專利名稱：用作高效甜味劑的取代的芳基脲的制作方法
本申請是序號為07/235396的美國專利申請的部分延續(xù)，在此引入此美國申請作為參考。本發(fā)明涉及可作用甜化劑的取代的芳基脲和硫脲。另外，本發(fā)明還涉及這些新化合物的制備方法，以及含有脲和硫脲作為甜味劑的甜化組合物和食品。
現(xiàn)有技術中已知某些脲和硫脲衍生物可用作甜味劑。例如，公知的甜味劑suosan具有結構式
Suosan由Petersen和Muller報導(Chem.Ber.1948，81，31和Angew，Chem.1948，60A，58)。其它脲和硫脲化合物的例子可在下列文獻中找到Z.LebensmUnters.Forsch.1982，175，266;日本專利61-260052;Rec.Trav.Chim.1883，2，121;Rec，Trav.Chim.1884，3，223;J.AmericanChemicalSociety1926，48，1069;Naturwissenasch-aften1980，67，193;Naturwissenschaften1981，68，143;和Nofre等的美國專利4645678。
根據(jù)本發(fā)明，取代的脲可用作甜化劑。(對于本申請的目的，術語“脲”包括發(fā)明化合物脲和硫脲)。本發(fā)明化合物脲可以以足夠的使甜味食品達到所需甜度的量添加到食品中。
本發(fā)明化合物脲可以通過異腈酸酯或異硫腈酸酯與胺或苯胺反應來制備。采用這個方法可以制備多種脲。
特別理想的脲化合物包括N-(4-氨基甲?；交?-N′-[3-(3-苯基丙酸)]脲，N-(4-氰基苯基)-N′-[3-(3-苯基丙酸)]脲，N-(4-氰基苯基)-N′-[3-(3-(3-吡啶基)丙酸)]脲，N-(4-乙氧羰基苯基)-N′-[3-(3-苯基丙酸)]脲，N-(4-乙氧羰基苯基)-N′-[3-(3-(3-吡啶基)丙酸)]脲，N-(4-硝基苯基)-N′-[3-(3-苯基丙酸)]脲，N-(4-硝基苯基)-N′-[3-(3-(3-吡啶基)丙酸)]脲，N-(4-甲?；交?-N′-[3-(3-(3-吡啶基)丙酸)]脲，N-(4-氨基甲?；交?-N′-[3-(3-(3-吡啶基丙酸)]脲，N-[5-(2-氰基吡啶基)]-N′-[3-(3-苯基丙酸)]脲，N-[5-(2-氰基吡啶基)]-N′-[3-(3-(3-吡啶基)丙酸)]脲，N-[5-(2-氨基甲?；拎せ?]-N′-[3-(3-苯基丙酸)]脲，N-[5-(2-氨基甲?；拎せ?]-N′-[3-(3-(3-吡啶基)丙酸)]脲，N-[5-(2-甲酰基吡啶基)]-N′-[3-(3-(3-苯基丙酸)]脲，N-[5-(2-甲?；拎せ?]-N′-[3-(3-(3-吡啶基)丙酸)]脲。
本發(fā)明的取代的脲用下式表示
其中的X1是S或O，其中的R1是包括任意取代的環(huán)基的芳基，包括任意取代的雜芳基的任意取代的雜環(huán)基，包括任意取代的雙環(huán)的任意取代的雙環(huán)基，或任意取代的苯基，該苯基是
其中的X2，X3，X4，X5和X6可以相同或不同，選自下列基團H，CF3，CF2CF3，CH2CF3，C1～C4烷基，CH＝NOCH3，CH＝NOH，CHO，CH2OCH3，CH2OH，CN，COCF3，COC1～C3烷基，CONH2，
CONHC1～C3烷基，CON(C1～C3烷基)2，COOC1～C3烷基，COOH，NH2，NHC1～C3烷基，N(C1～C3烷基)2，Br，Cl，但X3和X5不能都是Cl，F(xiàn)，I，NHCHO，NHCOCH3，NHCONH2，NHSO2CH3，C1～C3烷基COOH，NO2，OC1～C3烷基，但X4不是OCH2CH3，OCOCH3，OH，SC1～C3烷基，SOC1～C3烷基，SO2C1～C3烷基，SO2NH2，
SO2NHC1～C3烷基，SO2N(C1～C3烷基)2，SO3H，以及在X2，X3，X4，X5或X6中的任何兩個位置上的取代基形成稠環(huán)。其中的R2，R3，R4和R5可以相同或不同，選自下列基團H，任意取代的直鏈或支鏈C1～C10烷基，任意取代的環(huán)狀C3～C10烷基，任意取代的環(huán)基，包括任意取代的雜芳基的任意取代的雜環(huán)基，包括任意取代的雙環(huán)芳香基團的任意取代的雙環(huán)基，或任意取代的苯基，以及它的對映體和生理上可接受的鹽，但如果X4是NO2或CN，那么R2，R3，R4和R5中至少有一個不是H，并且如果R2，R3，R4和R5基團中有一個是CH3時，剩下的基團中至少有一個不是H，對于R1，R2，R3，R4或R5來說，適當?shù)碾s環(huán)部分包括任意取代的吡啶，噻唑，吲哚，1，5-二氮雜萘，1，2-二氮雜萘，蝶啶，噻吩，苯并噻吩，萘并噻吩，噻蒽，呋喃，吡喃，異苯并呋喃，苯并吡喃，呫噸，苯并黃嘌呤(phenoxanthins)，吡咯，異吲哚，中氮茚，噠嗪，嘧啶，吡嗪，吡唑，咪唑，吲唑，嘌呤，喹嗪，異喹啉，喹啉，2，3-二氮雜萘，喹喔啉，喹唑啉，咔唑，咔啉，菲啶，吖啶，菲咯啉，吩嗪，吩吡嗪，異噻唑，吩噻嗪，異噁唑，四唑，三唑，呋咱和下列結構式的雜環(huán)
其中R是H或C1～C6烷基。雜環(huán)部分可以任意被一個或多個取代基如C1～C6烷基，鹵素，NO2，CN，三鹵代甲基，氨基甲?；柞；?，二鹵代甲基，羥基或羥烷基所取代。
優(yōu)選的R2，R3，R4或R5取代基包括H，吡啶基或取代的吡啶基，苯基或取代的苯基，直鏈的烷(烯)(炔)基C2～C13，支鏈的烷(烯)(炔)基C3～C13，烷(烯)基環(huán)烷(烯)基C4～C13，環(huán)烷(烯)基烷(烯)基C4～C13，烷(烯)基環(huán)烷(烯)基烷(烯)基C5～C13，烷(烯)基雙環(huán)烷(烯)基C7～C13，
稠合的雙環(huán)烷(烯)基C7～C13，烷(烯)基稠合的雙環(huán)烷(烯)基C8～C13，稠合的雙環(huán)烷(烯)基烷(烯)基C8～C13，烯基稠合的雙環(huán)烷(烯)基烷(烯)基C9～C13，稠合的三環(huán)烷(烯)基C10～C13，烷(烯)基稠合的三環(huán)烷(烯)基C11～C13，稠合的三環(huán)烷(烯)基烷(烯)基C11～C13，或烷(烯)基稠合的三環(huán)烷(烯)基烷(烯)基C11～C13。
特別優(yōu)選的R2，R3，R4或R5取代基包括CH(CH3)C6H5，被烷基取代的S-苯基乙基，二苯基甲基，吡啶基，吡啶基甲基，哌啶基，高哌啶基，吲哚基，二氫吲哚基，異二氫吲哚基，喹啉基，異喹啉基，吡嗪基，嘧啶基，吲唑基，喹喔啉基，喹唑啉基，嘌呤基，OCH2C6H5，吡喃基，四氫吡喃基，苯并呋喃基，甲氧基苯基，甲氧羰基苯基，3，4-亞甲二氧基苯基，(2-或3-)嗎啉基，苯并惡唑基，乙酰氨基苯基，氰基，硝基，噻吩基，噻吩基甲基，四氫-3-噻吩，苯并噻吩基，2，2，4，4-四甲基硫雜環(huán)丁-3-基，噻唑基，異噻唑基，SO2C6H5，被烷基取代的-SO2C6H5(SO2C6H2(2，4，6-三甲基)，SO2C6H2(2，4，6-三異丙基))，SO2C-C6H11，SO2C-C7H13，6-氧代-順-茚烷基，氯代苯基，氟代苯基，和三氟甲基苯基。
那些其中的R2是選自吡啶基和取代的吡啶基，芐基，苯基和取代的苯基，二苯甲基，取代環(huán)烷基的脲是特別優(yōu)選的。
更優(yōu)選地，本發(fā)明的脲是一個這樣的化合物，其中的R1是
R2是苯基，3-吡啶基，2-吡啶基，4-吡啶基，4-甲氧基苯基，萘基，喹啉基，異喹啉基或(CH2)1-6(環(huán)烷基)，R3，R4和R5是H，X1是O。
一些優(yōu)選的化合物有兩種異構形式(R)和(S)。(S)異構體被認為是具有更強的甜化效力的形式，并且對于本發(fā)明的目的來說是優(yōu)選的。
特別優(yōu)選的化合物包括那些化合物，其中的
R1是
，R2是3-吡啶基，R3，R4和R5是H，X1是O;
R1是
，R2是苯基，R3，R4和R5是H，X1是0;
R1是
，R2是3-吡啶基，R3，R4和R5是H，X1是0;
R1是
，R2是3-吡啶基，R3，R4和R5是H，X1是0;
R1是
，R2是苯基，R3，R4和R5是H，X1是0;
R1是
，R2是苯基，R3，R4和R5是H，X1是0;
R1是
，R2是苯基，R3，R4和R5是H，X1是0;
R1是
，R2是3-吡啶基，R3，R4和R5是H，X1是0;
R1是
，R2是3-吡啶基，R3，R4和R5是H，X1是0;
R1是
，R2是苯基，R3，R4和R5是H，X1是0;
R1是
，R2是3-吡啶基，R3，R4和R5是H，X1是0;
R1是
，R2是苯基，R3，R4和R5是H，X1是0;
R1是
，R2是3-吡啶基，R3，R4和R5是H，X1是0;
R1是
，R2是苯基，R3，R4的R5是H，X1是0;
R1是
，R2是3-吡啶基，R3，R4和R5是H，X1是0;
R1是
，R2是苯基，R3，R4和R5是H，X1是0;
R1是
，R2是3-吡啶基，R3，R4和R5是H，X1是0;
R1是
，R2是苯基，R3，R4是R5是H，X1是0。
R1是
，R2是3-吡啶基，R3，R4和R5是H，X1是0。
本發(fā)明的脲還包括上述化合物的生理上可接受的鹽。這些脲化合物還可具有兩個不對稱碳原子，即在下列結構式中用星號表示的旋光活性位置
如果有一個旋光活性位置，那么這些脲以(R)和(S)對映體形式存在。如果兩個位置都具有旋光活性，那么可能有4種非對映體形式(R)(R)，(R)(S)，(S)(R)和(S)(S)。
本發(fā)明還涉及或僅含有本發(fā)明脲化合物作為甜化劑的或與其它甜味劑并用的可食用產(chǎn)品。而且本發(fā)明還提供了使可食用產(chǎn)品如食品、飲料，口香糖，糖果，藥品，獸醫(yī)制品等甜化的方法。
本發(fā)明進一步設想了本發(fā)明脲與其它甜化劑和/或生理上可接受的載體(可以是填充劑)結合組成的組合物。適當?shù)妮d體包括有水，聚合的右旋糖，如聚葡萄糖，淀粉和改性淀粉，麥芽糖糊精，纖維素，甲基纖維素，麥芽糖醇，纖維素二糖醇(cellobiitol)，羧甲基纖維素，羥丙基纖維基，半纖維素，微晶纖維素，其它纖維素衍生物，藻酸鈉，果膠和其它樹膠，乳糖，麥芽糖，葡萄糖，亮氨酸，甘油，甘露糖醇，山梨糖醇，碳酸氫鈉和磷酸，檸檬酸，酒石酸，富馬酸，苯甲酸，山梨酸，丙酸和它們的鈉、鉀和鈣鹽以及上述所有的混合物。
可與本發(fā)明脲結合使用的適當?shù)奶鸹瘎┛梢允翘腔蚋咝ЯΦ奶鹞秳?，如蔗糖，玉米糖漿，果糖，高果糖含量的玉米糖漿，天冬酰苯丙氨酸甲酯，alitame，新橘皮苷二氫查耳酮，氫化的isomaltulose(Palat-inite)，卡哈苡苷型甜味劑，L-蔗糖，甘草甜，木糖醇，乳糖醇，新蔗糖(neosugar)，acesulfam-k，糖精(鈉、鉀或鈣鹽)，環(huán)己烷氨基磺酸(鈉、鉀或鈣鹽)，sucralose，monellin和索馬亭以及它們的混合物。
本發(fā)明還涉及新的制備本發(fā)明脲化合物的方法。式R1NCX1的異氰酸酯(其中R1和X1根據(jù)需要選自上文公開的取代基)與取代的β-氨基酸反應，例如下式的β-丙氨酸
其中R2，R3，R4和R5根據(jù)需要選自上文公開的取代基。也可以使用β-氨基酸的酯，取代的β-氨基酸可以通過下列文獻中公開的方法制備Fosker的美國專利4127570;
JournaloftheChemicalSociety(1936)，V.59，P299;
JournaloftheChemicalSociety(1929)，V，51，P41;
LiebigsAnn.Chemistry(1981)，V.12，P.2258;
SyntheticCommunication(1981)，V.11，P.95;
Synthesis(1982)，P.967;
Chem.Pharm.Bull.(1978)，26，260-263;
在此引用上述每一份文獻作為參考。
異氰酸酯和取代的β-氨基酸可以在有或沒有堿的存在下進行反應。該反應最好是在有溶劑如乙腈，乙腈和水的混合物，甲醇，丙醇或乙酸乙酯和水的混合物的存在下進行。
也可以使苯胺與取代的β-氨基酸的異氰酸酯或異硫氰酸酯進行反應，然后令酯水解。
在一些所需的化合物中，最好將兩個對映體中的一個分離出來。一種醛與一種手性胺反應生成席夫堿。該席夫堿在THF中，在有金屬如鋅的存在下，與鹵代乙酸甲酯反應，生成β-內酰胺的非對映混合物。該β-內酰胺經(jīng)水解和酯化后，將所需的非對映體分離，生成第一種β-氨基酸的酯。氫解后，得到所需的第二種β-氨基酸的立體異構體。
對于某些應用，不必酯化。在這些應用中，分離出所需的β-內酰胺非對映體，然后水解得到第一種β-氨基酸的非對映混合物。然后將第一種β-氨基酸氫化，得到所需的第二種β-氨基酸的立體異構體。
本發(fā)明還涉及使食品或可食用產(chǎn)品甜化的方法。在這個用途中，本發(fā)明脲被加入到任何一種其中需要有甜味的消費品中。將發(fā)明的脲化合物以能有效地達到所需甜度的量加入到該產(chǎn)品中。脲甜味劑的最適用量將根據(jù)種種因素改變，這些因素包括特定脲甜化劑的甜度，產(chǎn)品的貯藏和使用條件，產(chǎn)品的特定成分，可食用產(chǎn)品的滋味特征和所需的甜度。本領域的技術人員可以通過進行常規(guī)的甜味(感官)試驗很容易地確定用于特定組成的食品中的甜化劑的最適用量。通常，本發(fā)明的甜化劑以可食用產(chǎn)品的約0.00001～約0.1%(重量)的量加入到可食用產(chǎn)品中，較好的是約0.00005～約0.05%(重量)，優(yōu)選的是約0.001～約0.02%(重量)。當然，濃縮物中將含有較高百分比的甜味劑，為了最終使用目的會將其稀釋。
用本發(fā)明甜味劑甜化的適當產(chǎn)品包括任何需要甜味成分的產(chǎn)品，例如食品(人或動物食用)飲料(含酒精飲料，軟飲料，果汁，充氣飲料)，糖果產(chǎn)品(糖果，口香糖，焙烤食品，糕點，面包，等)，保健產(chǎn)品，化妝品，藥品和獸醫(yī)產(chǎn)品。在甜化膠中，本發(fā)明脲的加入量可以超過膠中通常存在的蔗糖量。這個過量的脲甜味劑由于其具有比蔗糖和增味劑較低的溶解性，可以提供較長時間的甜味。
本發(fā)明的脲可以以純凈態(tài)直接加到食品中提供甜味。但是，由于本發(fā)明甜味劑的高甜度，一般的將它們與載體或填充劑混合。合適的載體或填充劑包括水，聚合的右旋糖，如聚葡萄糖，淀粉和改性淀粉，麥芽糖糊精，纖維素，半纖維素，甲基纖維素，羧甲基纖維素，cellobiitol，羥丙基纖維素，半纖維素，微晶纖維素，纖維素衍生物，藻酸鈉，果膠和其它樹膠，乳糖，麥芽糖，麥芽糖醇，葡萄糖，亮氨酸，甘油，甘露糖醇，山梨糖醇，碳酸氫鈉和磷酸，檸檬酸，酒石酸，富馬酸，苯甲酸，山梨酸，丙酸和它們的鈉，鉀和鈣鹽以及上述所有物的混合物。
本發(fā)明脲可以作為單一的甜味劑在可食用產(chǎn)品中單獨使用。也可以使用本發(fā)明脲的一個以上的混合物。另外，脲也可以與其它甜味劑如糖(如果糖和蔗糖)，玉米糖漿，高甜度甜味劑，如天冬酰苯丙氨酸甲酯和alitame，和其它的甜味劑，如甘草甜，氨基酰基糖，木糖醇，山梨糖醇，甘露糖醇，acesulfam-K，索馬亭，monellin，環(huán)己烷氨基磺酸，糖精，新橘皮苷二氫查耳酮，氫化的isomaltulose，(Palati-nit)，卡哈苡苷型甜味劑，乳糖醇，新蔗糖(neosugar)，L-蔗糖，sucralose，及其混合物聯(lián)合使用。
品嘗合成化合物1mg/ml濃度的水溶液和其10倍稀釋液，并與蔗糖的標準溶液比較味道的質量和強度。發(fā)現(xiàn)所有的化合物都是甜的。
下列實施例說明了本發(fā)明的實施過程，但不應看成是對發(fā)明范圍的限制。
實施例1
N-(4-乙氧基羰基苯基)-N′-[3-(3-苯基丙酸)]脲的制備向攪拌著的4-乙氧基羰基苯基異氰酸酯(2.16g，11.3mmol)的35ml乙腈溶液中加入3-氨基-3-苯基丙酸(1.90g，11.5mmol)和氫氧化鈉(0.458g，11.5mmol)在6ml水和6ml乙腈的混合物中形成的溶液。將反應混合物攪拌16小時，然后濃縮。剩余物用水(50ml)稀釋，并用二氯甲烷(25ml)和乙酸乙酯(25ml)萃取。用11.5ml的1NHCl酸化水層，并攪拌30分鐘。將得到的漿液過濾，固體用大量的水洗滌，在真空下干燥固體得到3.61g(90%)白色粉末狀的脲。PMR(dmso-D6)12.3(S，1H)，9.03(S，1H)，7.82，7.50(abq，4H)，7.45-7.2(m，5H)，6.96(d，1H，J＝8.4Hz)，5.14(overlapping dt，1H)，4.24(q，2H，J＝7Hz)，2.78(m，2H)，1.28(t，3H，J＝Hz).CMR(dmso-D6)δ172.0，165.5，153.9，144.9，142.6，130.3，128.3，127.0，126.3，122.1，116.7，60.2，50.0，40.9，14.2 IR(KBr)cm-13400，3340，3200，2980，1710，1650，1595，1553，1512，1409.
