例如，改變抗體序列內(nèi)的一個(gè)或多個(gè)糖基化位點(diǎn)而完成。例如，可以進(jìn)行導(dǎo)致一個(gè)或多個(gè)可變區(qū)框架糖基化位點(diǎn)消除的一個(gè)或多個(gè)氨基酸替換，從而在該位點(diǎn)處消除糖基化。這樣的無糖基化可以增加抗體對抗原的親和力。該方法進(jìn)一步詳述于co等人的美國專利第5,714,350和6,350,861號中。此外或者另外可選地，可以產(chǎn)生糖基化類型改變的抗體，例如鹽藻糖基殘基的量降低的低鹽藻糖基化(hypofucosylated)抗體或平分型glcnac結(jié)構(gòu)增加的抗體。這些改變的糖基化模式經(jīng)證明增加抗體的adcc能力。這些碳水化合物修飾可以通過例如在糖基化機(jī)制改變的宿主細(xì)胞中表達(dá)抗體而完成。糖基化機(jī)制改變的細(xì)胞在本領(lǐng)域中已得以說明，并可以用作其中表達(dá)本公開內(nèi)容的重組抗體的宿主細(xì)胞，從而產(chǎn)生糖基化改變的抗體。例如，hang等人的ep1,176,195說明了具有功能上破壞的fut8基因的細(xì)胞系，該基因編碼鹽藻糖基轉(zhuǎn)移酶，使得該細(xì)胞系中表達(dá)的抗體表現(xiàn)出低鹽藻糖基化。presta的pct公開wo2003/035835說明了變體cho細(xì)胞系、lecl3細(xì)胞，其將巖藻糖與asn(297)-連接的碳水化合物連接的能力降低，從而也導(dǎo)致該宿主細(xì)胞中表達(dá)的抗體的低鹽藻糖基化(另外參見shields等人,(2002)j.biol.chem.277:26733-26740)。umana等人的pct公開wo1999/54342說明了改造成表達(dá)糖蛋白修飾糖基轉(zhuǎn)移酶(例如，β(1,4)-n乙?；咸前被?轉(zhuǎn)移酶iii(gntiii))的細(xì)胞系，使得改造的細(xì)胞系中表達(dá)的抗體表現(xiàn)出增加的平分型glcnac結(jié)構(gòu)，其導(dǎo)致抗體的adcc活性增加(另外參見umana等人,(1999)nat.biotech.17:176-180)。在另一實(shí)施方式中，對抗體進(jìn)行修飾，以增加其生物半衰期?？梢允褂迷S多種方法。例如，可以引入一種或多種以下突變：t252l、t254s和t256f，如ward的美國專利第6,277,375號中所述。另外可選地，為了增加生物半衰期，抗體可以在ch1或cl區(qū)內(nèi)加以變化，以含有來自igg的fc區(qū)的ch2結(jié)構(gòu)域的兩個(gè)環(huán)的挽救受體(salvagereceptor)結(jié)合表位，如presta等人的美國專利第5,869,046和6,121,022號中所述。藥物組合物在一些方面，本公開內(nèi)容涉及包括分離的il-17c特異性抗體或抗體片段的組合物，其中所述分離的抗體或抗體片段與il-17c同型二聚體二價(jià)結(jié)合，并形成由所述分離的抗體或抗體片段與一il-17c同型二聚體組成的復(fù)合物。在進(jìn)一步的方面，所述組合物是藥物組合物。在進(jìn)一步的方面，所述藥物組合物用于治療疾病。本公開內(nèi)容的藥物組合物可以通過許多種本領(lǐng)域已知的方法給藥。給藥途徑和/或方式取決于所需的結(jié)果而變化。優(yōu)選地，為靜脈內(nèi)、肌內(nèi)、腹膜內(nèi)或皮下給藥，或者給予目標(biāo)部位附近。藥學(xué)可接受的載體應(yīng)當(dāng)適合于靜脈內(nèi)、肌內(nèi)、皮下、腸胃外、脊髓或表皮給藥(例如，通過注射或輸注)。取決于給藥途徑，可以將活性化合物即抗體、抗體片段、雙特異性和多特異性分子涂覆在材料中，以保護(hù)化合物不受酸和其他可能使化合物失活的天然條件的作用。藥學(xué)可接受的載體提高或穩(wěn)定組合物，或者有利于組合物的制備。藥學(xué)可接受的載體包括生理學(xué)相容的溶劑、分散介質(zhì)、包衣、抗菌劑和抗真菌劑、等張吸收延遲劑等。組合物應(yīng)當(dāng)是無菌的流體。例如，通過使用包衣例如卵磷脂，在分散劑的情況下通過保持所需的粒徑，通過使用表面活性劑，可以保持適當(dāng)?shù)牧鲃?dòng)性。在許多情形中，在組合物中優(yōu)選地包括等滲劑，例如，糖、多元醇例如甘露醇或山梨糖醇和氯化鈉?？勺⑸浣M合物的長期吸收可以通過在組合物中包括延遲吸收的藥劑例如單硬脂酸鋁或明膠來實(shí)現(xiàn)。本公開內(nèi)容的藥物組合物可以根據(jù)本領(lǐng)域公知并且常規(guī)實(shí)施的方法制備。參見，例如，remington:thescienceandpracticeofpharmacy,mackpublishingco.,20thed.,2000；和sustainedandcontrolledreleasedrugdeliverysystems,j.r.robinson,ed.,marceldekker,inc.,newyork,1978。藥物組合物優(yōu)選地在gmp條件下制造。典型地，在本公開內(nèi)容的藥物組合物中使用治療有效(effective)劑量或有效(efficacious)劑量的il-17c抗體或抗體片段?？梢酝ㄟ^本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的常規(guī)方法將抗體或抗體片段配置成藥學(xué)可接受的劑型。對劑量方案進(jìn)行調(diào)節(jié)，以提供最優(yōu)的所需響應(yīng)(例如，治療響應(yīng))。例如，可以給予單一推注(bolus)，可以隨著時(shí)間給予若干分劑量，或者可以如治療狀況的緊急性所指示按比例地降低或增加劑量。特別有利的是，將腸胃外組合物配制成易于給藥和劑量均勻性的單位劑型。如本文所述，單位劑型是指適合作為用于將要治療的受試者的單一劑量的物理上分離的單位；每個(gè)單位含有計(jì)算出與所需藥物載體結(jié)合產(chǎn)生期望治療效果的預(yù)定量的活性化合物。本公開內(nèi)容的藥物組合物中活性成分的實(shí)際劑量水平可以變化，以在對患者沒有毒性的情況下，得到針對具體患者、組合物和給藥方式可有效實(shí)現(xiàn)期望的治療反應(yīng)的活性成分的量。選擇的劑量水平取決于許多種藥代動(dòng)力學(xué)因素，包括使用的本公開內(nèi)容的具體組合物或其酯、鹽或酰胺的活性、給藥途徑、給藥時(shí)間、使用的具體化合物的排泄速率、治療持續(xù)時(shí)間、與使用的具體組合物結(jié)合使用的其他藥物、化合物和/或材料、被治療的患者的年齡、性別、體重、狀況、總體健康和之前的醫(yī)療史以及類似因素。醫(yī)生和獸醫(yī)可以以低于實(shí)現(xiàn)期望治療效果所需的水平開始藥物組合物中使用的本公開內(nèi)容的抗體的劑量，并逐漸增加劑量，直至達(dá)到期望效果。通常，對于本文所述的變應(yīng)性炎性疾病的治療，本公開內(nèi)容的組合物的有效劑量取決于許多不同的因素而變化，包括給藥方式、目標(biāo)部位、患者的生理狀態(tài)、患者是人還是動(dòng)物、給予的其他藥物以及治療是預(yù)防性還是治療性的。治療劑量需要加以滴定，以對安全性和效力進(jìn)行優(yōu)化。對于用抗體全身給藥，劑量范圍為宿主體重的大約0.0001-100mg/kg，更通常為0.01-15mg/kg。示例性的治療方案要求每兩周給藥一次，或者一個(gè)月一次，或者每3-6個(gè)月一次。對于用抗體玻璃體內(nèi)給藥，劑量范圍為大約0.0001至大約10mg。