專利名稱：具有芳香B－環(huán)的雌激素19－去甲(Noradnrost)－17－酮衍生物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明的背景技術(shù)使用基本上純的且毒性低的天然存在的雌激素組合物，例如PREMARIN(共軛的馬雌激素)，已經(jīng)成為減輕絕經(jīng)綜合征、雌激素不足的婦女的骨質(zhì)疏松癥/骨質(zhì)減少癥，以及其它與激素有關(guān)的疾病癥狀的優(yōu)選藥物療法。經(jīng)鑒定，天然存在的雌激素組合物中的雌激素組分一般為雌酮，馬烯雌酮，馬萘雌酮，17-β-雌二醇，二氫馬萘雌酮和17-β-二氫馬萘雌酮的硫酸酯(美國(guó)專利2834712)。通常用有機(jī)酸或無機(jī)酸的堿金屬鹽在約6.5-7.5的基本上中性pH下來緩沖或穩(wěn)定雌激素組合物。脲也已被用作穩(wěn)定劑(美國(guó)專利3608077)。US 4154820描述了加入抗氧化劑來穩(wěn)定合成的共軛雌激素，還描述了用三(羥甲基)氨基甲烷(TRIS)控制pH不能阻止水解。
在本說明書中描述的一種化合物，3β-羥基-5，7，9-雌三烯-17-酮的3-硫酸酯鈉鹽是PREMARIN(共軛馬雌激素)中的少量組分。D.Banerjee已經(jīng)在Ind.Chim.Belge.Suppl. 2435(1959)中公開了3β-羥基-5，7，9-雌三烯-17-酮的制備方法；然而，沒有提供此化合物的任何用途。
本發(fā)明的說明本發(fā)明提供了3β-羥基-5，7，9-雌三烯-17-酮或其3-硫酸酯的可藥用鹽。3β-羥基-5，7，9-雌三烯-17-酮的結(jié)構(gòu)如下面的化合物I所示。
3β-羥基-5，7，9-雌三烯-17-酮3-硫酸酯的可藥用鹽包括但不限于堿金屬鹽，堿土金屬鹽，銨鹽，含有1-6個(gè)碳原子的烷基銨鹽或在每個(gè)烷基中分別含有1-6個(gè)碳原子的二烷基銨鹽，在每個(gè)烷基中分別含有1-6個(gè)碳原子的三烷基銨鹽以及在每個(gè)烷基中分別含有1-6個(gè)碳原子的四烷基銨鹽。
堿金屬鹽包括鈉鹽和鉀鹽，特別優(yōu)選鈉鹽。堿土金屬鹽包括鈣鹽和鎂鹽。合適的烷基包括甲基、乙基、丙基、丁基、戊基和己基，優(yōu)選的烷基是甲基和乙基。當(dāng)存在一個(gè)以上的烷基時(shí)，這些烷基可以相同或不同。優(yōu)選的三烷基銨鹽是三甲基銨鹽和三乙基銨鹽。
本發(fā)明的鹽優(yōu)選具有大于1％的純度。
因?yàn)?β-羥基-5，7，9-雌三烯-17-酮3-硫酸酯的鈉鹽是PREMARIN(共軛的馬雌激素)中的少量組分，本發(fā)明還提供了純度大于1％的3β-羥基-5，7，9-雌三烯-17-酮3-硫酸酯的鈉鹽。本發(fā)明還提供了基本上由3β-羥基-5，7，9-雌三烯-17-酮3-硫酸酯的可藥用鹽組成的化合物；基本上由3β-羥基-5，7，9-雌三烯-17-酮3-硫酸酯的鈉鹽組成的化合物；以及基本上由3β-羥基-5，7，9-雌三烯-17-酮或其3-硫酸酯的可藥用鹽組成的化合物。
依據(jù)本發(fā)明使用時(shí)，治療包括治療已存在的癥狀，改善癥狀，或使癥狀減輕，并且抑制(包括抑制或阻止)癥狀的惡化或發(fā)展。
