L-鳥氨酸硫辛酸復(fù)合鹽及其制備方法和應(yīng)用的制作方法
【專利摘要】本發(fā)明屬于醫(yī)藥化工領(lǐng)域，公開了L-鳥氨酸硫辛酸復(fù)合鹽及其制備方法和應(yīng)用。該L-鳥氨酸硫辛酸復(fù)合鹽的結(jié)構(gòu)式如式I所示。該L-鳥氨酸硫辛酸復(fù)合鹽具有防治因急慢性肝病如肝硬化、脂肪肝、肝炎等肝臟疾患引起的肝昏迷的功能，可用于制備治療肝昏迷的藥物。本發(fā)明的制備方法簡單易行，成本低，產(chǎn)品的純度較高。
【專利說明】L-鳥氨酸硫辛酸復(fù)合鹽及其制備方法和應(yīng)用

【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明屬于醫(yī)藥領(lǐng)域，涉及L-鳥氨酸硫辛酸復(fù)合鹽及其制備方法和應(yīng)用。

【背景技術(shù)】
[0002] 硫辛酸是一種生物抗氧化劑，它可以清除體內(nèi)的氧自由基，再生其它抗氧化劑，螯 合過渡金屬，以及修復(fù)氧化受損的蛋白質(zhì)。而且，硫辛酸是已知的唯一兼具脂溶性和水溶性 的抗氧化劑，可以在體細胞內(nèi)任何位置發(fā)揮作用。在醫(yī)藥領(lǐng)域，硫辛酸可被用于治療各類肝 臟疾病，如酒精性肝損傷、急性及慢性肝炎、肝硬化、肝昏迷、脂肪肝等。但是，硫辛酸自身存 在一些缺陷，表現(xiàn)為較低的水溶性，在某些條件下不穩(wěn)定，這些都不利于硫辛酸的使用和儲 存。如今，人們提出了許多行之有效的方法來改善硫辛酸的理化性質(zhì)，其中包括將硫辛酸制 備成鹽，如硫辛酸鈉鹽。但是，傳統(tǒng)的硫辛酸鈉鹽作為藥物應(yīng)用仍有不足，特別是在治療肝 病時，鈉鹽的攝入對已有腹水、體液過負荷或電解質(zhì)失衡的肝病患者而言是很危險的。因 此，需要找到一種既可以改善硫辛酸的理化性質(zhì)，又適合用藥的新型硫辛酸鹽或衍生物。
[0003] L-鳥氨酸是一種堿性氨基酸，已被證實可以和多種有機酸和氨基酸形成復(fù)合鹽， 并可以改善對方的理化性質(zhì)，增強藥效。同時，L-鳥氨酸具有保肝護肝的功效。眾所周知，肝 臟是人體代謝的主要器官，肝功能受損會導(dǎo)致人體代謝紊亂，氨等有毒代謝物在體內(nèi)無法 排除，造成人體內(nèi)高血氨狀態(tài)，引起中樞神經(jīng)系統(tǒng)中毒，嚴重的會導(dǎo)致昏迷或死亡。L-鳥氨 酸是尿素循環(huán)的中間物，人體攝入鳥氨酸可以加速尿素循環(huán)，迅速排除體內(nèi)的因肝功能受 損而堆積的氨等有毒代謝物，進而激活肝細胞、恢復(fù)肝功能，避免氨對腦中樞神經(jīng)的損害。
[0004] 目前尚沒有將L-鳥氨酸與硫辛酸制成復(fù)合鹽用于制備治療肝性昏迷藥物的報 導(dǎo)。


【發(fā)明內(nèi)容】

[0005] 本發(fā)明的目的是提供一種L-鳥氨酸硫辛酸復(fù)合鹽。
[0006] 本發(fā)明的另一個目的是提供上述L-鳥氨酸硫辛酸復(fù)合鹽的制備方法。
[0007] 本發(fā)明的還有一個目的是提供上述L-鳥氨酸硫辛酸復(fù)合鹽的應(yīng)用。
[0008] 本發(fā)明的目的是通過下列技術(shù)方案實現(xiàn)的：
[0009] -種L-鳥氨酸硫辛酸復(fù)合鹽，其結(jié)構(gòu)式如式I所示：
[0010]