示例性的治療方案要求每兩周全身給藥一次，或者一個(gè)月一次，或者每3-6個(gè)月一次。本公開內(nèi)容的抗體或抗體片段通常在多種情形中給藥。單一劑量之間的間隔可以是周、月或年。在一些全身給藥的方法中，劑量可以調(diào)節(jié)成達(dá)到1-1000μg/ml的血漿抗體濃度，在一些方法中為25-500μg/ml。另外可選地，抗體或抗體片段可以作為緩釋制劑給藥，在該情形中要求的給藥頻率更低。劑量和頻率取決于患者中抗原結(jié)合部分的半衰期而變化。通常，比起嵌合抗體和非人抗體，人和人源化抗體顯示出更長的半衰期。給藥的劑量和頻率可以取決于治療是預(yù)防性還是治療性而變化。在預(yù)防性應(yīng)用中，在長時(shí)間內(nèi)以頻率相對低的間隔給予相對低的劑量。一些患者在其余生中持續(xù)接收治療。在治療性應(yīng)用中，有時(shí)需要以相對短的間隔相對高的劑量，直至疾病進(jìn)展減少或終止，優(yōu)選地直至患者表現(xiàn)出疾病癥狀的部分或完全改善。之后，患者可以給予預(yù)防性方案。為了制備包括抗體或抗體片段的藥物或無菌組合物，將抗體或抗體片段與藥學(xué)可接受的載體或賦形劑混合。基于摩爾/kg體重，抗體或抗體片段的所需劑量大約與抗體或多肽的相同?；谀?kg體重，所需的抗體或抗體片段的血漿濃度為大約。劑量可以是至少15μg，至少20μg，至少25μg、至少30μg、至少35μg、至少40μg、至少45μg、至少50μg、至少55μg、至少60μg、至少65μg、至少70μg、至少75μg、至少80μg、至少85μg、至少90μg、至少95μg或者至少100μg。給予受試者的劑量可以為數(shù)量至少1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11或12或更多。對于本公開內(nèi)容的抗體或抗體片段，給予患者的劑量可以是患者體重的0.0001mg/kg至100mg/kg。劑量可以是患者體重的0.0001mg/kg至20mg/kg、0.0001mg/kg至10mg/kg、0.0001mg/kg至5mg/kg、0.0001至2mg/kg、0.0001至1mg/kg、0.0001mg/kg至0.75mg/kg、0.0001mg/kg至0.5mg/kg、0.0001mg/kg至0.25mg/kg、0.0001至0.15mg/kg、0.0001至0.10mg/kg、0.001至0.5mg/kg、0.01至0.25mg/kg或者0.01至0.10mg/kg。本公開內(nèi)容的抗體或抗體片段的劑量可以使用以千克(kg)為單位的患者體重乘以以mg/kg為單位的給藥劑量計(jì)算。本公開內(nèi)容的抗體或抗體片段的劑量可以是患者體重的150μg/kg或更低、125μg/kg或更低、100μg/kg或更低、95μg/kg或更低、90μg/kg或更低、85μg/kg或更低、80μg/kg或更低、75μg/kg或更低、70μg/kg或更低、65μg/kg或更低、60μg/kg或更低、55μg/kg或更低、50μg/kg或更低、45μg/kg或更低、40μg/kg或更低、35μg/kg或更低、30μg/kg或更低、25μg/kg或更低、20μg/kg或更低、15μg/kg或更低、10μg/kg或更低、5μg/kg或更低、2.5μg/kg或更低、2μg/kg或更低、1.5μg/kg或更低、1μg/kg或更低、0.5μg/kg或更低或者0.5μg/kg或更低。本公開內(nèi)容的抗體或抗體片段的單位劑量可以是0.1mg至20mg、0.1mg至15mg、0.1mg至12mg、0.1mg至10mg、0.1mg至8mg、0.1mg至7mg、0.1mg至5mg、0.1至2.5mg、0.25mg至20mg、0.25至15mg、0.25至12mg、0.25至10mg、0.25至8mg、0.25mg至7mg、0.25mg至5mg、0.5mg至2.5mg、1mg至20mg、1mg至15mg、1mg至12mg、1mg至10mg、1mg至8mg、1mg至7mg、1mg至5mg或者1mg至2.5mg。本公開內(nèi)容的抗體或抗體片段的劑量可以重復(fù)，給藥可以分開至少1天、2天、3天、5天、10天、15天、30天、45天、2個(gè)月、75天、3個(gè)月或至少6個(gè)月。對于具體患者來說的有效量可以取決于多種因素而變化，例如要治療的病癥、患者的總體健康、給藥的方法途徑和劑量以及副作用的嚴(yán)重程度(參見，例如，maynard等人(1996)ahandbookofsopsforgoodclinicalpractice,interpharmpress,bocaraton,fla.；dent(2001)goodlaboratoryandgoodclinicalpractice,london,uk)。給藥途徑可以是，例如，通過局部或皮膚涂敷，通過靜脈內(nèi)、腹膜內(nèi)、大腦內(nèi)、肌內(nèi)、眼內(nèi)、動(dòng)脈內(nèi)、腦脊髓內(nèi)、病灶內(nèi)注射或輸注，或者通過緩釋系統(tǒng)或植入物(參見，例如，sidman等人(1983)biopolymers22:547-556；langer等人(1981)j.biomed.mater.res.15:167-277；langer(1982)chem.tech.12:98-105；epstein等人(1985)proc.natl.acad.sci.usa82:3688-3692；hwang等人(1980)proc.natl.acad.sci.usa77:4030-4034；美國專利第6,350,466和6,316,024號)。如果必要的話，組合物還可以包括增溶劑和局部麻醉劑例如利多卡因，以減輕注射位點(diǎn)處的疼痛。此外，例如，通過使用吸入器或霧化器，并用霧化劑配制，還可以使用肺部給藥。參見，例如，美國專利第6,019,968、5,985,320、5,985,309、5,934,272、5,874,064、5,855,913、5,290,540和4,880,078號；和pct公開第wo1992/19244、wo1997/32572、wo1997/44013、wo1998/31346和wo1999/66903號，在此將其各自全文并入作為參考。本公開內(nèi)容的組合物還可以使用本領(lǐng)域已知的許多種方法中的一種或多種經(jīng)由一種或多種給藥途徑給藥。本領(lǐng)域技術(shù)人員將會(huì)認(rèn)識到，給藥途徑和/或方式將會(huì)取決于期望的結(jié)果而變化。選擇的本公開內(nèi)容的抗體或抗體片段的給藥途徑包括靜脈內(nèi)、肌內(nèi)、皮內(nèi)、腹膜內(nèi)、皮下、脊髓或其他的腸胃外給藥途徑，例如，通過注射或輸注。腸胃外給藥可以代表腸內(nèi)和局部給藥以外的給藥方式，通常是通過注射，其包括，但不限于，靜脈內(nèi)、肌內(nèi)、動(dòng)脈內(nèi)、鞘內(nèi)、囊內(nèi)、眶內(nèi)、心臟內(nèi)、皮內(nèi)、腹膜內(nèi)、經(jīng)氣管、皮下、角質(zhì)層下、關(guān)節(jié)內(nèi)、囊下、蛛網(wǎng)膜下、脊柱內(nèi)、硬腦膜外和胸骨內(nèi)注射和輸注。另外可選地，本公開內(nèi)容的組合物可以經(jīng)由非腸胃外途徑給藥，例如，局部、表皮或粘膜給藥途徑，例如，鼻內(nèi)、口服、陰道、直腸、舌下或局部給藥途徑?？