本發(fā)明還提供了含有3β-羥基-5，7，9-雌三烯-17-酮、3β-羥基-5，7，9-雌三烯-17-酮3-硫酸酯或其可藥用鹽或其混合物的組合物。本發(fā)明尤其提供了含有至少1％的3β-羥基-5，7，9-雌三烯-17-酮、3β-羥基-5，7，9-雌三烯-17-酮3-硫酸酯或其可藥用鹽或其混合物的組合物。一方面，本發(fā)明提供了組合物，其中含有的唯一雌激素劑是3β-羥基-5，7，9-雌三烯-17-酮、3β-羥基-5，7，9-雌三烯-17-酮3-硫酸酯或其可藥用鹽或其混合物。本發(fā)明的實(shí)施方案包括組合物，其中唯一活性化合物是3β-羥基-5，7，9-雌三烯-17-酮、3β-羥基-5，7，9-雌三烯-17-酮3-硫酸酯或其可藥用鹽或其混合物。在這些實(shí)施方案中，組合物可以含有其它賦形劑和載體，但是不含有其它活性成分。
本發(fā)明還提供了制備3β-羥基-5，7，9-雌三烯-17-酮、3β-羥基-5，7，9-雌三烯-17-酮3-硫酸酯及它們的可藥用鹽的方法。
3β-羥基-5，7，9-雌三烯-17-酮或其可藥用鹽可通過用合適的氧化劑如DEAD(二乙基重氮基二羧酸酯)、DDQ或Pd/C使雌-5(10)，7-二烯-3β-醇-17-酮或雌-5(10)，7-二烯-3α-醇-17-酮發(fā)生氧化芳構(gòu)化作用而制備。用另一種方法，可通過例如金屬醇還原反應(yīng)(例如通過Birch反應(yīng))，金屬銨還原反應(yīng)或電解還原反應(yīng)來還原馬萘雌酮(或其部分氫化的衍生物)。
3β-羥基-5，7，9-雌三烯-17-酮3-硫酸酯可通過用例如硫酸、氯硫酸或氨基磺酸將3β-羥基-5，7，9-雌三烯-17-酮磺化而制備。
另一方面，可調(diào)節(jié)3β-羥基-5，7，9-雌三烯-17-酮或其3-硫酸酯的鹽的PH來提供游離酸。
3β-羥基-5，7，9-雌三烯-17-酮或其3-硫酸酯可藥用的鹽可通過下述方法制備a)將3β-羥基-5，7，9-雌三烯-17-酮或其3-硫酸酯轉(zhuǎn)化成其可藥用鹽，或b)將3β-羥基-5，7，9-雌三烯-17-酮或其3-硫酸酯的可藥用鹽轉(zhuǎn)化成3β-羥基-5，7，9-雌三烯-17-酮或其3-硫酸酯的不同的可藥用鹽。
3β-羥基-5，7，9-雌三烯-17-酮或其3-硫酸酯可通過用適當(dāng)?shù)膲A中和來轉(zhuǎn)化成其可藥用鹽，所述堿有，例如堿金屬的碳酸鹽，堿土金屬的碳酸鹽，或伯胺、仲胺、叔胺或季銨的碳酸鹽。堿金屬鹽或堿土金屬鹽可用合適的堿金屬氫化物如氫化鈉、氫化鉀或氫化鋰制備。
3β-羥基-5，7，9-雌三烯-17-酮或其3-硫酸酯的可藥用鹽可通過置換、通過用離子交換樹脂處理或通過復(fù)分解反應(yīng)(移位變化)來轉(zhuǎn)化成不同的可藥用鹽。可用強(qiáng)堿置換弱堿的反應(yīng)來轉(zhuǎn)化所述鹽，例如用合適的堿如氫氧化物將胺鹽轉(zhuǎn)化成堿金屬鹽或堿土金屬鹽。例如，三烷基胺鹽如三乙基胺鹽可通過用堿金屬的氫氧化物如氫氧化鈉水溶液處理來轉(zhuǎn)化成堿金屬鹽如鈉鹽。也可以用離子交換樹脂進(jìn)行置換。用另一種方法，一種鹽可通過復(fù)分解反應(yīng)轉(zhuǎn)化成另一種鹽，例如，堿土金屬鹽如鈣鹽可用堿金屬鹽置換。例如，可將3β-羥基-5，7，9-雌三烯-17-酮或其3-硫酸酯的鈣鹽溶在水中，然后加入例如碳酸鈉。不溶的碳酸鈣就會(huì)沉淀出來，得到3β-羥基-5，7，9-雌三烯-17-酮或其3-硫酸酯的鈉鹽。