元素分析C19N20N2O5-0.17H2O計算值C，63.49;H，5.70;N，7.79實驗值C，63.47;H，5.68;N，7.63實施例2N-(4-乙?；交?-N′-[3-(3-苯基丙酸)]脲的制備向攪拌著的35ml含有4-乙?；交惽杷狨?1.87g，11.6mmol)的乙腈溶液中加入3-氨基-3-苯基丙酸(1.95g，11.8mmol)和氫氧化鈉(0.472g，11.8mmol)在6ml水和6ml乙腈混合物中形成的溶液。在反應物料中立即生成了固體。將反應混合物攪拌17小時，然后濃縮。剩余物用水(75ml)稀釋，并用乙酸乙酯(2×25ml)萃取。將水層濃縮去除痕量的乙酸乙酯。然后用14ml1NHCl酸化水層，產(chǎn)品呈膠狀。將得到懸膠液攪拌，并使膠體固化。將漿液過濾，用大量的水洗滌固體。在真空下干燥得到3.30g(87%)棕黃色粉末狀的脲。該粗產(chǎn)物用乙腈重結晶得到1.67g(44%)的脲。
PMR(dmso-D6)δ12.3(s，1H)，9.01(s，1H)，7.81(d，2H，J＝8.8Hz)，7.47(d，2H，J＝8.8Hz)，7.4-7.15(m，5H)，6.95(d，1H，J＝8.4Hz)，5.11(apparent q，1H)，2.85-2.6(m，2H)，2.45(s，3H).CMR(dmso-D6)δ196.2，172.0，153.9，144.9，142.6，129.6，128.3，127.0，126.3，116.7，49.9，40.9，26.3.
實施例3N-(4-溴代苯基)-N′-[3-(3-苯基丙酸)]脲的制備向攪拌著的35ml含有4-溴代苯基異氰酸酯(2.69g，13.6mmol)的乙腈溶液中加入3-氨基-3-苯基丙酸(2.29g，13.9mmol)和氫氧化鈉(0.555g，13.9mmol)在6ml水和6ml乙腈混合物中形成的溶液。將反應混合物攪拌24小時，然后濃縮。剩余物用水(75ml)稀釋，并用乙酸乙酯(2×50ml)萃取。將水層濃縮去除痕量的乙酸乙酯，然后用20ml1NHCl酸化。得到的濃稠漿液用水稀釋并過濾。用大量的水洗滌固體，并在真空下干燥得到3.61g(90%)白色粉末狀的脲。PMR(dmso-D6)12.3(bs，1H)，8.73(s，1H)，7.45-7.2(m，9H)，6.84(d，1H，J＝8.4Hz)，5.11(apparent q，1H)，2.85-2.65(m，2H).CMR(dmso-D6)δ172.0，154.1，142.7，139.7，131.4，128.3，126.9，126.3，119.5，112.4，49.9，40.9.
實施例4N-(4-氰基苯基)-N′-[3-(3-苯基丙酸)]脲的制備向50ml含有1.652g(11.5mmol)4-氰基苯基異氰酸酯的乙腈溶液中加入50ml含有1.893g(11.5mmol)3-氨基-3-苯基丙酸的乙腈漿狀液。在室溫下1小時之后，將反應混合物加熱至回流，再加入50ml乙腈后，溶液呈清亮色。將反應混合物冷卻并攪拌過夜。將固體濾出，在40℃/1mmHg下干燥，得到恒重的3.01g(84.6%)所需的脲。m.p.190-192℃IR(KBr)3380，3320，2230，1680，1600，1540，1320，1240cm-1.1H NMR(Me2SO-d6，300MHZ)δ2.6-2.7(d，2H)，4.9-5.1(m，1H)，6.9(d，1H)，.7.0-7.6(m，9H)，9.0(s，1H);13C NMR(Me2SO-d6，75.5MHZ)δ172.8，154.6，145.6，143.3，134.0，127.8，127.1，120.2，118.3，103.4，50.8，41.6.
元素分析C17H15N3O3計算值C，66.01;H，4.89;N，13.59。
實驗值C，66.15;H，4.92;N，13.92。
實施例5N-(4-氰基苯基)-N′-[3-(3-(3-吡啶基)丙酸)]脲鈉鹽的制備向1.66g(10mmol)3-氨基-3-(3-吡啶基)丙酸、0.4gNaOH和50ml水的溶液中加入含有2.88g(20mmol)4-氰基苯基異氰酸酯的50ml乙酸乙酯。反應混合物在室溫下攪拌過夜。將兩相混合物過濾去除痕量的雜質，用乙酸乙酯萃取水相兩次。減壓下除去水，得到一膠質物質。用TLC和1HNMR鑒定該物質表明是所需的脲和起始物β-氨基酸的混合物。通過反相色譜法分離出所需的脲，用乙腈/水作為流動相。
IR(KBr)3400，2230，1700，1600，1560，1400cm-1.1H NMR(Me2SO-d6，300MHz)δ2.5(d，2H)，5.1(s，1H)，7.3(m，1H)，7.5(d，2H)，7.6(d，2H)，7.65(s，1H)，8.35(d，1H)，8.55(s，1H)，9.3(d，1H);13C NMR(Me2SO-d6，75.5MHz)δ174.8，154.7，147.8，147.0，146.1，140.7，133.5，132.6，123.0，119.6，117.2，101.0，49.7，45.0.
實施例6N-(4-硝基苯基)-N′-[3-(3-苯基丙酸)]脲的制備向含有1.652g(10mmol)3-氨基-3-苯基丙酸的50ml丙酮漿液中加入1.641g(10mmol)溶于5ml丙酮中的4-硝基苯基異氰酸酯。在室溫下攪拌4小時后，過濾除去痕量的不溶性雜質。除去溶劑后，定量得到亮黃色固色。粗產(chǎn)物在硅膠柱上提純，用氯仿甲醇乙酸作溶劑。
IR(KBr)3400，1700，1560，1500，1350 cm-1.1H NMR(Me2SO-d6，300MHz)δ2.75(bs，2H)，5.2(d，1H)，7.2-7.4(m，5H)，7.65(d，2H)，7.85(m，1H)，8.1(d，2H)，10.1(s，1H);13C NMR(Me2SO-d6，75.5MHz)δ153.9，147.4，143.3，140.2，128.1，126.6，126.3，124.9，116.7，50.5.
元素分析C16H15N3O5(2H2O)計算值C，52.59;H，5.24;N，11.50。
實驗值C，52.14;H，4.70;N，11.56。
實施例7N-4-氨基甲酰基苯基-N′-(3-(3-苯基丙酸)]脲的制備首先制備3-異氰酸根合-3-苯基丙酸甲酯。
反應裝置如下100ml的三頸圓底燒瓶上裝上溫度計，回流冷凝管和氣體入口氣泡管。冷凝管連接到汽水閥上，然后接到NaOH水浴上(光氣滌氣器)。進氣管由兩端是氮氣和光氣入口的T型管組成。出口通過一個汽水閥通到氣體氣泡管中。
用氮氣清洗裝置，加入甲苯(20ml)，溶液在冰-鹽浴中冷卻至0℃。加入光氣(10ml，14g，140mmol;根據(jù)甲苯溶液的體積增加實際計量)，在下面的反應的過程中繼續(xù)慢慢添加光氣。在2分鐘內向光氣溶液中分批加入3-苯基-3-氨基丙酸甲酯。反應混合物在0℃下攪拌15分鐘，使其在30分鐘內溫熱至室溫，然后小心地加熱并保持在110℃持續(xù)4小時(繼續(xù)慢慢加入光氣)。使得到的清亮溶液冷卻至室溫。用氮氣清洗過夜，然后濃縮(盡快達到真空)得到-油狀物。用kugelrohr裝置進行真空蒸餾(70℃，1mm)得到純的異氰酸酯(8.95g，94%)1HNMR(CDCl3)δ7.42(m，5H)，5.12(q，J＝4.7Hz，1H)，3.71(s，3H)，2.79(m，2H);IR(thin film)cm-12251，1745，1438，1269，1199，1170，987，760，700.
元素分析C11H11N1O3計算值C，64.38;H，5.40;N，6.83。
實驗值C，64.52;H，5.55;N，6.81。
然后，用下列步驟制備N-(4-氨基甲?；交?-N′-[(3-(3-苯基丙酸甲酯)]在室溫下攪拌著向3-異氰酸根合-3-苯基丙酸甲酯(1.97g，9.59mmol)的CH3CN(35ml)溶液中加入4-氨基苯甲酰胺(1.31g，9.59mmol)。將所得的清亮溶液放置3星期，在此期間生成了白色沉淀。真空抽濾得到所需的脲(3.06g，94%)，是一白色固體。
mp 198-200℃;1H NMR(DMSOd6)δ8.78(s，1H)，7.71(d，J＝9.3Hz，2H)，7.37(d，J＝9.3Hz，2H)，7.36-7.18(m，5H)，7.10(s，1H)，6.88(d，J＝7.8Hz，1H)，5.12(q，J＝7.8Hz，1H)，3.54(s，3H)，2.82(m，2H);IR(KBr)cm-13354，1730，1669，1659，1528，701.
元素分析C18H19N3O4計算值C，63.33;H，5.61;N，12.31。
實驗值C，63.29;H，5.82;N，12.43。
用注射器在4小時內將LiOH(0.31g，7.3mmol)的水(5ml)溶液加入到N-(4-氨基甲酰基苯基)-N′-[3-(3-苯基丙酸甲酯)](2.50g，7.32mmol)的CH3OH/H2O(2∶1，75ml)溶液中。將所得的懸浮液攪拌36小時，然后過濾。含水濾液用二氯甲烷洗滌(3×25ml)，然后用1NHCl酸化至PH3，得到所需的酸，N-(4-氨基甲酰苯基)-N′-[3-(3-苯基丙酸)]脲(1.75g，73%)，是一白色固體mp201～212℃分解;1HNMR(CD3OD) 8.82(S，1H)，7.76(S)和7.71(d，J＝8.6)，(3H)，7.37(d，J＝8.6Hz，2H)，7.34-7.17(m，5H)，7.09(s，1H)，6.87(d，J＝8.4Hz，1H)，5.13-5.05(m，1H)，2.73(d，J＝7.0Hz，2H);13C NMR(DMSO-d6)δ172.5，168.0，154.5，143.6，143.1，129.0，128.8，127.4，127.1，126.8，116.9，50.4，41.4.IR(KBr)3343，1693，1661，1649，1604，1543，1414，1239，852，762，699.
元素分析C17H17N3O4(0.84H2O)計算值C，59.62;H，5.50;N，12.27。
實驗值C，59.62;H，5.26;N，12.18。
實施例8N-(4-亞磺酰氨基苯基)-N′-[3-(3-苯基丙酸)]脲的制備用實施例7的步驟制備3-異氰酸根合-3-苯基丙酸甲酯。向3-異氰酸根合-3-苯基丙酸甲酯(1.59g，7.75mmol)的乙腈(50ml)溶液中攪拌著一次加入對氨基苯磺酰胺(1.33g，7.75mmol)。將得到的均勻溶液放置3星期，在此期間內生成了白色沉淀。真空抽濾得到N-(4-亞磺酰氨基苯基)-N′-[3-(3-苯基丙酸甲酯)]脲，是一白色固體(2.35g，80.5%)。
mp221-222℃;1H NMR(DMSO)δ8.93(s，1H)，7.63(d，J＝8.7Hz，2H)，7.49(d，J＝8.6Hz，2H)，7.38-7.18(m，5H)，7.13(s，2H)，6.93(d，J＝8.4Hz，1H)，5.11(q，J＝7.5Hz，1H)，3.52(s，3H)，2.93-2.76(m，2H).IR(KBr)Cm-13800-2800(br)，1723，1688，1682，1594，1392，1493，1333，1239，1157，1015，837，702，607.
元素分析C17H19N3O5S1計算值C，54.10;H，5.07;N，11.13;S，8.50。
實驗值C，54.36;H，5.22;N，10.91;S，8.56。
在4小時內向攪拌著的上述甲酯(2.00g，5.30mmol)的甲醇/水(3∶2，50ml)溶液中加入LiOH(0.22g，5.30mmol)的水溶液(5ml)，將得到的懸浮液過濾。用二氯甲烷洗滌濾液(3×15ml)，然后酸化(1NHCl)至PH2得到N-(4-亞磺酰亞氨基苯基)-N′-[3-(3-苯基丙酸)]脲，是一白色固體(1.08g，56%)mp165～167℃分解;
1H NMR(DMSO-d6)δ8.96(s，1H)，7.62(d，J＝8.7Hz，2H)，7.47(d，J＝8.8Hz，2H)，7.39-7.18(m，5H)，7.13(s，2H)，6.93(d，J＝8.3，1H)，5.08(q，J＝7.8Hz，1H)，2.73(d，J＝7.3Hz，2H);13C NMR(DMSO-d6)δ40.87，49.97，116.83，126.31，126.75，127.00，128.32，136.14，142.54，143.41，154.00，172.04;IR(KBr)cm-13650-2800(br)，1883，1840，1592，1541，1326，1155.
元素分析C16H17N3O5S1(1H2O)計算值C，50.39;H，5.02;N，11.02;S，8.41。
實驗值C，50.75;H，4.96;N，10.90;S，8.31。
實施例9N-(4-甲酯基苯基)-N′-[3-(3-苯基丙酸)]脲的制備將3-氨基-3-苯基丙酸(3.19g，19.3mmol)和NaOH(0.77g，19.3mmol)的水/乙腈(1∶1，20ml)溶液分三次在15分鐘內加入到強烈攪拌的4-甲氧基羰基苯基異氰酸酯(3.00g，19.3mmol)的乙腈(20ml)溶液中。通過旋轉汽化除去乙腈，并用乙酸乙酯(2×25ml)洗滌得到的水溶液。用1NHCl將含水相酸化后(PH2)，沉淀出所需的脲(3.61g，55%)是一白色固體mp111-112℃分解;
1H NMR(DMSO-d6)δ9.01(s，1H)，7.79(d，J＝8.7Hz，2H)，7.47(d，J＝8.7Hz，2H)，7.40-7.17(m，5H)，6.95(d，J＝8.4Hz，1H)，5.10(q，J＝7.2Hz，1H)，3.76(s，3H)，2.75(m，2H);13C NMR(DMSO-d6)δ172.48，166.41，154.39，145.40，142.99，130.79，128.74，127.41，126.76，122.28，117.16，52.08，50.41，41.31;IR(KBr)cm-13600-2400(br)，1712，1657，1594，1548，1436，1411，1285，1245，1176，1113，765，700.
元素分析C18H18N2O5計算值C，63.15;H，5.30;N，8.18。
實驗值C，63.09;H，5.45;N，7.89。
實施例10N-4-(乙氧羰基苯基)-N′-[3-(3-(3-吡啶基)丙酸)]脲的制備將3-氨基-3-(3-吡啶基)丙酸(4.21g，25.3mmol)加到NaHCO3(2.13g，25.3mmol)的水(5ml)溶液中。生成的溶液濃縮(5mm真空)至干，加乙醇(20ml)。這種懸浮液濃縮(5mm真空)和乙醇處理濃縮再重復一次。生成的白色固體懸浮在甲醇中(50ml)，并且把乙氧羰基苯基異氰酸酯(4.84g，25.3mmol)加到一份生成澄清溶液中。4小時以后，該溶液濃縮到15ml，并再加入乙氧羰基苯基異氰酸酯(1.2g，6.3mmol)。濃縮這種溶液(5mm真空)，得白色固體。水(10ml)加到該固體中，并在強烈攪拌后過濾懸浮液。用二氯甲烷(2×5ml)洗滌濾液、濃縮(5mm，真空)，給出白色泡沫狀物質。通過反相高壓液相色譜法提純(100%水)這種物質，得到鈉鹽形式(白色固體)的所要產(chǎn)物mp190-195℃(分解);
1H NMR(DMSO-d6)δ10.92(s，1H)，8.91(d，J＝6.0Hz，1H)，8.65(s，1H)，8.40(d，J＝4.4Hz，1H)，7.79(d，J＝8.8Hz，3H)，7.63(d，J＝8.8Hz，2H)，7.31(d of d[J＝4.8and7.7.Hz，1H)，5.19(q J＝6.4Hz，1H)，4.26(q，J＝7.1Hz，2H)，2.60(m，2H)，1.30(t，J＝7.2Hz，3H);13C NMR(DMSO-d6)δ 175.66，165.98，155.25，148.51，147.57，146.43，141.05，134.22，130.36，123.51，121.47，116.98，60.35，50.02，45.10，14.55;IR(KBr)cm-13700-2600(br)，1693，1597，1547，1411，1285，1176.
