專利名稱：具有有利性質(zhì)的芐?；已苌?其制法及其在制造藥物中的用途的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明是有關(guān)新穎通式I苯甲?；已苌?，其制備方法及其在制造藥物組合中的用途 其中R1是C1-8-烷基，雜芳基，未經(jīng)取代的或經(jīng)下列取代基所單取代或多取代的支鏈或直鏈C1-4-烷基，環(huán)烷基，支鏈或直鏈C1-4-烷氧基，NH2基或伯氨基或仲氨基，三氟甲基，氰基或硝基或鹵素，芳基，未經(jīng)取代的或經(jīng)下列取代基所單取代或多取代的支鏈或直鏈C1-4-烷基，支鏈或直鏈C1-4-烷氧基，NH2基或伯氨基或仲氨基，三氟甲基，羥基，氰基或硝基或鹵素或可含一，二，三，四或五個彼此相同或不同的選自氮，氧和硫中的雜原子的五員或六員雜芳基，烷芳基，未取代的或在芳基和/或烷基部分的結(jié)構(gòu)中經(jīng)下列取代基所單取代或多取代的支鏈或直鏈C1-4-烷基，支鏈或直鏈C1-4-烷氧基，NH2基或伯氨基或仲氨基，三氟甲基，氰基或硝基或鹵素。
或其單獨的互變體或?qū)τ丑w或其混合物，以及其游離堿形式或其與生理上可接受的酸的相應(yīng)的酸加成鹽。
為本發(fā)明目的而言的優(yōu)選化合物是通式I化合物中R1是未經(jīng)取代的苯基環(huán)或經(jīng)下列基所取代的苯基環(huán)，氟、甲基，三氟甲基，甲氧基或吡咯基，或者是 下列化合物是特別優(yōu)選的4-(4-(2-吡咯羰基)-1-哌嗪基)-3-三氟甲基-苯甲酰基胍甲磺酸鹽 及4-(4-(4-氟苯羰基)-1-哌嗪基)-3-三氟甲基-苯甲?；壹谆撬猁} C1-4-烷基或C1-4-烷基通常是有1至4或8個碳原子的支鏈或直鏈烴基，必要時經(jīng)一或多個彼此相同或不同的鹵素原子取代，優(yōu)選為氟原子所取代。作為實例有下面的烴基甲基，乙基，丙基，1-甲基乙基(異丙基)，正丁基，1-甲基丙基，2-甲基丙基，1，1-二甲基乙基，戊基，1-甲基丁基，2-甲基丁基，3-甲基丁基，1，1-二甲基丙基，1，2-二甲基丙基，2，2-二甲基丙基，1-乙基丙基，己基，1-甲基戊基，2-甲基戊基，3-甲基戊基，4-甲基戊基，1，1-二甲基丁基，1，2-二甲基丁基，1，3-二甲基丁基，2，2-二甲基丁基，2，3-二甲基丁基，3，3-二甲基丁基，1-乙基丁基，2-乙基丁基，1，1，2-三甲基丙基，1，2，2-三甲基丙基，1-乙基-1-甲基丙基和1-乙基-2-甲基丙基。除非另外述明，優(yōu)選的烴基為有1至4個碳原子的低碳烷基例如甲基，乙基，丙基，異丙基，正丁基，1-甲基丙基，2-甲基丙基或1，1-二甲基乙基。
烷氧基通常是通過氧原子鍵結(jié)的直鏈或支鏈烷基。優(yōu)選的為有1至4個碳原子的低碳烷氧基。特別優(yōu)選的為甲氧基。