3β-羥基-5，7，9-雌三烯-17-酮3-硫酸酯的可藥用鹽可通過將3β-羥基-5，7，9-雌三烯-17-酮直接轉(zhuǎn)化成3β-羥基-5，7，9-雌三烯-17-酮3-硫酸酯的可藥用鹽而制備。此轉(zhuǎn)化可通過將3β-羥基-5，7，9-雌三烯-17-酮與合適的胺三氧化硫絡(luò)合物(例如三乙胺三氧化硫絡(luò)合物)反應(yīng)以提供相應(yīng)的三烷基胺鹽(例如三乙基胺鹽)來實(shí)現(xiàn)。若需要，可按照上述方法將這種鹽轉(zhuǎn)化成本發(fā)明的另一種鹽。堿金屬鹽或堿土金屬鹽可通過下述方式制備，用合適的堿金屬氫化物如氫化鈉、氫化鉀或氫化鋰處理3β-羥基-5，7，9-雌三烯-17-酮以在原位生成相應(yīng)的醇鹽，然后加入三烷基胺三氧化硫(例如三乙胺三氧化硫絡(luò)合物)來得到相應(yīng)的三烷基胺鹽(例如三乙基胺鹽)。若需要，可按照上述方法將這種鹽轉(zhuǎn)化成本發(fā)明的另一種鹽。
本發(fā)明還提供了通過化學(xué)方法制備的3β-羥基-5，7，9-雌三烯-17-酮3-硫酸酯和其可藥用鹽，尤其是按照上述方法制備到的3β-羥基-5，7，9-雌三烯-17-酮3-硫酸酯和其可藥用鹽。本發(fā)明還提供了可用這種方法獲得的3β-羥基-5，7，9-雌三烯-17-酮3-硫酸酯和其可藥用鹽。
本發(fā)明的化合物可由易得的原料制備。例如，可依據(jù)圖解I，由3β-羥基-5，7，9-雌三烯-17-酮制備3β-羥基-5，7，9-雌三烯-17-酮3-硫酸酯的鈉鹽。3β-羥基-5，7，9-雌三烯-17-酮可依據(jù)D.Banerjee在Ind.Chim.Belge.Suppl.2435(1959)中描述的方法制備。圖解I
如下面描述的體外和體內(nèi)標(biāo)準(zhǔn)藥理試驗(yàn)方法所示，本發(fā)明的化合物是雌激素，其中將3β-羥基-5，7，9-雌三烯-17-酮作為本發(fā)明的代表化合物進(jìn)行了評(píng)價(jià)。雌激素受體結(jié)合最先進(jìn)行的評(píng)價(jià)試驗(yàn)測(cè)定了3β-羥基-5，7，9-雌三烯-17-酮對(duì)以溶解的細(xì)胞提取物(胞質(zhì)溶膠)形式制得的人雌激素受體(hER-α)的競(jìng)爭(zhēng)性結(jié)合特性。在此標(biāo)準(zhǔn)藥理試驗(yàn)方法中，3β-羥基-5，7，9-雌三烯-17-酮被證實(shí)無任何特異性結(jié)合活性。然而，當(dāng)用全細(xì)胞試驗(yàn)方法分析雌激素受體的結(jié)合時(shí)，清楚地顯示了特異性結(jié)合。此試驗(yàn)方法測(cè)定的3β-羥基-5，7，9-雌三烯-17-酮的IC50為7.9×10-9M。這可與雌酮、馬烯雌酮和馬萘雌酮(equilinen)分別為51、67和375nM的Ki值相比較。體外其轉(zhuǎn)染試驗(yàn)方法在此標(biāo)準(zhǔn)藥理試驗(yàn)方法中，將hER-α在中國(guó)倉鼠卵巢(CHO)細(xì)胞中過度表達(dá)，其中CHO細(xì)胞感染有腺-2x-ERE-tk-蟲熒光素酶(雌激素應(yīng)答報(bào)道基因構(gòu)造物)，將細(xì)胞在不同濃度(10-12-10-5M)的3β-羥基-5，7，9-雌三烯-17-酮中放置24小時(shí)。也將細(xì)胞放置在10-9M的17β-雌二醇中。處理24小時(shí)后，將細(xì)胞溶解，分析細(xì)胞提取物的蟲熒光素酶活性。結(jié)果顯示，3β-羥基-5，7，9-雌三烯-17-酮的EC50約為50nM。使用相似的試驗(yàn)方法，以前的數(shù)據(jù)顯示雌酮的EC50為5.6nM。體內(nèi)對(duì)子宮活性用100μg 3β-羥基-5，7，9-雌三烯-17-酮處理未發(fā)育完全的大鼠三天(S.C.)，另外的試驗(yàn)組(n＝6)大鼠分別用0.5μg乙炔雌二醇和載體處理來作為陽性和陰性對(duì)照。用3β-羥基-5，7，9-雌三烯-17-酮處理的大鼠的子宮重量是54.63±5.2mg，而對(duì)照組大鼠的子宮重量是29.78±1.84mg，這表明3β-羥基-5，7，9-雌三烯-17-酮是雌激素。用乙炔雌二醇(0.5μg)處理的大鼠的子宮重量是92.68±7.6mg。
