專利名稱：R－(+)－硫辛酸及其鹽的制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及有機藥物化學(xué)領(lǐng)域，具體而言，本發(fā)明涉及B族維生素R-(+)-硫辛酸及其鹽的制備方法。
背景技術(shù)：
R-(+)-硫辛酸(R-(+)-α-Lipoic Acid，R-(+)-α-Thioctic Acid，簡稱R-LA)是外消旋體α-硫辛酸對映體之一，它的化學(xué)結(jié)構(gòu)式是 R-LA目前世界上化學(xué)合成R-(+)-硫辛酸的制備方法很多，主要有三類方法1、以6，8-二氯辛酸乙酯為起始原料，經(jīng)硫代、環(huán)合、水解，得到外消旋體α-硫辛酸(U.S.2792406，1957；U.S.3223712，1965)，再用拆分劑拆分得到R-(+)-硫辛酸，這一步的收率僅為45％。且S-硫辛酸是不易轉(zhuǎn)化為R.S型或R型的，浪費一半資源且使得R-(+)-硫辛酸成本昂貴；2、以6，8-二羥基辛酸甲酯或6-羥基-8-氯辛酸甲酯為起始原料，制成甲磺酸酯，然后立體選擇性成R-(+)-硫辛酸(U.S.5869713，G.Bringmann，J.Paust Z.Naturforschung 54b，661-665，1999)，但工藝比較復(fù)雜，不易得到純品；3、將外消旋6，8-二氯辛酸乙酯水解成(±)二氯辛酸(DCA)，用(-)麻黃堿進行成鹽，拆分、再硫代、環(huán)合(Acker等，J.Am.Chem.Soc.，76，6483，1954)，該方法基本可以節(jié)省成本，但仍有約50％(-)-6，8-二氯辛酸沒有利用，成本較高。
另外，隨著α-硫辛酸的藥理藥效學(xué)的深入研究，發(fā)現(xiàn)R-(+)-硫辛酸之熱穩(wěn)定性差，在有氧條件下易聚合，不溶于水等現(xiàn)象，這些都影響了它的儲存和生物利用度。因此，我們試圖將R-(+)-硫辛酸制成金屬鹽或有機堿的鹽來增加它穩(wěn)定性、提高其溶解度和生物利用度，以滿足醫(yī)藥市場需要。但未見將(-)-6，8-二氯辛酸(DCA)轉(zhuǎn)化成(±)-6，8-二氯辛酸(即(±)DCA)，經(jīng)拆分得(+)DCA，然后經(jīng)硫代、環(huán)合成R-(+)-硫辛酸的報道；也未見R-(+)-硫辛酸成鹽的詳細文獻報道。
發(fā)明目的本發(fā)明的目的是提供以6，8-二氯辛酸乙酯為原料水解得(±)-6，8-二氯辛酸((±)DCA)后，用S-(-)α-苯乙胺進行對映體拆分，得到(+)DCA，然后進行硫代環(huán)合，得到R-(+)-硫辛酸，再與堿金屬或其氧化物、鹵化物和有機堿成鹽，并提供將(-)DCA轉(zhuǎn)化成(±)DCA，經(jīng)拆分得(+)DCA再硫代環(huán)合成R-(+)-硫辛酸及成鹽的方法。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明內(nèi)容之一將外消旋體(±)-6，8-二氯辛酸先拆分，再硫代環(huán)合在低溫、無氧、真空干燥條件下，合成多種堿金屬鹽和有機堿鹽，包括鈉、鉀、鈣、鎂、鐵、鋅、銅和鋰鹽以及N，N-二甲基乙醇胺、三乙胺、三羥乙胺和二羥乙基乙胺鹽等化合物；特別是與甲醇鉀、乙醇鉀、甲醇鈉、乙醇鈉成的R-(+)-硫辛酸鉀和R-(+)-硫辛酸鈉鹽。