芳基通常是有6至10個碳原子的芳族基-也包括在組合物中，其中芳基可經(jīng)一個或多個下列基團(tuán)所取代低碳烷基，三氟甲基，氰基，烷氧基，硝基、氨基和/或1或多個相同或不同的鹵素原子；優(yōu)選的芳基為必要時經(jīng)取代的苯基，其中作為優(yōu)選的取代基為鹵素，例如氟，氯或溴，氰基和羥基；對本發(fā)明目的而言，氟為優(yōu)選的鹵素。芳基取代基-優(yōu)選為苯基-可再被五員或六員雜芳基取代，其可含有一，二，三，四或五個選自氮，氧和硫中的雜原子，且運些取代基可相同或不同。
芳烷基通常是通過亞烷基鏈鍵結(jié)的有7至14個碳原子的芳基，該芳族基可經(jīng)一或多個下列基團(tuán)所取代低碳烷基，烷氧基，硝基，氨基和/或一個或多個鹵素原子，這些取代基可相同或不同。優(yōu)選的是在脂族部分中有1至6個碳原子及在芳族部分中有6個碳原子的芳烷基。
除非另有說明，作為優(yōu)選的芳烷基為芐基，苯乙基和苯丙基。
除非另有說明，鹵素是氟，氯，溴和碘，優(yōu)選為氟，氯或溴。
除非另有說明，氨基是NH2官能基，其必要時可經(jīng)一或二個相同或不同的C1-8-烷基，芳基或芳烷基所取代。
因此，烷氨基的實例有甲氨基，乙氨基，丙氨基，1-亞甲基-乙氨基，丁氨基，1-甲基丙氨基，2-甲基丙氨基或1，1-二甲基乙氨基。
相應(yīng)地，二烷氨基，例如，二甲氨基，二乙氨基，二丙氨基，二丁氨基，二-(1-甲基乙基)氨基，二-(1-甲基丙基)氨基，二-2-甲基丙氨基，乙基甲基氨基，甲基丙基氨基。
環(huán)烷基通常是有5至9個碳原子的飽和或不飽和的環(huán)狀烴基，必要時，經(jīng)一個鹵素原子或多個彼此相同或不同的鹵素原子-優(yōu)選為氟-所取代。優(yōu)選的為有3至6個碳原子的環(huán)狀烴基。其實例有環(huán)丙基，環(huán)丁基，環(huán)戊基，環(huán)戊烯基，環(huán)己基，環(huán)己烯基，環(huán)庚基，環(huán)庚烯基，環(huán)庚二烯基，環(huán)辛基，環(huán)辛烯基，環(huán)辛二烯基和環(huán)壬炔基。
上述定義范圍的雜芳基通常是含有氧，硫和/或氮作為雜原子的五員或六員環(huán)且其上可稠合另一芳環(huán)。優(yōu)選為含有一個氧，一個硫和/或最多達(dá)二個氮原子且必要時經(jīng)苯并縮合的五員和六員芳族環(huán)。
作為具體的雜環(huán)系統(tǒng)的實例有吖啶基，吖啶酮基，烷基吡啶基，蒽醌基，抗壞血?；?，氮雜薁基，氮雜苯并蒽基，氮雜苯并蒽烯基，氮雜基，氮雜環(huán)吖嗪基、氮雜吲哚基，氮雜并四苯基，氮雜萘基，氮雜異戊烯基，氮雜三亞苯基，氮雜基，連氮基吲哚基，連氮基吡咯基，苯并吖啶基，苯并氮雜基，苯并呋喃基，苯并二氮雜萘基，苯并吡喃酮基，苯并吡喃基，苯并吡喃酮基，苯并喹啉基，苯并喹嗪基，苯并噻基(Benzothiepinyl)，苯并苯硫基，芐基異喹啉基，聯(lián)吡啶基，丁酰內(nèi)酯基，己內(nèi)酰氨基，咔唑基，咔啉基，兒茶酰基，色烯并吡喃酮基，色酮并吡喃基，香豆素基，香豆酮基，十氫喹啉基，十氫喹喏酮基，二氮雜蒽基，二氮雜菲基，二苯并氮雜基，二苯并呋喃基，二苯并苯硫基，二亞色基(Dichromglenyl)，二氫呋喃基，二氫異香豆素基，二氫異喹啉基，二氫吡喃基，二氫吡啶基，二氫吡啶酮基