這些標(biāo)準(zhǔn)藥理試驗(yàn)方法的結(jié)果證實(shí)了本發(fā)明的化合物是雌激素。
本發(fā)明的代表性化合物(3β-羥基-5，7，9-雌三烯-17-酮)用測(cè)定該試驗(yàn)化合物的心臟保護(hù)作用的標(biāo)準(zhǔn)藥理試驗(yàn)方法進(jìn)行評(píng)價(jià)。
簡(jiǎn)言之，用DES(0.25mg/kg，i.p.)在試驗(yàn)前18小時(shí)預(yù)處理體重為180-200g的雌性大鼠。從注射過量戊巴比妥的大鼠中取出子宮角和主動(dòng)脈，清除粘著物，分別切成1cm和2-3mm的片段。將制備物分別置于在30℃含有Jalon溶液和在37℃含有Krebs溶液的器官浴中，并且向器官浴中充95％O2和5％CO2氣體。用安裝在Grass多波動(dòng)記錄儀上的壓力-置換轉(zhuǎn)換器監(jiān)測(cè)收縮。在本項(xiàng)試驗(yàn)中，DMSO對(duì)組織沒有任何作用，因此被用作溶解測(cè)試化合物的載體。
用60mM的KCl使子宮和主動(dòng)脈的平滑肌收縮。當(dāng)鉀誘導(dǎo)的收縮達(dá)到穩(wěn)定狀態(tài)時(shí)，測(cè)定測(cè)試化合物或載體的累積-濃度反應(yīng)曲線。當(dāng)前面的濃度作用達(dá)到穩(wěn)定狀態(tài)時(shí)(不超過20分鐘)，再提高測(cè)試化合物的濃度。EC50定義為產(chǎn)生50％松弛時(shí)測(cè)試化合物的濃度。
對(duì)于3β-羥基-5，7，9-雌三烯-17-酮，在子宮肌肉和胸腔主動(dòng)脈中獲得的EC50值分別是3.9×10-5和4.0×10-5。這些結(jié)果證實(shí)，本發(fā)明的化合物能提供心臟保護(hù)作用，尤其在局部缺血癥和高血壓的治療中提供心臟保護(hù)作用。
基于用標(biāo)準(zhǔn)藥理試驗(yàn)方法獲得的試驗(yàn)結(jié)果，本發(fā)明的化合物用于卵巢切除術(shù)或絕經(jīng)后提供雌激素替代治療，用于減輕與雌激素不足有關(guān)的癥狀，包括血管舒縮癥狀，例如熱潮紅，和其它與絕經(jīng)有關(guān)的癥狀，例如陰道萎縮，陰道炎，和會(huì)引起增加尿頻、失禁、及排尿困難的泌尿道下部萎縮。本發(fā)明的化合物能用于阻止骨損失以及抑制或治療骨質(zhì)疏松。本發(fā)明的化合物具有心臟保護(hù)作用，可用于治療動(dòng)脈粥樣硬化、局部缺血癥和高血壓。當(dāng)用雌激素治療絕經(jīng)后病人以阻止骨質(zhì)疏松以及在男性病人中進(jìn)行雌激素治療時(shí)，本發(fā)明化合物的心臟保護(hù)特征就變得特別重要。本發(fā)明的化合物還是抗氧化劑，因此能用于治療或抑制游離基誘導(dǎo)的病癥。需要保證抗氧化劑治療的具體病癥有癌癥，中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病，阿耳茨海默氏病，骨病，衰老，炎癥，外周血管病，類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎，自身免疫病，呼吸窘迫，肺氣腫，預(yù)防再輸注損傷，病毒性肝炎，慢性活動(dòng)性肝炎，肺結(jié)核，牛皮癬，系統(tǒng)性紅斑狼瘡，成人呼吸窘迫綜合征，中樞神經(jīng)系統(tǒng)創(chuàng)傷和中風(fēng)。此外，本發(fā)明的化合物還可用于抑制泌乳，以及預(yù)防和治療流行性腮腺炎和睪丸炎。