本

發(fā)明內(nèi)容
之二將(-)-6，8-二氯辛酸應(yīng)用低濃度的NaOH轉(zhuǎn)化成(±)DCA，經(jīng)拆分得(+)DCA，然后硫代環(huán)合生成R-(+)-硫辛酸，再成鹽。其化學(xué)反應(yīng)通式如下
(M＝K、Na、Ca、Mg、Zn、Cu、Fe、Li、有機堿)6，8-二氯辛酸乙酯(工業(yè)級，市場有售)，R-(+)或S-(-)α-苯乙胺(工業(yè)級，市場有售)。
本發(fā)明的優(yōu)點是先拆分中間體(±)-二氯辛酸，再合成產(chǎn)品，節(jié)約資源，降低成本，成鹽的方法切實可行，有利于R-(+)-硫辛酸的儲存、運輸和醫(yī)藥上的應(yīng)用；將無用的(-)-二氯辛酸轉(zhuǎn)化成(+)-二氯辛酸，利用好再生資源。
下面通過實施例對本發(fā)明作進一步說明。應(yīng)該理解的是，本發(fā)明實施例所述制備方法僅僅是用于說明本發(fā)明，而不是對本發(fā)明的限制，在本發(fā)明的構(gòu)思前提下對本發(fā)明制備方法的簡單改進都屬于本發(fā)明要求保護的范圍。除非另有說明，本發(fā)明中的百分數(shù)是重量百分數(shù)。
實施例一1、稱取100g(0.4mol)外消旋6，8-二氯辛酸乙酯(95％工業(yè)級)經(jīng)堿性水解，得外消旋6，8-二氯辛酸約80g，將80g濕品溶于300ml乙酸乙酯中，加入24g(0.2mol)S-(-)α-苯乙胺，慢慢冷卻至0-10℃，過夜，過濾，得到約30g濕的(+)-6，8-二氯辛酸·S-(-)-α-苯乙胺鹽。
將上述鹽進行必要的重結(jié)晶后溶于乙酸乙酯中，用稀鹽酸酸化，用甲苯提取，低溫蒸去溶劑，得到18.8g(+)-6，8-二氯辛酸，[α]D25+48-49.6°，收率42％-46％。
2、將得到的18.8g(+)-6，8-二氯辛酸按U.S.3223712(1965)制備得到R-(+)-硫辛酸13.1g，收率72％，熔點44-48℃，[α]D25+95-105°。
3、將得到的10.3g(0.05mol)R-(+)-硫辛酸立即溶于100ml無水乙醇中，滴加到等體積乙醇鈉/乙醇溶液中，很快析出結(jié)晶性固體，放置過夜，過濾，室溫真空干燥得白色或淺黃色R-(+)-硫辛酸鈉精品10.8g，收率95％。與R-(+)-硫辛酸鈉標(biāo)準(zhǔn)品的比旋度無差別，HPLC(手性柱)右旋體純度≥98.5％。
實施例二按實施例一制得10.3g(0.05mol)R-(+)-硫辛酸，立即溶于100ml無水乙醇中，滴加到等體積乙醇鉀/乙醇溶液中，放置，0-10℃下冷凍，慢慢析出結(jié)晶。在充氮條件下過濾、真空干燥，得R-(+)-硫辛酸鉀精品9.9g，收率81％。
實施例三按實施例一制得10.3g(0.05mol)R-(+)-硫辛酸，立即溶于100ml 95％乙醇中，滴加到等體積的氫氧化鈣/乙醇懸浮液中，攪拌，有沉淀物析出，靜置過夜。過濾，濾餅再用95％乙醇浸泡72小時，離心，真空干燥得R-(+)-硫辛酸鈣10.2g，收率83％。
