芳香多環(huán)羧酸衍生物的制作方法
【專利摘要】本發(fā)明屬于醫(yī)藥【技術(shù)領(lǐng)域】，具體涉及通式（Ⅰ）所示的芳香多環(huán)羧酸衍生物類GPR40受體激動(dòng)劑、其藥學(xué)上可接受的鹽、其酯或其立體異構(gòu)體，其中R1、R2、R3、R4、R5和X如說(shuō)明書(shū)中所定義；本發(fā)明還涉及這些化合物的制備方法，藥物制劑及藥物組合物，以及所述化合物和藥物組合物在制備作為GPR40受體激動(dòng)劑用于預(yù)防和/或治療糖尿病的藥物中的應(yīng)用。
【專利說(shuō)明】芳香多環(huán)羧酸衍生物
[0001] 1、【技術(shù)領(lǐng)域】
[0002] 本發(fā)明屬于醫(yī)藥【技術(shù)領(lǐng)域】，具體涉及芳香多環(huán)羧酸衍生物類GPR40受體激動(dòng)劑、 其藥學(xué)上可接受的鹽、其酯以及它們的立體異構(gòu)體，這些化合物的制備方法、藥物制劑及藥 物組合物，以及這些化合物作為GPR40受體激動(dòng)劑用于制備預(yù)防和/或治療糖尿病的藥物 中的應(yīng)用。
[0003] 2、【背景技術(shù)】
[0004] 最新研究表明，GPR40受體激動(dòng)劑類化合物是治療II型糖尿病的一種新藥物，其 改善血糖控制效果與格列美脲相似，但引起低血糖的風(fēng)險(xiǎn)明顯低于后者。
[0005] II型糖尿病是最常見(jiàn)的糖尿病類型。目前美國(guó)約有1.5億人患有糖尿病，其中90% 是II型糖尿病。對(duì)人群總體健康的危害程度已居慢性非傳染性疾病的第3位。隨著我國(guó) 經(jīng)濟(jì)的快速發(fā)展及人民物質(zhì)生活的改善，我國(guó)已成為糖尿病患病人數(shù)最高的國(guó)家之一。糖 尿病及其并發(fā)癥已成為21世紀(jì)全球重大的公共衛(wèi)生問(wèn)題，根據(jù)2007?2008年全國(guó)糖尿病 流行病學(xué)調(diào)查結(jié)果，在年齡> 20歲的中國(guó)人群中，糖尿病和糖尿病前期患病率分別為9. 7% 和15. 5%，以此推算目前中國(guó)約有9240萬(wàn)成年人患有糖尿病，為2003年的4倍。
[0006] 該病主要是由于機(jī)體對(duì)胰島素的反應(yīng)降低，從而導(dǎo)致血糖升高和各種慢性疾病。 II型糖尿病患者中大約只有1/2能將血糖控制在理想水平。
[0007] 游離脂肪酸受體1 (FFAR1)，或稱為G蛋白偶聯(lián)受體40 (GRP40)在刺激和調(diào)節(jié)胰島 素生成過(guò)程中起關(guān)鍵作用。游離脂肪酸（FFA)經(jīng)由GPR40引起細(xì)胞內(nèi)鈣離子濃度升高的機(jī) 制：葡萄糖濃度升高加速細(xì)胞內(nèi)葡萄糖的代謝，引起胞液中ATP/ADP水平上升，關(guān)閉ATP依 賴的鉀離子通道，引起細(xì)胞膜去極化，激活L型鈣離子通道打開(kāi)。然后FFA刺激細(xì)胞膜上七 次跨膜受體GPR40,循磷脂酰肌醇信息轉(zhuǎn)到途徑，刺激內(nèi)質(zhì)網(wǎng)上釋放鈣離子，并進(jìn)一步打開(kāi) L型鈣離子通道，引起細(xì)胞外鈣離子內(nèi)流，大大升高細(xì)胞內(nèi)鈣離子濃度，從而導(dǎo)致胰島素分 泌。當(dāng)餐后血中葡萄糖和脂肪酸升高時(shí)，F(xiàn)FAR1通過(guò)刺激胰島β細(xì)胞釋放胰島素來(lái)降低血 糖水平。因此能激活FFAR1的藥物，通過(guò)幫助糖尿病患者釋放更多的胰島素進(jìn)而有效地控 制血糖水平。
[0008] GPR40受體激動(dòng)劑，是以葡萄糖依賴方式來(lái)增強(qiáng)胰島素分泌的新型口服藥物，通過(guò) 刺激胰島β細(xì)胞分泌胰島素而發(fā)揮作用，但只有在患者最需要的時(shí)候才起作用，如餐后血 中葡萄糖和脂肪酸上升時(shí)，即當(dāng)血糖水平正常時(shí)，該激動(dòng)劑對(duì)胰島素分泌無(wú)任何作用。因 此，GPR40受體激動(dòng)劑既可以有效控制血糖升高，又可以使低血糖的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)最小化。
[0009] 考慮到很多藥物（例如格列美脲等）治療后頻發(fā)低血糖，而GPR40受體激動(dòng)劑治 療后低血糖風(fēng)險(xiǎn)較低。這表明以FFAR1為靶點(diǎn)治療II型糖尿病有明顯的優(yōu)勢(shì)。
[0010] 長(zhǎng)期臨床實(shí)驗(yàn)的安全性和有效性也將證明GPR40受體激動(dòng)劑可以在II型糖尿病 中的藥物治療中占有一席之地。
[0011] 通過(guò)使用GPR40受體激動(dòng)劑，可有效地治療具有相同發(fā)病機(jī)制的糖尿病，迄今為 止，還沒(méi)有以GPR40為靶標(biāo)的正式上市新藥。W02008001931(