元素分析C18H18N3O5Na1(1.3H2O)計算值C，53.68;H，5.16;N，10.43。
實驗值C，53.66;H，4.85;N，10.44。
實施例11N-(4-氨基甲酰基苯基-N′-[3-(3-(3-吡啶基)丙酸)]脲的制備方法A用NaOH(1.01g，25.3mmol)處理3-氨基-3-(3-吡啶基)丙酸(4.21g，25.3mmol)的水溶液(10ml)生成鈉鹽。把這個鈉鹽溶液加到4-乙氧羰基苯基異氰酸酯(7.62g，39.9mmol)的乙腈(60ml)溶液中。攪拌2天后，正如用HPLC測定的那樣，低于5%起始氨基酸仍未反應。過濾生成的懸浮液。真空蒸發(fā)除去殘留的乙腈，并將(20ml)水加到該溶液中。用乙酸乙酯(3×10ml)洗滌生成的水溶液，濃縮(5mm真空)，產(chǎn)生膠質油狀的粗產(chǎn)物。
1H NMR(DMSO-d6)δ10.78(s，ca.1H)，8.73(d，J＝5.7Hz，ca.1H)，8.58-8.52(m，1H)，8.43-8.32(m，1H)，7.75-7.65(d，J＝8.6Hz，3H).7.53(d，J＝8.6Hz，2H)，7.35-7.20(m，1H)，5.00(q，J＝6.7Hz，1H)，4.20(q，J＝7.6Hz，2H)，1.52-2.40(m，2H)，1.24(t，J＝7.6Hz，3H).
氫氧化銨(150ml，14.8M)加在帕爾(Parr)型高壓反應器內的上述粗產(chǎn)物中(2.5g，7.0mmol)，并將該溶液加熱到80℃4.5小時。濃縮生成的溶液得到漿狀物。通過使用Whatman Partisil 20，C18填充的HPLC系統(tǒng)用100%水色層離析該漿狀物。當所要的產(chǎn)物開始洗脫出來時，把該溶液濃度增加到乙腈水(2.5∶97.5)。含有該產(chǎn)物的餾分合并、濃縮(5mm真空)直至剩下約25ml溶液為止。把這種溶液冷凍干燥，得白色固體狀的所需產(chǎn)物(0.610g，25%)，為鈉鹽和銨鹽的混合物1H NMR(DMSO-d6)δ9.52(s，1H)，8.53(s，1H)，8.36(d，J＝5.7Hz，1H)，8.17(d，J＝5.7Hz，1H)，7.78-7.62(m，4H)，7.43(d，J＝8.6Hz，2H)，7.29-7.21(m，1H)，7.05(s，1H)，4.97(q，J＝6.7Hz，1H)，2.43(m，2H);IR(KBr)cm-13600-2800(br)，1663，1585，1539，1412，1396，1328，1316，1242，1185，1115，851，769，711.
方法BN-(4-氰苯基)-N′-[3-(3-(3-吡啶基)丙酸)]脲轉化成N-4-氨基甲酰基苯基-N′-[3-(3-(3-吡啶基)丙酸)]脲的鈉鹽把過氧化氫(30%，3.45ml，9.60mmol)加到攪拌著的N-(4-氰苯基)-N′-[3-(3-(3-吡啶基)丙酸)]脲中，后者用實施例5詳述的步驟制備，把2.90g，9.60mmol該物放入乙醇(6.9ml)、水(6.9ml)和氫氧化鈉(6N，2.07ml，12.42mmol)中。在室溫將反應混合物攪拌15分鐘，直到燒瓶里的各種物質變成清徹明亮并且氣體(氧)停止發(fā)出為止。亞硫酸氫鈉(2g)加到該反應混合物中以去掉過量的過氧化氫，在室溫真空濃縮該反應混合物，而后進行色譜分析(反相高壓色譜，水為洗脫液)，合并純凈的餾分，冷凍干燥，得白色晶體粉末狀的所需產(chǎn)物(1.90g，62%)。
1H NMR(D2O)δ2.70(d，2H，J＝7.3Hz)，5.10(t，1H，J＝7.1Hz)，7.33and7.68(AB quartet 4H，J＝7.6Hz)，7.38-7.43(m，1H)，7.84(d，1H，J＝8.0Hz)，8.39(d，1H，J＝4.4Hz)，8.51(s，1H).Anal Calcd for C16H15N4NaO4(1.5H2O)C，50.93;H，4.8N，元素分析C16H15N4NaO4(1.5H2O)計算值C，50.93;H，4.8;N，14.84。
實驗值C，50.83;H，4.20;N，14.27。
實施例12N-(4-羰基苯基)-N′-[3-(3-(3-吡啶基)丙酸]脲的制備氫氧化鈉(8.7ml，8.7mmol，1N)加到攪拌著的在實施例10中制備的乙基酯(3.00g，7.91mmol)的水溶液中。20小時后，用HPLC測定，沒有留下起始反應物，濃縮(5mm真空)反應混合物，濃縮物溶于水(5ml)，過濾(Acrodisc-HPLC過濾器)，通過高壓液相色譜法(WhatmanPartisil-20ODS-3)提純。把液體濃縮(5mm真空)到50ml，隨后用冷凍干燥法給出白色固體的以二鈉鹽形式存在的所需的二酸，1H NMR(D2O with 5% DMSO-d6)δ8.40(s，1H)，8.19(s，1H)，7.80-7.55(m，3H)，7.28-7.07(m，3H)，5.15-4.95(m，1H)，2.73-2.48(m，2H);13C NMR(D2O with 5% DMSO-d6)δ178.50，175.05，156.35，147.45，146.82，141.31，138.78，135.18，130.43，130.17，124.33，118.66，50.08，43.97;IR(KBr)cm-13700-2400(br)，1688，1603，1387，1311，1239，792，702.
元素分析C16H13N3O5Na2(3.51H2O)計算值C，44.01;H，4.63;N，9.62。
實驗值C，44.02;H，4.15;N，9.71。
實施例13N-(4-碘代苯基)-N′-[3-(3-苯基丙酸)]脲的制備在10ml1∶1乙腈-水中含3-氨基-3-苯基丙酸(1.67g，10.1mmol)和氫氧化鈉(0.404g，10.1mmol)的溶液，加到4-碘代苯基異氰酸酯(2.45g，10.0mmol)的30ml乙腈溶液中。產(chǎn)生白色固體沉淀使該反應懸浮液攪拌困難，用10ml乙腈和10ml水稀釋。在室溫攪拌白色乳狀液16.5小時，而后減壓除去乙腈。用水把水溶液的殘渣稀釋到150ml，用三份乙酸乙酯萃取。用1N氫氧化鈉使水溶液呈堿性，過濾除去白色固體，用水洗滌該固體，真空于60℃干燥。這種物質確定為所需產(chǎn)物的鈉鹽1.74g(40%)。用濃鹽酸酸化該濾液到PH為1。濾出沉淀，用水和乙醚洗滌，在真空60℃干燥，得到1.15g(28%)的白色固體mp208-209℃;
1H NMR(300MHz;DMSO-d6)δ8.70(s，1H)，7.52-7.20(AB，4H，JAB＝8.8Hz)，7.33-7.28(m，5H)，6.83(d，1H，J＝8.4Hz)，5.12-5.08(m，1H)，and2.76-2.73(m，2H);13C NMR(75.5MHz;DMSO-d6)δ172.2，154.3，142.8，140.3，137.3，128.4，127.1，126.4，120.1，83.9，50.0，and41.1;IR(KBr)3338，3304，3064，3032，2928，1705，1651，1592，1547，1486，1398，1314，1240，and712cm-1.
元素分析C16H15IN2O3(H2O)0.37計算值C，46.08;H，3.81;N，6.72。
實驗值C，46.07;H，3.73;N，6.75。
實施例14N-(4-氯苯基)-N′-[3-(3-苯基丙酸)]脲的制備在10ml(1∶1)乙腈-水中含3-氨基-3-苯基丙酸(1.67g，10.1mmol)和氫氧化鈉(0.406g，10.2mmol)的溶液，加到4-氯苯基異氰酸酯(1.54g，10.0mmol)的35ml乙腈溶液中。在室溫攪拌均相溶液1.5小時，而后減壓除去乙腈，用水把溶液稀釋至150ml，用2份乙酸乙酯提取，而后用濃鹽酸酸化到PH為1，過濾沉淀，用水洗滌，而后在真空下干燥，給出2.82g(88%)的白色固體mp185-186℃;
1H NMR(300MHz;DMSO-d6)δ8.74(s，1H)，7.41-7.22(AB，4H，JAB＝8.8Hz)，7.37-7.29(m，5H)，6.84(d，1H，J＝8.4Hz)，5.16-5.08(m，1H)，and2.77-274(m，1H);13C NMR(75.5MHz;DMSO-d6)δ172.2，154.4，142.8，139.4，128.6，128.5，127.1，126.4，124.8，119.2，50.1and41.1;IR(KBr)3336，3304，3064，3032，2928，1706，1652，1595，1553，1493，1398，1312，1240，and704cm-1.
元素分析C16H15ClN2O3(H2O)計算值C，60.05;H，4.77;N，8.75。
實驗值C，60.05;H，4.74;N，8.83。
實施例15N-(3-氯苯基)-N′-[3-(3-苯基丙酸)]脲的制備3-氨基-3-苯丙酸(1.67g，10.1mmol)和氫氧化鈉(0.436g，10.9mmol)的10ml(1∶1)乙腈-水溶液，加到3-氯苯基異氰酸酯(1.54g，10.0mmol)的35ml乙腈中。在室溫攪拌該均相溶液3小時，而后減壓下濃縮，給出黃色油狀物。把這種油狀物溶解在100ml水里，用兩份二氯甲烷提取，用濃鹽酸酸化該溶液到PH為0-1。過濾沉淀，用水洗滌，真空干燥60℃，給出2.86g(90%)的白色固體mp172-173℃;
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ8.84(s，1H)，7.67(s，1H)，7.37-7.29(m，4H)，7.24-7.15(m，3H)，6.91(d，2H，J＝7.8Hz)，5.18-5.11(m，1H)，and2.79-2.76(m，2H);13C NMR(75.5MHz;DMSO-d6)δ172.3，154.4，142.8，142.0，133.4，130.4，128.5，127.2，126.5，121.0，117.1，116.2，50.2，and41.1;IR(KBr)3392，3064，3032，2928，1717，1653，1592，1552，1483，1424，and700cm-1.
元素分析C16H15ClN2O3計算值C，60.29;H，4.74;N，8.79。
實驗值C，60.34;H，4.70;N，8.82。
實施例16N-(4-甲基苯基)-N′-[3-(3-苯基丙酸)]脲的制備將3-氨基-3-苯基丙酸(1.67g，10.1mmol)和氫氧化鈉(0.434g，10.9mmol)，的10ml乙腈-水(1∶1)的溶液，加到4-甲基苯基異氰酸酯(1.33g，10.0mmol)的35ml乙腈溶液中。室溫攪拌該均相溶液2.5小時，而后減壓部分濃縮。用200ml水稀釋該溶液，用兩份乙酸乙酯提取，用濃鹽酸酸化溶液到PH為0-1。過濾沉淀，用水洗滌，真空60℃干燥，給出2.86g(96%)白色固體，mp169-170℃;
1H NMR(300MHz;DMSO-d6)δ8.49(s，1H)，7.38-7.20(m，5H)，7.29-7.00(AB，4H，JAB＝8.3Hz)，6.75(d，1H，J＝8.5Hz)，5.19-5.12(m，1H)，2.78-2.75(m，2H)，and2.19(s，3H);13C NMR(75.5MHz;DMSO-d6)δ172.3，154.7，143.1，137.9，130.2，129.3，128.5，127.1，126.5，117.9，50.1，41.3，and20.5;IR(KBr)3392，3032，2928，1718，1646，1601，1555，1514，1408，1312，1240，1195，816，and712cm-1。
元素分析C17H18N2O3計算值C，68.44;H，6.08;N，9.39。
實驗值C，68.38;H，6.10;N，9.37。
實施例17N-(4三氟甲基苯基)-N′-[3-(3-苯基丙酸]脲的制備將3-氨基-3-苯基丙酸(1.67g，10.1mmol)和氫氧化鈉(0.414g，10.3mmol)的10ml(1∶1)乙腈-水溶液，加到4-三氟甲基苯基異氰酸酯(1.87g，10.0mmol)的35ml乙腈溶液中。室溫攪拌該反應混合物4.5小時，減壓下部分濃縮。用150ml水稀釋該液，用濃鹽酸酸化溶液到PH為0-1。過濾沉淀的黃色固體，并用水洗滌。該固體溶解在150ml醚里，并用三份氫氧化鈉水溶液提取。用濃鹽酸酸化該水溶液到PH為0-1。過濾沉淀，用水洗滌，在真空下60℃干燥，給出3.18g(90%)的白色固體mp172-173℃;
1H NMR(300MHz;DMSO-d6)δ9.12(s，1H)，7.59-7.52(AB，4H，JAB＝92Hz)，7.38-7.20(m，5H)，7.04(d，1H，J＝8.5Hz)，5.18-5.11(m，1H)，and2.79-2.76(m，2H);13C NMR(75.5MHz;DMSO-d6)δ172.2，154.3，144.2，142.8，128.5，127.2，126.5，126.1，123.0，121.4，117.4，50.2，and41.1;IR(KBr)3360，3064，3032，2928，1720，1654，1602，1555，1327，1248，1168，1115，1072，and710cm-1.
元素分析C17H15F3N2O3(H2O)0.36計算值C，56.88;H，4.42;N，7.80。
實驗值C，56.87;H，4.27;N，7.81。
實施例18N-(4-氰基苯基)-N′-[3-(3-(4′-甲氧基苯基)丙酸]脲的制備將乙酸銨(46.2g，600mmol)加到對一甲氧基苯甲醛(40.8g，300mmol)的100ml(95∶5)乙醇-水溶液中。把反應混合物溫熱到45℃，用一份丙二酸(31.2g，300mmol)處理。生成的懸浮液回流加熱18小時，使其冷至室溫，過濾。該沉淀用(3∶1)乙醇-水進行重結晶，給出30.9g(53%)的白色固體的3-氨基-3-(4′-甲氧基苯基)丙酸mp234-235℃;
1H NMR(300MHz;HOAc-d4)δ7.45-6.95(AB，4H，JAB＝8.6Hz)，4.76(dd，1H，J＝9.1，5.2Hz)，3.79(s，3H)，3.24(dd，1H，J＝17.3，9.1Hz)，and2.97(dd，1H，J＝17.3，5.2Hz);13C NMR(75.5MHz;HOAc-d4)δ176.2，161.2，129.7，128.4，115.1，55.1，52.8，and 38.9;IR(KBr)3424，2937，2616，1613，1535，1518，1407，1251，1184，1027，and838cm-1.
元素分析C10H13NO3計算值C，61.53;H，6.71;N，7.18。
實驗值C，61.86;H，6.56;N，7.10。
將3-氨基-3-(4′-甲氧苯基)丙酸(1.97g，10.1mmol)和氫氧化鈉(0.430g，10.8mmol)的10ml(1∶1)乙腈-水溶液，加到4-氰基苯基異氰酸酯(1.44g，10.0mmol)的35ml乙腈溶液中。生成的白色乳狀液在室溫攪拌4小時，而后部分濃縮以除去乙腈。用200ml水稀釋該水溶液，并用濃鹽酸酸化至PH為1.5。過濾沉淀，用水和醚洗滌，真空下干燥，得到2.60g(77%)淺白色固體mp105-107℃;
1H NMR(300MHz;DMSO-d6)δ9.09(s，1H)，7.66-7.52(AB，4H，JAB＝8.8Hz)，7.28-6.87(AB，4H，A＝7.24，B＝6.90，JAB＝8.7Hz)，6.95(d，1H，J＝8.4Hz)，5.09-5.02(m，1H)，3.71(s，3H)，and2.81-2.67(m，2H);13C NMR(75.5MHz;DMSO-d6)δ172.2，158.3，153.8，144.8，134.4，133.2，127.6，119.5，117.5，113.7，102.6，55.1，49.5，and40.9;IR(KBr)3360，2225，1716，1675，1593，1537，1514，1319，1250，1233，1176，838，and548cm-1.
元素分析C18H17N3O4(H2O)0.88計算值C，60.87;H，5.32;N，11.83。
實驗值C，60.84;H，5.41;N，12.04。
實施例19N-(4-氰基苯基)-N′-[3-(3-(2′-萘基)丙酸]脲的制備將乙酸銨(15.4g，200mmol)加到2-萘醛(15.6g，100mmol)的50ml(9∶1)乙醇-水的溶液中。把反應混合物溫熱到45℃，用一份丙二酸(10.4g，100mmol)處理。生成的懸浮液回流加熱16小時，然后冷卻并過濾，用(4∶1)乙醇-水將沉淀物重結晶，給出14.6g(68%)的白色固體3-氨基-3-(2′-萘基)丙酸mp225-227℃;
1H NMR(300MHz;TFA-d1)δ7.59-7.43(m，4H)，7.17-7.14(m，2H)，7.07-7.05(d，1H，J＝7.8Hz)，4.69(dd，1H，J＝10.0，4.0Hz)，3.18(dd，1H，J＝18.4，10.0Hz)，and2.88(dd，IH，J＝18.4，4.0Hz);13C NMR(75.5MHz;TFA-d1)δ179.2，136.6，135.6，132.5，131.9，130.2，130.0，129.8，129.5，124.6，56.2，and38.5;IR(KBr)3424，2936，2616，1626，1585，1515，1388，1327，1274，823，and745cm-1.
元素分析C13H13NO2(H2O)0.05計算值C，72.24;H，6.11;N，6.48。
實驗值C，72.22;H，6.13;N，6.24。
將3-氨基-3-(2′-萘基)丙酸(2.17，10.1mmol)和氫氧化鈉(0.447g，11.2mmol)的20ml1∶1乙腈-水的淤漿，加到4-氰基苯基異氰酸酯(1.44g，10.0mmol)的35ml的乙腈溶液中。在室溫攪拌該生成的白色懸浮液2小時，然后回流加熱2小時。在減壓下部分濃縮該反應溶液，得水懸浮液，用濃鹽酸酸化該懸浮液到PH為1.5。過濾該懸浮液，得3.1g淺黃色固體。用(1∶1)甲醇-水對淺黃色固體重結晶，給出1.46g(41%)的白色固體mp203-204℃;1H NMR(300MHz;DMSO-d6)12.39(brs，1H)，9.21(s，1H)，7.90-7.86(m，4H)，7.67-7.56(AB，4H，JAB＝8.8Hz)，7.56-7.44(m，3H)，7.18(d，1H，J＝8.4Hz)，5.36-5.29(m，1H)，and2.93-2.89(m，2H);13C NMR(75.5MHz;DMSO-d6)172.1，153.9，144.8，140.0，133.2，132.8，132.2，128.0，127.7，127.5，126.3，125.8，125.0，124.7，119.5，117.5，102.6，50.2，and40.7;IR(KBr)3376，3312，2948，2224，1698，1656，1589，1547，1409，1318，1229，and1175cm-1.
