專利名稱：N－羥基4－磺酰基丁酰胺化合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及蛋白酶抑制劑，更具體地講涉及尤其能抑制基質(zhì)金屬蛋白酶活性的N-羥基磺酰基丁酰胺(異羥肟酸)化合物、這些抑制劑的組合物、合成這些化合物的中間體、制備這些化合物的方法以及治療與病理基質(zhì)金屬蛋白酶活性有關(guān)的病理癥狀的方法。發(fā)明背景結(jié)締組織、胞外基質(zhì)成分和基膜是所有哺乳動(dòng)物需要的組分。這些組分是為生物系統(tǒng)(包括人和其它哺乳動(dòng)物)提供剛性、分化、附著以及某些情況下彈性的生物物質(zhì)。結(jié)締組織組分包括，如膠原蛋白、彈性蛋白、蛋白聚糖、纖連蛋白和層粘連蛋白。這些生化物質(zhì)構(gòu)成或者是許多結(jié)構(gòu)如皮膚、骨骼、牙齒、腱、軟骨、基膜、血管、角膜和玻璃體液的組分。
在正常條件下，結(jié)締組織更新和/或修復(fù)過程是受控的并處于平衡狀態(tài)。任何原因失去這種平衡都與各種疾病狀態(tài)有關(guān)。對(duì)導(dǎo)致失去平衡的酶的抑制為這些組織分解提供了控制機(jī)理，因此提供了治療這些疾病的方法。
結(jié)締組織或結(jié)締組織組分的降解是通過由滯留組織細(xì)胞和/或侵入炎癥或腫瘤細(xì)胞釋放的蛋白酶的作用實(shí)現(xiàn)的。該功能涉及的主要酶的類別是鋅金屬蛋白酶(金屬蛋白酶即MMPs)。
可將金屬蛋白酶分為具有幾種不同常用名稱的成員組成的幾類。實(shí)例為膠原酶I(MMP-1，成纖維細(xì)胞膠原酶；EC 3.4.24.3)；膠原酶II(MMP-8，嗜中性粒細(xì)胞膠原酶；EC 3.4.24.34)；膠原酶III(MMP-13)；溶基質(zhì)素1(MMP-3；EC 3.4.24.17)、溶基質(zhì)素2(MMP-10；EC 3.4.24.22)、蛋白聚糖酶、matrilysin(MMP-7)、明膠酶A(MMP-2，72kDa明膠酶，基膜膠原酶；EC 3.4.24.24)、明膠酶B(MMP-9，92kDa明膠酶；EC 3.4.24.35)、溶基質(zhì)素3(MMP-11)、金屬?gòu)椥缘鞍酌?MMP-12，HME，人體巨噬細(xì)胞彈性蛋白酶)和膜MMP(MMP-14)。MMP是代表術(shù)語(yǔ)基質(zhì)金屬蛋白酶的縮寫或簡(jiǎn)稱，與其相連的數(shù)字提供在特定MMP組成員之間的區(qū)別。
金屬蛋白酶引起的結(jié)締組織非控制性的分解是許多病理癥狀的特征。實(shí)例包括類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、骨關(guān)節(jié)炎、膿毒性關(guān)節(jié)炎；角膜、表皮或胃潰瘍；腫瘤轉(zhuǎn)移、侵入或血管發(fā)生；牙周??；蛋白尿；Alzheimer氏??；多發(fā)性硬化；冠脈血栓形成和骨疾病。它也能產(chǎn)生缺損損傷修復(fù)過程。它能產(chǎn)生導(dǎo)致弱修復(fù)、粘連和疤痕的非正常的愈合傷口。這后者的缺陷如手術(shù)后粘連可導(dǎo)致破相和/或永久性殘疾。