，二氫吡喃酮基，二氫噻吡喃基，diprylenyl，dioxanthylenyl，庚內(nèi)酰氨基，黃素基，黃酮基，螢烷基，螢光素基，呋喃二酮基，呋喃并色滿基，呋喃酮基，呋喃并喹啉基，呋喃基，呋喃并吡喃基，呋喃并吡喃酮基，雜薁基，六氫吡嗪并異喹啉基，氫呋喃基，氫呋喃酮基，氫吲哚基，氫吡喃基，氫吡啶基，氫吡咯基，氫喹啉基，氫硫色烯基，氫苯硫基，中氮茚啶基(Indolizidingl)，中氮茚基，吲哚酮基，靛紅基，靛紅原基，異苯并呋喃二酮基，異苯并呋喃基，異色滿基，異黃酮基，異吲哚啉基，異吲哚并苯并氮雜基，異吲哚基，異喹啉基，異奎寧環(huán)基，乳酰氨基，內(nèi)酯基，馬來酰亞氨基，一氮雜苯并萘次甲基，萘基，萘咪唑并吡啶二酮基，萘中氮茚二酮基，萘并二氫吡喃基，萘并呋喃基，二氮雜萘基，噁基(Oxepinyl)，羥吲哚基，氧雜環(huán)戊烯基(Oxolenyl)，全氫唑并吡啶基，全氫吲哚基，菲醌基，2-苯并[C]呋喃酮異喹啉基，苯鄰二甲酰亞氨基，酞酮基(phthalonyl)，哌啶基，哌啶酮基，脯氨?；?，哌嗪(Parazinyl)基，吡喃嗪基，吡喃唑基，吡喃并吡喃二酮基，吡喃并吡啶基，吡喃并喹啉基，吡喃并吡嗪基，吡喃基，吡唑并吡啶基，吡啶亞硫?；拎げ⑤粱?，吡啶并吡啶基，吡啶基，吡啶并可啉基(pyridocolinyl)，吡啶并吲哚基，吡啶并吡啶基，吡啶并嘧啶基，吡啶并吡咯基，吡啶并喹啉基，吡喃酮基，中氮茚基，吡咯啶基，吡咯烷士定(pyrrolizidinyl)，吡咯嗪基，吡咯并二嗪基，吡咯酮基，吡咯并嘧啶基，吡咯并喹喏酮基，吡咯基，喹吖啶酮基，喹啉基，喹嗪烷基(quinolizidinyl)，喹嗪基，喹喏酮基，奎寧環(huán)基，若丹明基，螺香豆素基，丁二酰亞氨基，環(huán)砜丁烷基(Sulpholanyl)，環(huán)砜丁烯基(Sulpholenyl)，四氫呋喃基，四氫異喹啉基，四氫吡喃基，四氫吡啶基，四氫噻吡喃基，四氫苯硫基，四氫噻吡喃酮基，四氫噻吡喃基，季酮基，噻苯基，噻色滿基，噻萘烷基，噻萘基，噻吡喃基，噻吡喃酮基，噻唑并吡啶基，噻吩并吡啶基，噻吩并吡咯基，噻吩并苯硫基，硫雜(Thiepinyl)基，硫色烯基，硫香豆素基，硫吡喃基，三氮雜蒽基，三嗪并吲哚基，三唑并吡啶基，托烷基，呫噸基，黃原?；?，呫噸氫醇基(xathydrolyl)，腺嘌呤基，阿脲基，咯嗪基，鄰氨基苯甲?；?，氮雜苯并蒽基，氮雜萘次甲基，氮雜并四苯基，氮雜酚噁嗪基，氮雜嘌呤基，吖嗪基，吡咯并吖嗪基，吡咯基(azolyl)，巴比妥酸，苯并吖嗪基，苯并咪唑硫羰?；?，苯并咪唑酮基，苯并異噻唑基，苯并異噁唑基，苯并噌啉基，苯并二吖辛因基(benzodiazocinyl)，苯并二氧戊環(huán)基，苯并間二氧雜環(huán)戊烯基，苯并噠嗪基，苯并噻氮雜基，苯并噻嗪基，苯并噻唑基，苯并噁嗪基，苯并噁唑啉酮基，苯并噁唑基，噌啉基，縮酚酸啶基，二氮雜菲基，二氮雜基，二吖嗪基，二苯并氧氮雜基，二氫苯并咪唑基，二氫苯并噻嗪基，二氫噁唑基，二氫噠嗪基，二氫嘧啶基，二氫噻嗪基，二噁烷基，二氧雜環(huán)己烯基，二氧雜基，二氧雜環(huán)己酮基(dioxinonyl)，二氧戊環(huán)基，二氧戊環(huán)酮基，二氧雜哌嗪基，二嘧啶并吡嗪基，二硫戊環(huán)基，二硫戊環(huán)烯基，二硫雜戊二烯基，黃素基，呋喃并嘧啶基，胍基乙酸內(nèi)酰氨基，島嘌呤基，六氫哌嗪并異喹啉基，六氫噠嗪基，乙內(nèi)酰脲基，氫咪唑基，氫吡嗪基(parazinyl)，氫吡唑基，氫噠嗪基，氫嘧啶基，咪唑啉基，咪唑基，咪唑并喹唑啉基，咪唑井噻唑基，吲唑苯并吡唑基，吲噁嗪(Indoxazenyl)基，肌苷基，異咯嗪基，異噻唑基，異噁唑啶基，異噁唑啉酮基，異噁唑啉基，異噁唑酮基，異噁唑基，2，4-二氧四氫喋啶基，甲基胸腺堿酰基，甲基尿嘧啶、嗎啉基，萘咪唑基，乳清酰基，氧硫雜環(huán)己烷基，氧硫雜環(huán)戊烷基，噁嗪酮基，噁唑啶酮基，噁唑啶基，噁唑酮基，噁唑啉酮基，噁唑啉基，噁唑酮基，噁唑并嘧啶基，噁唑基，全氫噌啉基，全氫吡咯嗪基，全氫吡咯噻嗪基，全氫噻嗪酮基，啶基，吩嗪基，吩噻嗪基，吩氧硫雜環(huán)己二烯基，吩噁嗪基，吩噁嗪酮基，2，3-二氮雜萘基，哌嗪二酮基，哌嗪基二酮基，多喹喔啉基，喋啶基，喋呤基，嘌呤基，吡嗪基，吡唑烷基，吡唑烷酮基，吡唑啉酮基，吡唑啉基，吡唑并苯并二氮雜基，吡唑酮基，吡唑并嘧啶基，吡唑三嗪基，吡唑基，噠嗪基，噠嗪酮基，吡啶并吡嗪基，吡啶并嘧啶基，嘧啶亞硫?；奏せ?，嘧啶酮基，嘧啶并氮雜基，嘧啶并蝶啶基，吡咯并苯并二氮雜基，吡咯并二嗪基，吡咯并嘧啶基，喹唑烷基，喹唑啉酮基，喹唑啉基，喹喔啉基，萘1，8-磺酸內(nèi)酰氨基，萘1，8-磺內(nèi)酰亞胺基(sultinyl)，萘1，8-磺酸內(nèi)酯基，四氫噁唑基，四氫吡嗪基，四氫噠嗪基，四氫喹喔啉基，四氫噻唑基，硫氮雜基，噻嗪基，噻唑啶酮基，噻唑烷基，噻唑啉酮基，噻唑啉基，噻唑并苯并咪唑基，噻唑基，噻吩嘧啶基，噻唑烷酮基，胸腺嘧啶基，三唑并嘧啶基，尿嘧啶基，黃嘌呤基，木糖醇基，氮雜苯并萘基，苯并N-氧化噁二唑基(benzofuroxanyl)，苯并噻二嗪基，苯并三氮雜酮基，苯并三唑基，苯并噁二嗪基，二噁二嗪基，二噻噠唑基(Dithiadazole)，二噻唑基，呋咱基，N-氧化噁二唑基(furoxaryl)，氫三唑基，羥三嗪基，噁二嗪基，噁二唑基，噁噻嗪酮基，噁三唑基，五嗪基，五唑基，五嗪基，多噁二唑基，悉尼酮基(sydonyl)，四噁烷基(Tetraoxanyl)，四氮雜基，四嗪基，四唑基，噻二嗪基，噻二唑啉基，噻二唑基，噻二噁嗪基，噻三嗪基，噻三唑基，噻三唑基，三氮雜基，三嗪并吲哚基，三嗪基，三唑啉二酮基，三唑啉基，三唑基，三噁烷基，三吩二噁嗪基，三吩二噻嗪基，三噻二氮雜基，三噻烷基或三氧戊環(huán)基。
此類化合物可從德國公開文本19601303.8中獲知。