【權(quán)利要求】
1. 一種L-鳥氨酸硫辛酸復(fù)合鹽，其結(jié)構(gòu)式如式I所示：
2. 權(quán)利要求1所述的L-鳥氨酸硫辛酸復(fù)合鹽的制備方法，其特征在于包括以下步驟： 方法一：將濃縮的游離L-鳥氨酸水溶液加入硫辛酸的乙醇溶液，反應(yīng)得到L-鳥氨酸硫 辛酸復(fù)合鹽沉淀，將沉淀溶解得到L-鳥氨酸硫辛酸復(fù)合鹽水溶液，再進行結(jié)晶操作得到該 復(fù)合鹽晶體； 方法二：配置游離的L-鳥氨酸水溶液，然后向其中加入硫辛酸固體粉末，反應(yīng)得到 L-鳥氨酸硫辛酸復(fù)合鹽水溶液，再將其以結(jié)晶的形式析出。
3. 根據(jù)權(quán)利要求2所述的制備方法，其特征在于方法一中的濃縮的游離L-鳥氨酸水溶 液中L-鳥氨酸含量為50?60wt%，優(yōu)選為53?56wt%，進一步優(yōu)選為54. 7wt% ;方法二 中游離的L-鳥氨酸水溶液中L-鳥氨酸含量為1?IOwt %，優(yōu)選為3?6wt %，進一步優(yōu)選 為 4. 6wt%。
4. 根據(jù)權(quán)利要求2所述的制備方法，其特征在于游離L-鳥氨酸是通過下列方法得到 的：從發(fā)酵液中提取、化學(xué)合成、酶反應(yīng)、或者將L-鳥氨酸鹽通過脫鹽得到。
5. 根據(jù)權(quán)利要求2所述的制備方法，其特征在于其反應(yīng)物中L-鳥氨酸與硫辛酸的摩爾 比為1:1?L 3,優(yōu)選1:1?L 1，反應(yīng)溫度為15?25°C。
6. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的制備方法，其中的結(jié)晶方式為：向L-鳥氨酸硫辛酸復(fù)合鹽水 溶液中添加溶析劑，或者降低溶液的溫度，或者是兩種方法的組合。
7. 根據(jù)權(quán)利要求6所述的制備方法，其結(jié)晶方法中L-鳥氨酸硫辛酸復(fù)合鹽水溶液的質(zhì) 量濃度為10 %?20%。
8. 根據(jù)權(quán)利要求6所述的制備方法，其結(jié)晶方法中的溶析劑選自甲醇或乙醇，或者兩 種溶析劑的組合；乙醇采用濃度為90?98%的乙醇或無水乙醇，優(yōu)選無水乙醇；結(jié)晶溫度 為0?25°C，優(yōu)選4?20°C。
9. 根據(jù)權(quán)利要求6所述的制備方法，其結(jié)晶方法中溶析劑的加入速率為0. 05ml/min? 0. 5ml/min，優(yōu)選0. lml/min?0. 3ml/min ;溶析劑的加入量為L-鳥氨酸硫辛酸復(fù)合鹽水溶 液體積的1?7倍，優(yōu)選1. 5?5倍。
10. 權(quán)利要求1所述的L-鳥氨酸硫辛酸復(fù)鹽在制備治療因肝臟疾患引起肝昏迷藥物中 的應(yīng)用。
【文檔編號】C07D339/04GK104387364SQ201410778441
【公開日】2015年3月4日 申請日期:2014年12月15日 優(yōu)先權(quán)日:2014年12月15日
【發(fā)明者】萬紅貴, 龔寅聰, 石楠, 萬淼 申請人:南京工業(yè)大學(xué)