基質(zhì)金屬蛋白酶也與腫瘤壞死因子(TNF)的生物合成有關(guān)，對(duì)TNF以及相關(guān)化合物的產(chǎn)生或作用的抑制是重要的臨床疾病的治療機(jī)理。例如，TNF-α是目前認(rèn)為最初產(chǎn)生28 kD有關(guān)細(xì)胞分子的細(xì)胞因子。它在體外和體內(nèi)以活性的、能介導(dǎo)大量有害作用的17 kD形式被釋放出。例如TNF可引起以下疾病和/或?qū)@些疾病產(chǎn)生影響炎癥、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、自身免疫疾病、多發(fā)性硬化、移植排斥、纖維變性疾病、癌癥、感染性疾病、瘧疾、分枝桿菌感染、腦膜炎、發(fā)熱、牛皮癬、心血管/肺部影響如局部缺血后再灌損傷、充血性心力衰竭、出血、凝固、含氧量高的肺泡損傷、輻射損傷和急性相位反應(yīng)，如那些遭受感染和膿毒癥以及休克如敗血性休克和血流性休克中的反應(yīng)。活性TNF的慢性釋放可引起惡病質(zhì)和厭食。TNF是致死因子。
TNF-α轉(zhuǎn)化酶是涉及形成活性TNF-α的金屬蛋白酶。抑制TNF-α轉(zhuǎn)化酶可抑制活性TNF-α的生成。在WIPO國(guó)際公布號(hào)WO94/24140、WO 94/02466和WO 97/20824中已公開了能抑制兩種MMPs活性的化合物。其中還需要有效的MMP和TNF-α轉(zhuǎn)化酶抑制劑。已發(fā)現(xiàn)能抑制MMPs如膠原酶、溶基質(zhì)素和明膠酶的化合物能夠抑制TNF的釋放(Gearing等，Nature 376，555-557(1994)，McGeehan等，Nature 376，558-561(1994))。
MMPs還與哺乳動(dòng)物的其它生化過程有關(guān)。包括控制排卵、產(chǎn)后子宮復(fù)舊、可能性移植、APP(β-淀粉狀前體蛋白)斷裂成淀粉狀蛋白斑以及α1-蛋白酶抑制劑(α1-PI)的滅活。抑制這些金屬蛋白酶可控制生育力并能治療或預(yù)防Alzheimer氏病。另外，增加和保持內(nèi)源性的或所服用的絲氨酸蛋白酶抑制劑藥物或生化試劑如α1-PI的水平能治療或預(yù)防疾病，如肺氣腫、肺病、炎癥疾病和老年病如皮膚或器官伸縮及彈性的喪失。
在其它情況下，選擇性抑制MMPs也合乎要求。治療癌癥和/或抑制轉(zhuǎn)移和/或抑制血管發(fā)生是該疾病治療途徑的實(shí)例，在其中所要抑制的相對(duì)最重要的酶是選擇性抑制溶基質(zhì)素(MMP-3)、明膠酶(MMP-2)、明膠酶B(MMP-9)或膠原酶III(MMP-13)，尤其是當(dāng)與膠原酶I(MMP-1)相比較時(shí)。不抑制明膠酶I的藥物具有較高的治療作用。骨關(guān)節(jié)炎，即另一種流行病其中認(rèn)為在發(fā)炎關(guān)節(jié)中軟骨的降解至少部分原因是由細(xì)胞如受激的chrondrocytes釋放MMP-13引起的，其最好通過給予其中作用模式之一是抑制MMP-13的藥物治療。見，如，Mitchell等，J.Clin.Invest.，97761-768(1996)和Reboul等，J.Clin.Invest.，972011-2019(1996)。
金屬蛋白酶抑制劑是熟知的。實(shí)例包括天然生化試劑如金屬蛋白酶組織抑制劑(TIMP)、α2-巨球蛋白和它們的類似物或衍生物。它們是能與金屬蛋白酶形成失活復(fù)合物的高分子量的蛋白分子。許多能抑制金屬蛋白酶的較小肽樣化合物已被公開。在體外和體內(nèi)，巰基酰胺肽基衍生物已呈現(xiàn)ACE抑制作用。血管緊張素轉(zhuǎn)化酶(ACE)輔助形成血管緊張素II，即哺乳動(dòng)物中的一種有效的升壓物質(zhì)，因此，抑制此酶可引起血壓降低。