梢耘c本公開內(nèi)容的抗體或抗體片段聯(lián)合給予的額外的療法(例如預(yù)防劑或治療劑)可以與本公開內(nèi)容的抗體或抗體片段間隔小于5分鐘、間隔小于30分鐘、間隔1小時(shí)、間隔大約1小時(shí)、間隔大約1至大約2小時(shí)、間隔大約2小時(shí)至大約3小時(shí)、間隔大約3小時(shí)至大約4小時(shí)、間隔大約4小時(shí)至大約5小時(shí)、間隔大約5小時(shí)至大約6小時(shí)、間隔大約6小時(shí)至大約7小時(shí)、間隔大約7小時(shí)至大約8小時(shí)、間隔大約8小時(shí)至大約9小時(shí)、間隔大約9小時(shí)至大約10小時(shí)、間隔大約10小時(shí)至大于11小時(shí)、間隔大約11小時(shí)至大約12小時(shí)、間隔大約12小時(shí)至18小時(shí)、間隔18小時(shí)至24小時(shí)、間隔24小時(shí)至36小時(shí)、間隔36小時(shí)至48小時(shí)、間隔48小時(shí)至52小時(shí)、間隔52小時(shí)至60小時(shí)、間隔60小時(shí)至72小時(shí)、間隔72小時(shí)至84小時(shí)、間隔84小時(shí)至96小時(shí)或者間隔96小時(shí)至120小時(shí)給藥。同一次患者就診可以給予兩種或更多種療法。在臨床上可以給予本公開內(nèi)容的抗體或抗體片段和其他療法。循環(huán)療法包括給予第一療法(例如，第一預(yù)防劑或治療劑)一段時(shí)間，然后給予第二療法(例如，第二預(yù)防劑或治療劑)一段時(shí)間，任選地，然后給予第三療法(例如，預(yù)防劑或治療劑)一段時(shí)間，諸如此類，并重復(fù)該順序給藥即循環(huán)，以降低對療法之一發(fā)展耐受性，以避免或降低療法之一的副作用，且/或提高療法的效力。在某些實(shí)施方式中，可以將本公開內(nèi)容的抗體或抗體片段加以配制，以保證適當(dāng)?shù)捏w內(nèi)分布。例如，血腦屏障(bbb)排除了許多高度親水的化合物。為了保證本公開內(nèi)容的治療化合物跨過bbb(如果需要)，例如，可以將其配制在脂質(zhì)體中。對于脂質(zhì)體的制造方法，參見，例如，美國專利第4,522,811、5,374,548和5,399,331號。脂質(zhì)體可以包括一個(gè)或多個(gè)選擇性輸送至特定細(xì)胞或器官中的部分，從而提高靶向藥物輸送(參見，例如，v.v.ranade(1989)j.clin.pharmacol.29:685)。示例性的靶向部分包括葉酸或生物素(參見，例如，low等人的美國專利第5,416,016號)；甘露糖苷(umezawa等人,(1988)biochem.biophys.res.commun.153:1038)；抗體(p.g.bloeman等人(1995)febslett.357:140；m.owais等人(1995)antimicrob.agentschemother.39:180)；表面活性劑蛋白質(zhì)a受體(briscoe等人(1995)am.j.physiol.1233:134)；p120(schreier等人(1994)j.biol.chem.269:9090)；另外參見k.keinanen；m.l.laukkanen(1994)febslett.346:123；j.j.killion；i.j.fidler(1994)immunomethods4:273。本公開內(nèi)容提供將包括本公開內(nèi)容的抗體或抗體片段的藥物組合物單獨(dú)地或者與其他療法聯(lián)合給予對其有需要的受試者的方案。本公開內(nèi)容的聯(lián)合療法的療法(例如預(yù)防劑或治療劑)可以同時(shí)或依序給予受試者。在臨床上也可以給予本公開內(nèi)容的聯(lián)合療法的療法(例如預(yù)防劑或治療劑)。循環(huán)療法包括給予第一療法(例如第一預(yù)防劑或治療劑)一段時(shí)間，然后給予第二療法(例如，第二預(yù)防劑或治療劑)一段時(shí)間，并重復(fù)該順序給藥即循環(huán)，以降低對療法(例如藥劑)之一發(fā)展耐受性，以避免或降低療法(例如藥劑)之一的副作用，且/或提高療法的效力。本公開內(nèi)容的聯(lián)合療法的療法(例如預(yù)防劑或治療劑)可以同時(shí)給予受試者。術(shù)語“同時(shí)”不限于精確地在相同的時(shí)間給予療法(例如預(yù)防劑或治療劑)，而是意味著包括本公開內(nèi)容的抗體或抗體片段的藥物組合物依序在一時(shí)間間隔內(nèi)給予受試者，使得本公開內(nèi)容的抗體可以與其他療法一起發(fā)生作用，以提供比起以其它方式給藥時(shí)增加的有益效果。例如，可以在相同的時(shí)間或在不同的時(shí)間點(diǎn)以任意順序依序?qū)⒚糠N療法給予受試者；但是，如果不是在相同的時(shí)間給予，其應(yīng)當(dāng)在時(shí)間上充分緊密地給予，以提供期望的治療或預(yù)防效果。每種療法可以以任何適當(dāng)?shù)男问酵ㄟ^任何合適的途徑單獨(dú)地給予受試者。在各實(shí)施方式中，將療法(例如預(yù)防劑或治療劑)間隔小于15分鐘、小于30分鐘、間隔小于1小時(shí)、間隔大約1小時(shí)、間隔大約1小時(shí)至大約2小時(shí)、間隔大約2小時(shí)至大約3小時(shí)、間隔大約3小時(shí)至大約4小時(shí)、間隔大約4小時(shí)至大約5小時(shí)、間隔大約5小時(shí)至大約6小時(shí)、間隔大約6小時(shí)至大約7小時(shí)、間隔大約7小時(shí)值大約8小時(shí)、間隔大約8小時(shí)至大約9小時(shí)、間隔大約9小時(shí)至大約10小時(shí)、間隔大約10小時(shí)至大約11小時(shí)、間隔大約11小時(shí)至大約12小時(shí)、間隔24小時(shí)、間隔48小時(shí)、間隔72小時(shí)或者間隔1周給予受試者。在其他實(shí)施方式中，同一次患者就診給予兩種或更多種療法(例如預(yù)防劑或治療劑)。聯(lián)合治療的預(yù)防劑或治療劑可以在同一藥物組合物中給予受試者。另外可選地，聯(lián)合治療的預(yù)防劑或治療劑可以在單獨(dú)的藥物組合物中同時(shí)給予受試者。預(yù)防劑或治療劑可以通過相同或不同的給藥途徑給予受試者。表1：抗體序列工作實(shí)施例實(shí)施例1：抗原產(chǎn)生將來自人、食蟹猴和小鼠的il-17c的氨基酸序列進(jìn)行對比。在沒有前導(dǎo)序列的情況下，所有三個(gè)物種之間享有79％的同源性。人食蟹猴小鼠人100％95％79％食蟹猴100％79％小鼠100％表2：物種序列同源性抗原產(chǎn)生和質(zhì)量控制來自不同物種的il-17c購自不同的供應(yīng)商，或者如果需要的話，自制(in-house)，并溶解。每100μg蛋白質(zhì)加入4μlecltm生物素化模塊的生物素化試劑，在暗處在輕微攪拌下在室溫下孵育60分鐘。隨后，使用zebatm脫鹽離心柱對生物素化的蛋白質(zhì)進(jìn)行純化，測定od280nm。通過使用ecltm生物素化模塊(gehealthcare；#1061918)對抗原進(jìn)行生物素化。生物素化之后，使用zebatm脫鹽離心柱(pierce；#89889)對產(chǎn)物進(jìn)行純化。對生物素化和非生物素化的小鼠、食蟹猴和人il-17c進(jìn)行質(zhì)量控制，包括在sds-page中在變性、還原和變性、非還原條件下進(jìn)行分析，以及在天然狀態(tài)下通過高壓尺寸排阻色譜(hp-sec)和動(dòng)態(tài)光散射(dls)進(jìn)行分析。