元素分析C21H17N3O3(H2O)0.11計算值C，69.80;H，4.80;N，11.63。
實驗值C，69.79;H，4.62;N，11.64。
實施例20N-(4-氰基苯基)-N′-[3-(3-(3′4′-二甲氧基苯基)丙酸)]脲將乙酸銨(15.4g，200mmol)加到3，4-二甲氧基苯甲醛(16.6g，100mmol)的50ml(9∶1)乙醇-水溶液中。該反應混合物溫熱到45℃，然后用一份丙二酸(10.4g，100mmol)處理。該懸浮液在回流下加熱16.5小時，冷卻過濾。用幾份醚洗滌沉淀，真空下60℃干燥，產(chǎn)生12.1g(54%)白色固體的3-氨基-3-(3′4′-二甲氧基苯基)丙酸mp216-217℃;
1H NMR(300MHz;D2O)δ6.93(s，1H)，6.90(s，2H)，4.44(dd，1H，J＝8.0，6.6Hz)，3.72(s，3H)，3.69(s，3H)，2.75(dd，1H，J＝16.2，6.6Hz)，and2.64(dd，1H，J＝16.2，8.0Hz);13C NMR(75.5MHz;AcOH-d4)δ176.1，150.6，150.2，128.9，120.9，112.5，111.6，56.0，53.2，and39.0;IR(KBr)3424，2935，2836，1604，1574，1552，1523，1465，1396，1273，1148，and1025cm-1.
元素分析C11H15NO4計算值C，58.66;H，6.71;N，6.22。
實驗值C，58.42;H，6.63;N，6.15。
將3-氨基-3-(3′4′-二甲氧基苯基)丙酸(1.71g，7.58mmol)和氫氧化鈉(0.309g，7.72mmol)的5ml水溶液，加到4-氰基苯基異氰酸酯(1.08g，7.50mmol)的40ml乙腈溶液中。在室溫該反應混合物攪拌3.5小時，在減壓下部分濃縮該液。用100ml水稀釋該水溶液，然后用濃鹽酸酸化該液到PH為2，生成膠狀物。將該液傾析，用氫氧化鈉水溶液溶解該膠狀殘渣。用幾份醚和二氯甲烷洗滌該堿性溶液，然后用濃鹽酸酸化該液到PH為2，生成一種膠狀物。用15ml甲醇稀釋該水溶液，慢慢溫熱直到該膠固化，過濾沉淀，用水洗滌，真空下60℃干燥，給出2.00g(72%)的白色固體mp148-150℃;
1H NMR(300MHz;DMSO-d6)δ12.30(br s，1H)，9.11(s，1H)，7.66-7.53(AB，4H，JAB＝8.8Hz)，6.99-6.83(m，4H)，5.09-5.02(m，1H)，3.74(s，3H)，3.71(s，3H)，and2.76-2.73(m，2H);13C NMR(75.5MHz;DMSO-d6)δ172.2，153.8，148.6，147.9，144.9，135.0，133.2，119.5，118.3，117.5，111.7，110.5，102.6，55.6，49.9，and41.1;IR(KBr)3360，2224，1704，1594，1518，1411，1319，1233，1145，1024，848，and552cm-1.
元素分析C19H19N3O5(H2O)0.86計算值C，59.30;H，5.43;N，10.92。
實驗值C，59.27;H，5.07;N，10.88。
實施例21N-(4-氰基苯基)-N′-[3-3-(3′4′-亞甲基二氧苯基)丙酸)]脲的制備將乙酸銨(15.4g，200mmol)加到胡椒醛(15.0g，100mmol)的50ml(9∶1)乙醇-水溶液中。反應混合物溫熱到45℃，然后用一份丙二酸(10.4g，100mmol)處理?；亓骷訜嵩搼腋∫?6小時，冷至0℃，過濾。用乙醇和醚洗滌沉淀，真空下60℃干燥，給出7.32g(約35%的黃色固體。這種固體由所需要的β-氨基酸[3-氨基-3-(3′4′-亞甲基二氧苯基)丙酸和α、β-不飽和酸91∶9的混合物組成，不需要進一步純化，該混合物供下一步的反應使用。
1H NMR(300MHz;AcOH-d4)7.01(s，1H)，6.99-6.82(AB，2H，JAB＝80Hz)，5.97(s，2H)，4.75(dd，1H，J＝9.1，5.4Hz)，3.23(dd，1H，J＝17.3，9.1Hz)，and2.97(dd，1H，J＝17.3，5.4Hz).
將3-氨基-3-(3′4′-亞甲基二氧苯基)丙酸(1.81g，7.88mmol)和氫氧化鈉(0.360g，9.00mmol)的5ml水溶液，加到4-氰基苯基異氰酸酯(1.08g，7.50mmol)的40ml乙腈溶液中。室溫將該懸浮液攪拌1.25小時，過濾。該固體懸浮在50ml水中，并用濃鹽酸酸化該溶液到PH為2。過濾沉淀，用水洗滌，真空下60℃干燥，給出1.73g(65%)的白色固體mp189-191℃;
1H NMR(300MHz;DMSO-d6)δ12.3(br s，1H)，9.14(s，1H)，7.66-7.52(AB，4H，J＝8.7Hz)，7.00(d，1H，J＝8.4Hz)，6.93(s，1H)，6.86-6.81(m，2H)，5.97(s，2H)，5.06-4.98(m，1H)，and2.80-2.65(m，2H);13C NMR(75.5MHz;DMSO-d6)δ172.1，153.8，147.3，146.2，144.8，136.6，133.2，119.6，119.5，117.5，108.0，107.0，102.6，101.0，49.9，and41.0;IR(KBr)3060，2225，1714，1675，1593，1537，1505，1444，1412，1317，1238，1176，1040，840，and552cm-1.
元素分析C18H15N3O5(H2O)0.80計算值C，58.79;H，4.55;N，11.43。
實驗值C，58.77;H，4.30;N，11.40。
實施例22N-(4-氰基苯基)-N′-[3-(3-環(huán)辛基丙酸)]脲的制備在室溫將3-氨基-3-環(huán)辛基丙酸(1.99g，10.0mmol)和4-氰基苯基異氰酸酯(1.44g，10.0mmol)的100ml乙腈的懸浮液攪拌2小時。然后在回流條件下加熱該反應混合物直到生成清徹的溶液為止。該溶液冷卻并在室溫下攪拌過夜。過濾反應混合物，產(chǎn)生在醚中淤漿的粗產(chǎn)物，過濾，干至恒重，得到3.1g(90%)的白色固體IR(KBr)cm-13360，3100，2920，2380，2240，1760，1680，1600，1540;1H NMR(DMSO-d6)δ8.9(s，1H)，7.5(dd，4H，J＝9.7Hz，J＝28.6Hz)，6.0(d，1H，J＝9.2Hz)，3.9(m，1H)，2.4(dd，2H，J＝4.6，J＝14.6Hz)，1.2-1.8(m，15H);13C NMR(DMSO-d6)δ176.5，157.7，148.5，136.7，123.0，120.8，105.9，55.4，40.7，33.0，31.5，30.0，29.6，29.4，28.7.
元素分析C19H25N3O3計算值C，66.45;H，7.34;N，12.12。
實驗值C，66.39;H，7.21;N，12.24。
實施例23N-(4-氰基苯基)-N′-[3-(3-苯基丙酸)]硫脲的制備將10ml1N氫氧化鈉加到攪拌著的4-氰基苯基異硫氰酸酯(1.60g，10.0mmol)和3-氨基-3-苯基丙酸(1.65g，10.0mmol)的50ml乙腈的懸浮液中。把立刻生成的清沏黃色溶液攪拌過夜，然后在減壓下除去溶劑。把殘渣溶解在50ml(1∶1)的乙酸乙酯/水里，水層用50ml乙酸乙酯提取2次。用4NHCl把該液PH調至2.5后，水層中以膠狀沉淀產(chǎn)物。把膠狀產(chǎn)物在水中攪拌過夜，產(chǎn)生易碎的白色固體。通過過濾的方法離析該固體、干燥，產(chǎn)生2.65g(82%)淺白的粉末狀所需產(chǎn)物IR(KBr)cm-13320，3150，2235，1733，1604，1542，1519，1509，1169;1H NMR(DMSO-d6)δ10.2(s，1H)，8.7(d，1H，J＝8.3Hz)，7.7(dd，4H，J＝8.3，J＝24Hz)，7.2-7.5(m，5H)，5.8(q，1H，J＝7.3Hz)，2.9(dd，2H，J＝7.3，J＝16Hz);13C NMR(DMSO-d6)δ184.6，177.0，149.3，146.3，137.8，133.4，132.3，131.9，126.3，124.2，109.9，59.1.
元素分析C17H15N3SO2計算值C，62.75;H，4.65;N，12.91。
實驗值C，62.60;H，4.78;N，12.61。
實施例24N-(4-氰基苯基)-N′-[3-(3-(3-喹啉基)丙酸)]脲的制備將5ml1N氫氧化鈉加到攪拌著的4-氰基苯基異氰酸酯(1.0g，7.0mmol)和3-氨基-3-(3-喹啉基)丙酸(1.0g，4.6mmol)的50ml乙腈懸浮液中。減壓下除去溶劑前，將反應混合物攪拌過夜。殘渣溶解在100ml等分的乙酸乙酯和水里。用50ml乙酸乙酯洗滌該水層，并在真空條件下汽提除去痕量的乙酸乙酯。用稀鹽酸調節(jié)該溶液PH至4，在此分出油相。在25ml淡水中將油攪拌過夜。稠油放入真空烘箱里，充分干燥直到生成玻璃狀固體(525mg，31%)IR(KBr)cm-13360，3060，2222，1703，1594，1583，1317，1226;1H NMR(DMSO-d6)δ9.3(m，1H)，9.0(s，1H)，8.4(s，1H)，7.9(t，2H，J＝7.8Hz)，7.7(t，1H，J＝7.8Hz)，7.6(m，3H)，7.5(d，2H，J＝8.7Hz)，7.3(d，1H，J＝8.7Hz)，5.4(q，1H)，3.0(d，2H，J＝6.8Hz)13C NMR(DMSO-d6)，δ173.0，155.2，150.3，146.0，145.9，137.0，136.1，134.4，132.2，129.4，128.7，128.4，120.8，118.7，103.9，49.5.
元素分析C20H16N4O3(1.25H2O)計算值C，62.74;H，4.87;N，14.63。
實驗值C，62.72;H，4.84;N，14.28。
實施例25N-(4-甲氧羰基苯基)-N′-[3-(3-苯基)丙酸)]硫脲的制備將10ml1N氫氧化鈉加到4-甲氧羰基苯基異硫氰酸酯(1.93g，10.0mmol)和3-氨基-3-苯基丙酸(1.65g，10.0mmol)攪拌著的60ml乙腈懸浮液中。減壓除去溶劑之前，把黃色的溶液攪拌1小時。殘渣溶解在200ml(50/50)的乙酸乙酯/水中。水相用乙酸乙酯提取(2×100ml)。用1N鹽酸把溶液PH調至2，從小相中分離出膠狀的產(chǎn)物。把該膠狀物在水中攪拌一周，通過過濾析出微細的白色粉末狀產(chǎn)物(2.0g，55%)mp144-6℃;
1H NMR(DMSO-d6)δ10.0(s，1H)，8.6(s，1H)，7.9(d，2H，J＝8.7Hz)7.4(m，5H)，5.9(q，1H，J＝6.8Hz)，3.8(s，1H)，2.9(dd，2H，J＝6.8，J＝16.5Hz);13C NMR(DMSO-d6)δ184.2，176.6，170.5，148.9，145.9，134.5，132.9，131.7，131.4，128.6，125.4，58.6，56.6，44.6.
元素分析C18H18N2O4S(0.25H2O)計算值C，59.45;H，5.15;N，7.70。
實驗值C，59.44;H，5.06;N，7.62。
實施例26N-(4-氰基苯基)-N′-[3-(3-環(huán)己基丙酸)]脲的制備3-氨基-3-環(huán)己烷丙酸(2.27g，13.2mmol)和4-氰基苯基異氰酸酯(1.90g，13.2mmol)的100ml乙腈懸浮液攪拌1小時。然后回流加熱該反應混合物直至形成清沏的溶液。該溶液冷卻并在室溫下攪拌過夜。冷卻反應混合物過濾，生成白色的固體。在真空條件下該固體干燥至恒重。在1N氫氧化鈉中攪拌粗產(chǎn)物，過濾并用三氯甲烷提取濾液(3×50ml)。用濃鹽酸把濾液的PH調至2，通過過濾離析出產(chǎn)生的白色固體。干燥后，從125ml乙腈中將固體重結晶，產(chǎn)生所需的白晶狀固體產(chǎn)物2.1g(50%) IR(KBr)cm-13320，2940，2860，2240，1720，1680，1600，1540;1H NMR(DMSO-d6)δ8.6(s，1H)，7.1-7.3(dd，4H，J＝8.3Hz，J＝30.5Hz)，6.0(d，1H，J＝9.2Hz)，3.5(m，1H)，1.9-2.2(m，2H)，0.5-1.4(m，11H);13C NMR(DMSO-d6)δ173.5，154.7，145.5，133.7，120.0，117.8，102.8，51.2，41.8，37.6，29.8，28.7，26.5，26.3，26.3.
元素分析C17H21N3O3計算值C，64.745;H，6.712;N，13.324。
實驗值C，64.67;H，6.73;N，13.49。
實施例27N-(4-氰基苯基)-N′-[3-(3-(3′-硝基苯基)丙酸)]脲的制備將3-氨基-3-(3′-硝基苯基)丙酸(2.10g，15.0mmol)和10ml1N氫氧化鈉的25ml水溶液，加到4-氰基苯基異氰酸酯(2.16g，15.0mmol)的50ml乙腈溶液中。在減壓下除去溶劑前，在室溫把該反應混合物攪拌過夜。殘渣溶解在75ml乙酸乙酯和75ml水中，乙酸乙酸層用0.1N氫氧化鈉(2×100ml)提取，用4N鹽酸酸化合并在一起的水提取物，通過過濾離析出所需白色松散粉末狀產(chǎn)物(0.83g，23%)mp173-6℃;
IR(KBr)cm-13380，3100，2225，1722，1683，1662，1594，1532，1411，1351，1320，1238;1H NMR(DMSO-d6)δ9.3(s，1H)，8.3(s，1H)，8.1(d，1H，J＝7.5Hz)，7.8(d，1H，J＝7.3Hz)，7.5-7.7(m，5H)，7.3(d，1H，J＝7.3Hz)，5.2(q，1H，J＝7.3Hz)，2.9(d，2H，J＝6.1Hz);13C NMR(DMSO-d6)δ171.8，154.1，148.1，145.3，144.7，133.6，133.3，130.0，122.2，121.1，119.4，117.8，112.5，49.4.
元素分析C17H14N4O5計算值C，57.63;H，3.98;N，15.81。
實驗值C，57.08;H，4.05;N，15.56。
實施例28N-(4-氰基苯基)-N′-[3-(3-(4-吡啶基丙酸)]脲鈉鹽的制備將1.0ml1N氫氧化鈉和5ml水加到攪拌著的3-氨基-3-(4-吡啶基)丙酸(0.17g，1.0mmol)和4-氰基苯基異氰酸酯(0.45g，3.00mmol)的25ml乙腈懸浮液中。減壓除去溶劑前，把清沏的溶液攪拌1小時。殘渣溶解在75ml(50/50)乙酸乙酯水的溶液里，用乙酸乙酯(2×50ml)洗滌水層。通過把水層冷凍干燥離析出粗產(chǎn)物(0.32g)，用反相色譜法提純，生成0.12g(36%)白色粉末1H NMR(DMSO-d6)δ9.25(bs，1H)，8.4(d，2H，5.8Hz)，7.7(d，2H，J＝8.7Hz)，7.5(d，2H，J＝8.7Hz)，7.3(d，2H，J＝5.8Hz)，5.0(q，1H，J＝5.8Hz)，2，4(m，2H);13C NMRδ174.2，155.0，154.6，149.2，146.5，132.7，121.5，119.6，117.3，101.2，51.5，44.6.
實施例29N-(4-羧基苯基)-N′-[3-(3-苯基丙酸)]脲的制備將在實施例1中制備的脲(0.500g，1.40mmol)，加到攪拌著的氫氧化鈉(0.224g，5.60mmol)的20ml1/1甲醇/水溶液中。3小時后，部分濃縮該反應混合物以除去甲醇。用水把該反應混合物稀釋到50ml，用6ml1N鹽酸酸化。通過過濾離析該沉淀，并且空氣干燥，給出白色粉末狀的脲0.44g(96%)mp190-195℃;
1H NMR(DMSO-d6)δ12.43(br s，2H)，9.0(s，1H)，7.9-7.74(m，2H)，7.55-7.2(m，7H)，6.96(d，J＝8.4Hz，2H)，5.2-5.05(m，1H)，2.9-2.7(m，2H);13C NMR(DMSO-d6)δ172.0，167.0，153.9，144.6，142.6，130.5，128.3，127.0，126.3，122.9，116.6，49.9，40.8;IR(KBr)cm-13460，3080，3040，1700，1590，1500，1390，1310，1280，1240，1175.
元素分析C17H16N2O5(0.13H2O)計算值C，61.72;H，4.96;N，8.47。
實驗值C，61.71;H，4.87;N，8.73。
實施例30N-(苯基)-N′-[3-(3-苯基丙酸)]脲的制備除了用苯基異氰酸酯代替4-溴苯基異氰酸酯外，類似于N-(4-溴苯基)-N′-(2-羧基-1-苯乙基)脲的方法制備脲，給出2.69g(91%)粉末狀的脲mp179-180℃;
1H NMR(DMSO-d6)δ12.30(br s，1H，NH)，8.58(s，1H)，7.6-7.1(m，8H)，7.0-6.75(m，2H)，5.17-5.10(overlapping dt，1H)，2.9-2.7(m，2H);13C NMR(DMSO-d6)δ172.1，154.4，142.9，140.3，128.7，128.4，126.9，126.3，121.2，117.6，49.9，41.1;IR(KBr)cm-13360，3060，3020，1718，1640，1600，1560，1500，1460，1400，1310，1240.