基于含有巰基的酰胺或肽基酰胺的金屬蛋白酶(MMP)抑制劑是眾所周知的，如在WO 95/12389、WO 96/11209和U.S.4,595,700中所述。含有異羥肟酸酯基的MMP抑制劑在許多公開的專利申請(qǐng)中被介紹，如WO 95/29892、WO 97/24117、WO 97/49679和EP 0 780 386中公開碳主鏈的化合物，而WO 90/05719、WO 93/20047、WO 95/09841和WO 96/06074中公開具有肽基主鏈或擬肽主鏈的異羥肟酸酯，如文章見Schwartz等，Progr.Med.Chem.，29271-334(1992)和Rasmussen等，Pharmacol.Ther.，75(1)69-75(1997)以及Denis等，Invest.New Drugs，15(3)175-185(1997)。
與這些所知MMP抑制劑有關(guān)的一個(gè)可能的問題是這些化合物通常對(duì)每種MMP酶都顯示出相同或類似的抑制作用。例如，據(jù)報(bào)道擬肽異羥肟酸酯如batimastat對(duì)每種MMP-1、MMP-2、MMP-3、MMP-7和MMP-9呈現(xiàn)的IC50值約為1-20納摩爾(nM)。而另一種擬肽異羥肟酸酯marimastat是與batimastat極為相似的酶抑制譜的廣譜MMP抑制劑，只是marimastat對(duì)MMP-3的IC50值為230nM。Rasmussen等，Pharmacol.Ther.，75(1)69-75(1997)。
從用marimastat對(duì)患有晚期、發(fā)展迅速、難于治療的實(shí)體瘤癌癥(結(jié)腸直腸、胰腺、卵巢、前列腺)患者的I/II期研究數(shù)據(jù)的meta分析表明當(dāng)用作生理活性替代標(biāo)記物的癌癥特定抗原升高時(shí)有關(guān)的劑量降低。雖然marimastat通過這些標(biāo)記物呈現(xiàn)出某些效能，但也呈現(xiàn)出毒副作用。在那些臨床試驗(yàn)中，marimastat的最常見的有關(guān)藥物的毒性是肌與骨骼的疼痛和強(qiáng)直，通常從手的小關(guān)節(jié)開始，擴(kuò)散到臂和肩。1-3周短時(shí)間停藥后劑量降低可繼續(xù)治療。Rasmussen等，Pharmacol.Ther.，75(1)69-75(1997)?，F(xiàn)認(rèn)為缺乏MMPs之間抑制作用專一性可能是那種副作用的原因。
考慮到異羥肟酸酯MMP抑制劑化合物在治療幾種疾病上的重要性以及在臨床試驗(yàn)中目前這兩種較有效的藥物所呈現(xiàn)的缺乏酶的專一性，如果發(fā)現(xiàn)較大的酶的專一性的異羥肟酸酯將是非常有益的。如果該異羥肟酸酯抑制劑對(duì)與某些病理癥狀有關(guān)的一種或多種MMP-2、MMP-9或MMP-13呈現(xiàn)出較強(qiáng)的抑制活性，而同時(shí)對(duì)相對(duì)普遍存在且又與病理癥狀無關(guān)的酶MMP-1呈現(xiàn)出有限的抑制作用，這將是特別理想的情況。以下說明能呈現(xiàn)那些所需要活性的一類異羥肟酸酯(hydroxamate)MMP抑制劑。發(fā)明概述本發(fā)明涉及一類分子，其連同其它性質(zhì)一起抑制基質(zhì)金屬蛋白酶(MMP)活性，特別是抑制一種或多種MMP-2、MMP-9或MMP-13的活性，而一般對(duì)MMP-1呈現(xiàn)出極小的活性。本發(fā)明還涉及制備所設(shè)想的化合物的方法以及治療具有與病理基質(zhì)金屬蛋白酶活性有關(guān)癥狀的哺乳動(dòng)物的方法。