本發(fā)明的化合物可單獨(dú)配制作為專用治療劑使用，或可與其它治療劑如其它雌激素、孕激素或和雄激素聯(lián)合使用。
本發(fā)明的化合物可單獨(dú)或與給藥的藥物載體一起配制，其中活性成分與載體的比例由化合物的溶解度和化學(xué)性質(zhì)、所選的給藥途徑以及標(biāo)準(zhǔn)的藥物常規(guī)確定。藥物載體可以是固體或液體。
固體載體可含有一種或多種調(diào)味劑，潤(rùn)滑劑，助溶劑，懸浮劑，填充劑，助滑劑，助壓劑，粘合劑或片劑崩解劑；還可以是封裝材料。在粉劑中，載體是與分的很細(xì)的活性成分混合在一起的分的很細(xì)的固體。在片劑中，活性成分與具有所需壓片性質(zhì)的載體以適當(dāng)比例混合，并壓成具有所需形狀和大小的片劑。粉劑和片劑優(yōu)選含有高達(dá)99％的活性成分。合適的固體載體包括，例如磷酸鈣，硬脂酸鎂，滑石粉，糖，乳糖，糊精，淀粉，明膠，纖維素，甲基纖維素，羧甲基纖維素鈉，聚乙烯吡咯烷，低熔點(diǎn)蠟，和離子交換樹脂。
液體載體用于制備溶液，懸浮液，乳劑，糖漿劑，酏劑和增壓組合物。活性組分可溶解或懸浮在可藥用液體載體，例如水，有機(jī)溶劑，二者的混合物，或可藥用油或脂肪中。液體載體可含有其它合適的藥物添加劑，例如助溶劑，乳化劑，緩沖劑，防腐劑，增甜劑，調(diào)味劑，懸浮劑，增稠劑，色素，粘度調(diào)節(jié)劑，穩(wěn)定劑，或滲透調(diào)節(jié)劑。用于口服或非腸道給藥的液體載體的合適實(shí)例包括水(部分含有上述添加劑，例如纖維素衍生物，優(yōu)選羧甲基纖維素鈉溶液)，醇(包括一元醇和多元醇如乙二醇)及其衍生物，lethicins，和油(例如分餾的椰子油和花生油)。對(duì)于非腸道給藥，載體還可以是油性酯，例如油酸乙酯和肉豆蔻酸異丙酯。無菌的液體載體用在用于非腸道給藥的無菌液體形式的組合物中。用于增壓組合物的液體載體可以是鹵代烴或其它可藥用推進(jìn)劑。
無菌溶液或懸浮液形式的液體藥物組合物可通過例如肌內(nèi)、腹膜內(nèi)或皮下注射來給藥。無菌溶液還可以靜脈注射給藥。本發(fā)明的化合物也能以液體或固體組合物的形式口服給藥。
本發(fā)明的化合物能以常規(guī)栓劑的形式進(jìn)行直腸或陰道給藥。當(dāng)通過鼻內(nèi)或支氣管內(nèi)吸入或吹入給藥時(shí)，本發(fā)明的化合物可制成能以氣霧劑形式使用的水溶液或部分水溶液。本發(fā)明的化合物還可以通過使用含有活性化合物和載體的透皮給藥膏藥進(jìn)行透皮給藥，其中所述載體對(duì)活性化合物是惰性的，對(duì)皮膚沒有毒性，并且能使治療劑釋放以通過皮膚系統(tǒng)吸收到血流中。載體可采取多種形式，例如霜?jiǎng)┖蛙浉?，糊劑，凝膠，和封閉裝置。霜?jiǎng)┖蛙浉嗫梢允撬突蛴桶驼承砸后w或半固體乳劑。包含分散在含有活性成分的凡士林或親水性凡士林中的吸收性粉末的糊劑也是適用的?？墒褂酶鞣N封閉裝置來將活性成分釋放到血流中，例如使用覆蓋著含有活性成份以及含有或不含有載體的貯藥器的半透膜，或含有活性成份的基質(zhì)。其它封閉裝置可在文獻(xiàn)中了解。