由于其作為細(xì)胞Na+/H+交換抑制劑有效的結(jié)果，這些化合物可用為藥物組合物的活性成分或可用作制備這種活性成分的中間產(chǎn)物。本發(fā)明化合物可以有效地對抗例如，因血氧過少(hypoxia)的心律不齊。它們也可用于與心肌缺血相關(guān)的疾病(例如，心，腦，胃腸-腸系膜血栓(mensenterial Throbose)/栓塞，肺，腎的缺血，肝缺血，骨骼肌缺血)。相應(yīng)的疾病包括例如冠狀心臟病，心肌梗塞，心絞痛，穩(wěn)定型心絞痛，心室心律不齊，心室下心律不齊，心功能不足-以及有助于旁通手術(shù)，有助于開心手術(shù)，有助于需要中斷心臟供血的手術(shù)及有助于心臟移植-肺循環(huán)中的栓塞，急性或慢性的腎機(jī)能衰竭，慢性腎機(jī)能不全，腦梗塞，在溶解血管閉塞后腦部位血流恢復(fù)時所引起的再注輸傷害腦中的急性或慢性的血癥。這里，也可以將所述化合物和血栓溶解劑例如t-PA，鏈激酶和尿激酶結(jié)合使用。
于缺血性心臟(如在心絞痛發(fā)作或心肌梗塞后)的再注輸中，可能會對在受害區(qū)內(nèi)的心肌細(xì)胞發(fā)生不可逆性的傷害。本發(fā)明化合物對這些情況具有心臟保護(hù)活性。
阻止移植傷害也必須包括在缺血癥范圍內(nèi)(如在移植前，中和后以及供移植所用器官的貯存中，保護(hù)移植物例如肝，腎，心或肺)，可能發(fā)生與移植相關(guān)的情況中。該化合物也是一種對心和周圍血管進(jìn)行血管成形術(shù)中提供保護(hù)作用的藥物。
在主要的高血壓和糖尿病性腎病中，細(xì)胞鈉-質(zhì)子-交換會增加。所以本發(fā)明化合物適用于作為這種交換的抑制劑以防止這些疾病。
本發(fā)明化合物的其它特征為對細(xì)胞增生具有強(qiáng)力抑制作用。因此，運些化合物作為有用的藥物以治療細(xì)胞增生起主要或次要作用的疾病且可用為對抗下列疾病的藥物癌癥，良性腫瘤或例如前列腺肥大癥，動脈粥樣硬化癥，器官肥大和增殖，纖維變性病及糖尿病后期并發(fā)癥。
再者，這種類型化合物對血清脂蛋白的血液水平具有有利效應(yīng)是眾所周知的。
令人訝異地發(fā)現(xiàn)，通式I化合物比現(xiàn)有技術(shù)已知的苯甲?；已苌锞哂幸馔獾挠欣?，且也適合于口服。
通式I活性物質(zhì)也可用作水性注射溶液(如，供靜脈內(nèi)，肌肉內(nèi)或皮下給藥使用)，片劑，栓劑，軟膏，透皮施用膏，經(jīng)肺吸入的氣霧劑或作為經(jīng)鼻噴霧劑。
在片劑或栓劑中活性物質(zhì)的含量是在5至200毫克，優(yōu)選10至50毫克之間。用于吸入時，個別劑量為0.05至20毫克之間，優(yōu)選在0.2至5毫克之間。供非經(jīng)胃腸注射的，單一劑量為0.1至50毫克，優(yōu)選為0.5至20毫克之間。需要時上述劑量可一天使用數(shù)次。
下面為含有該活性物質(zhì)的醫(yī)藥制劑的實施例片劑通式I活性物質(zhì) 20.0毫克硬脂酸鎂1.0毫克玉米淀粉 62.0毫克乳糖 83.0毫克聚乙烯基吡咯烷酮1.6毫克注射用溶液通式I活性物質(zhì) 0.3克氯化鈉0.9克注射用水加到100毫升該溶液可用標(biāo)準(zhǔn)方法予以滅菌。供經(jīng)鼻給藥或吸入用藥的水溶液通式I活性物質(zhì) 0.3克氯化鈉 0.9克氯化芐烷銨0.01毫克純化水 加到100毫升上述溶液適合用于噴霧經(jīng)鼻給藥或在可產(chǎn)生優(yōu)選為2至6微米粒徑的氣霧劑的裝置配合使用時，適于給藥到肺內(nèi)。