簡(jiǎn)單地說，本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案涉及起基質(zhì)金屬蛋白酶抑制劑作用的N-羥基磺?；□０?異羥肟酸)化合物。該化合物結(jié)構(gòu)由式I表示。
其中R1是含有直接與所示SO2-基團(tuán)鍵合的5-或6-元環(huán)烴基、雜環(huán)基、芳基或雜芳基的取代基，其具有的長(zhǎng)度約大于全伸展的己基的長(zhǎng)度而約小于全伸展的二十烷基的長(zhǎng)度，該R1定義為三維體積，當(dāng)圍繞通過與SO2-鍵合的1-位和6-元環(huán)基的4-位的軸或者圍繞通過與SO2-鍵合的1-位和5-元環(huán)基的3，4-鍵中心的軸旋轉(zhuǎn)時(shí)，其橫穿旋轉(zhuǎn)軸方向的最寬尺寸與大約一個(gè)呋喃基環(huán)至兩個(gè)苯基環(huán)尺寸相當(dāng)；R2和R3獨(dú)立選自氫基、C1-C4烴基、雜芳基-C1-C4烴基、芳基-C1-C4烴基、羥基-C1-C4烴基、C1-C4烴氧基-C1-C4烴基、芳氧基-C1-C4烴基、氨基-C1-C4烴基、C1-C4烴硫基-C1-C4烴基、C1-C4烴基磺?；?C1-C4烴基、氨基磺酰氨基-C1-C4烴基、氨基碳酰氨基-C1-C4烴基、C1-C4烴基碳酰氨基-C1-C4烴基、芳基-C1-C4烴基、雜芳基-C1-C4烴基和芐氧基-C1-C4烴基，但R2和R3僅有一個(gè)不是氫基或C1-C4烴基；或R2和R3與其結(jié)合的所示碳原子一起形成雜環(huán)，其中該雜原子是氧、硫或氮，當(dāng)該雜原子是硫時(shí)任選由一或二個(gè)氧原子取代，當(dāng)該雜原子是氮時(shí)被R5取代，其中R5選自氫基、C1-C4烴基、C3-C6環(huán)烴基、C1-C4羰基烴基以及磺?；鵆1-C4烴基；和R6和R7獨(dú)立選自氫基、C1-C4烴基、雜芳基-C1-C4烴基、芳基-C1-C4烴基、羥基-C1-C4烴基、C1-C4烴氧基-C1-C4烴基、芳氧基-C1-C4烴基、氨基-C1-C4烴基、C1-C4烴硫基-C1-C4烴基、C1-C4烴基磺?；?C1-C4烴基、氨基磺酰氨基-C1-C4烴基、氨基碳酰氨基-C1-C4烴基、C1-C4烴基碳酰氨基-C1-C4烴基、芳基-C1-C4烴基、雜芳基-C1-C4烴基和芐氧基-C1-C4烴基，但R6和R7僅有一個(gè)不是氫基或C1-C4烴基；或R6和R7與其結(jié)合的所示碳原子一起形成雜環(huán)，其中該雜原子是氧、硫或氮，當(dāng)該雜原子是硫時(shí)任選由一或二個(gè)氧原子取代，當(dāng)該雜原子是氮時(shí)被R5取代，其中R5選自氫基、C1-C4烴基、C3-C6環(huán)烴基、C1-C4羰基烴基以及磺?；鵆1-C4烴基；R2、R3、R6和R7僅有一個(gè)不是氫基、C1-C4烴基，或者其形成部分的所示雜環(huán)結(jié)構(gòu)。
在優(yōu)選的實(shí)施方案中，R2選自氫基、C1-C4烴基、N-哌啶基、N-哌嗪基、N-(C1-C4烴基)哌嗪基、N-吡咯烷基、N-嗎啉基和-Y-Z基，其中-Y是-O或-NR11，其中R11是氫基或C1-C4烴基，-Z選自氫基、C1-C4烴基、苯甲?；?、(2-吡啶基)甲基、(3-吡啶基)甲基或(4-吡啶基)甲基、2-(嗎啉基)乙基、2-(哌啶基)乙基、2-(哌嗪基)乙基、2-(N-甲基哌嗪基)乙基、2-(硫代嗎啉基)乙基、2-(硫代嗎啉基砜)乙基、2-(琥珀酰亞胺基)乙基、2-(乙內(nèi)酰脲基)、2-(3-甲基乙內(nèi)酰脲基)乙基、2-(N-C1-C4烴基氨基)乙基、2-[N，N-二(C1-C4烴基)氨基]乙基、羧基C1-C4烴基、哌啶基、2-、3-或4-吡啶基、磺酰氨基、C1-C4烴基磺?；1-C4烴基磷?；虲(O)-W，其中-W選自氫基、C1-C4烴基、C1-C4烴氧基-CHR12NH2其中R12是D或L氨基酸側(cè)鏈、芐氧基、芐氨基和氨基，或R2和R3一起形成一個(gè)雜環(huán)，而R6和R7都是氫基或甲基。在其一個(gè)實(shí)施方案中，所期望的化合物結(jié)構(gòu)由式II表示
