專利名稱：芳基磺酰基苯胺脲酶的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及芳基磺?；桨冯寮捌渥鳛樗幚韺W(xué)活性劑的用途，該活性劑能夠降低血漿膽固醇含量并且抑制非正常的細(xì)胞增生。
背景技術(shù)：
最近，已記述了很多芳基磺?；桨酚糜谥委熞蚍钦５募?xì)胞增生和血漿膽固醇含量升高而導(dǎo)致的病癥和病情。例如，見PCT申請(qǐng)WO97/30677和WO98/05315。
在源于非正常細(xì)胞增生的疾病中，最普遍的是癌癥-多種類型細(xì)胞惡性腫瘤的一種統(tǒng)稱，該惡性腫瘤的特征在于不規(guī)則地生長、缺乏分化、以及能夠侵入局部組織并發(fā)生轉(zhuǎn)移。這些惡性腫瘤均以不同流行程度侵襲體內(nèi)的每個(gè)組織和器官。在過去的幾十年中，已經(jīng)開發(fā)很多治療劑用于治療各種類型的癌癥。最常用的抗癌劑類型包括DNA-烷化劑(如，環(huán)磷酰胺、異環(huán)磷酰胺)，代謝拮抗劑(如，氨甲蝶呤、葉酸抗體、和5-氟尿嘧啶-一種嘧啶拮抗劑)，微管破壞劑(如，長春新堿、長春堿、紫杉酚)，DNA插入劑(如，阿霉素、紅比霉素、順氯氨鉑)，和激素療法(如，三苯氧胺、氟他胺)。理想的抗腫瘤藥物將選擇性地殺死癌細(xì)胞，相對(duì)于其對(duì)非惡性細(xì)胞的毒性而言，具有寬的治療指數(shù)。理想的抗腫瘤藥物即便在長期暴露于藥物之后，還保持其對(duì)惡性細(xì)胞的功效。不幸的是，目前的化學(xué)療法沒有一種具有理想的特性和作用。多數(shù)化學(xué)療法具有非常窄的治療指數(shù)，尤其是當(dāng)癌細(xì)胞稍微接觸到化療藥物的亞致死濃度時(shí)，就會(huì)產(chǎn)生對(duì)這種藥物的耐藥性，并且經(jīng)常會(huì)對(duì)其他幾種抗腫瘤藥物產(chǎn)生交叉耐藥性。
牛皮癬，一種常見的慢性皮膚病，其特征在于出現(xiàn)干鱗屑和斑點(diǎn)，通常認(rèn)為是由非正常的細(xì)胞增生所致。該疾病是因表皮的增生和角質(zhì)化細(xì)胞的不完全分化造成的。牛皮癬經(jīng)常涉及頭皮、肘部、膝蓋、后背、屁股、指甲、眉毛和生殖器區(qū)域，而且在嚴(yán)重性上可以從輕微的程度至極其衰弱的程度，導(dǎo)致牛皮癬關(guān)節(jié)炎、膿皰牛皮癬和表皮脫落的牛皮癬皮炎?，F(xiàn)尚無治愈牛皮癬的治療劑。比較輕的情況通常用局部的皮質(zhì)類固醇來治療，而比較嚴(yán)重的情況可以用抗增生劑(antiprolierative agent)如代謝拮抗劑氨甲蝶呤、DNA合成抑制劑羥基脲和微管破壞劑秋水仙堿來治療。
與細(xì)胞非正常的高水平增生相關(guān)的其他疾病，包括涉及血管平滑肌的再狹窄癥，涉及內(nèi)皮細(xì)胞、發(fā)炎細(xì)胞和小球細(xì)胞的炎性疾病狀態(tài)，涉及心肌細(xì)胞的心肌梗死，涉及腎細(xì)胞的腎小球腎炎，涉及內(nèi)皮細(xì)胞的移植排斥，涉及免疫細(xì)胞和/或其他被感染細(xì)胞的傳染病如HIV感染和瘧疾，等等。用本發(fā)明的組合物和化合物，也可以使傳染和寄生的媒介物本身(如細(xì)菌、錐體蟲、真菌等)受到選擇性的增生控制。
因此，本發(fā)明的一個(gè)目的是提供這樣的化合物，該化合物直接或間接地毒害活性的分化細(xì)胞，并且可用于癌癥、病毒和細(xì)菌感染、血管再狹窄癥、發(fā)炎性疾病、自身免疫性疾病和牛皮癬的治療。
本發(fā)明的另一目的是提供藥物組合物，用于治療這里所描述的各種疾病。
本發(fā)明更進(jìn)一步的目的是提供殺死如癌細(xì)胞、細(xì)菌細(xì)胞和上皮細(xì)胞等活性增生細(xì)胞和治療各種類型的癌癥、傳染病、炎癥和一般的增生性疾病的方法。此外，還有一個(gè)目的是提供治療以存在迅速增生細(xì)胞為特征的其他醫(yī)學(xué)疾病如牛皮癬和其他皮膚病的方法。
通過下面的說明書和權(quán)利要求書，本發(fā)明的其他目的、特征和優(yōu)點(diǎn)對(duì)本領(lǐng)域的技術(shù)人員來說，將是顯而易見的。
發(fā)明概述本發(fā)明提供新穎的芳基磺?；桨坊衔?，還提供與新穎的芳基磺?；桨冯逵嘘P(guān)的方法和組合物及其作為藥理學(xué)活性劑的用途。所述的化合物和組合物可用作治療疾病尤其是高膽固醇血癥、動(dòng)脈粥樣硬化、癌癥、細(xì)菌感染和牛皮癬的藥理學(xué)活性劑，或用作開發(fā)這種藥劑的導(dǎo)向化合物。本發(fā)明的化合物具有下面的結(jié)構(gòu)式 或其藥物學(xué)上可接受的鹽。
上式中，X代表氧原子、硫原子或NH，優(yōu)選氧原子。
字母Y代表氫、雜環(huán)、(C1-C8)烷基、(C1-C8)雜烷基、芳基、芳基(C1-C4)烷基、芳基(C1-C4)雜烷基、雜芳基(C1-C4)烷基、雜芳基(C1-C4)雜烷基，或任選地與R3連接在一起形成5、6或7元雜環(huán)，該雜環(huán)可以是芳香族的也可以是非芳香族的。
符號(hào)R1、R2和R3每個(gè)均獨(dú)立地代表氫、(C1-C6)烷基或(C1-C6)雜烷基。此外，如上面記述的那樣，在某些實(shí)施方案中R3與Y和鄰近的氮原子結(jié)合在一起，形成雜環(huán)。
符號(hào)R4代表氫、鹵素、(C1-C8)烷基、(C1-C8)雜烷基、-OR11、-SR11和-NR11R12，其中R11和R12每個(gè)均獨(dú)立地代表氫、(C1-C8)烷基或(C1-C8)雜烷基。
符號(hào)Ar代表取代的芳基基團(tuán)，選自 其中X1和X2每個(gè)均獨(dú)立地代表F、Cl或Br。
本發(fā)明的方法使用含前述通式Ⅰ化合物的藥物組合物治療諸如癌癥、細(xì)菌感染、牛皮癬、高膽固醇血癥、動(dòng)脈粥樣硬化、胰腺炎和高脂蛋白血癥。簡(jiǎn)要地講，本發(fā)明涉及給病人服用一種或多種本發(fā)明組合物的有效制劑。
定義術(shù)語“烷基”本身或作為另一取代基的一部分，除非另有說明，均指直鏈或支鏈或環(huán)狀的烴基，或者它們的組合；該烷基可以是完全飽和的、單或多不飽和的并且可以包括二基或多基，具有指定的碳原子數(shù)(即C1-C10意思是1到10個(gè)碳原子)。飽和烴基的實(shí)例包括諸如甲基，乙基，正丙基，異丙基，正丁基，叔丁基，異丁基，仲丁基，環(huán)己基，(環(huán)己基)甲基，環(huán)丙基甲基，正戊基、正己基、正庚基、正辛基的同系物和異構(gòu)體，等等。不飽和的烷基是具有一個(gè)或多個(gè)雙鍵或三鍵的烷基。不飽和烷基的實(shí)例包括乙烯基，2-丙烯基，丁烯基，2-異戊烯基，2-(丁二烯基)，2,4-戊二烯基，3-(1,4-戊二烯基)，乙炔基，1-和3-丙炔基，3-丁炔基，以及更高級(jí)的同系物和異構(gòu)體。除非另有說明，術(shù)語“烷基”還意味著它包括下面詳細(xì)定義為“環(huán)烷基”和“亞烷基”的烷基的衍生物。術(shù)語“亞烷基”本身或作為另一取代基的一部分，是指由烷烴衍生而來的二價(jià)基團(tuán)，如-CH2CH2CH2CH2-。一般來說，烷基基團(tuán)具有1至24個(gè)碳原子，對(duì)本發(fā)明而言，優(yōu)選具有低于10個(gè)碳原子的烷基基團(tuán)。“低級(jí)烷基”或“低級(jí)亞烷基”是短鏈的烷基或亞烷基基團(tuán)，通常具有低于8個(gè)的碳原子。
除非另有說明，單獨(dú)使用或與其他術(shù)語組合使用的術(shù)語“烷氧基”是指上面定義的烷基，該烷基通過氧原子與分子的剩余部分連接起來，例如甲氧基、乙氧基、1-丙氧基、2-丙氧基以及較高級(jí)的同系物和異構(gòu)體。