元素分析C16H16N2O3計算值C，67.59;H，5.67;N，9.85。
實驗值C，67.56;H，5.58;N，9.76。
實施例31N-(4-甲?；交?-N′-[3-(3-苯基丙酸)]脲的制備將3-氨基-3-苯基丙酸甲酯(5.82g，32.5mmol)的10mlTHF溶液，在15分鐘內加到在冰浴內冷卻的50ml干燥的THF中含1，1′-羰基二咪唑(5.27g，32.5mmol)和咪唑(3.32g，48.7mmol)的攪拌著的溶液中(有點渾濁)。反應溶液再攪拌15分鐘，然后迅速將4-氨基芐醇(4.00g，32.5mmol)的25mlTHF溶液加入。再經(jīng)過30分鐘后，移走冷浴，將反應混合物攪拌17小時。然后濃縮反應混合物，殘渣溶解在100mlCH2Cl2中，并用水(100ml)洗滌。用二氯甲烷(50ml)提取水洗滌液，合并有機層，干燥(MgSO4)，濃縮，給出9.27g粗產(chǎn)物。通過閃色譜法(硅膠，4-6%甲醇/二氯甲烷)提純該粗產(chǎn)物，給出非常淡黃色固體N-(4-羥甲基苯基)-N′-[3-(3-苯基丙酸甲酯)]脲3.5g(33%)mp108-118℃;
TLC(1/9CH3OH/CH2Cl2，UV)Rf＝0.44;1H NMR(DMSO-d6)δ7.69(s，1H，NH)，7.03，7.98(AB quartet，J＝8.6Hz，4H)，7.3-7.1(m，5H)，6.48(d，J＝8.3Hz，1H，NH)，5.35-5.2(m，1H)，4.38(s，2H，CH2O)，3.5(s，3H，CO2CH3)，2.85-26(m，2H，CH2);13C NMR(DMSO-d6)δ171.7，155.5，141.3，138.1，135.2，128.6，127.7，127.4，126.1，119.8，64.4，51.8，50.6，41.0;IR(KBr)cm-13340(br)，1735，1690，1660，1600，1550，1513，1440，1418.
元素分析C18H20N2O4計算值C，65.84;H，6.14;N，8.53。
實驗值C，65.94;H，6.20;N，8.84。
將一份固態(tài)的二氧化錳(3.00g，34.5mmol)加到N-(4-羥甲基苯基)-N′-[3-(3-苯基丙酸甲酯)]脲(2.30g，7.01mmol)攪拌著的230ml二氯甲烷溶液中。該反應懸浮液攪拌44小時，然后通過硅藻土過濾，濃縮濾液，并且通過閃蒸色譜法提取殘渣(3/7乙酸乙酯/己烷，硅膠)，給出1.14g(50%)所需的N-(4-甲?；交?-N′-[3-(3-苯基丙酸甲酯)]脲。用二氯甲烷、乙腈和乙醇大量洗滌硅藻土餅，隨后用閃蒸色譜提純，得到另外的0.518g(23%)脲TLC(0.5/9.5CH3OH/CH2Cl2，UV)Rf＝0.38;1H NMR(DMSO-d6)δ9.79(s，1H，CHO)，9.11(s，1H)，7.76(d，2H，J＝8.6Hz)，7.57(d，2H，J＝8.6Hz)，7.4-7.2(m，5H)，7.02(d，1H，J＝8.4Hz，CHNH)，5.18-5.10(m，1H，CH)，3.54(s，3H，CO2CH3)，2.95-2.82(m，2H);13C NMR(DMSO-d6)δ191.3，170.9，153.8，146.2，142.1，131.1，129.6，128.4，127.2，126.3，117.0，51.5，50.0，40.6;IR(KBr)cm-13370，3320，1727，1687，1669，1595，1560，1544，1435，1365，122，1165;TLC(3/7EtOAc/hexane)Rf＝0.48.
元素分析C18H18N2O4計算值C，65.70;H，5.61;N，8.51。
實驗值C，65.68;H，5.47;N，8.12。
將14ml1N氫氧化鈉(14mmol)加到攪拌著的N-(4-甲?；交?-N-[3-(3-苯基丙酸甲酯)]脲(1.14g，3.49mmol)的230ml甲醇和50ml水溶液中。一小時之后，這個反應混合物均一化。3.5小時后，濃縮該反應溶液以除去甲醇，用水稀釋該溶液總體積250ml。用乙酸乙酯(100ml)洗滌該溶液。把水層部分濃縮以除去痕量的乙酸乙酯，用17ml1N鹽酸調該液PH到1。生成的膠和該懸浮液攪拌過夜。膠固化，通過過濾離析生成的固體。真空干燥(＜0.2mm40℃)該白色粉末，給出1.06g(97%)所需的脲mp145-148℃;
1H NMR(DMSO-d6)δ12.35(br s，1H)，9.79(s，1H，CHO)，9.15(s，1H，NH)，7.76(d，2H，J＝8.5Hz)，7.57(d，2H，J＝8.5Hz)，7.45-7.2(m，5H，Ph)，7.04(d，1H，J＝8.4Hz)，5.2-5.05(m，1H)，2.9-2.7(m，2H);13C NMR(DMSO-d6)δ191.5，191.0，172.0，153.8，146.2，142.5，131.1，129.6，128.4，126.4，117.0，50.0，40.8;IR(KBr)cm-13400，3360，3060，1720，1690，1673，1660，1560，1540，1166.
元素分析C17H16N2O4-(0.11H2O)計算值C，64.93;H，5.21;N，8.91。
實驗值C，64.90;H，5.10;N，8.85。
實施例32M-(4-羥甲基苯基)-N′-[3-(3-苯基丙酸)]脲的制備將5ml1N氫氧化鈉和5ml水加到攪拌著的由實施例31制備的N-(4-羥甲基苯基)-N′-[3-(3-苯基丙酸甲酯)]脲(0.500g，1.52mmol)的25ml甲醇溶液中。用HPLC監(jiān)控反應進程。1.5小時后該反應混合物部分濃縮除去甲醇。用20ml水稀釋該反應混合物，并用5ml1N鹽酸酸化。通過酸化作用生成膠狀物。用5ml甲醇稀釋該反應混合物，并把反應混合物攪拌過夜。過濾生成的淤漿，空氣干燥后生成0.35g(73%)絮凝膠狀的白色粉末脲mp138-140℃;
1H NMR(DMSO-d6)δ12.3(br s，1H，COOH)，8.54(s，1H，NH)，7.45-7.1(m，9H，Ar and Ph)，6.75(d，J＝8.5Hz，1H)，5.11(apparentq，1H)，5.01(br s，1H)，4.38(s，2H)，2.85-2.65(m，2H);13C NMR(DMSO-d6)δ172.1，154.4，142.9，139.0，135.2，128.4，127.2，127.0，126.4，117.4，62.8，50.0，41.1;IR(KBr)cm-13400，3340，1710，1660，1550，1420，1320，1240.
元素分析C17H18N2O4計算值C，64.96;H，5.77;N，8.91。
實驗值C，64.70;H5.59;N，8.78。
實施例33N-(4-氰基苯基)-N′-[3-(3-(3-羥基-4′-甲氧基苯基)丙酸)]脲的制備在45ml乙醇和5ml水的混合物中有3-羥基-4-甲氧基苯甲醛(15.2g，100mmol)和醋酸銨(15.4g，100mmol)攪拌著的懸浮液加熱到45℃。加固體狀丙二酸(10.4g，100mmol)，并把生成的混合物回流19小時。冷卻反應懸浮液過濾，并用大量的乙醇洗滌該固體，給出12.59g(59%)乳白色粉末的粗產(chǎn)物。將粗產(chǎn)物(10.0g)在熱乙醇里變成淤漿并過濾?？諝飧稍镌摴腆w，給出白色粉末狀的8.5g(40%)3-氨基-3-(3′-羥基-4′-甲氧苯基)丙酸mp215-217℃;
1H NMR(D2O)δ7.1-6.9(m，3H)，4.6-4.5(m，1H)，3.85(s，3H)，2.95-2.7(m，2H);13C NMR(D2O)δ178.6，149.3，146.4，130.4，120.9，115.4，114.0，57.2，53.6，41.7.
元素分析C10H13N1O4計算值C，56.90;H，6.20;N，6.63。
實驗值C，56.57;H，6.19;N，6.75。
將3-氨基-3-(3′-羥基-4′-甲氧基苯基)丙酸(2.11g，10.0mmol)和氫氧化鈉(0.40g，10mmol)的20ml(1/1)乙腈/水溶液，加到4-氰基苯基異氰酸酯(1.44g，10.0mmol)攪拌著的25ml乙腈懸浮液中。17小時后，反應混合物部分濃縮除去乙腈。反應混合物用75ml水稀釋并用乙酸乙酯洗滌(2×50ml/次)。用11ml1N鹽酸把反應混合物的PH調到0-1。經(jīng)過酸化作用生成膠狀物，從膠狀物中傾析水層，用水洗滌膠狀物。在氯仿(100ml)中把膠變成淤漿并攪拌過夜。過濾離析生成的粉末。這個固體溶解在乙醇里(100ml)，并濃縮成稠油。在100ml回流的氯仿里把該油淤漿。過濾冷卻的懸浮液，空氯干燥固體，給出一種2.6g(73%)基本上白色固體脲1H NMR(DMSO-d6)δ12.3(br s，1H)，9.1(s，1H)，8.94(s，1H)，7.64(d，2H，J＝8.7Hz)，7.54(d，2H，J＝8.7Hz)，7.0-6.7(m，4H)，5.02-4.95(m，1H)，3.72(s，3H)，2.8-2.6(m，2H);13C NMR(DMSO-d6)δ172.1，153.8，146.7，146.3，144.8，135.0，133.3，119.5，117.5，117.0，113.9，112.4，102.5，55.7，49.5，41.0;IR(KBr)cm-13370，2225，1720，1700，1680，1600，1540，1510.
元素分析C18H17N3O5(0.11H2O)計算值C，58.60;H，4.10;N，11.39。
實驗值C，58.58;H，4.40;N，11.32。
實施例34N-(4-氰基苯基)-N′-(3-壬酸)脲的制備在室溫將反式-2-壬酸甲酯(3.40g，20.0mmol)和芐胺(2.2ml，2.1g，20mmol)的50ml甲醇溶液攪拌12天。用TLC監(jiān)控該反應的進程(1/1乙酸乙酯/己烷，UV)。然后反應溶液回流1小時，用TLC測定無明顯變化，把反應混合物濃縮，用閃蒸色譜法(2.5/7.5乙酸乙酯/己烷)提純粗產(chǎn)物，給出4.00g(72%)油狀的N-芐基3-氨基壬酸甲酯TLC(2.5/7.5乙酸乙酯/己烷)Rf＝0.35;
1H NMR(CDCl3)δ7.4-7.2(m，5H)，3.78(s，2H)，3.67(s，3H)，3.03(p，1H，J＝6.2Hz)，2.46(d，2H，J＝6.2Hz)，1.65-1.2(m，10H)，0.88(br t，3H);13C NMR(CDCl3)δ173.0，140.5，128.3，128.1，126.8，54.2，51.5，51.4，51.0，50.9，50.8，39.1，34.3，31.7，29.3，25.6，22.6，14.0.
將100mg5%鈀/碳加到N-芐基-3-氨基壬酸甲酯(3.50g，12.6mmol)的35ml乙醇溶液中，并且在Parr型振動器里用50磅/平方英寸H2處理生成的懸浮液。3小時后，加100mg20%氫氧化鈀[Pd(OH)2]/碳，并繼續(xù)加氫處理19小時。通過硅藻土過濾反應混合物以除去催化劑，濃縮，給出2.43g(100%)淺黃色的油，這種油是3-氨基壬酸甲酯和3-氨基壬酸乙酯79/21的混合物。甲基酯1H NMR(CDCl3)δ3.69(s，3H)，3.25-3.15(m，1H)，2.47(dd，J＝4.0Hz，15.6Hz，1H)，2.26(dd，1H，J＝9.0Hz，15.6Hz)，1.6-1.2(m，12H)，0.9-0.8(m，3H).
這種混合物直接用于下一步反應。
將一份固態(tài)-4-氰基苯基異氰酸酯(1.50g，10.4mmol)加到攪拌著3-氨基壬酸甲酯和3-氨基壬酸乙酯(80/20，200g，10.4mmol)的35ml乙酸乙酸攪拌溶液中。所得懸浮液攪拌7小時，把反應混合物過濾，用醚(50ml)洗滌固體，并且空氣干燥，給出2.91g(84%)所需化合物的混合物，該產(chǎn)物是白色粉末的(79/21)的N-(4-氰基苯基)-N′-[3-(壬酸甲酯)]脲和-(4-氰基苯基)-N′-[3-(壬酸乙酯]脲。甲基酯1H NMR(DMSO-d6)δ9.01(s，1H)，7.68(d，J＝8.8Hz，2H，Ar)，7.58(d，J＝8.8Hz，2H，Ar)，6.36(d，J＝8.7Hz，1H)，4.05-3.92(m，1H)，3.61(s，3H，CO2CH3)，2.53-2.47(m，2H，CHCO2)，1.55-1.15(m，10H)，0.87(apparent t，3H);13C NMR(DMSO-d6)δ171.5，154.1，144.9，133.2，119.4，117.4，102.3，51.3，46.3，39.3，34.1，31.2，28.5，25.4，22.0，14.0.
將30ml1N氫氧化鈉加到在甲醇(100ml)和水(25ml)混合物中含79/21N-(4-氰苯基)-N′-[3-(壬酸甲酯)]脲和N-(4-氰基苯基)-N′-[3-(壬酸乙酯)]脲(2.50g，7.52mmol)混合物的攪拌著的懸浮液中。用HPLC監(jiān)控該反應過程。21小時后反應結束，真空除去甲醇并用150ml水稀釋生成的淤漿。把淤漿過濾，并用水洗滌固體。真空干燥固體，產(chǎn)生2.07g(81%)的白色粉末狀的脲mp＞230℃;
1H NMR(DMSO-d6)δ10.82(s，1H)，7.9-7.6(m，1H)，7.70(d，2H，J＝8.8Hz)，7.53(d，2H，J＝8.8Hz)，3.9-3.7(m，1H)，2.3-2.05(m，2H)，1.6-1.45(m，2H)，1.8(br s，8H)，0.8(apparent t，3H);13C NMR(DMSO-d6)δ176.1，154.8，146.4，132.8，119.8，117.3，100.9，34.8，31.4，28.9，26.0，22.1，13.9.
元素分析C17H22N3O3Na(0.9H2O)計算值C，57.42;H，6.75;N，11.82。
實驗值C，57.39;H，6.49;N，11.83。
實施例35N-(4-甲?；交?-N′-[3-(3-(3-吡啶基)丙酸)]脲的制備將3-氨基-3(3-吡啶基)丙酸甲酯(3.60g，20.0mmol)的25mlTHF溶液在10分鐘內加到攪拌著的1，1′-羰基二咪唑(3.24g，20.0mmol)和咪唑(2.04g，30.0mmol)的65mlTHF冷卻(4℃)的溶液中。再攪拌15分鐘，移去冷浴。45分鐘后，迅速把在100mlTHF中有4-氨基苯醛(2.42g，20.0mmol)的溶液加到反應溶液中。然后，把反應混合物回流加熱24小時。濃縮反應混合物，并用閃蒸色譜法提純殘渣(硅膠，6.5/93.5甲醇/二氯甲烷，給出5.01g粗產(chǎn)物，用閃蒸色譜法提純該粗產(chǎn)物(硅膠，0.5/9.5甲醇/二氯甲烷)，給出3.41g(52%)黃色泡沫狀的N-(4-甲?；交?-N-[3-(3-(3-吡啶基)丙酸甲酯)]脲。用乙酸乙酯中重結晶少量的樣品分析用，剩下的直接用于下一步反應。
1H NMR(DMSO-d6)δ9.79(s，1H)，9.16(s，1H)，8.59(s，1H)，8.46(d，J-3.1Hz，1H)，7.9-7.7(m，3H)，7.65-7.5(m，2H)，7.37(dd，J＝4.8，7.9Hz，1H)，7.12(s，J＝8.2Hz，1H)，5.25-5.15(m，1H)，3.56(s，3H)，3.35-2.90(m，2H);13C NMR(DMSO-d6)δ191.4，171.3，154.4，148.6，147.5，245.5，137.3，135.0，131.4，130.7，123.9，118.0，52.0，48.4，39.8.
元素分析C17H17N3O4計算值C，62.38;H，5.24;N，12.84。
實驗值C，62.01;H，5.18;N，12.65。
將7.60ml1N鹽酸，隨后加15.2ml1N氫氧化鈉加到在90ml(5/4)甲醇和水的混合物中含N-(4-甲?；交?-N′-[3-(3-(3-吡啶基)丙酸甲酯]脲攪拌著的懸浮液中。26小時后，把反應混合物部分濃縮除去甲醇，用50ml水稀釋，然后把反應溶液用二氯甲烷(3×50ml/次)洗滌。用NoritA把水層脫色并通過硅藻土過濾，并冷凍干燥。把殘渣溶解在100ml乙醇里，過濾除去不溶的氯化鈉。濃縮濾液，把殘渣溶解在25ml水里，并冷凍干燥。通過反相色譜法提純該殘渣，冷凍干燥，給出1.92g(76%)白色粉末狀的脲mp200-205℃分解;
1H NMR(D2O)δ9.71(s，1H，CHO)，8.54(s，1H)，8.42(d，J＝4.9Hz，1H)，7.9-7.7(m，3H)，7.6-7.4(m，3H)，5.14(t，J＝7Hz，1H)，2.8-2.65(m，2H)13C NMR(D2O)δ194.7，178.3，155.8，147.5，146.7，145.4，138.5，135.1，131.6，129.9，124.2，118.3，50.1，43.7.