其中Ph是直接與所示SO2-基團(tuán)鍵合的苯基，該苯基本身的4-位由取代基R4取代，R4選自另一單環(huán)芳基或雜芳基、C3-C14烴基、C2-C14烴氧基、苯氧基、硫代苯氧基、4-硫代吡啶基、苯偶氮基、苯脲基、煙酰胺基、異煙酰胺基、吡啶酰胺基、苯胺基和苯甲酰胺基；R2選自氫基、C1-C4烴基、N-哌啶基、N-哌嗪基、N-(C1-C4烴基)哌嗪基、N-吡咯烷基、N-嗎啉基和-Y-Z基，其中-Y是-O或-NR11，其中R11是氫基或C1-C4烴基，-Z選自氫基、C1-C4烴基、苯甲酰基、(2-吡啶基)甲基、(3-吡啶基)甲基或(4-吡啶基)甲基、2-(嗎啉基)乙基、2-(哌啶基)乙基、2-(哌嗪基)乙基、2-(N-甲基哌嗪基)乙基、2-(硫代嗎啉基)乙基、2-(硫代嗎啉基砜)乙基、2-(琥珀酰亞胺基)乙基、2-(乙內(nèi)酰脲基)、2-(3-甲基乙內(nèi)酰脲基)乙基、2-(N-C1-C4烴基氨基)乙基、2-[N，N-二(C1-C4烴基)氨基]乙基、羧基C1-C4烴基、哌啶基、2-、3-或4-吡啶基、磺酰氨基、C1-C4烴基磺?；1-C4烴基磷?；虲(O)-W，其中-W選自氫基、C1-C4烴基、C1-C4烴氧基-CHR12NH2其中R12是D或L氨基酸側(cè)鏈、芐氧基、芐氨基和氨基；
R3為氫基或C1-C4烴基；或R2和R3與其結(jié)合的所示碳原子一起形成6-元雜環(huán)，其中該雜原子是氧、硫或氮，當(dāng)該雜原子是硫時(shí)任選由一或二個(gè)氧原子取代，當(dāng)該雜原子是氮時(shí)被R5取代，其中R5選自氫基、C1-C4烴基、C3-C6環(huán)烴基、C1-C4羰基烴基以及磺?；鵆1-C4烴基。
也設(shè)計(jì)了治療具有與病理基質(zhì)金屬蛋白酶活性有關(guān)癥狀的宿主哺乳動(dòng)物的方法。該方法包括給予具有這種癥狀的哺乳動(dòng)物宿主抑制酶有效量的以上所述的化合物。特別設(shè)計(jì)應(yīng)用重復(fù)給藥方式。
本發(fā)明的一些好處和優(yōu)點(diǎn)是作為基質(zhì)金屬蛋白酶活性有效抑制劑的化合物和組合物的保證，并且也是能有效抑制與金屬蛋白酶有關(guān)的疾病和失調(diào)(包括結(jié)締組織非控制性分解)的化合物和組合物的保證。
更具體地講，本發(fā)明的好處能保證化合物和組合物有效地抑制金屬蛋白酶，特別是與病理癥狀有關(guān)的MMP-13和/或MMP-2，如類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、骨關(guān)節(jié)炎、膿毒性關(guān)節(jié)炎、角膜、表皮或胃漬瘍、腫瘤轉(zhuǎn)移、侵入或血管發(fā)生、牙周病、蛋白尿、Alzheimer氏病、冠脈血栓形成、多發(fā)性硬化和骨疾病。
本發(fā)明的優(yōu)點(diǎn)是制備該組合物方法的保證。另一優(yōu)點(diǎn)是治療與異?；|(zhì)金屬蛋白酶活性有關(guān)的病理癥狀方法的保證。
