專利名稱：制備－鹽酸(－)－α－二氟甲基鳥氨酸－水合物的方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及用(-)-O,O′-二-對-甲苯酰-L-酒石酸拆分具有下式的(±)-α-二氟甲基鳥氨酸 的方法。(±)-α-二氟甲基鳥氨酸是鳥氨酸脫羧酶的抑制劑，它具有許多藥理作用(US-A-4413141)。
已知其(-)-異構(gòu)體的藥理活性明顯高于其外消旋體的活性(WO-A-98/25603)。
然而，用于制備(-)-異構(gòu)體的已知方法是費力的，且可獲得的得率和光學(xué)純度不令人滿意。
根據(jù)US-A4413141或US-A4309442，為了進行拆分，使用了具有下式的DL-3-氨基-3-二氟甲基-2-哌啶酮， 它必須從外消旋的一鹽酸DL-α-二氟甲基鳥氨酸一水合物經(jīng)過形成甲酯和用醇鹽環(huán)化來制得。用典型的拆分劑，例如用(+)-樟腦-10-磺酸或(+)-或(-)-聯(lián)萘基-磷酸，來拆分該哌啶酮已有描述。
本發(fā)明的目的針對所需異構(gòu)體開發(fā)出一種更簡單的且得率和光學(xué)純度有所改善的方法。
已經(jīng)發(fā)現(xiàn)，(±)-α-二氟甲基鳥氨酸可用市售的(-)-O,O′-二-對-甲苯酰-L-酒石酸來拆分，無需經(jīng)過迂回的途徑，且沒有本文提到的缺點，因此它可以簡單得令人驚奇的方式來實現(xiàn)本發(fā)明的目的。
因此，本發(fā)明涉及權(quán)利要求1是具有下式的(+)-或(-)-α-二氟甲基鳥氨酸 和(-)-O,O′-二-對-甲苯酰-L-酒石酸的非對映的鹽，較佳的是(+)-或(-)-α-二氟甲基鳥氨酸和(-)-O,O′-二-對-甲苯酰-L-酒石酸的1∶1的非對映的鹽，特別佳的是(-)-α-二氟甲基鳥氨酸和(-)-O,O′-二-對-甲苯酰-L-酒石酸的1∶1非對映的鹽。
在拆分劑和(-)-α-二氟甲基鳥氨酸的較佳摩爾比為1∶1時，原則上有兩個游離的氨基可用來結(jié)合。兩種非對映體基本上均包括在本發(fā)明中。
本發(fā)明的另一個目的是權(quán)利要求4所述的方法。其中，(±)-α-二氟甲基鳥氨酸的拆分用(-)-O,O′-二-對-甲苯酰-L-酒石酸來進行。
用(-)-O,O′-二-對-甲苯酰-L-酒石酸拆分(±)-α-二氟甲基-鳥氨酸宜在水和能與水混溶的極性有機溶劑的混合物存在下進行。
合適的能與水混溶的極性有機溶劑例如是低級脂族醇(如甲醇或乙醇)或乙腈。較佳的能與水混溶的極性有機溶劑是乙腈。
組分宜通過加熱來溶解。冷卻時，通常是(-)-α-二氟甲基鳥氨酸和(-)-O,O′-二-對-甲苯酰-L-酒石酸的所需的非對映體結(jié)晶出來，而(+)-α-二氟甲基鳥氨酸和(-)-O,O′-二-對-甲苯酰-L-酒石酸的非對映體仍留在溶液中。
通常，選擇水/與水混溶的極性有機溶劑的混合物使得所需的(-)-α-二氟甲基鳥氨酸和(-)-O,O′-二-對-甲苯酰-L-酒石酸的非對映體在溶液冷卻時容易定量地結(jié)晶出來。
較佳的，為使(-)-α-二氟甲基鳥氨酸和(-)-O,O′-二-對-甲苯酰-L-酒石酸的1∶1非對映體結(jié)晶，宜選擇0.9∶1-1.3∶1的乙腈/水混合物。
一鹽酸(-)-α-二氟甲基鳥氨酸一水合物從非對映體中釋放出來是通過用無機酸(如鹽酸)酸化來實現(xiàn)的。通過用合適的溶劑萃取，就可以獲得高產(chǎn)率、高光學(xué)純度的一鹽酸(-)-α-二氟甲基鳥氨酸一水合物。(-)-O,O′-二-對-甲苯酰-L-酒石酸可以同樣方式從該萃取物中回收。