元素分析C16H14N3O4Na(0.16H2O)計算值C，56.83;H，4.27;N，12.43。
實驗值C，56.80;H，4.27;N，12.43。
實施例36N-(4-氰基苯基)-N′-[3-(4-苯基丁酸)]脲鈉鹽的制備將苯基乙醛(6.08g，50.6mmol)和(三苯基正膦亞基)乙酸甲酯的150ml乙腈攪拌著的懸浮液加熱回流1.75小時。用TLC監(jiān)控反應進程(1/9)乙酸乙酯/己烷)。反應混合物濃縮，并在100ml(0.8/9.2)乙酸乙酯/己烷中把殘渣淤漿。過濾淤漿以除去過量的Wittig試劑和氧化三苯膦。把濾液濃縮，并用閃蒸色譜法提純(內徑80mm柱，硅膠，8/92乙酸乙酯/己烷)，給出7.17g(80%)4-苯基丁-2-烯酸甲酯(0.39/0.61)順，反異構體混合物。反式異構體1H NMR(CDCl3)δ7.4-7.05(m，6H)，5.81(dt，J＝1.5，15.5Hz，1H)，3.69(s，3H)，3.55-3.47(m，2H);Cis isomer1H NMR(CDCl3)δ7.4-7.13(m，5H)，6.48(d，J＝15.9Hz，1H)，6.29(dt，J＝7.0，15.9Hz，1H)，3.69(s，3H)，3.28-3.20(m，2H);Trans and Cis isomers13C NMR(CDCl3)δ171.9，166.8，147.6，137.6，136.8，133.5，128.8，128.7，128.5，127.5，126.7，126.3，121.9，121.6，51.9，51.4，38.4，38.2.
在室溫將芐胺(2.14g，20mmol)和順和反(39/61)4-苯基丁-2-烯酸甲酯(3.52g，20.0mmol)的50ml甲醇溶液攪拌11天。然后濃縮反應物，并用閃蒸色譜法提純(60mm柱，硅膠，4/6乙酸乙酯/己烷)，給出2.00g(35%)油狀N-芐基-3-氨基-4-苯基丁酸甲酯1H NMR(CDCl3)δ7.35(m，10H)，3.80(s，2H，NCH2)，3.63(s，3H，CO2CH3)，3.35-3.22(m，1H)，2.87(dd，J＝6.4，13.5Hz，1H)，2.74(dd，J＝7.0，13.5Hz，1H)，2.42(d，J＝6.4Hz，1H)，1.63(br s，1H，NH).
將0.18g20%氫氧化鈀(Pd(OH)2/C加到上述胺(1.80g，6.35mmol)的50ml甲醇溶液中。在一個帕爾(Parr)型振蕩器里用50磅/平方英寸氫處理反應混合物36小時。通過硅藻土過濾反應混合物，并且濃縮該濾液，給出1.18g(96%)混濁油狀的3-氨基-4-苯基丁酸甲酯1H NMR(CDCl3)δ7.38-7.17(m，5H)，3.68(s，3H，CO2CH3)，3.55-3.42(m，1H)，2.76(dd，J＝5.7，13.3Hz，1H)，2.61(dd，J＝8.1，13.3Hz，1H)，2.50(dd，J＝4.1，15.9Hz，1H)，2.32(dd，J＝8.8，15.9Hz，1H)，1.46(br s，2H);13C NMR(CDCl3)δ172.9，138.5，129.3，128.6，126.5，51.6，49.6，44.0，41.7.
將4-氰基苯基異氰酸酯(0.858g，5.95mmol)加到攪拌著的3-氨基-4-苯基丁酸甲酯(1.16g，6.00mmol)的25ml乙酸乙酯溶液中。30分鐘后，在該反應混合物中開始形成固體。攪拌16小時后，把反應淤漿過濾，給出0.858g(43%)白色粉末的脲。把濾液濃縮，殘渣在醚中淤漿。把淤漿過濾，給出另外0.770g(38%)很淺的黃色固體N-(4-氰基苯基)-N′-[3-(4-苯基丁酸甲酯)]脲mp142-143.5℃;
1H NMR(DMSO-d6)δ9.03(s，1H，NH)，7.64(d，J＝8.8Hz，2H)，7.53(d，J＝8.8Hz，2H)，7.35-7.15(m，5H)，6.42(d，J＝8.5Hz，1H)，4.29-4.13(m，1H)，3.58(s，3H，CO2CH3)，2.9-2.73(m，2H)，2.6-2.41(m，2H);13C NMR(DMSO-d6)δ171.4，153.9，144.8，138.2，133.1，129.1，128.3，126.3，119.4，117.4，102.4，51.4，48.0，39.9;IR(KBR)cm-13340，3320，2220，1740，1673，1596，1537，1508，1322，1239，1175.
元素分析C19H19N3O3計算值C，67.64;H，5.67;N，12.46。
實驗值C，67.56;H，5.73;N，12.39。
將4.51ml1N氫氧化鈉加到N-(4-氰基苯基)-N′-[3-(4-苯基丁酸甲酯)]脲(1.52g，4.51mmol)攪拌著的65ml(4.5/2)甲醇/水的混合物的懸浮液中。室溫攪拌19小時后，把反應混合物加熱回流3.5小時。反應混合物濃縮并在乙腈/水(50ml/5ml)中將殘渣淤漿。把生成的淤漿過濾。固體在真空干燥，給出1.19g(76%)白色粉末狀的所需脲1H NMR(DMSO-d6)δ11.12(br s，1H)，8.20(br s，1H)，7.9-7.45(m，4H)，7.4-7.1(m，5H)，4.1-3.9(m，1H)，2.95(dd，J＝5.9，12.7Hz，1H)，2.72(dd，J＝8.2，12.7Hz，1H)，2.2-2.0(m，2H);13C NMR(DMSO-d6)δ175.5，154.7，146.3，139.9，132.7，129.2，127.9，125.6，119.8，117.3，100.8，49.4，40.6;IR(KBR)cm-13440，2226，1687，1592，1573，1536，1511，1410，1320，1242，1175.
元素分析C19H19N3O3(1.05H2O)計算值C，59.33;H，5.01;N，11.53。
實驗值C，59.30;H，4.93;N，11.50。
實施例37N-(4-氰基苯基)-N′-[3-(5-苯基戊酸)]脲鈉鹽的制備將3-苯基丙醛(6.71g，50.0mmol)和(三苯基正膦亞基)乙酸甲酯(2.51g，75，0mmol)的150ml乙腈攪拌著的懸浮液回流1小時。濃縮該冷卻的反應混合物。把殘渣在(1/9)乙酸乙酯/己烷(100ml)上淤漿，過濾。把濾液濃縮并用閃蒸色譜法(1/9乙酸乙酯/己烷，硅膠)提純，給出8.41g(88%)油狀的5-苯基戊-2-烯酸甲酯。
1H NMR(CDCl3)δ7.35-7.13(m，5H)，7.00(dt，1H，J＝6.8，15.7Hz)，5.84(dt，1H，J＝1.5，15.7Hz)，3.70(s，3H)，2.76(t，2H，J＝7.5Hz)，2.58-2.45(m，2H);13C NMR(CDCl3)δ166.9，148.3，140.6，128.4，128.2，126.1，121.3，51.3，34.2，33.8.
將反式-5-苯基-2-戊烯酸甲酯(5.71g，30.0mmol)和芐胺(3.28ml，30.0mmol)的80ml甲醇溶液攪拌51小時。濃縮反應溶液并提純殘渣，給出2.64g(46%)原料的烯烴和清沏油狀的4.56g(51%)N-芐基-3-氨基-5-苯基戊酸甲酯1H NMR(CDCl3)δ7.4-7.13(m，10H)，3.78(overlapping dd，2H，NCH2)，3.66(s，3H，CO2CH3)，3.06(m，1H)，2.68(m，2H)，2.51(d，2H，J＝6.1Hz)，1.9-1.7(m，2H)，1.53(br s，1H);13C NMR(CDCl3)δ172.7，142.0，140.4，128.3，128.1，126.9，125.9，53.7，51.5，50.8，38.8，36.1，32.0.IR(KBr)cm-13080，3040，2950.2860，1730，1500，1460，1440.
元素分析C19H23N1O2計算值C，76.74;H，7.80;N，4.71。
實驗值C，77.11;H，7.93;N，4.75。
將100mg20%氫氧化鈀Pd(OH)2加到N-芐基-3-氨基-5-苯基戊酸甲酯的50ml甲醇溶液中。在一個Parr型振蕩器里用50(磅/平方英寸)氫處理該懸浮液。15小時和39小時后，分別加100mg20%氫氧化鈀Pb(OH)2。63小時后，通過硅藻土過濾該反應混合物以除去催化劑，濃縮濾液，給出2.71g(97%)清沏的油狀2.71g(97%)3-氨基-5-苯基戊酸甲酯1H NMR(CDCl3)δ7.35-7.14(m，5h，Ph)，3.68(s，3H，CO2CH3)，3.28-3.15(m，1H，CHN)，2.82-2.48(m，2H，CH2Ar)，2.50(dd，1H，J＝4Hz，15.7Hz)，2.31(dd，1H，J＝8.8Hz，15.7Hz)，1.78-1.6(m，2H)，1.47(s，2H，NH2);13C NMR(CDCl3)δ172.8，141.6，128.4，128.3，125.8，51.5，47.9，42.5，39.5，32.4;IR(KBr)cm-13390，3300，3040，2960，2940，2860，1730，1660，1500，1454，1437.
元素分析C12H17N1O2計算值C，69.54;H，8.27;N，6.76。
實驗值C，69.98;H，8.08;N，6.30。
將4-氰基苯基異氰酸酯(1.44g，9.99mmol)加到3-氨基-5-苯基戊酸甲酯(2.07g，9.99mmol)的35ml乙酸乙酯攪拌著的溶液中。24小時后，濃縮該反應混合物，在50ml醚中把殘渣淤漿，過濾該淤漿，干燥后給出3.01g(86%)近似于白色粉末狀脲1H NMR(DMSO-d6)δ9.0(s，1H)，7.65(d，2H，J＝8.8Hz)，7.57(d，2H，J＝8.8Hz)，7.22(m，5H，Ph)，6.47(d，1H，J＝8.7Hz，NH)，4.0(m，1H)，3.57(s，3H，CH3)，2.7-2.5(m，4H)，1.77(m，2H)contaminated with ethyl acetate;IR(KBr)cm-13340，2240，1730，1680，1600，1550，1520，1320，1240.
將28ml1N氫氧化鈉加到上述脲(2.50g，7.11mmol)的攪拌著的150ml甲醇和30ml水的混合物懸浮液中。用HPLC監(jiān)控反應的進程。44小時后，部分濃縮該反應混合物以除去甲醇，并在100ml水里把殘渣淤漿。過濾生成的淤漿，在真空干燥后，給出2.11g(83%)白色固體產(chǎn)物1H NMR(DMSO-d6)δ10.93(br s，1H)，7.95(br s，1H)，7.73(d，2H，J＝8.4Hz)，7.54(d，2H，J＝8.4Hz)，7.14(m，5H)，3.9(m，1H)，2.56(m，2H)，2.23(d，2H，J＝4.4Hz)，1.7(m，2H);IR(KBr)cm-13420，3160，3080，3020，2920，2228，1698，1690，1594，1572，1542，15412，1408，1320，1240，1176.
元素分析C19H18N3O3Na(1.32H2O)計算值C，59.56;H，5.43;N，10.97。
實驗值C，59.26;Hm5.10;N，11.10。
實施例38N-(4-氰基苯基)-N′-[3-(3-(4′-硝基苯基)丙酸]脲鈉鹽的制備將乙酸銨(30.8g，400mmol)和4-硝基苯醛(30.2g，200mmol)的攪拌著的50ml95%乙醇懸浮液加熱到45℃。對生成的稠淤漿加75ml95%乙醇和丙二酸(20.8g，200mmol)。在回流加熱反應混合物24小時。過濾該冷卻的反應混合物，并用大量的乙醇洗滌固體。固體進行空氣干燥，給出淺橙色粉末狀42.55g粗產(chǎn)物。在300ml水中把該粗產(chǎn)物(35g)淤漿，加熱到55℃，用濃鹽酸把該液PH調到1。冷卻到室溫后，過濾淤漿，并用水洗滌固體。把濾液濃縮到大約250ml，并用1N氫氧化鈉調到PH7。把生成的懸浮液攪拌過夜，而后過濾。真空下干燥固體，給出4.95g(14%)白色粉末3-氨基-3-(4′-硝基苯基)丙酸1H NMR(D2O/NaOD/TSP)δ8.15(d，J＝8.7Hz，2H)，7.56(d，J＝8.7Hz，2H)，4.38(t，J＝7.3Hz，1H)，2.72-2.52(m，2H);13C NMR(D2O/NaOD/TSP)δ182.2，155.3，149.3，130.1，126.6，55.5，49.5.
將3-氨基-3-(4′-硝基苯基)丙酸(4.00g，19.0mmol)和氫氧化鈉(0.76g，19mmol)的30ml水加入到4-氰基苯基異氰酸酯(2.74g，19.0mmol)攪拌著的100ml乙腈懸浮液中。加料結束后，該反應懸浮液變成均相狀態(tài)。該反應混合物攪拌6小時，然后部分濃縮以除去乙腈。通過過濾除去生成的少量固體。把濾液濃縮成稠油，然后用50ml乙醇稀釋。過濾生成的淤漿，并用乙醇洗滌該固體。在真空干燥固體，給出2.98g(42%)淺白色的粉末狀脲
1H NMR(D2O/TSP)δ8.04(d，J＝8.5Hz，2H)，7.52(d，J＝8.5Hz，2H)，7.42(d，J＝8.5Hz，2H)，7.34(d，J＝8.5Hz，2H)，5.17(t，J＝6.9Hz，1H)，2.85-2.65(m，2H);13C NMR(D2O/TSP)δ181.2，158.6，153.4，149.3，146.2，136.2，129.9，126.7，122.9，121.4，106.4，54.7，46.7;IR(KBr)cm-13320，2227，1700，1600，1580，1540，1520，1400，1350，1320，1236，1180.
元素分析C17G13N4O5Na(1.13H2O)計算值C，51.45;H，3.88;N，14.12。
實驗值C，51.32;H，3.68;N，13.98。
實施例39(S)-N-(4-氰基苯基)-N′-[3-(3-(3-吡啶基)丙酸)]的制備將(S)-1-苯基乙基胺(24.2g，0.20mmol)加到攪拌著的3-吡啶羧醛(21.4g，0.20mmol)的苯(250ml)中。用Dean-Stark肼把該混合物回流2小時。然后把反應混合物冷至室溫并濃縮。用蒸餾的方法提純殘渣，給出40.8g(97%)N-[(S)-1-苯乙基)]吡啶-3-羧醛亞胺(1)B.P123℃/0.25托;
1H NMR(300 MHz，CDCl3)δ1.59(d，J＝6.6Hz，3H)，4.55(q，J＝6.6Hz，1H)，7.21-7.43(m，6H)，8.14(d，J＝7.9Hz，1H)，8.37(s，1H)，8.62(d，J＝3.4Hz，1H)，8.7(s，1H).13C NMR(75.5MHz，CDCl3)δ156.3，151.3，150.2，144.6，134.5，131.7，125.4，126.9，126.4，123.4，69.9，24.7.
在氮氣保護下，將32.7g(5當量)活化的鋅粉的300mlTHF攪拌著懸浮液加熱回流。在強烈攪拌下把幾份0.1ml溴乙酸甲酯加入以引發(fā)反應。當出現(xiàn)綠顏色時，加21.0g(0.100mmol)N-[(S)-1-苯乙基)]吡啶-3-羧醛亞胺的100mlTHF溶液。然后在45分鐘內向反應回流混合物中滴加37.9ml(4當量)的溴乙酸甲酯。該反應混合物再回流10分鐘，冷至室溫，用500mlTHF稀釋，用140ml50%K2CO3水溶液使反應驟冷。迅速地攪拌45分鐘，給出懸浮液。傾析THF層，殘渣用THF漂洗。濃縮合并的THF層，并把生成的粗油溶解在乙酸乙酯中，然后反應混合物用水和鹽水洗滌，干燥(MgSO4)、濃縮，給出23.2g(92%)的β-內酰胺(4S)和(4R)[(S)-N-苯基乙基]-3-氨基-3-(3-吡啶基)丙酸酯(1∶1)非對映體和β-(苯基乙基胺)-(3-吡啶基)甲基丙酸酯的混合物。
把上述反應得到的產(chǎn)物溶解在200ml6N鹽酸中。反應混合物回流15分鐘，冷至室溫，部分濃縮，并用堿性樹脂調PH到4-5。過濾反應混合物，濃縮。殘渣溶解在甲醇中，在硫酸鎂上干燥，過濾并濃縮，給出含有非對映體(N-(S)-苯基乙基-3-(R，S)-氨基-3-(3-吡啶基)丙酸)混合物油狀物。
將19.8g(0.24ml)的芐醇的200ml二氯甲烷溶液和1.0gDMAP加到在上述方法中得到的殘渣(24.8g)中。該反應混合物冷到0℃，加37.7g(0.18mol)DCC的100ml二氯甲烷溶液。把該混合物溫熱到室溫，并再攪拌12小時。然后過濾該反應混合物以除去DCU，用水、鹽水洗滌并干燥(硫酸鎂)。硅膠色譜分析后(用1∶1己烷-乙酸乙酯洗脫)，從非對映體混合物中離析出3.91g(12%)N-[(S)-苯基乙基]-3(S)-氨基-3-(3-吡啶基)丙酸芐酯油狀物。Rf＝0.32(乙酸乙酯);
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ1.25(d，J＝6.7Hz，3H)，2.20(bs，1H)，2.65(ddd，J＝15.4，9.0，5.1Hz，2H)，3.40(q，J＝6.7Hz，1H)，3.80(dd，J＝8.9，5.1Hz，1H)，5.10(dd，J＝27.0，12.2Hz，2H)，7.10(d，J＝6.4Hz，2H)，7.23-7.47(m，9H)，7.56(d，J＝7.8Hz，1H)，8.40(s，1H)，8.52(d，J＝4.8Hz，1H);13C NMR(75.5MHz，CDCl3)δ170.9，149.2，149.0，144.5，137.7，135.5，134.7，128.5，125.3，127.0，126.5，123.5，66.4，55.0，54.2，42.9，24.9.