hp-sec在dionexultimate3000titaniumhplc系統(tǒng)(dionexcorporation,germering,germany)中結(jié)合wyattminidawntreos和wyattoptilabrex(wyatttechnologyeurope,dernbach,germany)進(jìn)行。使用tosohtsk-gelg3000swxl柱(tosohbioscience,stuttgart,germany)進(jìn)行分離。對于每個(gè)樣品，將15μg蛋白質(zhì)裝柱，在0.5ml/min的流速下進(jìn)行分離，記錄分析280nm下的uv吸收。運(yùn)行緩沖液由49mmnah2po4、51mmna2hpo4、100mmk2so4、ph6.8的0.0005％tween-80組成。所有dls實(shí)驗(yàn)均使用dynaprotitan小杯系統(tǒng)(wyatttechnologyeurope,dernbach,germany)以0.2-1.0mg/ml的蛋白質(zhì)濃度進(jìn)行。在沉淀或形成顆粒的情況下，在實(shí)驗(yàn)之前以10.000g將樣品離心5分鐘。小鼠和人il-17受體e/fc的克隆和產(chǎn)生使用kpnl和ecorv將小鼠il-17受體e(uniprotq8bh06，同種型1)和人il-17受體e(uniprotq8nfr9)的細(xì)胞外結(jié)構(gòu)域(ecd)在表達(dá)載體pmax_vk_fc2_his中克隆，產(chǎn)生c-端fc2_h融合構(gòu)建體。在天然的前導(dǎo)序列(ag00158)近旁，產(chǎn)生具有vκ-前導(dǎo)序列的第二構(gòu)建體(ag00159)。將兩種構(gòu)建體均在hkb11細(xì)胞中瞬時(shí)表達(dá)。轉(zhuǎn)染之后三天對細(xì)胞懸浮液進(jìn)行放大實(shí)驗(yàn)，轉(zhuǎn)染之后6天收獲細(xì)胞培養(yǎng)物上清液。無菌過濾之后，對溶液進(jìn)行蛋白質(zhì)a親和力色譜。對pbs進(jìn)行緩沖液交換，樣品進(jìn)行無菌過濾(孔徑0.2μm)。蛋白質(zhì)濃度通過uv-分光光度法測定。產(chǎn)物的純度在sds-page中在變性、還原和變性、非還原條件下以及在天然狀態(tài)下通過hp-sec和dls分析。實(shí)施例2：產(chǎn)生fab片段和抗體對于抗體的產(chǎn)生，使用morphosys庫選擇針對人il-17c的fab片段。morphosys庫(tiller等人,mabs5:3,1-26；may/june(2013)和美國專利第8,728,981號)是市售的噬菌粒文庫，使用技術(shù)用于展示噬菌體表面上的fab(lohning等人,wo2001/05950)。1.篩選策略：為了選擇具有特異性特性例如與一il-17c同型二聚體二價(jià)結(jié)合的抗體，僅進(jìn)行溶液篩選(panning)?？乖云涮烊坏耐投蹜B(tài)可以在溶液中最佳存在，因此在可溶性抗原上篩選增加了識別出與il-17c二價(jià)結(jié)合的克隆的可能性。重組抗體通過迭代的三輪篩選從morphosys庫產(chǎn)生。因此，使用生物素化的人il-17c或生物素化的小鼠il-17c作為抗原，在溶液中與噬菌體庫一起孵育。溶液篩選的前提條件是保留其生物活性的抗原的生物素化。在溶液篩選過程中，將fab展示噬菌體和生物素化的抗原在溶液中孵育，其有利于噬菌體接近抗原。對于每個(gè)噬菌體池，將鏈霉親和素珠(m-280streptavidin；invitrogen)在1xchemiblocker中封閉(block)。并行地，對于每次篩選，將噬菌體-抗體用等體積的2xchemiblocker/tween20封閉。然后，將100nm生物素化的抗原加入到預(yù)吸附和封閉的噬菌體顆粒中，并在室溫下孵育。使用封閉的鏈霉親和素珠捕獲噬菌體-抗原復(fù)合物，用磁力分離器收集結(jié)合在鏈霉親和素珠上的噬菌體顆粒。通過用pbs、tween20和pbs的若干洗滌步驟，洗去未特異性結(jié)合的噬菌體，使用ddt將特異性結(jié)合的噬菌體從鏈霉親和素珠上洗脫。然后將dtt洗脫物轉(zhuǎn)移至大腸桿菌(e.coli)tg1細(xì)菌中，在37℃下孵育，用以噬菌體感染。將細(xì)菌丸粒重新懸浮在生長培養(yǎng)基中，并鋪在lb/cam瓊脂板上，孵育過夜。從板上刮下克隆，并用于噬菌體挽救、所選擇克隆的多克隆擴(kuò)增、以及噬菌體產(chǎn)生。以類似的方式進(jìn)行隨后的第2輪和第3輪篩選，延長洗滌步驟，降低抗原濃度，以增加嚴(yán)格性，棄去特異性和親合力低的抗體?？乖?輪篩選中自始至終一貫使用或者以交替方式使用。兩種不同設(shè)置中用于1-3輪羧基珠篩選的抗原示于表3中。表3：篩選策略3輪篩選之后，使用第3輪的輸出用于產(chǎn)生單個(gè)克隆，并隨機(jī)將這些產(chǎn)生fab的克隆撿取到384孔板中。2.經(jīng)由elisa對篩選輸出進(jìn)行第一篩選，以識別對人、食蟹猴和小鼠il-17c有特異性的克隆經(jīng)由第一elisa篩選考察fab對于il-17c的特異性。為了有利于可溶性fab片段在粗細(xì)菌溶解產(chǎn)物中的快速表達(dá)，如之前所述制備周質(zhì)(periplasmatic)提取物(rauchenberger等人(2003)j.biol.chem.278.40:38194-205)。使用含有fab的大腸桿菌溶解產(chǎn)物用于初始命中(hit)的elisa篩選。對于生物素化抗原上的elisa篩選，將maxisorptm384孔板涂覆在pbs中1:1000稀釋的fd片段特異性綿羊抗-人igg(bindingsite,#pc075)。用pbs中5％脫脂奶粉封閉之后，加入含有的大腸桿菌溶解產(chǎn)物，并通過抗-fd抗體捕獲至板上。用bpst大量洗滌之后，加入0.5μg/ml生物素化的il-17c。在另一洗滌過程之后，使捕獲的片段與生物素化的人il-17c結(jié)合，通過與綴合在堿性磷酸酶上的鏈霉親和素一起孵育，然后加入attophos熒光底物(roche：#11681982001)，對其進(jìn)行檢測。在430nm下激發(fā)，記錄535nm下的熒光發(fā)射。為了排除表達(dá)具有非特異性結(jié)合的fab片段的克隆，在作為陰性對照抗原的不相關(guān)抗原上平行地進(jìn)行逆向篩選(counterscreening)。將在生物素化的人il-17c上大于背底5倍、并且在不相關(guān)的抗原上小于背底2倍的elisa信號視作是陽性命中。為了進(jìn)一步選擇除人il-17c以外還與食蟹猴和小鼠il-17c交叉反應(yīng)性結(jié)合的克隆，在生物素化的食蟹猴和小鼠il-17c上進(jìn)行相同的篩選。將識別出的對小鼠和食蟹猴il-17c抗原也具有交叉反應(yīng)性的克隆合并，并收集在單獨(dú)的壓板上，然后在受體結(jié)合抑制檢定中進(jìn)行篩選。在大腸桿菌中共計(jì)撿取并產(chǎn)生4608個(gè)單獨(dú)的fab片段。其中在elisa篩選中識別出1491例在細(xì)菌溶解產(chǎn)物制劑中與人il-17c特異性結(jié)合的命中。對識別出與人il-17c特異性結(jié)合的1491例命中進(jìn)一步進(jìn)行與生物素化食蟹猴和小鼠il-17c抗原的elisa結(jié)合。其中，證實(shí)723個(gè)fab對生物素化的食蟹猴和小鼠il-17c具有交叉反應(yīng)性。3.il-17c特異性克隆的拮抗活性第二篩選在接下來的篩選步驟中，考察這些fab的抑制功能性。因此，在高通量m/hull17re/fc受體抑制檢定中篩選具有抑制活性的含有fab的細(xì)菌提取物。