除非另有說明，單獨(dú)使用或與其他術(shù)語組合使用的術(shù)語“硫代烷氧基”是指上面定義的烷基，該烷基通過硫原子與該分子的剩余部分連接起來，例如硫代甲氧基(甲硫基)、硫代乙氧基(乙硫基)、1-硫代丙氧基、2-硫代丙氧基以及較高級(jí)的同系物和異構(gòu)體。
除非另有說明，術(shù)語“雜烷基”本身或與其他術(shù)語組合均是指穩(wěn)定的直鏈或支鏈或環(huán)狀的烴基，或者它們的組合，該雜烷基可以是完全飽和的、單或多不飽和的并且可以包括二基或多基，由規(guī)定數(shù)目的碳原子和1至3個(gè)選自O(shè)、N和S的雜原子組成，而且其中的氮和硫原子可以任選地被氧化，氮雜原子可以任選地被季銨化。所述的雜原子O、N和S可以置于雜烷基基團(tuán)內(nèi)的任何位置。雜原子Si可以置于雜烷基基團(tuán)的任何位置，包括該烷基與該分子剩余部分相連接的位置。實(shí)例包括-CH2-CH2-O-CH3,-CH2-CH2-NH-CH3,-CH2-CH2-N(CH3)-CH3,-CH2-S-CH2-CH3,-CH2-CH2-S(O)-CH3,-CH2-CH2-S(O)2-CH3,-CH=CH-O-CH3,-Si(CH3)3,-CH2-CH=N-OCH3,和-CH=CH-N(CH3)-CH3。多至兩個(gè)雜原子時(shí)，這兩個(gè)雜原子可以時(shí)相鄰的，如-CH2-NH-OCH3和-CH2-O-Si(CH3)3。術(shù)語“雜烷基”還包括下面詳述為“雜亞烷基”和“雜環(huán)烷基”的那些基團(tuán)。術(shù)語“雜亞烷基”本身或作為另一取代基的一部分均是指衍生于雜烷基的二價(jià)基團(tuán)，如-CH2-CH2-S-CH2-CH2-和-CH2-S-CH2-CH2-NH-CH2-。對(duì)于雜亞烷基基團(tuán)，雜原子還可以占據(jù)一個(gè)或兩個(gè)鏈端。再進(jìn)一步而言，對(duì)于亞烷基和雜亞烷基的連接基團(tuán)以及這里所描述的其他連接基團(tuán)，不包含該連接基團(tuán)的特定取向。
除非另有說明，術(shù)語“環(huán)烷基”和“雜環(huán)烷基”本身或與其他術(shù)語組合分別代表“烷基”和“雜烷基”的環(huán)狀變體。另外，雜環(huán)烷基的雜原子可以占據(jù)該雜環(huán)與該分子剩余部分相連接的位置。環(huán)烷基的實(shí)例包括環(huán)戊基、環(huán)己基、1-環(huán)己烯基、3-環(huán)己烯基、環(huán)庚基等。雜環(huán)烷基的實(shí)例包括1-(1,2,5,6-四氫吡啶基)、1-哌啶基、2-哌啶基、3-哌啶基、4-嗎啉基、3-嗎啉基、四氫呋喃-2-基、四氫呋喃-3-基、四氫噻吩-2-基、四氫噻吩-3-基、1-哌嗪基、2-哌嗪基，等等。
除非另有說明，術(shù)語“鹵”或“鹵素”本身或作為另一取代基的一部分是指氟、氯、溴、或碘原子。
除非另有說明，單獨(dú)使用或與其他術(shù)語(如芳氧基、芳硫基、芳烷基)組合使用的術(shù)語“芳基”，是指芳香取代基，該芳香取代基可以是一元環(huán)，也可以是稠合在一起或通過共價(jià)鍵連接的多元環(huán)(最多三個(gè)環(huán))。每個(gè)環(huán)均可以包含0至4個(gè)選自N、O和S的雜原子，而且其中的氮和硫原子可以任選地被氧化，氮雜原子可以任選地被季銨化。含有雜原子的芳基可以稱為“雜芳基”，而且可以通過碳原子或雜原子與該分子的剩余部分相連接。芳基基團(tuán)的非限制性實(shí)例包括苯基、1-萘基、2-萘基、4-聯(lián)苯基、1-吡咯基、2-吡咯基、3-吡咯基、3-吡唑基、2-咪唑基、4-咪唑基、吡嗪基、2-噁唑基、4-噁唑基、5-噁唑基、3-異噁唑基、4-異噁唑基、5-異噁唑基、2-噻唑基、4-噻唑基、5-噻唑基、2-呋喃基、3-呋喃基、2-噻吩基、3-噻吩基、2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基、2-嘧啶基、4-嘧啶基、5-苯并噻唑基、嘌呤基、5-苯并咪唑基、5-吲哚基、1-異喹啉基、5-異喹啉基、2-喹喔啉基、5-喹喔啉基、3-喹啉基、和6-喹啉基。每個(gè)上述芳環(huán)體系的取代基均選自下述可接受的取代基。
術(shù)語“芳基烷基”和“芳基雜烷基”的意思是包括那些基團(tuán)，在這些基團(tuán)中芳基與烷基(如芐基、苯乙基、吡啶基甲基等)或雜烷基(如苯氧基甲基、2-吡啶氧基甲基、1-萘氧基-3-丙基等)相連接。所述的芳基烷基和芳基雜烷基一般包含1至3個(gè)芳基部分，所述的芳基部分通過共價(jià)鍵或通過將該環(huán)與環(huán)烷基或雜環(huán)烷基稠合，而與烷基或雜烷基部分相連。對(duì)于芳基雜烷基基團(tuán)，雜原子可以占據(jù)該基團(tuán)與該分子剩余部分相連接的位置。例如，術(shù)語“芳基雜烷基”意味著包括芐氧基、2-苯基乙氧基、苯乙胺等。
本發(fā)明所使用的術(shù)語“雜環(huán)”是指至少具有一個(gè)成環(huán)雜原子的任何環(huán)。該術(shù)語意味著既包括雜環(huán)烷基、雜芳基，又包括具有一個(gè)或多個(gè)雜原子和一個(gè)或多個(gè)任選不飽和鍵(通常為雙鍵)的其他環(huán)。除上面提出的雜環(huán)烷基和雜芳基基團(tuán)的實(shí)例外，術(shù)語“雜環(huán)”還包括1,2,4-三唑基、1,3,4-噻二嗪基、吡唑基、1,2,3,4-四唑基和1,2,3-三唑基。與雜芳基基團(tuán)一樣，雜環(huán)基團(tuán)也可以通過碳原子或成環(huán)雜原子與該分子的剩余部分相連接。
每個(gè)上述術(shù)語(如“烷基”、“雜烷基”、“芳基”和“雜環(huán)”)意味著包括所指基團(tuán)的取代和未取代形式。下面給出每種基團(tuán)的優(yōu)選取代基。
烷基和雜烷基基團(tuán)(包括那些稱作亞烷基、鏈烯基、雜亞烷基、雜鏈烯基、炔基、環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、環(huán)鏈烯基和雜環(huán)鏈烯基)的取代基可以是選自下列的各種取代基-OR′、=O、=N-OR′、-NR′R″、-SR′、-鹵素、-SiR′R″R、-OC(O)R′、-CO2R′、-COR′R″、-OC(O)NR′R″、-NR″C(O)R′、-NR″C(O)2R′、-NH-C(NH2)=NH、-NR′-C(NH2)=NH、-NH-C(NH2)=NR′、-S(O)R′、-S(O)2R′、-S(O)2NR′R″、-CN和-NO2，數(shù)目范圍從0至(2N+1)，其中N為這種基團(tuán)中的碳原子總數(shù)。R′、R″和R獨(dú)立地指氫、未取代的(C1-C8)烷基和雜烷基、未取代的芳基、被1-3個(gè)鹵素取代的芳基、未取代的烷基、烷氧基或硫代烷氧基基團(tuán)、或芳基(C1-C4)烷基基團(tuán)。其中R′和R″連接于同一個(gè)碳原子上，它們可以與氮原子結(jié)合形成5、6或7元環(huán)。例如，-NR′R″意味著包括1-吡咯烷基和4-嗎啉基。
同樣，芳基基團(tuán)的取代基也是多種多樣的，并且選自-鹵素、-OR′、-OC(O)R′、-NR′R″、-SR′、-R′、-CN、-NO2、-CO2R′、-CONR′R″、-OC(O)NR′R″、-NR″C(O)R′、-NR″C(O)2R′、-NH-C(NH2)=NH、-NR′-C(NH2)=NH、-NH-C(NH2)=NR′、-S(O)R′、-S(O)2R′、-S(O)2NR′R″、-N3、-CH(Ph)2、全氟代(C1-C4)烷氧基和全氟代(C1-C4)烷基，數(shù)目范圍從0至芳香環(huán)系上開放鍵的總數(shù)；其中R′和R″獨(dú)立地選自氫、(C1-C8)雜烷基、未取代的芳基、(未取代的芳基)-(C1-C4)烷基和(未取代的芳基)氧-(C1-C4)烷基。