所需劑量隨著所用的具體組合物、給藥途徑、已存在的癥狀的嚴(yán)重程度、以及要治療的具體個(gè)體的不同而變化。根據(jù)在標(biāo)準(zhǔn)藥理試驗(yàn)方法中獲得的結(jié)果，活性化合物的預(yù)計(jì)日劑量是0.02μg/kg-750μg/kg。通常，治療以比活性化合物最佳劑量要低的小劑量開始。隨后，增加劑量直到在此情況下達(dá)到最佳效果為止；根據(jù)用治療個(gè)體進(jìn)行的試驗(yàn)，給藥醫(yī)師可確定口服、非腸道、鼻內(nèi)、或支氣管內(nèi)給藥的精確劑量。藥物組合物優(yōu)選制成單位劑量的劑型如片劑或膠囊。在單位劑量的劑型中，藥物組合物再分成含有合適量活性成分的單位劑量；單位劑量的劑型可以是包裝的組合物，例如包裝的粉劑、小瓶、安瓿、預(yù)填充的注射器、或含有液體的小藥囊。單位劑量的劑型可以是，例如膠囊或片劑自身，或包裝形式的該組合物的適當(dāng)量。
下面提供制備本發(fā)明的代表化合物3β-羥基-5，7，9-雌三烯-17-酮3-硫酸酯鈉鹽的方法。
實(shí)施例13β-羥基-5，7，9-雌三烯-17-酮3-硫酸酯鈉鹽方法A在室溫通入氮?dú)庀?，?β-羥基-5，7，9-雌三烯-17-酮(0.06g，0.2mmol)加到氫化鈉(60％的油分散液，0.011g)的THF(6ml)漿液中。攪拌5分鐘后，加入三乙胺三氧化硫絡(luò)合物(0.04g，0.21mmol)，繼續(xù)攪拌18小時(shí)。蒸發(fā)掉溶劑，把獲得的剩余物在水和乙醚(分別是6ml)中分配。分離水溶液，并冷凍干燥，獲得了0.06g所需產(chǎn)物。方法B在室溫通入氮?dú)庀?，將三乙胺三氧化硫絡(luò)合物(0.4g，2.3mmol)加到3β-羥基-5，7，9-雌三烯-17-酮(0.58g，2.1mmol)的THF(15ml)溶液中，攪拌48小時(shí)。過濾形成的沉淀，用THF(3×3ml)洗滌，干燥，得到了3β-羥基-5(10)，6，8-雌三烯-17-酮-3-三乙銨硫酸鹽(0.71g，73.9％)。
將氫氧化鈉水溶液(1N，1.6mL)加到三乙銨鹽(0.68g，1.5mmol)的溶液中。把所得溶液在室溫下攪拌1小時(shí)，用乙醚反復(fù)洗滌(4×10ml)。分離水相，冷凍干燥，獲得了0.56g所需產(chǎn)物。IR(KBr)3450，2930，1734，1634，1238，1189，1117，1069，980，978，810，620cm-11H NMR(DMSO-d6)6.88(s，2H，芳香)，4.74(m，1H，3-H)，0.64(s，3H，18-Me)13C NMR(DMSO-d6)219.14，134.80，133.74，133.43，132.25，126.77，122.48，70.45，46.28，45.77，36.02，35.85，28.72，28.39，23.57，23.45，21.28，12.89
權(quán)利要求
1.一種化合物，其是3β-羥基-5，7，9-雌三烯-17-酮3-硫酸酯的可藥用鹽。
2.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其中所述3-硫酸酯的可藥用鹽是堿金屬鹽，堿土金屬鹽，銨鹽，含有1-6個(gè)碳原子的烷基銨鹽，每個(gè)烷基中分別含有1-6個(gè)碳原子的二烷基銨鹽，每個(gè)烷基中分別含有1-6個(gè)碳原子的三烷基銨鹽或每個(gè)烷基中分別含有1-6個(gè)碳原子的四烷基銨鹽。