本發(fā)明另一優(yōu)點(diǎn)保證化合物、組合物和方法能通過選擇性抑制與上述病理癥狀有關(guān)的金屬蛋白酶如MMP-13和MMP-2而有效治療這些病理癥狀，并帶有極小的由于抑制其它蛋白酶如MMP-1而引起的副作用，MMP-1的活性是正常機(jī)體功能所必要或要求的。
技術(shù)熟練的人員從以下的說明中能明顯地了解本發(fā)明的其它益處和優(yōu)點(diǎn)。最佳實(shí)施方案詳述根據(jù)本發(fā)明已發(fā)現(xiàn)某些N-羥基磺酰基丁酰胺(異羥肟酸)化合物，在此也稱作磺酰基丁異羥肟酸酯化合物，對(duì)抑制認(rèn)為與結(jié)締組織的非控制性或病理分解有關(guān)的基質(zhì)金屬蛋白酶(“MMP”)特別有效。尤其是已發(fā)現(xiàn)這當(dāng)中某些磺?；‘惲u肟酸酯化合物能有效地抑制膠原酶III(MMP-13)和明膠酶A(MMP-2)，這些酶如果以異常數(shù)量或濃度存在或產(chǎn)生時(shí)將具有特別破壞力，因此呈現(xiàn)出病理活性。
另外，已發(fā)現(xiàn)許多這類的磺?；‘惲u肟酸酯化合物能選擇性抑制與疾病癥狀有關(guān)的MMPs，而不過度抑制對(duì)正常機(jī)體功能(如組織更新及修復(fù))必需的其它膠原酶。更具體地講，已發(fā)現(xiàn)特別優(yōu)選的該磺酰基丁異羥肟酸酯化合物抑制MMP-13和/或MMP-2特別有活性，而對(duì)MMP-1具有有限的或極小的影響。該論點(diǎn)在其后將詳細(xì)討論，并在其后的抑制表中說明。
本發(fā)明一個(gè)實(shí)施方案的目標(biāo)涉及起基質(zhì)金屬蛋白酶酶抑制劑作用的磺酰基丁異羥肟酸酯化合物。該化合物結(jié)構(gòu)由式I表示
其中R1是含有直接與所示SO2-基團(tuán)鍵合的5-或6-元環(huán)烴基、雜環(huán)基、芳基或雜芳基的取代基，其具有的長(zhǎng)度相當(dāng)于約大于全伸展的己基的長(zhǎng)度而約小于全伸展的二十烷基的長(zhǎng)度。另外，R1定義為三維體積，當(dāng)圍繞通過與SO2-鍵合的1-位和6-元環(huán)基的4-位的軸或者圍繞通過與SO2-鍵合的1-位和5-元環(huán)基的3，4-鍵中心的軸旋轉(zhuǎn)時(shí)，其橫穿旋轉(zhuǎn)軸方向的最寬尺寸與大約一個(gè)呋喃基環(huán)至兩個(gè)苯基環(huán)尺寸相當(dāng)；R2和R3獨(dú)立選自氫基、C1-C4烴基、雜芳基-C1-C4烴基、芳基-C1-C4烴基、羥基-C1-C4烴基、C1-C4烴氧基-C1-C4烴基、芳氧基-C1-C4烴基、氨基-C1-C4烴基、C1-C4烴硫基-C1-C4烴基、C1-C4烴基磺?；?C1-C4烴基、氨基磺酰氨基-C1-C4烴基、氨基碳酰氨基-C1-C4烴基、C1-C4烴基碳酰氨基-C1-C4烴基、芳基-C1-C4烴基、雜芳基-C1-C4烴基和芐氧基-C1-C4烴基，但R2和R3僅有一個(gè)不是氫基或C1-C4烴基；或R2和R3與其結(jié)合的所示碳原子一起形成雜環(huán)，其中該雜原子是氧、硫或氮，當(dāng)該雜原子是硫時(shí)任選由一或二個(gè)氧原子取代，當(dāng)該雜原子是氮時(shí)被R5取代，其中R5選自氫基、C1-C4烴基、C3-C6環(huán)烴基、C1-C4羰基烴基以及磺?；鵆1-C4烴基；和R6和R7獨(dú)立選自氫基、C1-C4烴基、雜芳基-C1-C4烴基、芳基-C1-C4烴基、羥基-C1-C4烴基、C1-C4烴氧基-C1-C4烴基、芳氧基-C1-C4烴基、氨基-C1-C4烴基、C1-C4烴硫基-C1-C4烴基、C1-C4烴基磺?