芳環(huán)相鄰原子上的兩個(gè)取代基，可以任選地用式-T-C(O)-(CH2)q-U-的取代基取代，其中T和U獨(dú)立地為-NH-、-O-、-CH2-或一單鍵，q為0-2的整數(shù)。作為選擇，芳環(huán)相鄰原子上的兩個(gè)取代基也可以任選地用式-A-(CH2)r-B-的取代基取代，其中A和B獨(dú)立地為-CH2-、-O-、-NH-、-S-、-S(O)-、-S(O)2-、-S(O)2NR′-或一單鍵，r為1-3的整數(shù)。如此形成新環(huán)的單鍵之一可任選地用一雙鍵替代。作為選擇，芳環(huán)相鄰原子上的兩個(gè)取代基還可以任選地用式-(CH2)s-X-(CH2)t-的取代基取代，其中s和t獨(dú)立地為0-3的整數(shù)，X為-O-、-NR′-、-S-、-S(O)-、-S(O)2-、-S(O)2NR′-。-NR′-和-S(O)2NR′-。-NR′-和-S(O)2NR′-中的取代基R′選自氫或未取代的(C1-C6)烷基。
用于本發(fā)明的術(shù)語“雜原子”意味著包括氧(O)、氮(N)、硫(S)和硅(Si)。
術(shù)語“藥學(xué)上可接受的鹽”意味著包括用相關(guān)無毒酸或堿制備的活性化合物的鹽，所用的酸或堿取決于本發(fā)明化合物上的具體的取代基。當(dāng)本發(fā)明化合物包含相關(guān)的酸性官能團(tuán)時(shí)，可以通過使這種化合物的中性形式與足夠數(shù)量所需的純堿或者在適宜的惰性溶劑中的堿接觸，得到堿加成鹽。藥學(xué)上可接受的堿加成鹽的實(shí)例包括鈉鹽、鉀鹽、鈣鹽、銨鹽、有機(jī)胺鹽、或鎂鹽、或類似的鹽。當(dāng)本發(fā)明化合物包含相關(guān)的堿性官能團(tuán)時(shí)，可以通過使這種化合物的中性形式與足夠數(shù)量所需的酸接觸，或者是純酸或者在適宜的惰性溶劑中的酸，得到酸加成鹽。藥學(xué)上可接受的酸加成鹽的實(shí)例包括那些源于如鹽酸、氫溴酸、硝酸、碳酸、一氫碳酸、磷酸、一氫磷酸、二氫磷酸、硫酸、一氫硫酸、氫碘酸、或亞磷酸等無機(jī)酸的鹽，還包括那些源于如乙酸、丙酸、異丁酸、草酸、馬來酸、丙二酸、苯甲酸、琥珀酸、辛二酸、反丁烯二酸、扁桃酸、鄰苯二甲酸、苯磺酸、對(duì)-甲苯基磺酸、檸檬酸、酒石酸、甲磺酸等相對(duì)無毒有機(jī)酸的鹽。也包括如精氨酸鹽等氨基酸鹽，和源于葡糖醛酸或半乳糖醛酸等有機(jī)酸的鹽(見Berge,S.M.等人的“Pharmaceutical Salts”,Journal of Pharmaceutical Science,1997,66,1-19)。本發(fā)明的某些特殊化合物包含使該化合物既可以轉(zhuǎn)化成堿加成鹽又可以轉(zhuǎn)化成酸加成鹽的堿性官能團(tuán)和酸性官能團(tuán)。
所述化合物的中性形式可以通過使其鹽與堿或酸接觸而再生，同時(shí)用常規(guī)方式分離出母化合物。在某些物理性質(zhì)方面，如在極性溶劑中的溶解度，化合物的母體形式與鹽形式不同，但對(duì)于本發(fā)明的目的，鹽形式卻與化合物的母體形式是等效的。
除了鹽形式之外，本發(fā)明還提供藥物前體形式的化合物。在本發(fā)明中，化合物的藥物前體是指這樣的化合物，該化合物生理?xiàng)l件下容易經(jīng)化學(xué)變化而生成式Ⅰ的化合物。另外，藥物前體可以在體外環(huán)境下通過化學(xué)或生化方法轉(zhuǎn)化成本發(fā)明的化合物。例如，當(dāng)置于貯有合適酶的皮膚貼劑(transdermal patch)時(shí)，藥物前體就慢慢地轉(zhuǎn)化成本發(fā)明的化合物。
本發(fā)明的某些化合物可以以非溶劑化的形式存在，也可以以溶劑化的形式存在，包括水合形式。一般來講，溶劑化的形式和非溶劑化是等效的，并且包括在本發(fā)明的范圍內(nèi)。本發(fā)明的某些化合物可以以多晶或無定形的形式存在。通常，對(duì)于本發(fā)明預(yù)期的用途來講，所有物理形式都是等價(jià)的，并且均包括在本發(fā)明的范圍內(nèi)。
本發(fā)明的某些化合物具有非對(duì)稱碳原子(旋光中心)或雙鍵；所有外消旋體、非對(duì)映體、幾何異構(gòu)體和單個(gè)異構(gòu)體均被確定為包括在本發(fā)明的范圍內(nèi)。
本發(fā)明的化合物還可以包含部分非天然的原子同位素，該同位素位于構(gòu)成該化合物的一個(gè)或多個(gè)原子上。例如，可以用氚(3H)、碘-125(125I)或碳-14(14C)等放射性同位素對(duì)化合物進(jìn)行放射性標(biāo)記。本發(fā)明化合物的所有同位素變體，不論其是否放射性的，均被確定為包括在本發(fā)明的范圍內(nèi)。
總結(jié)本發(fā)明所描述的化合物涉及PCT申請(qǐng)WO97/30677和WO98/05315中提出的化合物，還涉及共同未決的申請(qǐng)Ser.No.08/917025(1997年8月22日提交)和申請(qǐng)Ser.No.60/090681(代理案號(hào)為T98-014,1998年6月25日提交)中提出的化合物。更具體地，在目前所述的化合物中，脲或取代脲、硫脲或取代硫脲、或者胍或取代胍部分被附著在芳基磺酰胺基苯上。
發(fā)明的實(shí)施方案本發(fā)明提供具有下式結(jié)構(gòu)的新穎的芳基磺?；桨费苌?或其藥學(xué)上可接受的鹽。
在上式中，X代表O、S或NH，優(yōu)選O。字母Y代表氫、雜環(huán)、(C1-C8)烷基、(C1-C8)雜烷基、芳基、芳基(C1-C4)烷基、芳基(C1-C4)雜烷基、雜芳基(C1-C4)烷基或雜芳基(C1-C4)雜烷基。Y任選地與R3連接在一起形成5、6或7元雜環(huán)。
在一組優(yōu)選的實(shí)施方案中，Y是取代的或未取代的(C1-C8)烷基，或者是取代的或未取代的(C1-C8)雜烷基。優(yōu)選地，Y選自2-甲氧基乙基、2-羥乙基、2,3-二羥基丙基和3-羥丙基。
在另一組優(yōu)選的實(shí)施方案中，Y是取代的或未取代的雜環(huán)(如2-噻二唑基、5-四唑基、2-噻唑基等)或是取代的或未取代的芳基基團(tuán)。
在再一組優(yōu)選的實(shí)施方案中，Y是取代的或未取代的芳基(C1-C4)烷基、芳基(C1-C4)雜烷基、雜芳基(C1-C4)烷基或雜芳基(C1-C4)雜烷基基團(tuán)。這些基團(tuán)的實(shí)例包括芐基、苯乙基、糠基甲基、糠基乙基、噻吩基甲基、噻吩基乙基等。特別優(yōu)選的是2-糠基甲基。
在又一組優(yōu)選的實(shí)施方案中，Y與R3和每個(gè)相連的氮原子結(jié)合在一起形成雜環(huán)，優(yōu)選一元環(huán)并具有5或6個(gè)節(jié)點(diǎn)。由Y、N和R3形成的雜環(huán)可以是取代的或未取代的。這種環(huán)的實(shí)例包括3-氨基吡唑、3-氨基-1,2,4-三唑和4-嗎啉。特別優(yōu)選3-氨基-1,2,4-三唑環(huán)和3-氨基吡唑環(huán)。
回到上面的通式，符號(hào)R1和R2每個(gè)均獨(dú)立地為氫、(C1-C6)烷基或(C1-C6)雜烷基。優(yōu)選R1和R2每個(gè)均獨(dú)立地為氫或(C1-C4)烷基，更優(yōu)選R1和R2均為氫。
符號(hào)R3代表氫、(C1-C6)烷基或(C1-C6)雜烷基，或象上面描述的那樣與Y結(jié)合在一起形成雜環(huán)。優(yōu)選R3為氫或與Y結(jié)合在一起形成5元或6元雜環(huán)。
符號(hào)R4代表氫、鹵素、(C1-C8)烷基、(C1-C8)雜烷基、-OR11、-SR11或-NR11R12，其中R11和R12每個(gè)均獨(dú)立地代表氫、(C1-C8)烷基或(C1-C8)雜烷基。在優(yōu)選的實(shí)施方案中，R4連接在磺?；膶?duì)位(和脲的鄰位)。在更優(yōu)選的實(shí)施方案中，R4為氫、(C1-C3)烷基或(C1-C3)烷氧基，更優(yōu)選為(C1-C3)烷氧基。