將一份無水甲酸銨(5.2g，83mmol)加到在氮氣保護下的3.0g同樣的氨基酯和等重的10%鈀/碳的攪拌著的甲醇(50ml)懸浮液中。把生成反應混合物在回流條件下攪拌6小時，然后通過硅藻土墊過濾除去催化劑。該反應混合物濃縮并在(30ml)甲醇中回流，同時在15分鐘內慢慢加30ml乙酸乙酯。該淤漿冷至室溫，過濾，給出457mgβ-氨基酸，(S)-3-氨基-3-(3-吡啶基)丙酸。從該濾液中的殘渣再重新經(jīng)歷上述反應過程，又產(chǎn)生210mgβ-氨基酸，(S)-3-氨基-3-(3-吡啶基)丙酸，總產(chǎn)量是667mg(48%)氨基酸。
1H NMR(300MHz，D2O)δ2.98(dq，J＝18.2，6.9Hz，2H)，4.73(t，J＝7.3Hz，1H)，7.52(dd，J＝17.5，5.0Hz，1H)，7.96(d，J＝8.0Hz，1H)，8.55(d，J＝20Hz，1H)，8.59(s，1H);13C NMR(75.5MHz，CDCl3)δ176.6，149.5，147.7，136.3，132.6，124.9，50.5，40.0.
將對一氰基苯基異氰酸酯的乙酸甲酯(65ml)的溶液，迅速地加到含氫氧化鈉(120mg，3mmol)和498mg(3.4mmol)(S)-3-氨基-3-(3-吡啶基)丙酸的甲醇(45ml)溶液中。加完之后反應混合物的溫度降低2-5℃。然后該反應混合物攪拌15分鐘并濃縮。殘渣溶解在甲醇(5ml)和乙酸乙酯(5ml)中，并回流，直至該溶液變?yōu)闇啙?2-5分鐘)。乙酸乙酯(45ml)慢慢地加到這種混合物中。加料達一半時停止加熱。讓該反應混合物慢慢冷至45℃，在這段時間內濾出固體。用乙酸乙酯(2×2.5ml)洗滌固體并干燥，給出900mg(90%)白色固體產(chǎn)物。26＝59.5°(C5.12，H2O)。
1H NMR(300MHz，D2O)δ2.69(dd，J＝7.2，1.8Hz，2H)，5.09(t，J＝6.4Hz，1H)，7.26(d，J＝8.8Hz，2H)，7.39(dd，J＝7.9，4.9Hz，1H)，7.45(d，J＝8.8Hz，2H)，7.81(dt，J＝8.0，1.5Hz，1H)，8.36(dd，J＝4.9，1.2Hz，1H)，8.49(d，J＝1.8Hz，1H).13C NMR(75.5MHz，D2O)δ178.5，156.0，147.6，146.8，143.3，138.6，135.2，133.4，124.3，120.1，118.8，103.8，50.2，43.8.
元素分析C16H13N4NaO3-6H2O(343.10)計算值C，56.01;H，4.17;N，16.03。
實驗值C，56.10;H，4.08;N，16.14。
實施例40從(S)-N-(4-氨基苯基)-N′-[3-(3-(3-吡啶基)丙酸脲到(S)-N-(4-氨基甲?；交?-N′-[3-(3-(3-吡啶基)丙酸脲鈉鹽的轉化將過氧化氫(30%，0.3ml，2.64mmol)加到在乙醇(1ml)、水(1ml)和氫氧化鈉(6N，0.2ml，1.20mmol)中含(S)-N-(4-氰基苯基)-N′-[3-(3-(3-吡啶基)丙酸]脲(0.250g，0.753mmol)的攪拌著的懸浮液里。在室溫該反應混合物攪拌25分鐘，直至燒瓶里組分變清并且停止生成氣體(氧)為止。把亞硫酸氫鈉(0.2g)加到反應混合物內以除去過量的過氧化氫。在室溫真空濃縮該反應混合物，然后進行色譜分析(PRP-1柱HPLC，2%乙腈的水作洗脫液)。純凈的餾分合并，并冷凍干燥，給出0.20g(76%)白色晶體粉末狀的所需產(chǎn)物。
1H NMR(D2O)d2.72(d，2H，J＝7.0Hz)，5.13(t，1H，J＝7.0Hz)，7.37and7.73(AB quartet，4H，J＝7.1Hz)，7.42-7.48(m，1H)，7.88(d，1H，J＝7.7Hz)，8.43(m 1H)，8.53(m，1H).
實施例41(S)-N-(4-氰基苯基)-N′-[3-(3-苯基丙酸)脲的制備如在“Chem.Ber.”，Vol43 2020-3頁(1910)登載的，用Fisher，Scheibler和Groh方法，從商品可得到的3-氨基-3-苯基丙酸氫氯化物(Aldrich)中分離(S)-3-氨基-3-苯基丙酸氫氯化物。用HPLC(Chiral)分析該化合物1.08g的單峰;在甲醇中[α]D20+2.36，3.0%，文獻記載[α]24D+3.30，2.95%于甲醇中元素分析C9H11NO2-HCl(H2O)0.11計算值C，53.08;H，6.05;N，6.88。
實驗值C，53.06;H，6.04;N，6.82。
將13mmol1N氫氧化鈉加到攪拌著的(S)-3-氨基-3-苯基丙酸氫氯化物(1.00g，6.05mmol)和4-氰基苯基異氰酸酯(1.0g，6.9mmol)的50ml乙腈懸浮液中。減壓除去溶劑之前，把即刻生成的清沏溶液攪拌過夜。殘渣溶解在100ml水中，并用乙酸乙酯(2×50ml)洗滌。用濃鹽酸酸化該水層PH為2，生成膠狀的固體。在真空爐充分干燥后，該膠產(chǎn)生1.20g(64%)所要的產(chǎn)品，為脆性白色固體。在HPLC上用DaicelChiralpakWH柱，該產(chǎn)物顯示一個峰;
IR(KBr)cm-13360，2220，1710，1670，1590，1540，1410，1320，1240，1180;1H NMR(DMSO-d6)d9.2(s，1H)，7.7(d，2H，J＝8.7Hz)，7.6(d，2H，J＝8.7Hz)，7.3(m，5H)，7.1(d，1H，J＝8.7Hz)，5.2(q，1H)，2.8(m，2H);[α]D21-3.45°，5.0% in MeOH.
元素分析C17H15N3O3·(H2O)0.5計算值C，64.29;H，5.05;N，13.23。
實驗值C，64.28;H，5.08;N，12.96。
實施例42N-[5-(2-氰基吡啶基)]-N′-[3-(3-(3-吡啶基)丙酸)]脲鈉鹽的制備將2-氰基-5-吡啶基羰基疊氮化物(4.05g，23.3mmol)的100ml干燥過的甲苯溶液在80℃加熱3小時。4.23g(22.4mmol)3-氨基-3-苯基丙酸鈉鹽加到這種冷卻后的溶液中。在室溫該淤漿攪拌過夜。減壓除去該溶劑，在PRP-1制備柱上用水流動相色譜分析該殘渣。合并所要的餾分、冷凍干燥，給出1.4g(18%)白色淤漿的粉末
IR(KBr)cm-13400，2230，1700，1580，1560，1400，1240;1H NMR(D2O)δ8.5(m，3H)，7.9(m，2H)，7.7(d，1H，J＝8.7Hz)，7.45(m，1H)，5.2(m，1H)，2.8(m，2H)13C NMR(D2O)δ181.2，158.5，150.5，149.6，143.9，142.6，141.2，138.0，132.8，128.6，127.1，127.0，120.4，53.1，46.5.
實施例43N-[5-(2-氰基吡啶基)]-N′-[3-(3-苯基丙酸]脲的制備將2-氰基-5-吡啶基異氰酸酯(2.03g，13.9mmol)的20ml乙腈丙酮溶液，加到3-氨基-3-苯基丙酸(2.00g，12.00mmol)的24ml0.5N氫氧化鈉溶液中。反應混合物攪拌過夜，在Rotovac上減壓除去該溶劑。該殘渣溶解在150ml等份的水和二氯甲烷里。用二氯甲烷提取該水層(2×50ml)，并用稀鹽酸酸化到PH為2.3。把該膠狀沉淀攪拌過夜，并通過過濾離析該所需產(chǎn)物，產(chǎn)生1.4g(37%)白色粉末mp103-107℃。
IR(KBr)cm-13350，2233，1700，1680，1540，1235;1H NMR(DMSO-d6)δ9.4(s，1H)，8.6(m，1H)，8.1(m，1H)，7.9(m，1H)，7.2-7.4(m，6H)，5.2(q，1H)，2.8(m，2H);13C NMR(DMSO-d6)δ172.3，154.3，143.5，142.3，142.0，131.2，130.1，128.9，127.9，125.4，119.6，53.2，51.8.
實施例44N-(6-吲唑基)-N′-[3-(3-苯基丙酸)脲)]的制備。
在室溫將3-苯基丙酸甲酯(2.00g，11.2mmol)的10mlTHF溶液20分鐘內加到1，1′-羰基二咪唑(1.82g，11.2mmol)和咪唑(1.14g，16.8mmol)攪拌著的30mlTHF溶液中。然后迅速地把6-氨基吲唑(1.49g，11.2mmol)的20mlTHF懸浮液加入。1小時以后，反應混合物回流16小時。把反應混合物濃縮。用閃蒸色譜法提純殘渣(硅膠，4/96，甲醇/二氯甲烷)，產(chǎn)生略為不純的N-(6-吲唑)-N′-[3-(3-苯基丙酸甲酯)]脲的樣品。用閃蒸色譜法提純這種樣品(硅膠，16/84乙酸乙酯/二氯甲烷)，給出0.86g(23%)的所需酯，供下一步反應用。
將2.36ml1N氫氧化鈉(aq.)加到攪拌著的N-(6-吲唑)-N′-[3-(3-苯基丙酸甲酯)]脲(0.800g，2.36mmol)的8ml甲醇溶液中，71小時以后，該反應溶液部分濃縮以除去甲醇，用水稀釋到25ml。用乙酸乙酯(2×25ml/次)洗滌生成的淤漿。把水層部分濃縮以除去痕量的乙酸乙酯，然后用3.0ml1N鹽酸酸化，隨后加0.5g氫氧化鈉。攪拌固化，生成一種膠。過濾淤漿，把固體干燥，給出0.56g(73%)的脲1H NMR(DMSO-d6)δ12.35(br s，1H)，8.68(d，1H，J＝8.9Hz)，2.68(dd，1H);13C NMR(DMSO-d6)δ172.1，151.9，150.4，142.4，141.1，137.7，128.3，121.5，116.6，113.4，95.3，50.4.
實施例45N-[5-(2-氨基甲?；拎せ?]-N-[3-(3-(3-吡啶基)丙酸)]脲鈉鹽將0.1ml6N氫氧化鈉(0.6mmol)和0.15ml30%過氧化氫加到N-[5-(2-氰基吡啶基)]-N′-[3-(3-(3-吡啶基)丙酸)]脲鈉鹽(108mg，0.32mmol)的3ml(1∶1)乙醇/水攪拌著溶液中。在室溫攪拌反應30分鐘，在此期間加0.3g，亞硫酸氫鈉驟冷該反應，減壓除去溶劑，在PRP-1制備色譜柱上色譜分離該殘渣。合并所需的餾分，冷凍干燥，給出30mg白色固態(tài)的所要的脲IR(KBr)cm-13400，1680，1580，1550，1400，12401H NMR(D2O)δ8.4(s，1H)，8.3(s，2H)，7.8-7.6(m，3H)，7.3(m，1H)，5.6(t，1H，J＝7.3Hz)，2.6(d，2H，J＝7.3Hz);13C NMR(D2O)δ182.2，173.0，159.8，151.3，150.5，145.9，143.2，142.7，142.3，139.0，130.2，128.1，127.1，54.0，47.6.
實施例46N-[5-(2-氨基甲?；拎せ?]-N′-[3-(3-苯基)丙酸)]脲鈉鹽將0.15ml6N氫氧化鈉(0.90mmol)和0.15ml30%過氧化氫加到攪拌著的N-[5-(2-氰基吡啶基)]-N′-[甲基-3-(3-苯基丙酸酯)]脲(108mg，0.33mmol)的3ml(1∶1)乙醇/水懸浮液中。室溫將反應攪拌30分鐘，在此期間加0.3g亞硫酸氫鈉，驟冷該反應。減壓除去溶劑，在PRP-1制備色譜柱上色譜分離該殘渣。合并所要的餾分，冷凍干燥，給出90mg(78%)松脆白色粉末狀的脲;
IR(KBr)cm-13320，1680，1580，1560，1560，1410，12401H NMR(DMSO-d6)δ11.6(s，1H)，9.25(s，1H)，8.75(s，1H)，8.1(d，1H，J＝9Hz)，7.9(s，1H)，7.8(d，1H，J＝9Hz)，7.4-7.1(m，6H)，5.1(m，1H)，2.4(m，2H);13C NMR(DMSO-d6)δ175.5，166.4，155.2，146.1，141.7，141.1，137.9，128.0，126.1，123.6，122.1，52.24，46.0.
R1X1R2R3R4R5實施例14-乙氧基羰基苯基03-苯基HHH實施例24-乙?；交?3-苯基HHH實施例34-溴苯基03-苯基HHH實施例44-氰基苯基03-苯基HHH實施例54-氰基苯基03-吡啶基HHH實施例64-硝基苯基03-苯基HHH實施例74-氨基甲酰基苯基03-苯基HHH實施例84-氨磺酰苯基03-苯基HHH實施例94-甲酯基苯基03-苯基HHH實施例104-乙酯基苯基03-吡啶基HHH實施例114-氨基甲?；交?3-吡啶基HHH實施例124-羧基苯基03-吡啶基HHH實施例134-碘代苯基03-苯基HHH實施例144-氯苯基03-苯基HHH實施例153-氯苯基03-苯基HHH實施例164-甲基苯基03-苯基HHH實施例174-三氟苯基03-苯基HHH實施例184-氰基苯基04-甲氧基苯基HHH實施例194-氰基苯基02-萘基HHH實施例204-氰基苯基03，4-二甲氧基苯基HHH實施例214-氰基苯基03，4-亞甲二氧苯基
HHH實施例224-氰基苯基01-環(huán)辛基HHH實施例234-氰基苯基S3-苯基HHH實施例244-氰基苯基03-喹啉基HHH實施例254-甲氧羰基苯基S3-苯基HHH實施例264-氰基苯基03-環(huán)己基乙基HHH實施例274-氰基苯基03-硝基苯基HHH實施例284-氰基苯基04-吡啶基HHH實施例294-羧基苯基03-苯基HHH實施例30苯基03-苯基HHH實施例314-甲?；交?3-苯基HHH實施例324-羥基苯基03-苯基HHH實施例334-氰基苯基03′-羥基-4′-HHH甲氧基苯基實施例344-氰基苯基0己基HHH實施例354-甲酰基苯基03-吡啶基HHH實施例364-氰基苯基0芐基HHH實施例374-氰基苯基0苯基乙基HHH實施例384-氰基苯基04-硝基苯基HHH實施例394-氰基苯基0(S)-3-吡啶基
HHH實施例404-氨基甲?；?(S)-3-吡啶基HHH實施例414-氰基苯基0(S)-3-苯基HHH實施例425-(2-氰基吡啶基)03-吡啶基HHH實施例435-(2-氰基吡啶基)03-苯基HHH實施例446-吲唑基03-苯基HHH實施例455-(2-氨基甲酰基吡啶基)03-苯基HHH實施例465-(2-氨基甲?；拎せ?03-苯基HHH幾個符號HPLC高效能液相色譜法核磁d(doublet)雙峰t(triplet)三重峰q(quartet)四重峰s(singlet)單峰m(multiplet)多重峰UV紫外光譜在IR中VS(很強)S(強)m(中)W(弱)V(可變的)b(寬的)
權利要求
1.一種下式表示的化合物以及它的對映體和生理上可接受的鹽
其中的X1是O或S，其中的R1是任意取代的環(huán)基，包括了任意取代的雜芳基的任意取代的雜環(huán)基，包括了任意取代的芳香雙環(huán)基的任意取代的雙環(huán)基，或任意取代的苯基，該苯基表示如下
其中的X2，X3，X4，X5和X6可以相同或不同，選自下列基團H，CF3，CF2CF3，CH2CF3，C1～C4烷基，CH=NOCH3，CH=NOH，CHO，CH2OCH3，CH2OH，CN，COCF3，COC1～C3烷基，CONH2，CONHC1～C3烷基，CON(C1～C3烷基)2，COOC1～C3烷基，COOH，NH2，NHC1～C3烷基，N(C1～C3烷基)2，NHCHO，Cl，但X3和X5不能都是Cl，Br，I，F(xiàn)，NHCOCH3，NHCONH2，NHSO2CH3，C1～C3烷基COOH，NO2，OC1～C3烷基，但X4不能是OCH2CH3，OCOCH3，OH，SC1～C3烷基，SOC1～C3烷基，SO2C1～C3烷基，SO2NH2，SO2NHC1～C3烷基，SO2N(C1～C3烷基)2，SO3H，以及在X2，X3，X4，X5或X6中的任意兩個位置上的取代基形成稠環(huán)，其中的R2，R3，R4和R5可以相同或不同，選自下列基團H，任意取代的直鏈或支鏈C1～C10烷基，任意取代的環(huán)狀C3～C10烷基，任意取代的環(huán)基，包括了任意取代的雜芳基的任意取代的雜環(huán)基，包括了任意取代的芳香雙環(huán)基的任意取代的雙環(huán)基，或任意取代的苯基，但是如果X4是NO2或CN時，R2，R3，R4和R5基團中至少有一個不是H，且如果R2，R3，R4和R5基團中的一個是CH3時，剩余的基團中至少有一個不是H。
2.權利要求1化合物，其中的R1選自下列基團任意取代的苯基，任意取代的吡啶基，任意取代的嘧啶基，2-(2，3-二氫化茚基)，或6-吲唑基。
3.權利要求2的化合物，其中的R1是任意取代的苯基，其中的X4選自基團CN，NO2，CO2CH3，CONH2，HCO，SO2NH2，CH3SO2和CO2C2H5。
4.權利要求2的化合物，其中的R1是任意取代的吡啶基。
5.權利要求2的化合物，其中的R1是任意取代的嘧啶基。
6.權利要求1的化合物，其中的R2選自苯基，2-吡啶基，3-吡啶基，4-吡啶，喹啉基，或異喹啉基。