【公開(kāi)日】2008. 01.03)中公開(kāi)了 由Takeda公司開(kāi)發(fā)的處于臨床實(shí)驗(yàn)III期的藥物TAK-875消旋體，用于治療糖尿病，已經(jīng) 取得了明確的療效。因此，研發(fā)具有更強(qiáng)的藥理活性，更高的安全性，更好的選擇性的GPR40 激動(dòng)劑，對(duì)于治療II型糖尿病具有非常重要的意義，且市場(chǎng)巨大。
[0012]
【權(quán)利要求】
1. 通式（I )所示的化合物、其藥學(xué)上可接受的鹽、其酯或其立體異構(gòu)體：
其中， 札為氫原子，任選被取代基取代的(V6烷基、氨基或3-14元環(huán)烷基，所述取代基選自 CV6燒基、--素原子、輕基、氣基或--代(V6燒基； X為鍵或-NH-，或Ri和X與它們所連接的-S (0) 2-形成任選被取代基取代的3-14元環(huán) 狀結(jié)構(gòu)，所述取代基選自齒素原子、輕基、氣基、Ci_6燒基、齒代(V6燒基、Ci_6燒氧基或Ci_ 6燒 基撰基； R2、R3、R4、R5分別獨(dú)立地選自氫原子、鹵素原子、羥基或任選被取代基取代的Cm烷基， 所述取代基選自齒素原子、輕基、氣基、齒代Ci_6燒基、Ci_6燒基撰基或Ci_6燒基橫醜基。
2. 通式（I)所示的化合物、其藥學(xué)上可接受的鹽、其酯或其立體異構(gòu)體，具有如下通式 (II)所示結(jié)構(gòu)： 其中
Rp R2、R3、R4、R5、X如權(quán)利要求1所定義。
3. 權(quán)利要求1中所述的化合物、其藥學(xué)上可接受的鹽、其酯或其立體異構(gòu)體： 其中 札為任選被取代基取代的Ci_4烷基、氨基或3-7元環(huán)烷基，所述取代基選自Ci_4烷基、 氟原子、氯原子、羥基、氨基或鹵代Ci_4烷基； X為-NH-，或&和X與它們所連接的-S (0)2-形成任選被取代基取代的5-8元環(huán)狀結(jié) 構(gòu)，所述取代基選自齒素原子、輕基、氣基、Ci_4燒基、齒代Ci_4燒基或Ci_4燒氧基； R2、R3、R4、R5分別獨(dú)立地選自氫原子、鹵素原子或Ci_ 4烷基。
4. 權(quán)利要求3中所述的化合物、其藥學(xué)上可接受的鹽、其酯或其立體異構(gòu)體： 其中， 札為任選被取代基取代的Q_4烷基、氨基或3-7元環(huán)烷基，所述取代基選自甲基、乙基、 氟原子、氯原子、羥基或氨基； X為-NH-，或&和X與它們所連接的-S (0)2-形成任選被取代基取代的5-6元環(huán)狀結(jié) 構(gòu)，所述取代基選自氟原子、氯原子、甲基、乙基、羥基、氨基、三氟甲基、甲氧基或乙氧基； R2、R3、R4、R5分別獨(dú)立地選自氫原子或Q_ 4烷基。
5. 權(quán)利要求4中所述的化合物、其藥學(xué)上可接受的鹽、其酯或其立體異構(gòu)體： 其中， Ri為甲基、乙基、甲氨基、二甲氨基、環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基或環(huán)己基； X為-NH-，或凡和X與它們所連接的-S (0) 2-形成任選被取代基取代的1，1-二氧代異 噻唑烷基、1，1-二氧代-1，2, 5-噻二唑烷基、1，1-二氧代-1，2, 3-噻二唑烷基或1，1-二氧 代-1，2, 4-噻二唑烷基，所述取代基選自氟原子、氯原子、甲基、乙基、三氟甲基或甲氧基； r2、r3為甲基；r4、r5為氫原子。
6. 權(quán)利要求5中所述的化合物、其藥學(xué)上可接受的鹽、其酯或其立體異構(gòu)體，所述化合 物選自：
7. 含有權(quán)利要求1-6任一權(quán)利要求所述的化合物、其藥學(xué)上可接受的鹽、其酯、其立體 異構(gòu)體的藥物組合物，其特征在于包括一種或多種藥用載體和/或稀釋劑。
8. 如權(quán)利要求7所述的藥物化合物，其特征在于還包括一種或多種其他藥物，所述其 他藥物可以是治療糖尿病的藥物、治療糖尿病并發(fā)癥的藥物、治療高脂血癥的藥物、抗高血 壓藥物、抗肥胖藥物、利尿藥、化療藥物、免疫治療藥物、抗炎藥物、抗血栓藥物、用于骨質(zhì)疏 松的治療藥物、纖維素類、抗癡呆藥物、用于尿頻或尿失禁的治療藥物、用于排尿困難的治 療藥物。
9. 權(quán)利要求7所述的藥物組合物在制備GPR40受體激動(dòng)劑用于預(yù)防和/或治療糖尿病 及糖尿病相關(guān)疾病的藥物中的應(yīng)用。
10. 含有權(quán)利要求1-6任一權(quán)利要求所述的化合物、其藥學(xué)上可接受的鹽、其酯、其立 體異構(gòu)體的藥物制劑在制備用于治療和/或預(yù)防糖尿病及糖尿病相關(guān)疾病的藥物中的應(yīng) 用。
【文檔編號(hào)】A61K31/433GK104250239SQ201410109434
【公開(kāi)日】2014年12月31日 申請(qǐng)日期:2014年3月21日 優(yōu)先權(quán)日:2013年6月29日
【發(fā)明者】吳永謙 申請(qǐng)人:山東軒竹醫(yī)藥科技有限公司