符號(hào)Ar代表取代的芳基基團(tuán)，選自 和 其中X1和X2每個(gè)均獨(dú)立地代表F、Cl或Br。在一優(yōu)選的實(shí)施方案中，Ar為五氟代苯基。在另一優(yōu)選的實(shí)施方案中，Ar為2,3,4,5-四氟代苯基。在再一優(yōu)選的實(shí)施方案中，Ar為3,4,5-三甲氧基苯基。在又一優(yōu)選的實(shí)施方案中，Ar為3-甲氧基-4,5-亞甲基二氧基苯基。
上述優(yōu)選實(shí)施方案的某些組合是特別優(yōu)選的。在第一組優(yōu)選的實(shí)施方案中，化合物具有下面的結(jié)構(gòu) 在這組實(shí)施方案中，R4優(yōu)選為氫、(C1-C3)烷基、(C1-C3)烷氧基或(C1-C3)硫代烷氧基，更優(yōu)選為甲基、甲氧基、乙氧基或硫代甲氧基。Y優(yōu)選為氫、雜環(huán)、(C1-C8)烷基、(C1-C8)雜烷基、芳基或(C1-C4)烷基，最優(yōu)選為氫。
在另一組優(yōu)選的實(shí)施方案中，化合物具有下面的結(jié)構(gòu) 在這組實(shí)施方案中，R4式Ⅰa中的描述相同。R3和Y優(yōu)選結(jié)合在一起形成取代的或未取代的雜環(huán)。對(duì)于由R3、Y和每個(gè)相連的氮原子定義的環(huán)，優(yōu)選的基團(tuán)包括3-氨基-吡唑、3-氨基-1,2,4-三唑和4-嗎啉。
合成本發(fā)明的化合物可以用WO97/30677和WO98/05315中描述的某些中間體和方法來制備。在一組實(shí)施方案中，芳基磺酰胺基苯胺可以按上面描述的那樣制備，然后用適宜的異氰酸鹽或酯衍生物通過常規(guī)方法酰化苯胺基氨基。例如，可以用異氰酸鹽或酯(如異氰酸乙酯、異氰酸鉀等)處理2-甲氧基-5-五氟代苯基磺酰胺基苯胺，以生成本發(fā)明的化合物(見實(shí)施例5和6)。用同樣的方式，以適宜的苯胺衍生物開始，可以得到另外的化合物。用硫代異氰酸鹽或酯代替異氰酸鹽或酯，可以合成相應(yīng)的硫脲。方案1中給出了分別用異氰酸鹽或酯和硫代異氰酸鹽或酯制備脲和硫脲的一般方案，并進(jìn)一步給出了由硫脲制備胍衍生物的說明。
方案1 如方案1所示，可以在堿的存在下用異氰酸酯處理芳基磺酰胺基苯胺ⅰ而生成本發(fā)明的硫脲ⅱ。所用的堿作為酸的捕捉劑，通常為叔胺堿，如三乙胺、二乙基異丙基胺、N-甲基嗎啉、吡啶等。同樣，用異硫氰酸酯處理ⅰ得到目標(biāo)物硫脲ⅲ?？梢杂玫饧淄樘幚恝Ｉ上鄳?yīng)的S-甲基異硫脲以實(shí)現(xiàn)ⅲ轉(zhuǎn)化成胍ⅳ，所述的S-甲基異硫脲可以用氫氧化銨處理以生成相應(yīng)的胍化合物ⅳ。
作為選擇，也可以用三光氣和作為酸捕捉劑的適宜的胺處理如2-甲氧基-5-五氟代苯基磺酰胺基苯胺之類的苯胺，以提供本發(fā)明的脲(見實(shí)施例7和8)。與硫代光氣進(jìn)行的類似反應(yīng)，可以合成相應(yīng)的硫脲。方案2中解釋了這些制備方法。
方案2 在方案3中還給出了一些其他制備方法。該方案中的方法一般是在Ar與脲、硫脲和胍的合成條件不兼容時(shí)使用。因此，用異氰酸酯或異硫氰酸酯處理適宜的硝基苯胺，可以分別得到ⅵ和ⅷ。可以用鈀炭催化劑的氫化(用于ⅵ)或氯化錫和鹽酸(用于ⅵ或ⅷ)還原ⅵ和ⅷ中的硝基。每種如此制備(ⅶ和ⅸ)的苯胺，均可以用適宜的芳基磺酰氯(ArSO2Cl)在捕捉酸的堿的存在下進(jìn)行磺化。另外，可以用碘甲烷和氨(類似于方案1中所描述的方法)將ⅸ轉(zhuǎn)化成胍衍生物ⅹ?？梢酝ㄟ^用芳基磺酰氯處理苯胺ⅹ，來實(shí)現(xiàn)ⅹ到目標(biāo)化合物的轉(zhuǎn)化。
方案3 本發(fā)明中，用作起始原料的化合物可以從商業(yè)資源購得，或者也可以通過本領(lǐng)域普通技術(shù)人員熟知的標(biāo)準(zhǔn)方法來合成。
某些式Ⅰ的化合物可能存在立體異構(gòu)體，而本發(fā)明包括這些化合物的全部活性立體異構(gòu)體形式。對(duì)于旋光活性異構(gòu)體，這些化合物可以用上述方法或通過拆分外消旋混合物而由相應(yīng)旋光活性前體得到?？梢杂酶鞣N技術(shù)如色譜法、衍生的不對(duì)稱鹽的重結(jié)晶、或衍生作用進(jìn)行這種拆分，所述的技術(shù)是本領(lǐng)域普通技術(shù)人員熟知的技術(shù)。
本發(fā)明的化合物可以用多種方法來標(biāo)記。例如，化合物可以包含如3H(氚)和14C(碳-14)等放射性同位素。同樣，化合物也可以通過共價(jià)鍵或非共價(jià)鍵直接地、或通過連接分子，方便地與其他多種化合物連接起來，這些其他化合物可以提供藥物前體，或起載體、標(biāo)記物、輔劑、共活化劑、穩(wěn)定劑等的作用。這種標(biāo)記了的和連接了的化合物包含在本發(fā)明范圍之內(nèi)。
化合物的分析在體外化驗(yàn)中，證實(shí)有代表性的化合物和組合物具有藥理學(xué)活性，例如，它們可以專門調(diào)節(jié)細(xì)胞的生理功能，以減輕有關(guān)的病狀或者提供或加強(qiáng)預(yù)防。
某些優(yōu)選的化合物和組合物可以專門調(diào)節(jié)LDL受體基因表達(dá)?？梢栽隗w外用蛋白質(zhì)印記(western-blot)分析法，如按Tam等人(J.Biol.Chem.1991,266,16764)所描述的那樣，來評(píng)價(jià)化合物增加LDL受體表達(dá)的能力。為評(píng)價(jià)化合物的低膽固醇血作用而建立的動(dòng)物模型在本領(lǐng)域中是已知的。例如，見Spsdy等人的J.Clin.Invest.1988,81,300、Evans等人的J.Lipid Res.1994,35,1643和Lin等人的J.Med.Chem.1995,38,277。
某些優(yōu)選的化合物和組合物對(duì)多種類型的細(xì)胞顯示出特有的毒性。本發(fā)明的某些化合物和組合物是通過與微管蛋白相互反應(yīng)，而發(fā)揮其細(xì)胞毒素的作用的。對(duì)于某些優(yōu)選的本發(fā)明的化合物和組合物，該相互反應(yīng)是共價(jià)的和不可逆的。其他化合物以非共價(jià)鍵的方式結(jié)合。可以在體外評(píng)價(jià)所述化合物和組合物抑制細(xì)胞生長的能力，例如，按Ahmed等人的J.Immunol.Methods 1994,170,211中所描述的進(jìn)行評(píng)價(jià)。為評(píng)價(jià)化合物的抗增生作用而建立的動(dòng)物模型在本領(lǐng)域中也是已知的。例如，可以用類似于Rygaard與Povlsen的Acta Pathol.Microbiol.Scand.1969,77,758和Giovanella與Fogh的Adv.Cancer Res.1985,44,69中所描述的方法，評(píng)價(jià)化合物抑制移植于免疫缺陷老鼠體內(nèi)的人類腫瘤生長的能力。
化合物和藥物組合物的制劑與給藥本發(fā)明給出了用本發(fā)明的化合物和組合物治病或提供醫(yī)療預(yù)防的方法，以減緩和/或降低腫瘤的生長、調(diào)節(jié)細(xì)胞中的LDL受體基因表達(dá)、或降低宿主內(nèi)的血膽固醇濃度等。這些方法通常包括使細(xì)胞接觸或使宿主服用有效劑量的本發(fā)明的化合物或藥學(xué)上可接受的組合物。
本發(fā)明的組合物與化合物及其藥學(xué)上可接受的鹽，可以以任何有效的方式服用，如通過口腔、不經(jīng)腸的或局部的途徑給藥。一般來說，化合物的給藥劑量范圍是每天約2毫克至2000毫克，盡管根據(jù)發(fā)病部位、病人和給藥途徑會(huì)必然地發(fā)生很多變化?？诜蜢o脈注射的給藥劑量范圍優(yōu)選為約0.05毫克/千克至約20毫克/千克，更優(yōu)選為約0.05毫克/千克至約2毫克/千克，最優(yōu)選為約0.05毫克/千克至約0.2毫克/千克體重每天。