；?C1-C4烴基、氨基磺酰氨基-C1-C4烴基、氨基碳酰氨基-C1-C4烴基、C1-C4烴基碳酰氨基-C1-C4烴基、芳基-C1-C4烴基、雜芳基-C1-C4烴基和芐氧基-C1-C4烴基，但R6和R7僅有一個(gè)不是氫基或C1-C4烴基；或R6和R7與其結(jié)合的所示碳原子一起形成雜環(huán)，其中該雜原子是氧、硫或氮，當(dāng)該雜原子是硫時(shí)任選由一或二個(gè)氧原子取代，當(dāng)該雜原子是氮時(shí)被R5取代，其中R5選自氫基、C1-C4烴基、C3-C6環(huán)烴基、C1-C4羰基烴基以及磺?；鵆1-C4烴基；R2、R3、R6和R7僅有一個(gè)不是氫基、C1-C4烴基，或者其形成部分的所示雜環(huán)結(jié)構(gòu)。
如上所述，R1取代基含有直接與所示SO2-基團(tuán)鍵合的5-或6-元環(huán)烴基、雜環(huán)基、芳基或雜芳基。R1取代基也具有長(zhǎng)度、寬度和取代要求，這將在以下詳細(xì)討論。但此處應(yīng)說明的是，單環(huán)或稠環(huán)環(huán)烴基、雜環(huán)基、芳基或雜芳基本身的長(zhǎng)度不足以滿足該長(zhǎng)度要求。因此，該環(huán)烴基、雜環(huán)基、芳基或雜芳基本身必須被取代。
構(gòu)成部分R1取代基并且本身被取代的此處所討論的示例性的5-或6-元環(huán)烴基、雜環(huán)基、芳基或雜芳基包括苯基、2-、3-或4-吡啶基、2-萘基、2-吡嗪基、2-或5-嘧啶基、2-或3-苯并(b)噻吩基、8-嘌呤基、2-或3-呋喃基、2-或3-吡咯基、2-咪唑基、環(huán)戊基、環(huán)己基、2-或3-哌啶基、2-或3-嗎啉基、2-或3-四氫吡喃基、2-咪唑烷基、2-或3-吡唑烷基等。特別優(yōu)選苯基，并在此說明性應(yīng)用。
當(dāng)沿著其原子最長(zhǎng)鏈分析時(shí)，包括其自身取代基(當(dāng)存在時(shí))的R1取代基具有的總長(zhǎng)度相當(dāng)于大于全伸展的飽和的六個(gè)碳原子鏈的長(zhǎng)度(己基)；即全伸展的庚基鏈或更長(zhǎng)，小于全伸展的飽和的20個(gè)碳原子鏈的長(zhǎng)度(二十烷基)。該長(zhǎng)度優(yōu)選相當(dāng)于全伸展飽和的約8-18個(gè)碳原子的鏈，雖然在環(huán)結(jié)構(gòu)或取代基上可以存在更多的原子。該長(zhǎng)度要求在以下進(jìn)一步討論。
更一般地考慮，并排除其組成的特殊部分，R1取代基具有的長(zhǎng)度相當(dāng)于全伸展的庚基或更長(zhǎng)基團(tuán)的長(zhǎng)度。該R1取代基還具有小于全伸展的二十烷基的長(zhǎng)度。也就是說，R1是具有長(zhǎng)于飽和六個(gè)碳原子鏈并短于飽和二十個(gè)碳原子鏈的長(zhǎng)度的取代基，更優(yōu)選大于辛基而小于十六烷基的長(zhǎng)度。沿著該基團(tuán)中最長(zhǎng)的線性原子鏈測(cè)定該基團(tuán)鏈的長(zhǎng)度，在需要時(shí)按照環(huán)的骨架原子測(cè)定。為易于計(jì)算將鏈上的每個(gè)原子，如碳、氧或氮，都假定為碳原子。