為了在高通量篩選模式中測試含有fab的粗細(xì)菌溶解產(chǎn)物的中和活性，將ma6000384孔板(mesoscalediscovery,msd)用30μlpbs中0.5-0.6μg/ml的小鼠或人il17re/fc嵌合蛋白質(zhì)在4℃下涂覆過夜。第二天，將20-25μl含有fab的大腸桿菌溶解產(chǎn)物在rt下與等體積1-2nm的生物素化小鼠或人il-17c一起預(yù)孵育30分鐘，以形成fab-抗原復(fù)合物。將板用pbs中5％bsa封閉1h之后，將復(fù)合物加入到涂覆有小鼠或人il17re/fc的孔中，使用msdsectorimager經(jīng)由鏈霉親和素-ecl對受體結(jié)合進(jìn)行檢測。m/hull-17re在抑制檢定中信號降低>60％定義為陽性命中。受體抑制篩選總共產(chǎn)生285個(gè)抑制il-17c與其各自受體(人或小鼠il17re/fc)的結(jié)合的克隆。4.識別獨(dú)特(unique)克隆將識別出阻斷il-17c與其各自的人或小鼠il-17re受體結(jié)合的克隆撿取到另一壓板上，對各個(gè)候選物的重鏈和輕鏈基因進(jìn)行測序，以在所有285個(gè)克隆中識別獨(dú)特序列。在測序的克隆中，識別出數(shù)量17個(gè)獨(dú)特克隆。頻率最高的重鏈?zhǔn)莢h3-23，有8個(gè)抗體，3個(gè)抗體具有vh3-07鏈，2個(gè)抗體具有vh3-11和vh1-46鏈，1個(gè)抗體各具有vh3-15或vh3-21重鏈。頻率最高的輕鏈?zhǔn)莢lambda3-1，有8個(gè)抗體，4個(gè)抗體具有vkappal-12鏈，2個(gè)抗體具有vlambda2-23，1個(gè)抗體各具有vkappa1-06、vkappa1-51或vkappa3-15輕鏈。各個(gè)框架和重鏈/輕鏈在抗體庫中提供，如us13/321,564或us13/299,367中所公開，在此將其均并入作為參考。5.將編碼fab的dna克隆到表達(dá)載體中和表達(dá)/純化將所有17個(gè)獨(dú)特抗體亞克隆到細(xì)菌fab表達(dá)載體中。為進(jìn)行表達(dá)和純化，將大腸桿菌用編碼fab的表達(dá)載體轉(zhuǎn)化。誘導(dǎo)表達(dá)之后，收獲細(xì)胞培養(yǎng)物上清液，并通過his-標(biāo)記特異性親和力色譜(gehealthcare)進(jìn)行純化，用于his-標(biāo)記的fab純化。所有樣品均進(jìn)行無菌過濾(孔徑0.2μm)。使用labchip系統(tǒng)(calipergxii,perkinelmer)或者在sds-page上在變性、還原和非還原條件下對fab的純度進(jìn)行分析。通過uv-分光光度計(jì)測定蛋白質(zhì)濃度。6.抗體的igg轉(zhuǎn)化和表達(dá)/純化通過亞克隆方法將17個(gè)獨(dú)特克隆從fab轉(zhuǎn)化成igg形式。對所有17個(gè)抗體編碼載體進(jìn)行酶消化，產(chǎn)生的載體骨架用哺乳動(dòng)物表達(dá)組件連接，并進(jìn)一步亞克隆到各個(gè)全長igg載體中。為進(jìn)行表達(dá)和純化，將真核hkb11細(xì)胞用同時(shí)編碼igg重鏈和輕鏈的pymexl0真核表達(dá)載體dna轉(zhuǎn)染。在轉(zhuǎn)染后第3天收獲細(xì)胞培養(yǎng)物上清液，并進(jìn)行標(biāo)準(zhǔn)蛋白質(zhì)a親和力色譜(mabselectsure,gehealthcare)，用于抗體純化。所有樣品均進(jìn)行無菌過濾(孔徑0.2μm)。使用labchip系統(tǒng)(calipergxii,perkinelmer)或者在sds-page上在變性、還原和非還原條件下對igg的純度進(jìn)行分析。通過uv-分光光度計(jì)測定蛋白質(zhì)濃度，并進(jìn)行hp-sec，以對天然狀態(tài)下的igg制劑進(jìn)行分析。以探索性規(guī)模在hkb11細(xì)胞中以人igg1同種型形式產(chǎn)生所有17個(gè)獨(dú)特igg。所有17個(gè)igg均表現(xiàn)出較好的表達(dá)產(chǎn)率(>5mg/l)，僅有3/17因?yàn)椴幌胍木奂厔輿]有通過質(zhì)量控制分析?？偣部梢砸暂^好的質(zhì)量產(chǎn)生14個(gè)單獨(dú)的抗體，并在sec中成功通過質(zhì)量控制(>90％單體含量)。在elisa中對所有14個(gè)純化的igg1抗體進(jìn)行il-17c結(jié)合測試，并進(jìn)行進(jìn)一步的功能測試。7.通過尺寸排阻色譜識別與il-17c同型二聚體二價(jià)結(jié)合的il-17c特異性抗體由于可溶性同型二聚il-17c由兩個(gè)分子量各21,765da的il-17c單體組成。因此，同型二聚il-17c的總分子量為～44kda，并可以基本上以三種不同的方式與單克隆抗體結(jié)合，形成3種不同的復(fù)合物(圖1)。取決于抗體的特異性，3種復(fù)合物中主要形成1種，其中兩個(gè)同型二聚體與一抗體締合(i類)，兩個(gè)同型二聚體與兩個(gè)抗體締合(ii)類，或者一同型二聚體與一抗體締合(iii類)。因此，形成的復(fù)合物分子量不同，其中i類復(fù)合物的分子量為～270kda，ii類復(fù)合物的分子量為～380kda，iii類復(fù)合物的分子量為～190kda。為了選擇與一il-17c同型二聚體二價(jià)結(jié)合、并主要形成分子量低于200kda的iii類復(fù)合物的抗體，將抗體與人il-17c同型二聚體一起孵育，并進(jìn)行尺寸排阻色譜。通過將等摩爾量的抗原和各個(gè)抗體混合，進(jìn)行結(jié)合方式的分析?？乖?抗體相互作用產(chǎn)生的復(fù)合物通過尺寸排阻色譜(sec)和mals確定的各個(gè)復(fù)合物的大小進(jìn)行分析。形成的各個(gè)復(fù)合物通過光散射檢測器進(jìn)行檢測。通過將檢測的復(fù)合物與1:1(～190kda)、1:2(～270kda)和2:2(～380kda)復(fù)合物的理論分子量進(jìn)行比較，外推出結(jié)合方式。發(fā)現(xiàn)2種抗體(mab_1、mab_8)主要形成iii類復(fù)合物，因此與一il-17c同型二聚體二價(jià)結(jié)合(圖2、3)。兩種抗體均具有抗體庫中提供的vh3-23重鏈和vlambda3-1輕鏈，如us13/321,564或us13/299,367中所公開，在此將其均并入作為參考。相反，識別出其他抗體不與一il-17c同型二聚體二價(jià)結(jié)合，不形成分子量低于200kda的復(fù)合物(iii類)，而是形成更大的復(fù)合物，如i類和ii類或其他(圖6)。實(shí)施例3：表征il-17c特異性igg的受體抑制活性將純化的il-17c特異性igg在mll-17re相互作用檢定中進(jìn)行測試。因此，將ma6000384孔板(mesoscalediscovery,msd)用30μlpbs中75ng/ml的小鼠il17re/fc嵌合蛋白質(zhì)在4℃下涂覆過夜。第二天將系列抗體稀釋物(濃度0.001-100nm)用等體積的生物素化il-17c在rt下預(yù)孵育30分鐘。將板用pbst中的2.5％bsa封閉1h之后，向涂覆的il17re/fc加入之前形成的抗體-配體復(fù)合物1h，通過鏈霉親和素-ecl使用msdsectorimager對受體結(jié)合進(jìn)行檢測。結(jié)果顯示于表4中。