在一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明提供的主題化合物與藥學(xué)上可接受的賦形劑如無菌鹽水或其他媒介、水、白明膠、油等合并在一起，以形成藥學(xué)上可接受的組合物。所述的組合物和/或化合物可以單獨(dú)給藥，也可以與任何的賦形劑載體、稀釋劑等聯(lián)合給藥，而且這種給藥可以以單劑量或多劑量提供。有用的載體包括固體、半固體或包括水和無毒有機(jī)溶劑的液體。
在另一實(shí)施方案中，本發(fā)明以藥物前體的方式提供主題化合物，該藥物前體可以通過接受的宿主的新陳代謝轉(zhuǎn)化成所述的主題化合物。多種前藥制劑在本領(lǐng)域是已知的。
所述的組合物可以以任何方便的形式給出，包括片劑、膠囊、錠劑、藥片、硬糖丸、粉劑、噴劑、膏劑、栓劑等。這樣的組合物可以以藥學(xué)上可接受的劑量單元或以散裝的形式裝入各種容器中。例如，劑量單元可以包含于膠囊、藥丸等的各種貯主中。
與主題化合物不同，組合物可以方便地與其他低膽固醇血或抗增生的治療劑或預(yù)防劑合并在一起和/或聯(lián)合使用。在很多情況下，與本發(fā)明的組合物一起給藥會(huì)強(qiáng)化這種藥物的功效。示例性的抗增生劑包括環(huán)磷酰胺、氨甲喋呤、阿霉素、順氯氨鉑、紅比霉素、長春新堿、長春堿、長春瑞賓(vinarelbine)、紫杉酚、docetaxel、三苯氧胺、氟他胺、羥基脲、以及它們的混合物。示例性的低膽固醇血和/或低脂血?jiǎng)┌ㄈ缂句@(例如膽苯烯胺和降脂樹脂2號(hào))的膽汁酸多價(jià)螯合劑，煙酸及其衍生物，如美伐他汀(mevastatin)、普伐他汀(pravastatin)和西伐他汀(simvastatin)等HMG-CoA還原酶抑制劑，二甲苯氧庚酸和諸如安妥明、非諾貝特、苯扎貝特和環(huán)丙貝特(cipofibrate)等其他纖維酸(fibric acid),raloxifene及其衍生物，以及它們的混合物。
還發(fā)現(xiàn)這些化合物和組合物在體外和體內(nèi)化驗(yàn)中的多種用途，包括在診斷化驗(yàn)中的用途。例如，在敏感性化驗(yàn)中可以用本發(fā)明的化合物和組合物或其系列，來區(qū)分各種異型LDL受體基因表達(dá)方法。在某些化驗(yàn)和體內(nèi)分布的研究中，優(yōu)選使用標(biāo)記了的主題化合物和組合物，例如在放射性配體轉(zhuǎn)移的化驗(yàn)中。因此，本發(fā)明提供了包含可檢測(cè)標(biāo)記的化合物和組合物，所述的標(biāo)記可以是光譜標(biāo)記(如熒光)、放射性標(biāo)記等。
下面的實(shí)施例是對(duì)本發(fā)明的解釋而不是對(duì)本發(fā)明的限制。
實(shí)施例在400兆赫的Varian Gemini核磁共振儀上記錄1H-NMR譜。有意義的峰是按如下順序排列的峰裂數(shù)(s，單峰；d，雙峰；t，三重峰；q，四重峰；m，多重峰；brs，寬單峰)、頻率耦合常數(shù)和質(zhì)子數(shù)。用Hewlett Packard5989A質(zhì)譜儀記錄電子電離(EI)質(zhì)譜。質(zhì)譜的結(jié)果按質(zhì)荷比記錄，其后是每種離子(圓括弧中)的相對(duì)豐度。
實(shí)施例1-4給出的是某些有用的中間體的合成。其余的實(shí)施例給出的是五氟代苯基磺酰胺基苯脲的制備。本領(lǐng)域的技術(shù)人員知道，可以用類似的反應(yīng)方案制備相應(yīng)的2,3,4,5-四氟代苯基磺酰氨基苯、3,4,5-四氟代苯基磺酰氨基苯和3-甲氧基-4,5-亞甲基二氧基苯基磺酰氨基苯衍生物。每一系列的起始苯胺的制備，均可以通過類似于實(shí)施例3中所描述的方法、即含磺酰苯胺的硝基化合物的還原來制備。這些硝基化合物是通過適宜的芳基磺酰氯(見共同未決申請(qǐng)Ser.Nos.08/917025和08/896827)與適宜的硝基苯胺(化學(xué)文獻(xiàn)中已知的)反應(yīng)而得到的。
實(shí)施例1該實(shí)施例闡述了中間體4-甲氧基-3-硝基苯胺的制備。 4-甲氧基-3-硝基苯胺環(huán)境溫度下，向1M的3-硝基-4-氟代苯胺(16.7克，107毫摩爾，得自Aldrich Chemical Co.,Milwaukee,Wisconsin,USA)的無水甲醇溶液中加入甲醇鈉(23.1克，428毫摩爾)，所得到的溶液攪拌下回流21小時(shí)。然后將反應(yīng)混合物冷卻至0℃，并滴加12M的HCl溶液(13.4毫升)和水(250毫升)。用Et2O(200毫升)萃取原混合物三次。將有機(jī)層合并、用鹽水(300毫升)洗滌、用Na2SO4干燥，并在真空下濃縮，得到17.5克(97％)暗棕色的固體產(chǎn)物，該產(chǎn)物無須進(jìn)一步純化就可以使用。1H-NMR譜(400兆赫，DMSO-d6):δ7.09(d,J=9赫茲，1H),7.01(dd,J=2.8、1.3赫茲，1H),6.85(ddd,J=9、2.8、1.4赫茲，1H),5.2(s,2H),3.75(s,3H)。
實(shí)施例2本實(shí)施例闡述了2-硝基-4-五氟代-苯基磺酰氨基苯甲醚的合成。 2-硝基-4-五氟代-苯基磺酰氨基苯甲醚向0.4M的4-甲氧基-3-硝基苯胺(17.5克，104毫摩爾，實(shí)施例1中所制備的)的無水甲醇溶液中，滴加五氟代苯磺酰氯(7.7毫升，52毫摩爾，得自Aldrich Chemical Co.)，并將所得到的混合物在環(huán)境溫度下攪拌1小時(shí)。在真空下濃縮反應(yīng)混合物，并通過色譜柱(10-30％EtOAc的己烷溶液)來純化，得到18.1克(87％)橙色固體狀的標(biāo)題化合物，其熔點(diǎn)為95-97℃。1H-NMR譜(400兆赫，CDCl3):δ7.64(d,J=2.7赫茲，1H),7.51(dd,J=9、2.7赫茲，1H),7.09(d,J=9.0赫茲，1H),3.95(s,3H)。MS(EI):m/z 817(30,2M+Na-2H),398(30,M+),397(100,M-H)。
實(shí)施例3本實(shí)施例闡述了中間體2-甲氧基-5-五氟代苯基磺酰氨基苯胺的制備。
2-甲氧基-5-五氟代苯基磺酰氨基苯胺向0.15M的2-硝基-4-五氟代苯基磺酰氨基苯甲醚(18.1克，45.5毫摩爾，實(shí)施例2中所制備的)的100％無水乙醇溶液中加入10％的Pd/C(4.84克，4.55毫摩爾)。用氫氣通過溶液鼓泡1分鐘，所得混合物在1個(gè)大氣壓的氫氣氛下攪拌24小時(shí)。所得的原反應(yīng)混合物通過C鹽墊過濾并用乙醇(500毫升)洗滌過濾墊。將濾液和洗滌液合并，并在真空下濃縮，得到16.5克(99％)米色的固體產(chǎn)物，其熔點(diǎn)為142-143℃，無須進(jìn)一步純化就可以使用。1H-NMR譜(400兆赫，DMSO-d6):δ10.64(s,1H),6.68(d,J=8.4赫茲，1H),6.44(d,J=2.1赫茲，1H),6.3(dd,J=8.4、2.1赫茲，1H),4.88(bs,2H),3.69(s,3H)。MS(EI):m/z369(100,M+H)。