吸入用膠囊劑將通式I化合物以微粉化形式(粒度基本上在2至6微米之間)，視需要，加入微粉化的載體物質(zhì)例如乳糖后，填充在硬質(zhì)明膠膠囊內(nèi)。使用供粉末吸入用的常用裝置來吸入。于每一膠囊內(nèi)充入，例如0.2至20毫克的通式I活性物質(zhì)及0至40毫克的乳糖。吸入用氣霧劑通式I活性物質(zhì) 1份大豆卵磷脂0.2份推動氣體混合物加到100份該制劑優(yōu)選充填入有計量閥的氣霧劑容器內(nèi)，每一次噴霧輸送0.5毫克的劑量。對于所給范圍的其它劑量，使用含有更大或更小比例的活性物質(zhì)的制劑。軟膏(組成克/100克軟膏)通式I活性物質(zhì)2克發(fā)煙鹽酸 0.011克焦亞硫酸鈉0.05克等份的鯨蠟醇和硬脂醇的混合物20克白凡士林 5克人造香檸檬油 0.075克蒸餾水 加到100將諸成分以一般方式加工成軟膏。
制造本發(fā)明化合物的方法通?？蓮默F(xiàn)有技術(shù)獲知；例如，本發(fā)明化合物可依下面的方法得到，例如通過通式II的4-(1-哌嗪基)-3-三氟甲基苯甲酸酯與通式III化合物反應(yīng) RlC(O)Q(III)其中Q為可經(jīng)哌嗪-氮所取代的脫離基；視情況在有助劑，優(yōu)選羰基二咪唑存在下進(jìn)行反應(yīng)，得到通式IV苯甲酸衍生物 將其懸浮在適當(dāng)?shù)?，?yōu)選無水的溶劑中，優(yōu)先為二甲基甲酰胺中，并與堿-優(yōu)選氫化鈉，在適當(dāng)?shù)臒o水溶劑-優(yōu)選為二甲基甲酰胺，內(nèi)的溶液或懸浮液，及胍鹽-較優(yōu)選胍鹽酸鹽，的混合物相混合，并分離反應(yīng)產(chǎn)物。
本發(fā)明用下面的實施例予以闡明
產(chǎn)率83％6.4-(4-苯羰基-1-哌嗪基)-3-三氟甲基-苯甲酸甲酯柱色譜法乙酸乙酯/正庚烷(2∶1)產(chǎn)率87％7.4-(4-(2-呋喃羰基)-1-哌嗪基)-3-三氟甲基-苯甲酸甲酯柱色譜法乙酸乙酯/正庚烷(2∶1)產(chǎn)率75％8.4-(4-(3-甲基苯羰基)-1-哌嗪基)-3-三氟甲基-苯甲酸甲酯柱色譜法乙酸乙酯/正庚烷(2∶1)產(chǎn)率79％9.4-(4-(4-(1-吡咯基)苯羰基)-1-哌嗪基)-3-三氟甲基-苯甲酸甲酯柱色譜法乙酸乙酯/正庚烷(2∶1)產(chǎn)率87％10.4-(4-(2-吡啶羰基)-1-哌嗪基)-3-三氟甲基-苯甲酸甲酯柱色譜法乙酸乙酯/正庚烷(2∶1)產(chǎn)率73％用對應(yīng)的碳酸甲酯制備酰基胍的通用方法將5.09克(127.2毫摩爾)60％NaH/白油用乙醚洗二次且傾析出。加入200毫升無水DMF且于保護(hù)氣體下攪拌時以少量分批地加入12.15克(127.2毫摩爾)胍鹽酸鹽。于攪拌一小時后，加入21.2毫摩爾對應(yīng)的甲酯并于約120℃溫度下再攪拌該溶液2小時。之后將反應(yīng)混合物冷卻至周溫，過濾且將濾液真空蒸干。在硅膠上用適當(dāng)洗提劑色譜分離且用乙醚化鹽酸溶液或其它藥物學(xué)可接受的酸轉(zhuǎn)化成對應(yīng)的鹽之后，得到下列化合物，(其中，在下列結(jié)構(gòu)式中氫原子如果是結(jié)合在碳原子或氮原子上，并且對理解本發(fā)明不是必需的，則出于清楚予以刪去)