表4：受體抑制檢定ic50實(shí)施例4：il-17c驅(qū)動(dòng)的nf-κβ報(bào)告基因檢定中的功能測試在基于功能細(xì)胞的檢定中進(jìn)一步測試純化的il-17c特異性igg抑制人、小鼠和食蟹猴il-17c生物活性的能力，上述檢定監(jiān)測過量表達(dá)鼠科動(dòng)物il-17re的nih3t3細(xì)胞中il-17c驅(qū)動(dòng)的nf-κβ報(bào)告基因的活化。在37℃、5％co2的條件下將nih3t3細(xì)胞在補(bǔ)充有10％fbs和1％pen/strep的dmem中培養(yǎng)。為進(jìn)行檢定，使用polyplusjet-pei轉(zhuǎn)染試劑將nih3t3細(xì)胞在具有總量100ngdna(20ng小鼠il-17re表達(dá)構(gòu)建體、50ngnf-κβ熒光素酶報(bào)告基因構(gòu)建體和30ngpbluescript)的混懸液中轉(zhuǎn)染。簡言之，將dna在5μl150mmnacl(每孔)中稀釋，制備8μl150mmnacl中的0.2μljet-pei(每孔)。在室溫下孵育5分鐘之后，將jetpei溶液加入到dna溶液中，并在室溫下再孵育20-30分鐘。將nih3t3細(xì)胞在87μl培養(yǎng)基中稀釋至具有～40,000細(xì)胞。將細(xì)胞加入到dna-jetpei混合物中(87μl細(xì)胞和13μldna-jetpei混合物/孔)，最終體積轉(zhuǎn)移至96孔板中。在加濕的5％co2孵育器中在37℃下孵育過夜之后，除去培養(yǎng)基，用90μl含有5％fbs和1％pen/strep的培養(yǎng)基替換。將在dpbs中制備的10μl系列抗體稀釋物在室溫下與等體積純化的重組il-17c(人il-17c(novus#nbp1-42910)、小鼠mil-17c(r&dsystems#2306-ml-025)或食蟹猴il-17c(自制))一起預(yù)孵育30分鐘，將其加入到細(xì)胞中。il-17c的最終濃度為0.5ng/ml。將板在co2孵育器中在37℃下孵育之后，加入100μlsteadyliteplus(perkinelmer)，然后在envision(perkinelmer)上讀取發(fā)光值。發(fā)現(xiàn)兩個(gè)抗體(mab_1、mab_8)抑制il-17c介導(dǎo)的信號傳導(dǎo)最有效，如表5所示。表5：功能性nf-κb報(bào)告基因檢定(igg)ic50[pm].nt＝未測試實(shí)施例5：人原代角質(zhì)化細(xì)胞中il-17c驅(qū)動(dòng)的def4b基因表達(dá)中的功能性測試在進(jìn)一步的功能實(shí)驗(yàn)中，在存在和不存在mab_1和mab_8的情況下分析人角質(zhì)化細(xì)胞中il-17c介導(dǎo)的β-防御素2表達(dá)。nhek(正常的人表皮角質(zhì)化細(xì)胞)獲自lonza，按照制造商的方案在具有補(bǔ)充物(kgm-goldtmbullet試劑盒，lonza)的角質(zhì)化細(xì)胞生長培養(yǎng)基中培養(yǎng)。將傳代培養(yǎng)并在傳代3代冷凍保存的nhek化凍，并立即以30,000細(xì)胞/孔在96孔板培養(yǎng)板中接種在kgm細(xì)胞培養(yǎng)基中。2天之后，除去培養(yǎng)基，換成kgm-goldw/o氫化可的松，之后加入hll-17c(novus#nbp1-42910)和htnfα(peprotech#300-01a)，至最終濃度各為10ng/ml。為進(jìn)行抗體測試，首先將人il-17c與等體積dpbs中制備的系列抗體稀釋物一起在室溫下預(yù)孵育30分鐘。將細(xì)胞培養(yǎng)48小時(shí)，然后使用rneasy96試劑盒(qiagen)提取總rna，使用逆轉(zhuǎn)錄試劑(appliedbiosystems)進(jìn)行逆轉(zhuǎn)錄，通過定量pcr(qpcr)測定β-防御素2(defb4a)的表達(dá)。簡言之，使用通用pcr試劑/noung和對于def4b(#hs00823638_m1，均為appliedbiosystems)預(yù)設(shè)計(jì)的按需檢定(assay-on-demand)基因表達(dá)引物/探針組，制備10μlpcr反應(yīng)物。在viia7tm實(shí)時(shí)pcr儀(appliedbiosystems)上進(jìn)行qpcr。將基因表達(dá)歸一化至看家基因β-肌動(dòng)蛋白(taqman引物組#4310881e)或gapdh(taqman引物組#4310893e)。兩種抗體(mab_1、mab_8)均顯示出有效降低β-防御素2表達(dá)，并證實(shí)了其中和人il-17c的生物活性的能力(表6)。表6：功能性角質(zhì)化細(xì)胞檢定(defb4a的表達(dá))ic50[pm]實(shí)施例6：單價(jià)fab和二價(jià)igg形式的親和力測定此外，通過set對單價(jià)fab和二價(jià)igg親和力進(jìn)行測定。因此，在人或小鼠il-17c上對純化的fab和igg進(jìn)行滴定，用于ec50測定。結(jié)果證實(shí)了主要形成iii類復(fù)合物的igg抗體發(fā)揮提出的親合力效果。溶液平衡滴定(set)基本上如文獻(xiàn)所述進(jìn)行(friquet等人,(1985)j.immunol.meth.77:305-19)。為了提高set方法的敏感度和準(zhǔn)確性，將其從經(jīng)典的elisa轉(zhuǎn)移成基于ecl的技術(shù)(haenel等人(2005)analbiochem.339.1:182-84)。如表6所示，與各個(gè)fab相比較，在人il-17c和另外在小鼠il-17c上測定的mab_1和mab_8igg抗體的ec50值均顯著提高，說明基于與一il-17c同型二聚體二價(jià)結(jié)合的高親合力效應(yīng)。表7：在fab和igg中通過set測定親和力，ec50[pm]實(shí)施例7：基于elisa的交叉競爭檢定根據(jù)以下標(biāo)準(zhǔn)方法使用elisa檢定，可以檢測抗-il-17c抗體或另一il-17c結(jié)合劑的交叉競爭。elisa-檢定的通常原理涉及將抗-il-17c抗體涂在elisa板的孔上。然后在溶液中加入過量第二種可能的交叉競爭性抗-il-17c抗體(即，不與elisa板結(jié)合)。隨后，然后將有限量的il-17c-fc加入至孔中。涂在孔上的抗體和溶液中的抗體將會(huì)競爭結(jié)合數(shù)量有限的il-17c分子。然后將板洗滌，以除去未結(jié)合所涂抗體的il-17c分子，另外除去第二種溶液相抗體以及在第二種溶液相抗體和il-17c之間形成的任意復(fù)合物。然后使用適當(dāng)?shù)膇l-17c檢測試劑測量結(jié)合的il-17c的量。因此，可以將il-17c與可以通過適當(dāng)?shù)臉?biāo)記特異性試劑檢測的例如fc、flag等的標(biāo)記融合。與所涂抗體交叉競爭的溶液中的抗體將能夠?qū)е孪鄬τ谠诓淮嬖诘诙N溶液相抗體的情況下所涂抗體可以結(jié)合的il-17c的數(shù)量，所涂抗體可以結(jié)合的il-17c分子的數(shù)量降低。以下對于兩種稱作ab-x和ab-y的抗體，進(jìn)一步詳述該檢定。在選擇ab-x為固定化抗體的情形中，將其涂在elisa板的孔上，之后將板用合適的封閉溶液封閉，以使隨后加入的試劑的非特異性結(jié)合最小化。然后向elisa板加入過量的ab-y，使得每孔ab-yil-17c結(jié)合位點(diǎn)的摩爾數(shù)比起elisa板涂覆過程中每孔使用的ab-xil-17c結(jié)合位點(diǎn)的摩爾數(shù)高至少10倍。