實(shí)施例4本實(shí)施例闡述了中間體3-甲基氨基-4-甲氧基-1-五氟代苯基磺酰氨基苯的制備。 3-甲基氨基-4-甲氧基-1-五氟代苯基磺酰氨基苯向0.5M的2-甲酰胺基-4-硝基苯甲醚(745毫克，3.8毫摩爾)的二氧己環(huán)溶液中加入硼氫化鈉(722毫克，19毫摩爾)，然后滴加冰乙酸(1.09毫升，19毫摩爾)。將反應(yīng)混合物回流40分鐘，然后冷卻至0℃并用MeOH慢慢淬滅。其后加入過量的MeOH，并在真空下濃縮該溶液，得到2-甲基氨基-4-硝基苯甲醚。將粗產(chǎn)物溶解于無水MeOH(20毫升)，加入Pd/C(795毫克，0.76毫摩爾)，然后用氫氣通過溶液鼓泡1分鐘。該反應(yīng)混合物在1個(gè)大氣壓的氫氣氛下攪拌1.5小時(shí)。然后，通過C鹽墊過濾反應(yīng)混合物，并用MeOH(40毫升)洗滌過濾墊。向合并的濾液和洗滌液中加入五氟代苯基磺酰氯(282毫升，0.26毫摩爾)。攪拌30分鐘之后，在真空下濃縮反應(yīng)混合物，并通過色譜柱(10-25％EtOAc己烷溶液)純化，得到153毫克(21％，三步反應(yīng)的)淺黃色的固體標(biāo)題化合物。1H-NMR譜(400兆赫，DMSO-d6):δ10.7(s,1H),6.68(d,J=8.4赫茲，1H),6.3(dd,J=8.3、2.5赫茲，1H),6.22(d,J=2.2赫茲，1H),5.18(bs,1H),3.7(s,3H),2.6(d,J=3赫茲，3H)。MS(EI):m/z 785(35,2M+Na-2H),382(20,M+),381(100,M-H)。
實(shí)施例5 將溶解于去離子水(0.75毫升)的氰酸鉀(36毫克，0.45毫摩爾)加到溶解于冰乙酸(3毫升)的3(150毫克，0.41毫摩爾)中。在室溫下攪拌混濁的反應(yīng)混合物3小時(shí)。將該反應(yīng)混合物倒入去離子水(50毫升)中并用乙酸乙酯(25毫升)萃取3次。用飽和的NaHCO3和飽和的鹽水洗滌合并的有機(jī)層。所得的溶液用MgSO4干燥并在減壓下濃縮。用熱的乙酸乙酯/己烷對(duì)白色的固體產(chǎn)物重結(jié)晶，得到白色的結(jié)晶固體(75毫克，45％)，其熔點(diǎn)為226℃。1H-NMR譜(CD3CN):δ8.73(bs,1H)；7.95(d,J=2.4赫茲，1H)；7.39(bs,1H)；6.92-6.91(m,3H)；5.14(bs,2H)；3.83(s,3H)。MS(ESI):m/z 410.0(M-H)。
鉀鹽5可以通過將5懸浮于去離子水中并加入1.0當(dāng)量的1N KOH(水溶液)而制備。搖動(dòng)混合物直至完全形成溶液為止，然后冷凍干燥。熔點(diǎn)大于250℃。1H-NMR譜(D2O):7.12(d,J=2.7赫茲，1H)；6.96(d,J=8.8赫茲，1H)；6.76(dd,J=2.7、8.8赫茲，1H)；3.83(s,3H)。
實(shí)施例6 異氰酸基乙酸乙酯(17毫升，0.15毫摩爾)加到溶解于氯仿(1.5毫升)的3(50毫克，0.13毫摩爾)中。室溫下攪拌混濁的反應(yīng)混合物1小時(shí)，在這樣的溫度下反應(yīng)混合物已經(jīng)固化。加入丙酮(2毫升)和異氰酸基乙酸乙酯(50毫升，0.45毫摩爾)，形成均相的反應(yīng)混合物，并將其加熱至50℃。1.5小時(shí)之后，通過減壓出去溶劑，并用快速色譜(硅膠，40-60％乙酸乙酯/己烷)直接純化余下的產(chǎn)物。濃縮包含所需產(chǎn)品的部分，并用熱乙酸乙酯/己烷對(duì)剩余物進(jìn)行重結(jié)晶，得到白色的結(jié)晶固體6(45毫克，67％)，其熔點(diǎn)為164-170℃。1H-NMR譜(CD3CN):δ8.28(bs,1H)；7.92(d,J=2.6赫茲，1H)；7.45(bs,1H)；6.92(d,J=8.7赫茲，1H)；6.80(dd,J=8.6、2.6赫茲，1H)；5.85(bt,J=5.2赫茲，1H)；4.15(q,J=7.1赫茲，2H)；3.86(d,J=5.8赫茲，2H)；3.84(s,3H)；1.24(t,J=7.1赫茲，3H)。MS(ESI):m/z 496.0(M-H)。
實(shí)施例7 向25毫升的圓底燒瓶中加入204毫克(0.55毫摩爾)的3和2.0毫升干燥的THF。攪拌混合物至固體物溶解，然后在冰水浴中冷卻燒瓶至0℃。將固體的三光氣(54毫克，0.18毫摩爾)在兩分鐘的時(shí)間內(nèi)加到混合物中，并另外攪拌混合物5分鐘。然后滴加154微升(112毫克，1.11毫摩爾)三乙胺(混合物變混，白顏色)。其后將反應(yīng)混合物升溫至室溫并攪拌15分鐘。再冷卻至0℃之后，滴加46毫克(0.55毫摩爾)3-氨基吡唑于2.0毫升干燥THF中的溶液。再次將反應(yīng)混合物升溫至室溫并攪拌3小時(shí)。
將原混合物倒入5毫升0.1N的HCl中并用20毫升的乙酸乙酯萃取三次。用鹽水洗滌合并的有機(jī)相、用MgSO4干燥并在真空中濃縮，得到米色的固體。用硅膠快速色譜(1∶3的乙酸乙酯∶己烷)純化該米色固體。所得到的白色固體從乙酸乙酯和己烷中重結(jié)晶出來，得到172毫克(65％)的白色晶體，熔點(diǎn)為140-144℃。MS(ESI):m/z 476.0(M-H)。1H-NMR譜(DMSO-d6):δ3.84(s,3H)；5.36(d,J=1.2赫茲，1H)；6.51(s,2H)；6.90(dd,J1=6.6赫茲、J2=1.7赫茲，1H)；7.05(d,J=6.6赫茲，1H)；7.41(s,1H)；7.92(d,J=1.7赫茲)；9.53(s,1H)；11.01(s,1H)。ESMS(M-H)-理論上為476.0；實(shí)測(cè)的為476.0。C17H12F5N5O4S的分析計(jì)算結(jié)果為C42.77,H2.53,N14.67；實(shí)測(cè)結(jié)果為C43.05,H2.48,N14.47。
實(shí)施例8 向25毫升的圓底燒瓶中加入206毫克(0.56毫摩爾)的3和2.0毫升干燥的THF。攪拌混合物至固體物溶解，然后在冰水浴中冷卻燒瓶至0℃。將固體的三光氣(55毫克，0.19毫摩爾)在兩分鐘的時(shí)間內(nèi)加到混合物中，并另外攪拌混合物5分鐘。然后滴加78微升(57毫克，1.12毫摩爾)三乙胺(混合物變混，白顏色)。其后將反應(yīng)混合物升溫至室溫并攪拌15分鐘。再冷卻至0℃之后，滴加55毫克(0.56毫摩爾)2-糠基氨于2.0毫升干燥THF中的溶液。再次將反應(yīng)混合物升溫至室溫并攪拌2小時(shí)。
將原混合物倒入5毫升0.1N的HCl中并用20毫升的乙酸乙酯萃取三次。用鹽水洗滌合并的有機(jī)相、用MgSO4干燥并在真空中濃縮，得到清澈的油狀物。用硅膠快速色譜(1∶1的乙酸乙酯∶己烷)純化該清澈的油狀物。將所得到的白色固體在甲醇中磨碎并通過過濾收集，得到234毫克(85％)的白色粉末8，熔點(diǎn)為208℃。1H-NMR譜(DMSO-d6):δ3.77(s,3H)；4.23(d,J=4.2赫茲，2H)；6.23(d,J=2.3赫茲，1H)；6.38(dd,J1=2.3赫茲、J2=1.4赫茲，1H)；6.68(dd,J1=5.4赫茲、J2=2.0赫茲，1H)；6.88(d,J=6.6赫茲，1H)；7.24(m,1H)；7.57(t,J=0.6赫茲，1H)；7.78(d,J=1.9赫茲，1H)；8.00(s,1H)；10.75(s,1H)。MS(ESI):490.0(M-H)。C17H12F5N3O5S的分析計(jì)算結(jié)果為C46.44,H2.87,N8.55；實(shí)測(cè)結(jié)果為C46.64,H2.89,N8.52。
實(shí)施例9本實(shí)施例闡述了化合物5的選擇性合成方法。
9.1 2-甲氧基-5-硝基苯胺的甲?；?在15分鐘的時(shí)間內(nèi)將甲酸(45毫升89％的甲酸，1.2摩爾)于0℃下加到乙酸酐(100毫升，1.05摩爾)中。將混合物加熱30分鐘至45-50℃，然后冷卻至0℃。其后向反應(yīng)混合物中加入無水THF(100毫升)。用加料漏斗在30分鐘內(nèi)加入溶解于THF(200毫升)的2-甲氧基-5-硝基苯胺(63克，375毫摩爾，美國TCI公司)。隨著滴加至反應(yīng)混合物，原料的橘紅色立刻消失，而且在滴加過程中慢慢地沉淀出淡黃色的固體。用50毫升的無水THF沖洗加料漏斗。加完之后，在30分鐘內(nèi)使反應(yīng)混合物升溫至室溫。通過過濾收集淡黃色沉淀物。然后濃縮濾液，用醚粉化，再通過過濾收集固體。在高真空下干燥之后，得到70.4克(96％)的甲酰胺9.2。