通常發(fā)現(xiàn)在溶液中的(+)-α-二氟甲基鳥氨酸和(-)-二-O,O′-對-甲苯酰-L-酒石酸的非對映體可以類似方式產(chǎn)生，例如，在用無機酸酸化后蒸發(fā)溶液后產(chǎn)生一鹽酸(+)-α-二氟甲基鳥氨酸一水合物，然后通過萃取來回收得到。
實施例實施例1(-)-α-二氟甲基鳥氨酸·HCl·H2O的制備將9..1克(±)-α-二氟甲基鳥氨酸和19.7克(-)-O,O′-二-對-甲苯酰-L-酒石酸加入150毫升乙腈和110毫升水的混合物中，加熱至沸騰，得到澄清的溶液。冷卻時，(-)-α-二氟甲基鳥氨酸和(-)-O,O′-二-對-甲苯酰-L-酒石酸的非對映的1∶1的鹽在47-48℃結(jié)晶出來。冷卻至5℃-0℃，使結(jié)晶完全。過濾出結(jié)晶的鹽并干燥。獲得9.7克白色晶體產(chǎn)物。20D=-99.1°(MeOH中c=1)1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ=7.83(d,J=7.7Hz,4H)7.30(d,J=7.7Hz,4H)6.21(t,J=54Hz,1H)5.63(s,2H)2.77-2.66(m,2H)2.36(s,6H)1.87-1.46(m,4H)熔點172.9-173.7℃將8.5克此鹽加入100毫升水中，用含1.7克濃鹽酸(32.2％濃度)的20毫升水溶液處理。用200毫升氯仿萃取該懸浮液。水相蒸發(fā)至干。真空烘箱內(nèi)40℃下干燥過夜后，獲得3.2克白色產(chǎn)物。20D=-8.8°(MeOH中c=0.7)實施例2(+)-α-二氟甲基鳥氨酸·HCl·H2O的制備根據(jù)上述方法，從實施例1的蒸發(fā)的拆分母液中分離出一鹽酸(+)-α-二氟甲基鳥氨酸一水合物，其旋光[α]20D=+3.1°(MeOH中c=7.0)1H-NMR(400MHz,D2O)δ=6.30(t,J=54 Hz,1H)3.01(m,2H)2.05(m,1H)1.89(m,1H)1.85(m,1H)1.62(m,1H)熔點≥240℃
權(quán)利要求
1．具有下式的(+)-或(-)-α-二氟甲基鳥氨酸 和(-)-O,O′-二-對-甲苯酰-L-酒石酸的非對映的鹽。
2．(-)-α-二氟甲基鳥氨酸和(-)-O,O′-二-對-甲苯酰-L-酒石酸的1∶1的非對映的鹽。
3．(+)-α-二氟甲基鳥氨酸和(-)-O,O′-二-對-甲苯酰-L-酒石酸的1∶1的非對映的鹽。
4．一種拆分式Ⅰ(±)-α-二氟甲基鳥氨酸的方法，其特征在于，用(-)-O,O′-二-對-甲苯酰-L-酒石酸進行拆分。
5．根據(jù)權(quán)利要求4所述的方法，其特征在于，該方法在水和與水混溶的極性有機溶劑的混合物存在下進行。
6．根據(jù)權(quán)利要求4或5所述的方法，其特征在于，用乙腈作為與水混溶的極性有機溶劑。
7．根據(jù)權(quán)利要求4至6任一項所述的方法，其特征在于，結(jié)晶出(-)-α-二氟甲基鳥氨酸和(-)-O,O′-二-對-甲苯酰-L-酒石酸的1∶1的非對映的鹽，通過酸化釋放出一鹽酸(-)-α-二氟甲基鳥氨酸一水合物。
全文摘要
用(－)－O,O′－二－對－甲苯酰－L－酒石酸將(±)－α－二氟甲基鳥氨酸分離成其異構(gòu)體。一鹽酸(±)－α－二氟甲基鳥氨酸一水合物、尤其是其(－)－異構(gòu)體是鳥氨酸脫羧酶的抑制劑,因此它具有許多藥理作用。
文檔編號C07B57/00GK1319085SQ99811257
公開日2001年10月24日 申請日期1999年9月22日 優(yōu)先權(quán)日1998年9月23日
發(fā)明者T·默 申請人:隆薩股份公司