加入il-17c，使得每孔加入的il-17c的摩爾數(shù)比起每孔涂覆使用的ab-xil-17c結(jié)合位點(diǎn)的摩爾數(shù)低至少25倍。在適當(dāng)?shù)姆跤谥螅礈靍lisa板，加入il-17c抗原特異性檢測試劑，以測量涂覆的抗-il-17c抗體(在這種情況下是ab-x)特異性結(jié)合的il-17c分子的量。檢定的背底信號定義為在具有涂覆抗體(在這種情況下是ab-x)、第二種溶液相抗體(在這種情況下是ab-y中)、僅有緩沖劑(即沒有il-17c)和檢測試劑的孔中得到的信號。檢定的陽性對照信號定義為在具有涂覆抗體(在這種情況下是ab-x)、僅有第二種溶液相抗體緩沖劑(即沒有第二種溶液相抗體)、il-17c檢測試劑的孔中得到的信號。elisa檢定需要以陽性對照信號是背底信號的至少6倍的方式運(yùn)行。為了避免選擇哪個(gè)抗體作為涂覆抗體、選擇哪個(gè)抗體作為第二(競爭物)抗體造成的偽差(即ab-x和ab-y對il-17c的親和力顯著不同)，需要以兩種形式進(jìn)行交叉阻斷檢定：1)形式1，其中ab-x是涂在elisa板上的抗體，ab-y是溶液中的競爭抗體；2)形式2，其中ab-y是涂在elisa板上的抗體，ab-x是溶液中的競爭抗體。實(shí)施例8：使用氫/氘交換質(zhì)譜確定表位hdx質(zhì)譜(也稱作hdxms)利用了蛋白質(zhì)的不穩(wěn)定質(zhì)子與水溶液中溶劑的質(zhì)子交換的原理。反應(yīng)動(dòng)力學(xué)取決于溫度、ph、各個(gè)氨基酸的酸性性質(zhì)和考察的質(zhì)子對溶劑的暴露程度。通過將溶劑從基于氫取代為基于氘的水溶液，氘迅速并入到蛋白質(zhì)暴露于溶劑的區(qū)域，取代各個(gè)氫原子。在蛋白質(zhì)消化之后，使用質(zhì)譜分析肽的質(zhì)量?？勺R別出并入氘時(shí)質(zhì)量的增加。通過比較結(jié)合和沒有結(jié)合抗體片段的情況下抗原的肽質(zhì)量，可以確定抗體的表位。因此，對未復(fù)合和復(fù)合(與各個(gè)抗體)的抗原樣品進(jìn)行不同時(shí)間的氘溶劑孵育(例如，0秒、10秒、30秒、2分鐘、10分鐘、30分鐘、1小時(shí))。在每個(gè)給定的時(shí)間點(diǎn)，通過注射到pepsin柱中將樣品迅速消化，使用低ph和低溫將氘交換條件淬滅，以保留特定的氘模式。將產(chǎn)生的氘代和非氘代肽脫鹽，使用反向(rp)納米u(yù)plc分離來分離，并注射到高分辨q-ims-tof質(zhì)譜儀中。對色譜條件進(jìn)行優(yōu)化，以使完整抗原樣品的肽序列覆蓋最大化。為了識別抗體的表位，比較未結(jié)合和復(fù)合狀態(tài)下每種肽的氘并入動(dòng)力學(xué)速率。通過結(jié)合的抗體，肽屏蔽于周圍的溶劑，導(dǎo)致復(fù)合狀態(tài)下特定肽的并入速率降低。出于可視化的目的，將氘的不同攝取對抗原序列作圖。液體處理和色譜設(shè)定基于t.e.wales和j.r.engen所述的方法設(shè)計(jì)自動(dòng)化氫-氘交換色譜(hdxms)實(shí)驗(yàn)(massspectromrev.2006jan-feb；25(1):158-70)。使用的分析儀器由waterscorporation(milford,ma,usa)提供的hdx管理器、納米u(yù)plc色譜系統(tǒng)和高分辨質(zhì)譜儀組成。簡言之，液體處理操作在waters自動(dòng)化hdx管理器中進(jìn)行，冷藏樣品室保持在2℃。hdx管理器包括palhts液體處理器、2個(gè)watersm-classuplc泵系統(tǒng)和用于樣品捕獲和色譜分離的冷藏室。通過使用樣品處理系統(tǒng)將蛋白質(zhì)復(fù)合物樣品孵育不同的時(shí)間，進(jìn)行氘交換。隨后，將樣品注射到六通注射閥中，在20℃下在waterspepsin柱上在線消化。蛋白質(zhì)水解肽自動(dòng)收集在waters捕獲柱上，并注射到watersc-18反相柱中用于分離。將脫鹽并分離的蛋白質(zhì)水解肽直接注射到synaptg2si質(zhì)譜儀的電噴霧離子化(esi)源中。質(zhì)譜分析使用waterssynaptg2si(q-ims-tof)質(zhì)譜儀識別蛋白質(zhì)水解肽。在峰同時(shí)洗脫的情況下，使用離子遷移分離獲得進(jìn)一步的分辨率。此外，使用裂解ms/ms分析可以實(shí)現(xiàn)更高的分辨率。在該情形中，使用電子轉(zhuǎn)移解離(etd)引發(fā)各個(gè)肽的裂解，以避免氘置亂(scrambling)引起的信息丟失。制備蛋白質(zhì)和蛋白質(zhì):fab復(fù)合物蛋白質(zhì)：通過將50μgil-17c以1:1的摩爾比與fab混合，制備fab復(fù)合物，并在4℃下孵育至少2小時(shí)。對于交換(on-exchange)實(shí)驗(yàn)，將il-17c或il-17c:fab復(fù)合物用d2o緩沖液稀釋。為了深入理解氘并入的動(dòng)力學(xué)，在d2o緩沖液中孵育的不同時(shí)間點(diǎn)(例如，0秒、10秒、30秒、2分鐘、10分鐘、30分鐘和1小時(shí))對樣品進(jìn)行分析。在用淬滅緩沖液淬滅之間，通過加入還原緩沖液對混合物進(jìn)行還原。一經(jīng)混合，將淬滅的溶液注射到色譜系統(tǒng)中，在此處其被自動(dòng)消化、分離并通過lc-ms分析。計(jì)算樣品和對照之間的平均氘代變化，作為樣品和對照氘?dāng)z取水平之間的差異。數(shù)據(jù)處理使用watersmasslynx,hdx管理器，biopharmalynx和dynamix軟件包對質(zhì)譜原始數(shù)據(jù)進(jìn)行評價(jià)。masslynx和hdx管理器軟件用于記錄譜圖數(shù)據(jù)。隨后，使用biopharmalynx識別所有的蛋白質(zhì)水解肽。該信息用于使用watersdynamix軟件評價(jià)每種單獨(dú)的肽的氘?dāng)z取量。將氘?dāng)z取水平報(bào)道為氘代樣品和非氘代參考肽之間的質(zhì)量差異。對經(jīng)處理的數(shù)據(jù)進(jìn)行手動(dòng)評價(jià)并調(diào)節(jié)，以修正來自自動(dòng)化處理步驟的不準(zhǔn)確性和誤差。通過在每個(gè)肽上使氘含量離域(例如，將觀察到的氘水平除以該肽中的氨基酸數(shù)量)，將氘?dāng)z取水平指認(rèn)到蛋白質(zhì)序列的各個(gè)殘基。如果殘基被一個(gè)以上的肽覆蓋，通過軟件對覆蓋該殘基的所有肽的歸一化氘?dāng)z取進(jìn)行平均。如果可能，使用來自ms/ms分析的額外信息增加分析的分辨率。結(jié)果對于抗體mab_1和mab_8，如上所概述使用氫-氘交換質(zhì)譜(hdxms)確定表位。對于兩種抗體mab_1和mab_8，均通過hdxms表位作圖識別人il-17c上的相同保護(hù)區(qū)域。覆蓋圖(圖8a和8b)清楚地將區(qū)域pvlrpeevl(seqidno.:27，seqidno.:1的aa89-97)識別為人il-17c上對兩種抗體的主要表位。對于兩種抗體，在人il-17c上另外識別出3個(gè)額外的具有非常弱的保護(hù)的區(qū)域(aa98-111(adthqrsispwry；seqidno.:29)、aa132-146(crgcidartgretaal；seqidno.:30)和aa192-197(tcvlprsv；seqidno.:31)。