1H-NMR譜(CD3COCD3):δ9.34(bs,1H)；8.55(s,1H)；8.03(dd,J=2.8 9.1赫茲，1H)；7.26(d,J=9.1赫茲，1H)；4.07(s,3H)。MS(ESI):m/z 197.1(MH+),219.1(MNa+),337(2[MNa+]-H)。
9.2 9.2的還原 向500毫升的三頸燒瓶中加入10克的甲酰胺9.2和1克3％的Pd碳催化劑。將混合物懸浮于100毫升的MeOH中，并置于氫氣(氣囊壓力)氣氛之下。強(qiáng)烈攪拌4小時(shí)之后，TLC證實(shí)原料耗盡。將反應(yīng)混合物過濾，并用100毫升的熱丙酮洗滌剩余物3次，以確保產(chǎn)物完全溶解。濃縮濾液，用丙酮粉化，并通過過濾收集產(chǎn)物。在高真空下干燥之后，得到7.51克(88％)的苯胺9.3。
1H-NMR譜(CD3COCD3):δ8.72(bs,1H)；8.39(s,1H)；6.73(d,J=8赫茲，1H)；7.26(dd,J=2、8赫茲，1H)；4.28(bs,2H)；3.73(s,3H)。MS(ESI):m/z167.1(MH+),189.1(MNa+)。
9.3 9.3的磺酰化 將苯胺9.3(44.6克，268毫摩爾)和2,6-二甲基吡啶(32.8毫升，282毫摩爾)溶解于800毫升的丙酮(苯胺僅部分溶解)。將C6F5SO2Cl(41.8毫升，282毫摩爾)裝入加料漏斗并將該磺酰氯在15分鐘內(nèi)加完。在滴加過程中，原料溶解并生成新的沉淀(鹽酸2,6-二甲基吡啶)。30分鐘之后，通過過濾除去鹽酸2,6-二甲基吡啶，并在減壓下濃縮濾液。用CH2Cl2粉化如此形成的棕色油狀固體，并收集該固體。重復(fù)濃縮、粉化和過濾步驟，得到第二批產(chǎn)品。在高真空下干燥之后，得到95.5克(90％)淺黃色的固體磺酰胺9.4。
1H-NMR譜(CD3COCD3):δ9.55(bs,1H)；9.01(bs,1H)；8.39(s,1H)；8.17(d,J=2.6赫茲，1H)；7.06(dd,J=2.6、8.8赫茲，1H)；6.99(d,J=8.8赫茲，1H)；3.86(s,3H)。MS(ESI):m/z 395.0(M-H),812.9(2[M-H]+Na)。
9.4從9.4中除去甲酰基 將乙酰氯(18.8毫升，265毫摩爾)小心地加到絕對(duì)乙醇(360毫升)中。混合物變得很溫暖(約60℃)。在將該乙醇HCl溶液冷卻至室溫之后，加入磺酰胺9.4(95.4克，241毫摩爾)于360毫升絕對(duì)乙醇中的懸浮液。用另外的280毫升絕對(duì)乙醇將原料全部沖洗進(jìn)入反應(yīng)混合物。2.5小時(shí)內(nèi)，所有的固體全部溶解。20小時(shí)后，減壓濃縮反應(yīng)混合物至約100毫升的總體積。通過過濾收集白色沉淀，然后依次用乙醇和己烷沖洗。在高真空下干燥之后，得到103.6克(95％)白色的晶體磺酰胺9.5(帶有一個(gè)溶劑化乙醇的鹽酸鹽)。
1H-NMR譜(CD3OD):δ7.40(d,J=2.4赫茲，1H)；7.15-7.21(m,2H)；4.85(bs,5H)；3.94(s,3H)；3.60(q,J=7.0赫茲，2H)；1.18(t,J=7.0赫茲，3H)。MS(ESI):m/z 369.0(MH+)。
9.5 9.5到5的轉(zhuǎn)化
將溶解于去離子水(7毫升)的氰酸鉀(1.72克，21毫摩爾)，加到溶解于0℃的冰乙酸(70毫升)和水(10毫升)的磺酰胺9.5(7.13克，19.4毫摩爾)中。攪拌混濁的反應(yīng)混合物2小時(shí)。將反應(yīng)混合物倒入去離子水(300毫升)中并通過過濾收集白色的沉淀物。在空氣流下干燥之后，將產(chǎn)物溶解于熱EtOAc(400毫升)，將該溶液加熱回流。將乙酸乙酯從燒瓶中蒸出至溶液出現(xiàn)輕微的混濁。將溶液冷卻至室溫，然后置于冰箱中16小時(shí)。通過過濾收集白色的晶體，用己烷沖洗，并在高真空下干燥，得7.33克的5(NMR分析表明，這些晶體即便在高真空下干燥之后，仍有20％的重量是乙酸乙酯。余量的5可以通過濃縮母液并重復(fù)結(jié)晶步驟而回收)。
1H-NMR譜(CD3OD):δ7.82(s,1H)；6.88(s,2H)；7.39(bs,1H)；3.85(s,3H)。MS(ESI):m/z 410.0(M-H)。
9.6 5的鈉鹽的制備 將化合物5(1.0克，2.41毫摩爾)懸浮于去離子水(10毫升)中。滴加氫氧化鈉溶液(2.51M,1.0毫升，2.5毫摩爾)并強(qiáng)烈地?cái)嚢?。滴加額外的NaOH溶液至介質(zhì)的pH約為10.5且全部固體溶解為止。過濾化合物5鈉鹽的水溶液，以除去微量的不溶物。然后用NaCl飽和該溶液。10分鐘后，收集化合物5鈉鹽的沉淀，并用飽和的鹽水洗滌。所收集的固體在空氣流下干燥5分鐘，然后加入丙酮使化合物5的鈉鹽溶解。過濾該溶液(留下過量的NaCl)，并用丙酮洗滌殘余物。再次過濾該丙酮溶液，然后減壓濃縮。將濃縮的殘余物溶解于熱丙酮，并加入足夠的己烷直至出現(xiàn)輕微的混濁為止。經(jīng)冷卻，標(biāo)題化合物發(fā)生結(jié)晶。收集沉淀物，用己烷沖洗并在高真空下干燥，得到0.73克(70％)化合物5鈉鹽的白色晶體。
1H-NMR譜(D2O):δ7.14(d,J=2.6赫茲，1H)；6.93(d,J=8.8赫茲，1H)；6.74(dd,J=2.5、8.7赫茲，1H)；3.80(s,3H)。MS(ESI):m/z 410.0(M-H)。
實(shí)施例10生物活性的評(píng)價(jià)試驗(yàn)化合物在抑制培養(yǎng)物中腫瘤細(xì)胞生長方面的能力，是用HeLa細(xì)胞來評(píng)價(jià)的。所述的HeLa細(xì)胞來源于人類的子宮頸腺癌，得自美國典型培養(yǎng)物保藏中心(American Type Culture Collection,ATCC,Rockville,MD)。細(xì)胞以通常的方式在培養(yǎng)物中生長。試驗(yàn)化合物以5nM至50μM的濃度范圍一式三份劑量，而細(xì)胞的生長速度是通過下面方式來計(jì)算的，即采集處理72小時(shí)處理之后的細(xì)胞，并用Alamar Blue化驗(yàn)(Biosource Intemational,Camarillo,CA)測(cè)量它們的代謝活性。培養(yǎng)物中的代謝活性程度與活細(xì)胞的數(shù)目成正比。見Ahmed等人的J.Immunol.Methods 1994,170,211。按未處理過的細(xì)胞的生長速度，將處理過的細(xì)胞的生長速度的變化歸一化，并繪制歸一化生長速度對(duì)化合物濃度的曲線圖。確定發(fā)生全部生長抑制(TGI)的濃度。用MCF-7/ADR細(xì)胞來類似地評(píng)價(jià)化合物對(duì)細(xì)胞生長的抑制作用。
表1芳基磺?；桨冯? +++:TGI＜5；++:TGI 5 to 40；+:TGI＞40(μM)
本說明書所引用的出版物和專利申請(qǐng)全部引作本發(fā)明的參考文獻(xiàn)，就象每個(gè)出版物或?qū)＠霭嫖镏鹨粏为?dú)引作參考文獻(xiàn)一樣。盡管為了清楚地理解已通過解釋和實(shí)施例的方式詳細(xì)地描述了本發(fā)明，但顯而易見的是，在不脫離所附權(quán)利要求書的構(gòu)思和范圍的情況下，本領(lǐng)域普通技術(shù)人員可以依據(jù)本發(fā)明而對(duì)其作出某些改變和修飾。
權(quán)利要求