在37℃無CO2下培育6分鐘后，將細(xì)胞洗清，并用洗滌培養(yǎng)基予以溫育5分鐘120mM氯化膽堿，5mM KCl，1mM MgCl2，1.8mM CaCl2，5mM葡萄糖和15mM MOPS，pH7.0。
脫除洗滌培養(yǎng)基并加入有或沒有試驗化合物的對照培養(yǎng)基120mMNaCl，5mM KCl，1mM MgCl2，1.8mM CaCl2，5mM葡萄糖，15mMMOPS，pH7.0。
將細(xì)胞置于37℃無CO2下溫育4分鐘后用螢光測定法測量(CytoFluor2350)。染料BCECF的螢光是在485nm(pH敏感)和440nm(非-pH敏感)的激發(fā)波長及在530發(fā)射波長下測量。細(xì)胞質(zhì)pH由485和440nm兩處的熒光值比例計算的。該螢光值比例是通過用尼日利亞菌素平衡外pH與內(nèi)pH后測量螢光信號而進(jìn)行校準(zhǔn)。
本發(fā)明化合物也令人驚異地在口服后有非常好的生物利用率及長的壽命-使其非常適合口服使用的性質(zhì)。藥物動力學(xué)數(shù)據(jù)為進(jìn)行試驗，使用重約200克的雄鼠(未禁食)。以靜脈內(nèi)和口服將諸物質(zhì)溶于經(jīng)酸化的水溶液(pH3)內(nèi)。個別的大丸劑注射(0.5毫克/公斤，靜脈內(nèi)，2.5毫克/公斤，口服)是通過尾靜脈注射(0.2毫升/200克)或通過導(dǎo)管給到胃內(nèi)(1毫升/200克)。所使用的溶液都經(jīng)分析以確定所給劑量。根據(jù)下列計劃用肝素化的玻璃毛細(xì)管在短暫氟烷麻醉后從眶后靜脈叢采取0.5毫升液份的血液-于靜脈內(nèi)給藥后5分，15分，30分，1小時，2小時，4小時，6小時，8小時；-口服后15分鐘，1小時，2小時，4小時，6小時，8小時，24小時，32小時。
將樣品離心并將血漿貯存在-20℃直到要分析為止。樣品制備是用內(nèi)標(biāo)準(zhǔn)按液-液萃取法進(jìn)行。血漿萃取物用反相HPLC連接電霧化-串級質(zhì)譜儀進(jìn)行分析。
藥物動力學(xué)數(shù)據(jù)由對應(yīng)的血漿濃度通過TopFit程序(Heinzel，G.，Wiloszczak，R.，Thomann，P.TopFit 2.0-Pharmacokinetic and pharmacodynamicdata analysis，system for the PC，Gustav Fischer Verlag，Stuttgart，Jena，NewYork，1993)以無間格分析(compartment-free analysis)進(jìn)行測定。
將德國專利申請Nr19843489公開，本發(fā)明所要求的優(yōu)先權(quán)，全部列入本文。
權(quán)利要求