但是，由于保護(hù)水平低，這些區(qū)域不是表位的必需部分。結(jié)果表明，與il-17c上的區(qū)域pvlrpeevl(seqidno.:27)結(jié)合的示例抗體還顯示出與一il-17c同型二聚體的二價(jià)結(jié)合。實(shí)施例9：通過sec對其他抗體的復(fù)合物測定此外，根據(jù)實(shí)施例2部分7中所述的方法分析了其他抗體的結(jié)合特性。5種額外的抗體在尺寸排阻色譜(sec)中顯示出與一il-17c同型二聚體的二價(jià)結(jié)合。所有5種抗體的sec結(jié)果在圖4-5中例示。在圖6中，示例出2種抗體，其不與一il-17c同型二聚體二價(jià)結(jié)合。這兩種抗體均不形成分子量小于200kda的復(fù)合物(iii類)，但在其他形式中形成更大的復(fù)合物如i類和ii類。sequencelisting<110>莫佛塞斯公司加拉帕戈斯股份有限公司<120>il-17c的抗體<130>ms220/prov<150>ep14197883<151>2014-12-15<160>31<170>patentin版本3.5<210>1<211>197<212>prt<213>人（homosapiens）<400>1metthrleuleuproglyleuleupheleuthrtrpleuhisthrcys151015leualahishisaspproserleuargglyhisprohisserhisgly202530thrprohiscystyrseralaglugluleuproleuglyglnalapro354045prohisleuleualaargglyalalystrpglyglnalaleuproval505560alaleuvalserserleuglualaalaserhisargglyarghisglu65707580argproseralathrthrglncysprovalleuargproglugluval859095leuglualaaspthrhisglnargserileserprotrpargtyrarg100105110valaspthraspgluaspargtyrproglnlysleualaphealaglu115120125cysleucysargglycysileaspalaargthrglyarggluthrala130135140alaleuasnservalargleuleuglnserleuleuvalleuargarg145150155160argprocysserargaspglyserglyleuprothrproglyalaphe165170175alaphehisthrglupheilehisvalprovalglycysthrcysval180185190leuproargserval195<210>2<211>194<212>prt<213>小鼠（musmusculus）<400>2metserleuleuleuleuglytrpleuprothrglymetthrhisgln151015aspproprosertrpglylysproargserhisargthrleuargcys202530tyrseralaglugluleuserhisglyglnalaproprohisleuleu354045thrargseralaargtrpgluglnalaleuprovalalaleuvalala505560serleuglualathrglyhisargargglnhisgluglyproleuala65707580glythrglncysprovalleuargproglugluvalleuglualaasp859095thrhisgluargserileserprotrpargtyrargileaspthrasp100105110gluasnargtyrproglnlysleualavalalaglucysleucysarg115120125glycysileasnalalysthrglyarggluthralaalaleuasnser130135140valglnleuleuglnserleuleuvalleuargargglnprocysser145150155160argaspglythralaaspprothrproglyserphealaphehisthr165170175glupheileargvalprovalglycysthrcysvalleuproargser180185190thrgln<210>3<211>197<212>prt<213>食蟹猴（macacafascicularis）<400>3metthrleuleuproglyleuleupheleuthrtrpleuhisalacys151015leualahisglnasppropheleuargglyhisprohisthrhisgly202530thrproargcystyrseralaglugluleuproleuglyglnalapro354045prohisleuleualaargglyalalystrpglyglnalaleuproval505560alaleuvalserserleuglualaalaglyhisargargarghisasp65707580argproseralaalathrglncysprovalleuargproglugluval859095leuglualaaspthrhisglnargserileserprotrpargtyrarg100105110valaspthraspgluaspargtyrproglnlysleualaphealaglu115120125cysleucysargglycysileaspproargthrglyarggluthrala130135140alaleuasnservalargleuleuglnserleuleuvalleuargarg145150155160argprocysserargaspglyserglyleuprothrproglyalaphe165170175alaphehisthrglupheileargvalprovalglycysthrcysval180185190leuproargserval195<210>4<211>866<212>prt<213>人<400>4metglyalaalaargserproproseralavalproglyproleuleu151015glyleuleuleuleuleuleuglyvalleualaproglyglyalaser202530leuargleuleuasphisargalaleuvalcysserglnproglyleu354045asncysthrvallysasnserthrcysleuaspaspsertrpilehis505560proargasnleuthrproserserprolysaspleuglnileglnleu65707580hisphealahisthrglnglnglyaspleupheprovalalahisile859095glutrpthrleuglnthraspalaserileleutyrleugluglyala100105110gluleuservalleuglnleuasnthrasngluargleucysvalarg115120125pheglupheleuserlysleuarghishishisargargtrpargphe130135140thrpheserhisphevalvalaspproaspglnglutyrgluvalthr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