實施例四按實施例一制得10.3g(0.05mol)R-(+)-硫辛酸，立即溶于100ml 95％乙醇中，滴加到等體積的氫氧化鎂/乙醇懸浮液中，攪拌，有沉淀物析出，靜置過夜。過濾，濾餅再用95％乙醇浸泡72小時，離心，真空干燥得R-(+)-硫辛酸鎂9.7g，收率85％。
實施例五按實施例一制得10.3g(0.05mol)R-(+)-硫辛酸，立即溶于100ml 95％乙醇中，滴加到等體積的氯化鋅/乙醇懸浮液中，攪拌，有沉淀物析出，靜置過夜。過濾，濾餅再用無水乙醇浸泡48小時，重復(fù)兩次，離心，真空干燥得R-(+)-硫辛酸鋅10.2g，收率89％。
實施例六按實施例一制得10.3g(0.05mol)R-(+)-硫辛酸，立即溶于100ml 95％乙醇中，滴加到等體積的N，N-二甲基乙醇胺/乙醇溶液中，攪拌，有沉淀物析出，冷卻，靜置過夜。過濾，濾餅用95％乙醇浸泡洗滌，離心，真空干燥得R-(+)-硫辛酸二甲基乙醇胺鹽26.0g，收率95％。
實施例七按實施例一中分去(+)-6，8-二氯辛酸之后的母液(主要是(一)-6，8-二氯辛酸)，經(jīng)加入R-(+)α-苯乙胺成鹽、酸化后得到(一)DCA，加入100ml乙二醇單甲醚，滴加5％NaOH水溶液，升溫至60℃，攪拌5小時，用硫酸調(diào)pH1-2，用乙醚提取，蒸去乙醚得(±)DCA，然后經(jīng)拆分得(+)DCA，再硫代、環(huán)合得到R-(+)-硫辛酸9.3g，收率74％，立刻制成所需要的各種鹽。
權(quán)利要求
1.一種合成R-(+)-硫辛酸的方法，以外消旋6，8-二氯辛酸乙酯經(jīng)水解、拆分、硫代環(huán)合制得R-(+)-硫辛酸。
2.根據(jù)權(quán)利要求1的方法，其中拆分劑是S-(-)-α苯乙胺和R-(+)-α苯乙胺或類似它們有光學(xué)活性得有機堿。
3.根據(jù)權(quán)利要求1-2的方法，成鹽的物質(zhì)是堿金屬或者它們的氧化物和鹵化物或碳酸鹽如金屬鉀、鈉，包括乙醇鉀、甲醇鉀、乙醇鈉、甲醇鈉、氫氧化鈣、氫氧化鎂和氯化鋅、氯化亞鐵、溴化鋰、碳酸鈉、碳酸鉀、堿式碳酸銅。
4.根據(jù)權(quán)利要求1-3的方法，成鉀、鈉鹽的條件是無水、充氮(無氧)、低溫、真空、干燥，使之成為結(jié)晶單體，避免黏性聚合物的形成。
5.根據(jù)權(quán)利要求1-4的方法，(-)-6，8-二氯辛酸是用低濃度NaOH和乙二醇單甲醚為溶劑，進行轉(zhuǎn)化成外消旋(±)-6，8-二氯辛酸。
6.根據(jù)權(quán)利要求1-5的方法，將拆分得到的(+)-6，8-二氯辛酸硫代環(huán)合成R-(+)-硫辛酸，再成各種鹽。
全文摘要
本發(fā)明涉及R－(+)－硫辛酸及其鈉、鉀、鈣、鎂、鋅、鐵、銅和鋰鹽以及有機堿鹽的制備方法，以外消旋6，8－二氯辛酸乙酯為起始原料，經(jīng)水解、拆分得(+)－6，8－二氯辛酸，硫代、環(huán)合得R－(+)－硫辛酸并成各種鹽，還涉及了(－)－6，8－二氯辛酸轉(zhuǎn)化成(±)－6，8－二氯辛酸的制備方法。
文檔編號C07D339/04GK101024641SQ20061000918
公開日2007年8月29日 申請日期2006年2月20日 優(yōu)先權(quán)日2006年2月20日
發(fā)明者陳新, 梅以成 申請人:南京萊爾生物化工有限公司