1.一種通式I苯甲?；已苌?，或其單獨的互變體或?qū)τ丑w或其混合物以及其游離堿或其與藥理上可接受的酸的相應(yīng)的酸加成鹽， 其中R1是C1-8-烷基，雜芳基，為未經(jīng)取代的或為經(jīng)下列取代基所單取代或多取代的支鏈或直鏈C1-4-烷基，環(huán)烷基，支鏈或直鏈C1-4-烷氧基，NH2基或伯氨基或仲氨基，三氟甲基，氰基或硝基或鹵素，芳基，為未經(jīng)取代的或經(jīng)下列取代基所單取代或多取代的支鏈或直鏈C1-4-烷基，支鏈或直鏈C1-4-烷氧基，NH2基或伯氨基或仲氨基，三氟甲基，羥基，氰基或硝基或鹵素或五員或六員雜芳基，它可含一，二，三，四或五個彼此相同或不同的選自氮，氧和硫中的雜原子，烷芳基，為未經(jīng)取代的或為在芳基及/或烷基部分的結(jié)構(gòu)中經(jīng)下列取代基所單取代或多取代的支鏈或直鏈C1-4-烷基，支鏈或直鏈C1-4-烷氧基，NH2基或伯氨基或仲氨基，三氟甲基，氰基或硝基或鹵素。
2.根據(jù)權(quán)利要求1的通式I化合物，其特征在于，R1是未經(jīng)取代的苯基環(huán)或經(jīng)下列基所取代的苯基環(huán)，氟或甲基，三氟甲基，甲氧基或吡咯基，或是
3. 4-(4-(2-吡咯羰基)-1-哌嗪基)-3-三氟甲基-苯甲?；壹谆撬猁}
4. 4-(4-(4-氟苯羰基)-1-哌嗪基)-3-三氟甲基-苯甲酰基胍甲磺酸鹽
5.制備通式I化合物的方法 其特征在于，用通式II的4-(1-哌嗪基)-3-三氟甲基苯甲酸酯與通式III化合物反應(yīng) R1C(O)Q (III)其中Q為可經(jīng)哌嗪的氮所取代的脫離基；必要時在有助劑，優(yōu)選為羰基二咪唑存在下，反應(yīng)得到通式IV苯甲酸衍生物 將其懸浮在適宜的，優(yōu)選在無水的溶劑，優(yōu)選在二甲基甲酰胺中，并與堿-優(yōu)選為氫化鈉，及胍鹽-優(yōu)選胍鹽酸鹽，在適宜的無水溶劑-優(yōu)選二甲基甲酰胺，內(nèi)的溶液或懸浮液，的混合物相混合，并分離反應(yīng)產(chǎn)物，并必要時和藥理上可接受的酸形成所要求的酸加成鹽。
6.一種藥物制劑，其特征在于，它含有一種根據(jù)權(quán)利要求1至4中任一項所述的化合物和其酸加成鹽以及常用的助劑和載體。
7.一種根據(jù)權(quán)利要求1至4中任一項所述化合物的應(yīng)用，它用作為藥物組合物。
8.一種根據(jù)權(quán)利要求7的化合物的用途，它可用作具有對Na+/H+交換的抑制作用的藥物組合物。
9.一種通式I化合物或其酸加成鹽的用途，其可用于制備治療缺血癥所用的藥物。
全文摘要
本發(fā)明是有關(guān)通式I的新穎苯甲?；已苌?其制備方法以及其在制造藥物組合物中的用途。
文檔編號C07D207/327GK1342153SQ99811143
公開日2002年3月27日 申請日期1999年9月16日 優(yōu)先權(quán)日1998年9月22日
發(fā)明者斯蒂芬－馬賽厄斯·布萊克, 埃里克·伯格, 克里斯琴·艾克梅爾, 奧托·羅斯 申請人:貝林格爾英格海姆法瑪公司