3. 3β-羥基-5，7，9-雌三烯-17-酮3-硫酸酯鈉鹽，其純度至少是1％。
4.基本上由3β-羥基-5，7，9-雌三烯-17-酮3-硫酸酯的可藥用鹽組成的化合物。
5.根據(jù)權(quán)利要求4的化合物，其中所述3-硫酸酯的可藥用鹽是堿金屬鹽，堿土金屬鹽，銨鹽，含有1-6個(gè)碳原子的烷基銨鹽，每個(gè)烷基中分別含有1-6個(gè)碳原子的二烷基銨鹽，每個(gè)烷基中分別含有1-6個(gè)碳原子的三烷基銨鹽或每個(gè)烷基中分別含有1-6個(gè)碳原子的四烷基銨鹽。
6.一種化合物，其是3β-羥基-5，7，9-雌三烯-17-酮或其可藥用鹽。
7.根據(jù)權(quán)利要求6的化合物，其中所述的可藥用鹽是堿金屬鹽，堿土金屬鹽，銨鹽，含有1-6個(gè)碳原子的烷基銨鹽，每個(gè)烷基中分別含有1-6個(gè)碳原子的二烷基銨鹽，每個(gè)烷基中分別含有1-6個(gè)碳原子的三烷基銨鹽或每個(gè)烷基中分別含有1-6個(gè)碳原子的四烷基銨鹽。
8.基本上由3β-羥基-5，7，9-雌三烯-17-酮或其可藥用鹽組成的化合物。
9.根據(jù)權(quán)利要求8的化合物，其中所述的可藥用鹽是堿金屬鹽，堿土金屬鹽，銨鹽，含有1-6個(gè)碳原子的烷基銨鹽，每個(gè)烷基中分別含有1-6個(gè)碳原子的二烷基銨鹽，每個(gè)烷基中分別含有1-6個(gè)碳原子的三烷基銨鹽或每個(gè)烷基中分別含有1-6個(gè)碳原子的四烷基銨鹽。
10.抑制或治療哺乳動(dòng)物由游離基誘導(dǎo)的病癥的方法，包括將抗氧化量的3β-羥基-5，7，9-雌三烯-17-酮，其可藥用鹽，3β-羥基-5，7，9-雌三烯-17-酮3-硫酸酯或其可藥用鹽給藥于所述需要治療的哺乳動(dòng)物。
11.抑制與下述疾病的發(fā)展有關(guān)的內(nèi)源性游離基的方法癌癥，中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病，癡呆、阿耳茨海默氏病，骨病，衰老，炎癥，外周血管病，類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎，自身免疫病，呼吸窘迫，肺氣腫，預(yù)防再輸注損傷，病毒性肝炎，慢性活動(dòng)性肝炎，肺結(jié)核，牛皮癬，系統(tǒng)性紅斑狼瘡，成人呼吸窘迫綜合征，中樞神經(jīng)系統(tǒng)創(chuàng)傷和中風(fēng)，或哺乳動(dòng)物在再輸注期間的損傷，包括將有效量的3β-羥基-5，7，9-雌三烯-17-酮，其可藥用鹽，3β-羥基-5，7，9-雌三烯-17-酮3-硫酸酯或其可藥用鹽給藥于所述哺乳動(dòng)物。
12.提供哺乳動(dòng)物雌激素替代治療或治療雌激素不足的方法，包括將雌激素量的3β-羥基-5，7，9-雌三烯-17-酮，其可藥用鹽，3β-羥基-5，7，9-雌三烯-17-酮3-硫酸酯或其可藥用鹽給藥于所述哺乳動(dòng)物。
13.治療哺乳動(dòng)物與雌激素不足有關(guān)的血管舒縮癥狀的方法，包括將有效量的3β-羥基-5，7，9-雌三烯-17-酮，其可藥用鹽，3β-羥基-5，7，9-雌三烯-17-酮3-硫酸酯或其可藥用鹽給藥于所述哺乳動(dòng)物。
14.根據(jù)權(quán)利要求13的方法，其中血管舒縮癥狀是熱潮紅。