1．一種具有下式的化合物 或其藥物上可接受的鹽，其中X選自O(shè)、S和NH；R1和R2每個(gè)均獨(dú)立地選自氫、(C1-C6)烷基和(C1-C6)雜烷基；R3選自氫、(C1-C6)烷基和(C1-C6)雜烷基，或與Y和其連接的氮原子結(jié)合，形成5、6或7元雜環(huán)；R4選自氫、鹵素、(C1-C8)烷基、(C1-C8)雜烷基、-OR11、-SR11和-NR11R12，這里R11和R12每個(gè)均獨(dú)立地選自氫、(C1-C8)烷基和(C1-C8)雜烷基；Y選自氫、雜環(huán)、(C1-C8)烷基、(C1-C8)雜烷基、芳基、芳基(C1-C4)烷基、芳基(C1-C4)雜烷基、雜環(huán)基(C1-C4)烷基、雜環(huán)基(C1-C4)雜烷基，或任選地與R3連接在一起形成5、6或7元雜環(huán)；和Ar選自 這里X1和X2每個(gè)均獨(dú)立地選自F、Cl和Br。
2．權(quán)利要求1的化合物，其中所述的X為O。
3．權(quán)利要求1的化合物，其中所述的X為S。
4．權(quán)利要求1的化合物，其中所述的X為NH。
5．權(quán)利要求1的化合物，其中所述的Y為(C1-C6)烷基。
6．權(quán)利要求1的化合物，其中所述的Y為氫。
7．權(quán)利要求1的化合物，其中所述的Y為雜環(huán)。
8．權(quán)利要求1的化合物，其中所述的Y與R3和其連接的氮原子結(jié)合，形成5、6或7元雜環(huán)。
9．權(quán)利要求1的化合物，其中所述的Y選自2-噻唑基、1,2,4-三唑基、1,3,4-噻二唑基、吡唑基、1,2,3,4-四唑基、咪唑基、噁唑基和1,2,3-三唑基。
10．權(quán)利要求1的化合物，其中所述的R1、R2、R3和Y每個(gè)均為氫。
11．權(quán)利要求1的化合物，其中所述的R4選自氫、(C1-C3)烷基和(C1-C3)烷氧基。
12．權(quán)利要求1的化合物，其中所述的R1、R2和R3每個(gè)均為氫，并且R4為(C1-C3)烷氧基。
13．權(quán)利要求1的化合物，其中所述的R1和R2每個(gè)均為氫，并且Y與R3和其連接的氮原子結(jié)合，形成5、6或7元雜環(huán)。
14．權(quán)利要求1的化合物，其中所述的Ar為五氟代苯基。
15．權(quán)利要求1的化合物，其中所述的Ar為2,3,4,5-四氟代苯基。
16．權(quán)利要求1的化合物，其中所述的Ar為3,4,5-三甲氧基苯基。
17．權(quán)利要求1的化合物，其中所述的Ar為3-甲氧基-4,5-亞甲基二氧基苯基。
18．權(quán)利要求1的化合物，其中所述的R1、R2和R3為氫，R4位于磺酰胺部分的對(duì)位并且選自(C1-C3)烷基、(C1-C3)烷氧基和(C1-C3)硫代烷氧基，而Y為氫或(C1-C3)烷基。
19．權(quán)利要求1的化合物，其中所述的Ar為五氟代苯基；R1、R2和R3每個(gè)均為氫；R4為甲氧基；而且Y為氫或(C1-C3)烷基。
20．權(quán)利要求1的化合物，具有下面的結(jié)構(gòu)式
21．權(quán)利要求1的化合物，具有下面的結(jié)構(gòu)式
22．權(quán)利要求1的化合物，具有下面的結(jié)構(gòu)式
23．權(quán)利要求1的化合物，具有下面的結(jié)構(gòu)式
24．權(quán)利要求1的化合物，具有下面的結(jié)構(gòu)式
25．一種治療或預(yù)防疾病狀態(tài)的方法，所述疾病狀態(tài)的特征在于血液中低密度脂蛋白顆粒或膽固醇高于正常的水平，或者細(xì)胞的增生高于正常水平，該方法包括給哺乳動(dòng)物受治療者按其需要服用治療有效量的包含下式化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽的組合物 其中X選自O(shè)、S和NH；R1和R2每個(gè)均獨(dú)立地選自氫、(C1-C6)烷基和(C1-C6)雜烷基；R3選自氫、(C1-C6)烷基和(C1-C6)雜烷基，或與Y和其連接的氮原子結(jié)合，形成5、6或7元雜環(huán)；R4選自氫、鹵素、(C1-C8)烷基、(C1-C8)雜烷基、-OR11、-SR11和-NR11R12，這里R11和R12每個(gè)均獨(dú)立地選自氫、(C1-C8)烷基和(C1-C8)雜烷基；Y選自氫、雜環(huán)、(C1-C8)烷基、(C1-C8)雜烷基、芳基、芳基(C1-C4)烷基、芳基(C1-C4)雜烷基、雜環(huán)基(C1-C4)烷基、雜環(huán)基(C1-C4)雜烷基，或任選地與R3連接在一起形成5、6或7元雜環(huán)；和Ar選自 這里X1和X2每個(gè)均獨(dú)立地選自F、Cl和Br。
26．權(quán)利要求25的方法，其中所述的疾病狀態(tài)是癌或癌性的疾病。
27．權(quán)利要求25的方法，其中所述的增生性疾病狀態(tài)是微生物感染。
28．權(quán)利要求25的方法，其中所述的增生性疾病狀態(tài)是牛皮癬。
29．權(quán)利要求25的方法，其中所述的增生性疾病狀態(tài)是血管的再狹窄。
30．權(quán)利要求25的方法，其中所述的疾病狀態(tài)是高膽固醇血癥，或者與非正常的高水平膽固醇或脂蛋白有關(guān)的疾病狀態(tài)。
31．權(quán)利要求25的方法，其中所述的化合物是通過口服給藥的。
32．權(quán)利要求25的方法，其中所述的化合物是通過靜脈、肌肉、皮下或上皮內(nèi)給藥的。
33．一種藥物組合物，該組合物包括藥物上可接受的賦形劑和具有下面結(jié)構(gòu)式的化合物 或其藥物上可接受的鹽，其中X選自O(shè)、S和NH；R1和R2每個(gè)均獨(dú)立地選自氫、(C1-C6)烷基和(C1-C6)雜烷基；R3選自氫、(C1-C6)烷基和(C1-C6)雜烷基，或與Y和其連接的氮原子結(jié)合，形成5、6或7元雜環(huán)；R4選自氫、鹵素、(C1-C8)烷基、(C1-C8)雜烷基、-OR11、-SR11和-NR11R12，這里R11和R12每個(gè)均獨(dú)立地選自氫、(C1-C8)烷基和(C1-C8)雜烷基；Y選自氫、雜環(huán)、(C1-C8)烷基、(C1-C8)雜烷基、芳基、芳基(C1-C4)烷基、芳基(C1-C4)雜烷基、雜環(huán)基(C1-C4)烷基、雜環(huán)基(C1-C4)雜烷基，或任選地與R3連接在一起形成5、6或7元雜環(huán)；和Ar選自 這里X1和X2每個(gè)均獨(dú)立地選自F、Cl和Br。
34．權(quán)利要求33的組合物，其中所述的Ar選自 和
35．權(quán)利要求33的組合物，其中所述的Ar為五氟代苯基。
36．權(quán)利要求33的組合物，其中所述的Ar為2,3,4,5-四氟代苯基。
37．權(quán)利要求33的組合物，其中所述的Ar為3,4,5-三甲氧基苯基。
38．權(quán)利要求33的組合物，其中所述的Ar為3-甲氧基-4,5-亞甲基二氧基苯基。
39．權(quán)利要求33的組合物，其中進(jìn)一步包含抗增生劑，該抗增生劑選自環(huán)磷酰胺、甲氨蝶呤、阿霉素、順氯氨鉑、紅比霉素、長春新堿、長春堿、長春瑞賓、紫杉酚、docetaxel、三苯氧胺、氟他胺、羥基脲、以及它們的混合物。
40．權(quán)利要求33的組合物，其中進(jìn)一步包含選自低血膽固醇劑和低血脂劑之一的藥劑。
全文摘要
本發(fā)明提供了有關(guān)具有式Ⅰ的芳基磺?；桨费苌锘蚱渌帉W(xué)上可接受的鹽的化合物、組合物和方法,以及它們作為藥理學(xué)活性劑的用途,其中Ar選自(a)、(b)、(c)和(d)之一。發(fā)現(xiàn)了所述的組合物在疾病尤其是癌癥、牛皮癬、血管的再狹窄(restenosis)、傳染病、動(dòng)脈粥樣硬化和高膽固醇血癥的治療中作為藥理學(xué)試劑或者作為開發(fā)這種藥理學(xué)試劑的導(dǎo)向化合物的特殊用途。
文檔編號(hào)C07D249/14GK1319088SQ99811233
公開日2001年10月24日 申請(qǐng)日期1999年9月21日 優(yōu)先權(quán)日1998年9月23日
發(fā)明者喬納森·B·豪茲 申請(qǐng)人:圖拉里克公司