7.權利要求1的化合物，其中的X1是O。
8.具有下式的權利要求1的化合物
9.權利要求8的化合物，其中的X2，X3，X5和X6是H，X4選自基團CN，NO2，CO2C2H5，CO2CH3，CONH2，Cl，Br，F(xiàn)，I，HCO，CH3CO，SO2NH2和CH3SO2。
10.權利要求8的化合物，其中的R3，R4和R5是H，R2選自苯基，2-吡啶基，3-吡啶基，4-吡啶基，萘基，喹啉基，和(CH2)1～6環(huán)烷基(C3～C8)。
11.權利要求9的化合物，其中X4選自下列的基團CN，NO2，CONH2，CHO，CO2CH3和CO2C2H5。
12.權利要求11的化合物，其中R2選自下列的基團2-吡啶基，3-吡啶基，4-吡啶基和苯基。
13.權利要求11的化合物，其中的X2，X3，X5和X6是H，X4選自下列基團CN，NO2，CONH2，HCO，CO2C2H5，CO2CH3，Cl，Br，F(xiàn)，I，CH3CO，CH3SO2和SO2NH2，R3，R4和R5是H，R2選自下列基團苯基，2-吡啶基，3-吡啶基，4-吡啶基，萘基，喹啉基和(CH2)1～6環(huán)烷基(C3～C8)。
14.權利要求13的化合物，其中的X4是CN，R2是3-吡啶基。
15.權利要求13的化合物，其中的X4是CN，R2是苯基。
16.權利要求13的化合物，其中的X4是CN，R2是4-吡啶。
17.權利要求13的化合物，其中的X4是NO2，R2是苯基。
18.權利要求13的化合物，其中的X4是CO2C2H5，R2是苯基。
19.權利要求13的化合物，其中的X4是CN，R2是CH2-環(huán)己基。
20.權利要求4的化合物，其中的R3，R4和R5是H，R2選自下列基團苯基，2-吡啶基，3-吡啶基，4-吡啶基，萘基，喹啉基和(CH2)1～6環(huán)烷基(C3～C8)。
21.權利要求5的化合物，其中的R3，R4和R5是H，R2選自下列基團苯基，2-吡啶基，3-吡啶基，4-吡啶基，萘基，喹啉基和(CH2)1～6環(huán)烷基(C3～C8)。
22.權利要求13的化合物，其中的X4是CONH2，R2是3-吡啶基。
23.權利要求13的化合物，其中的X4是CHO，R2是3-吡啶基。
24.權利要求13的化合物，其中的X4是CONH2，R2是苯基。
25.權利要求13的化合物，其中的X4是CHO，R2是苯基。
26.權利要求13的化合物，其中的X4是CONH2，R2是4-吡啶基。
27.權利要求13的化合物，其中的X4是CHO，R2是4-吡啶基。
28.權利要求20的化合物，其中的R1是5-(2-氰基吡啶基)，R2是3-吡啶基。
29.權利要求20的化合物，其中的R1是5-(2-氰基吡啶基)，R2是苯基。
30.權利要求1的化合物，其中的化合物選自生理上可接受的鹽，包括鹽酸化物，磷酸鹽，檸檬酸鹽，硫酸鹽，硫酸氫鹽，鈉鹽，鉀鹽，銨鹽，鈣鹽，蘋果酸鹽，甲苯磺酸鹽，苯甲酸鹽和鎂鹽。
31.使可食用產(chǎn)品甜化的方法，這些產(chǎn)品包括食品，飲料，糖果，口香糖，藥品，獸醫(yī)制品和梳妝品，化妝品和衛(wèi)生品，該方法的特征在于將有效甜化量的權利要求1的化合物添加到所說的可食用產(chǎn)品中。
32.根據(jù)權利要求31的方法甜化的可食用產(chǎn)品。
33.甜化組合物，其特征在于該組合物包括有效甜化量的權利要求1的化合物和生理上可接受的載體。
34.權利要求33的甜化組合物，其中的載體是填充劑。
35.權利要求33的甜化組合物，其中的載體選自水，聚合的右旋糖，淀粉和改性淀粉，麥芽糖糊精，纖維素，甲基纖維素，cellobiitol，羧甲基纖維素，maltitol，羥丙基纖維素，半纖維素，微晶纖維素，其它的纖維素衍生物，藻酸鈉，果膠和其它樹膠，乳糖，麥芽糖，葡萄糖，亮氨酸，甘油，甘露糖醇，山梨糖醇，碳酸氫鈉，和磷酸，檸檬酸，酒石酸，富馬酸，苯甲酸，山梨酸和丙酸，和它們的鈉，鉀和鈣鹽以及上述所有的混合物。
36.一種甜化組合物，包括(a)含權利要求1的化合物的第一種甜化劑;和(b)不是權利要求1的化合物的第二種甜化劑。
37.權利要求36的甜化組合物，其中還包括一種填充劑。
38.權利要求36的甜化組合物，其中所說的第二種甜化劑選自蔗糖，玉米糖漿，果糖，天冬酰苯丙氨酸甲酯，alitame，新橘皮苷二氫查耳酮，高果糖含量的玉米糖漿，氫化的isomaltulose，卡哈苡型甜味劑，L-蔗糖，乳糖醇，新蔗糖，甘草甜，木糖醇，acesulfam-k，糖精鈉，糖精鉀，糖精鈣，環(huán)己烷氨基磺酸和其鈉，鉀和鈣鹽，sucralose，monellin，索馬亭和其混合物。
39.一種方法，包括(a)下式化合物與下式化合物進行反應，
其中的X1是O或S，其中的R1是任意取代的環(huán)基，包括了任意取代的雜芳基的任意取代的雜環(huán)基，包括了任意取代的芳香雙環(huán)基的任意取代的雙環(huán)基，或任意取代的苯基，該苯基表示如下
其中的X2，X3，X4，X5和X6可以相同或不同，選自下列基團H，CF3，CF2CF3，CH2CF3，C1～C4烷基，CH＝NOCH3，Cl，但X3和X5不能都是Cl，Br，I，F(xiàn)，CHO，CH2OCH3，CN，COCF3，COC1～C3烷基，CONH2，CONHC1～C3烷基，CON(C1～C3烷基)2，COOC1～C3烷基，NHC1～C3烷基，N(C1～C3烷基)2，NHCHO，NHCOCH3，NHSO2CH3，C1～C3烷基COOH，NO2，OC1～C3烷基，但X4不能是OCH2CH3OCOCH3，SC1～C3烷基，SOC1～C3烷基，SO2C1～C3烷基，SO2NH2，SO2NHC1～C3烷基，SO2N(C1～C3烷基)2，SO3H，以及在X2，X3，X4，X5或X6的任意兩個位置上的取代基形成稠環(huán)，和其中的R2，R3，R4和R5可以相同或不同，選自下列基團H，任意取代的直鏈或支鏈C1～C10烷基，任意取代的環(huán)狀C3～C10烷基，任意取代的環(huán)基，包括了任意取代的雜芳基的任意取代的雜環(huán)基，包括了任意取代的芳香雙環(huán)基的任意取代的雙環(huán)基，或任意取代的苯基，以及它們的對映體和生理上可接受的鹽，但如果X4是NO2或CN時，R2，R3，R4和R5基團中至少有一個不是H，并且如果R2，R3，R4和R5基團中的一個是CH3時，剩下的基團中至少有一個不是H;(b)回收上述步驟(a)中生成的脲化合物。
40.權利要求39的方法，其中的R1是任意取代的苯基，任意取代的吡啶基，或任意取代的嘧啶基。
41.權利要求39的方法，其中的R1是任意取代的苯基，其中的X2，X3，X5和X6是H，X4選自下列基團CN，NO2，CO2C2H5，CO2CH3，CONH2，Cl，Br，F(xiàn)，I，HCO，CH3CO，SO2NH2和CH3SO2，X1是O。
42.權利要求39的方法，其中的R3，R4和R5是H，R2選自下列基團苯基，2-吡啶基，3-吡啶基，4-吡啶基，萘基，喹啉基和(CH2)1～6環(huán)烷基(C3～C8)。
43.權利要求39的方法，其中的X4選自下列基團CN，NO2，CONH2，CHO，CO2CH3，和CO2C2H5。
44.權利要求39的方法，其中的R2選自下列基團2-吡啶基，3-吡啶基，4-吡啶基和苯基。
45.權利要求39的方法，其中的R1是任意取代的吡啶基。
46.權利要求39的方法，其中的R1是任意取代的嘧啶基。
47.權利要求39的方法，其中的步驟(a)是在有堿的存在下進行的。
48.權利要求39的方法，其中的步驟(a)是在有溶劑的存在下進行的。
49.權利要求48的方法，其中所說的溶劑是乙腈。
50.權利要求48的方法，其中所說的溶劑是乙腈和水的混合物。
51.一種甜食品，包括了權利要求1的一個或多個化合物作為甜化劑。
52.一種可食用組合物，包括(a)一種食料;和(b)選自權利要求1的化合物的一種或多種甜化劑。
53.一種方法，包括(a)下式化合物R1NH2與下式化合物進行反應，
其中的X1是O或S，其中的R1是任意取代的環(huán)基，包括了任意取代的雜芳基的任意取代的雜環(huán)基，包括了任意取代的芳香雙環(huán)基的任意取代的雙環(huán)基，或任意取代的苯基，所說的苯基表示如下
其中的X2，X3，X4，X5和X6可以相同或不同，選自下列基團H，CF3，CF2CF3，CH2CF3，C1～C4烷基，CH＝NOCH3，Cl，但X3和X5不能都是Cl，Br，I，F(xiàn)，CH＝NOH，CHO，CH2OCH3，CH2OH，CN，COCF3，COC1～C3烷基，CONH2，CONHC1～C3烷基，CON(C1～C3烷基)2，COOC1～C3烷基，COOH，NH2，NHC1～C3烷基，N(C1～C3烷基)2，NHCHO，NHCOCH3，NHCONH2，NHSO2CH3，C1～C3烷基COOH，NO2，OC1～C3烷基，但X4不能是OCH2CH3OCOCH3，OH，SC1～C3烷基，SOC1～C3烷基，SO2C1～C3烷基，SO2NH2，SO2NH(C1～C3)烷基，SO2N(C1～C3烷基)2，SO3H，以及在X2，X3，X4，X5或X6中任何兩個位置上的取代基形成稠環(huán)，其中的R2，R3，R4和R5可以相同或不同，選自下列基團H，任意取代的直鏈或支鏈的C1～C10烷基，任意取代的環(huán)狀C3～C10烷基，任意取代的環(huán)基，包括了任意取代的雜芳基的任意取代的雜環(huán)基，包括了任意取代的芳香雙環(huán)基的任意取代的雙環(huán)基，或任意取代的苯基以及它們的對映體和生理上可接受的鹽，但是如果X4是NO2或CN時，R2，R3，R4和R5基團中至少有一個不是H，并且如果R2，R3，R4和R5基團中有一個是CH3時，其余的基團至少有一個不是H，其中的R6是甲基，乙基，丙基或丁基;(b)水解得到的化合物;(c)回收分離的所需的在步驟(a)中形成的脲化合物或其鹽。
54.權利要求53的可食用組合物，進一步含有選自下列的甜化劑蔗糖，玉米糖漿，果糖，天冬酰苯丙氨酸甲酯，alitame，新橘皮苷二氫查耳酮，高果糖含量的玉米糖漿，氫化的isomaltulose，卡哈苡苷型甜味劑，L-蔗糖，lactitol，新蔗糖，甘草甜，木糖醇，acesulfam-k，糖精鈉，糖精鉀，糖精鈣，環(huán)己烷氨基磺酸和其鈉，鉀和鈣鹽，sucralose，monellin，索馬亭以及它們的混合物。
55.權利要求53的可食用組合物包括一種飲料。
56.權利要求53的可食用組合物包括一種糖果。
57.一種用于制備組合物的權利要求1的成分，具有下列結構式
或其鹽其中R2，R3，R4和R5可以相同或不同，選自下列基團H，任意取代的環(huán)狀C3～C10烷基，任意取代的直鏈或支鏈C1～C10烷基，任意取代的環(huán)基，包括了任意取代的雜芳基的任意取代的雜環(huán)基，包括了任意取代的芳香雙環(huán)基的任意取代的雙環(huán)基，或任意取代的苯基，及其對映體和生理上可接受的鹽，但如果X4是NO2時，R2，R3，R4和R5基團中至少有一個不是H，且如果R2，R3，R4和R5基團中有一個是CH3時，其余的基團中至少有一個不是H。
58.從下式表示的第二種脲或硫脲和其所有
的鹽制備由下式表示的第一種脲或硫脲和其所有的鹽的方法，
其中的X1是O或S，其中的R2，R3，R4和R5可以相同或不同，選自下列基團H，任意取代的直鏈或支鏈C1～C10烷基，任意取代的環(huán)狀C3～C10烷基，任意取代的環(huán)基，包括了任意取代的雜芳基的任意取代的雜環(huán)基，包括了任意取代的芳香雙環(huán)基的任意取代的雙環(huán)基，或任意取代的苯基，以及它的對映體和生理上可接受的鹽，該方法包括所說的第二種脲或硫脲與堿性過氧化氫反應生成所說的第一種脲或硫脲。
59.一種獲得下式表示的第一種化合物的一個異構體和其所有鹽的方法，
其中的X1是O或S，R1是任意取代的環(huán)基，包括了任意取代的雜芳基的任意取代的雜環(huán)基，包括了任意取代的芳香雙環(huán)基的任意取代的雙環(huán)基，或任意取代的苯基，該苯基表示如下
其中的X2，X3，X4，X5和X6可以相同或不同，選自下列基團H，CF3，CF2CF3，CH2CF3，C1～C4烷基，CH＝NOCH3，Cl，但X3和X5不能都是Cl，Br，I，F(xiàn)，CH＝NOH，CHO，CH2OCH3，CH2OH，CN，COCF3，COC1～C3烷基，CONH2，CONHC1～C3烷基，CON(C1～C3烷基)2，COOC1～C3烷基，COOH，NH2，NHC1～C3烷基，N(C1～C3烷基)2，NHCHO，NHCOCH3，NHCONH2，NHSO2CH3，C1～C3烷基COOH，NO2OC1～C3烷基，但X4不能是OCH2CH3OCOCH3，OH，SC1～C3烷基，SOC1～C3烷基，SO2C1～C3烷基，SO2NH2，SO2NHC1～C3烷基，SO2N(C1～C3烷基)2，SO3H，以及在X2，X3，X4，X5或X6中任意兩個位置上的取代基形成稠環(huán)，R2和R3可以相同或不同，選自下列基團H，任意取代的直鏈或支鏈C1～C10烷基，任意取代的環(huán)狀C3～C10烷基，任意取代的環(huán)基，任意取代的雜環(huán)基，任意取代的雙環(huán)基，任意取代的苯基，及其對映體和生理上可接受的鹽，但如果X4是NO2或CN時，R2，R3，R4和R5基團中至少有一個不是H，并且如果R2，R3，R4和R5基團中有一個是CH3時，其余的基團中至少有一個不是H，該方法包括下列步驟一種醛與一種胺反應生成席夫堿;該席夫堿與鹵代乙酸甲酯和金屬反應生成β-內酰胺的非對映混合物;水解該β-內酰胺得到第一種β-氨基酸的非對映混合物;酯化該第一種β-氨基酸;分離出該第一種β-氨基酸的上述非對映混合物的酯的一種異構體;氫化該酯生成第二種β-氨基酸的一種立體異構體;所說的第二種氨基酸的立體異構體與一異氰酸酯或異硫氰酸酯反應生成所說的第一種化合物。
60.權利要求59的方法，其中所說的金屬是鋅。
61.權利要求59的方法，其中所說的第二種β-氨基酸是通過所說的第一種β-氨基酸與鈀和碳反應制備的。
62.一種獲得下式表示的第一種化合物的一個異構體和其所有鹽的方法，
其中的X1是O或S，R1是任意取代的環(huán)基，包括了任意取代的雜芳基的任意取代的雜環(huán)基，包括了任意取代的芳香雙環(huán)基的任意取代的雙環(huán)基，或任意取代的苯基，該苯基表示如下
其中的X2，X3，X4，X5和X6可以相同或不同，選自下列基團H，CF3，CF2CF3，CH2CF3，C1～C4烷基，CH＝NOCH3，Cl，但X3和X5不能都是Cl，Br，I，F(xiàn)，CH＝NOH，CHO，CH2OCH3，CH2OH，CN，COCF3，COC1～C3烷基，CONH2，CONHC1～C3烷基，CON(C1～C3烷基)2，COOC1～C3烷基，COOH，NH2，NHC1～C3烷基，N(C1～C3烷基)2，NHCHO，NHCOCH3，NHCONH2，NHSO2CH3，C1～C3烷基COOH，NO2，OC1～C3烷基，但X4不能是OCH2CH3OCOCH3，OH，SC1～C3烷基，SOC1～C3烷基，SO2C1～C3烷基，SO2NH2，SO2NHC1～C3烷基，SO2N(C1～C3烷基)2，SO3H，以及在X2，X3，X4，X5或X6的任意兩個位置上的取代基形成稠環(huán)，R2和R3可以相同或不同，選自下列基團H，任意取代的直鏈或支鏈C1～C10烷基，任意取代的環(huán)狀C3～C10烷基，任意取代的環(huán)基，包括了雜芳基的任意取代的雜環(huán)基，包括了任意取代的芳香雙環(huán)基的任意取代的雙環(huán)基，或任意取代的苯基，及其對映體和生理上可接受的鹽，但如果X4是NO2或CN時，R2，R3，R4和R5基團中至少有一個不是H，并且如果R2，R3，R4和R5基團中有一個是CH3時，其余的基團中至少有一個不是H，該方法包括下列步驟一種醛與一種胺反應生成席夫堿;該席夫堿與鹵代乙酸甲酯和金屬反應生成β-內酰胺的非對映混合物;分離出所說β-內酰胺的一種非對映體;水解所說β-內酰胺的該異構體生成第一種β-氨基酸的一種立體異構體;氫解第一種β-氨基酸的該立體異構體生成所說的第二種β氨基酸的一種立體異構體;所說的第二種β-氨基酸的該立體異構體與一異氰酸酯或異硫氰酸酯反應生成所說的第一種化合物。
全文摘要
本發(fā)明公開了取代的脲和硫脲用作高效甜味劑。
文檔編號C07D231/56GK1043125SQ89109560
公開日1990年6月20日 申請日期1989年8月23日 優(yōu)先權日1988年8月23日
發(fā)明者達羅爾德·L·馬迪根, 喬治·W·穆勒, D·艾力克·沃爾特斯, 約翰·C·卡伯森, 格蘭特·E·杜波伊斯, 杰弗里·S·卡特, 斯里維瓦?！ぜ{加拉簡, 羅素·C·克利斯, 戴維·J·艾格, 卡里·A·克萊 申請人:紐特拉斯威特公司