15.治療或抑制哺乳動(dòng)物骨質(zhì)疏松的方法，包括將抗骨質(zhì)疏松有效量的3β-羥基-5，7，9-雌三烯-17-酮，其可藥用鹽，3β-羥基-5，7，9-雌三烯-17-酮3-硫酸酯或其可藥用鹽給藥于所述哺乳動(dòng)物。
16.治療或抑制哺乳動(dòng)物動(dòng)脈粥樣硬化的方法，包括將抗動(dòng)脈粥樣硬化有效量的3β-羥基-5，7，9-雌三烯-17-酮，其可藥用鹽，3β-羥基-5，7，9-雌三烯-17-酮3-硫酸酯或其可藥用鹽給藥于所述哺乳動(dòng)物。
17.一種藥物組合物，含有3β-羥基-5，7，9-雌三烯-17-酮，其可藥用鹽，3β-羥基-5，7，9-雌三烯-17-酮3-硫酸酯或其可藥用鹽和藥物載體。
18.一種藥物組合物，含有3β-羥基-5，7，9-雌三烯-17-酮3-硫酸酯的可藥用鹽和藥物載體。
19.如權(quán)利要求1-9任一權(quán)利要求保護(hù)的化合物作為藥物的用途。
20.如權(quán)利要求1-9任一權(quán)利要求保護(hù)的化合物在制備用于哺乳動(dòng)物下述方面的藥物中的用途a)抑制或治療游離基誘導(dǎo)的疾病，b)抑制與下述疾病的發(fā)展有關(guān)的內(nèi)源性游離基癌癥，中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病，癡呆，阿耳茨海默氏病，骨病，衰老，炎癥，外周血管病，類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎，自身免疫病，呼吸窘迫，肺氣腫，預(yù)防再輸注損傷，病毒性肝炎，慢性活動(dòng)性肝炎，肺結(jié)核，牛皮癬，系統(tǒng)性紅斑狼瘡，成人呼吸窘迫綜合征，中樞神經(jīng)系統(tǒng)創(chuàng)傷和中風(fēng)，或再輸注期間的損傷，c)提供雌激素替代治療或治療雌激素不足，d)治療與雌激素不足有關(guān)的血管舒縮癥狀，e)治療或抑制骨質(zhì)疏松或f)治療和抑制動(dòng)脈粥樣硬化。
21.一種組合物，至少含有1％的如權(quán)利要求1-9任一權(quán)利要求所定義的化合物。
22.制備3β-羥基-5，7，9-雌三烯-17-酮的方法，包括a)將雌-5(10)，7-二烯-3β-醇-17-酮或雌-5(10)，7-二烯-3α-醇-17-酮氧化芳構(gòu)化，或b)將馬萘雌酮或其部分氫化的衍生物還原。
23.制備3β-羥基-5，7，9-雌三烯-17-酮3-硫酸酯的方法，包括用磺化劑將3β-羥基-5，7，9-雌三烯-17-酮磺化。
24.制備3β-羥基-5，7，9-雌三烯-17-酮或其3-硫酸酯的可藥用鹽的方法，包括a)將3β-羥基-5，7，9-雌三烯-17-酮或其3-硫酸酯轉(zhuǎn)化成可藥用鹽，或b)將3β-羥基-5，7，9-雌三烯-17-酮或其3-硫酸酯的可藥用鹽轉(zhuǎn)化成3β-羥基-5，7，9-雌三烯-17-酮或其3-硫酸酯的不同的可藥用鹽。
25.制備3β-羥基-5，7，9-雌三烯-17-酮3-硫酸酯的可藥用鹽的方法，包括直接轉(zhuǎn)化3β-羥基-5，7，9-雌三烯-17-酮。
全文摘要
本發(fā)明提供了可用作雌激素的3β－羥基－5,7,9－雌三烯－17－酮和其3－硫酸酯的可藥用鹽。
文檔編號(hào)C07J17/00GK1254344SQ98804768
公開日2000年5月24日 申請(qǐng)日期1998年4月28日 優(yōu)先權(quán)日1997年5月2日
發(fā)明者S·M·沙, P·拉文德拉納斯, M·Z·卡甘 申請(qǐng)人:美國(guó)家用產(chǎn)品公司