可以通過使用所需的公布的鍵角、鍵長(zhǎng)及原子半徑畫出及測(cè)量鏈，或者通過使用其鍵角、鍵長(zhǎng)及原子半徑與所接受及公布值相適合的商業(yè)上提供的元件構(gòu)建模型來很容易地測(cè)定這些長(zhǎng)度。雖然以上所提的測(cè)定方法是優(yōu)選的，但也可按此處所述，通過假設(shè)所有的原子都具有飽和碳原子的鍵長(zhǎng)，所有非飽和和芳香鍵具有與飽和鍵相同的鍵長(zhǎng)，并且非飽和的鍵角與飽和鍵的鍵角相同來不太準(zhǔn)確地測(cè)定取代基長(zhǎng)度。例如，使用所設(shè)想的測(cè)定方法，4-苯基或4-吡啶基具有一個(gè)4碳鏈的長(zhǎng)度，丙氧基也如此，而聯(lián)苯基具有一個(gè)約8碳鏈的長(zhǎng)度。
另外，當(dāng)R1取代基圍繞通過與SO2-鍵合的1-位和6-元環(huán)基的4-位的軸或者圍繞通過與SO2-鍵合的1-位和5-元環(huán)基的3，4-鍵的軸旋轉(zhuǎn)時(shí)，R1取代基確定了三維體積，其橫穿旋轉(zhuǎn)軸方向的最大寬度尺寸與約一個(gè)呋喃基環(huán)寬度至兩個(gè)苯基環(huán)寬度相當(dāng)。
當(dāng)利用該寬度或體積標(biāo)準(zhǔn)時(shí)，稠合環(huán)系(如萘基或嘌呤基)被認(rèn)為是在適當(dāng)位置被取代的6-或5-元環(huán)，從如上定義的被確定為1-位的SO2-鍵開始編號(hào)。因此，當(dāng)用以上旋轉(zhuǎn)寬度標(biāo)準(zhǔn)測(cè)定寬度時(shí)，2-萘基取代基或8-嘌呤取代基是適當(dāng)尺寸的R1取代基。另一方面，1-萘基或7-或9-嘌呤基旋轉(zhuǎn)太大并被排除在外。
由于這些長(zhǎng)度和寬度的要求的結(jié)果，R1取代基特別優(yōu)選如4-(苯基)苯基[聯(lián)苯基]、4-(4’-甲氧基苯基)苯基、4-(苯氧基)苯基、4-(噻吩基)苯基[4-(苯硫基)苯基]、4-(苯偶氮基)苯基4-(苯脲基)苯基、4-(苯胺基)苯基、4-(煙酰胺基)苯基、4-(異煙酰胺基)苯基、4-(吡啶酰胺基)苯基和4-(苯甲酰胺基)苯基。最優(yōu)選具有4-(苯氧基)苯基和4-(噻吩基)苯基的R1取代基。
與SO2-鍵合的環(huán)烴基、雜環(huán)基、芳基或雜芳基是本身由另一取代基R4取代的5-或6-元單環(huán)。該與SO2-鍵合的單環(huán)環(huán)烴基、雜環(huán)基、芳基或雜芳基當(dāng)為6-元環(huán)時(shí)在其4-位，當(dāng)為5-元環(huán)時(shí)在其3-位上被R4取代。該與R4鍵合的環(huán)烴基、雜環(huán)基、芳基或雜芳基優(yōu)選為苯基，因此R1優(yōu)選是PhR4，其中R4與SO2-鍵合的苯基(Ph)的4-位上結(jié)合，并且R4本身可任選被取代，如下討論。與SO2-鍵合的環(huán)烴基、雜環(huán)基、芳基或雜芳基的2-位取代對(duì)MMP酶的抑制作用極大地減弱，不在所設(shè)計(jì)的化合物之列。
所設(shè)計(jì)的R4取代基可以是單環(huán)烴基、雜環(huán)基、芳基或雜芳基或是另外具有3至約14個(gè)碳原子鏈長(zhǎng)的取代基，如烴基或烴氧基[如C3-C14烴基或O-C2-C14烴基]、苯基、苯氧基[-OC6H5]、硫代苯氧基[苯硫基；-SC6H5]、苯胺基[-NHC6H5]、苯偶氮基[-N2C6H5]、苯脲基[苯胺甲酰胺基；-NHC(O)NH-C6H5]、苯甲酰胺基[-NHC(O)C6H5]、煙酰胺基[3-NHC(O)C5H4N]、異煙酰胺基[4-NHC(O)C5H4N]或吡啶酰胺基[2-NHC(O)C5H4N]。結(jié)合以前討論的R1所示，最優(yōu)選的R4取代基是本身優(yōu)選無取代基的苯氧基和硫代苯氧基。另外所設(shè)計(jì)的R4取代基包括雜環(huán)基、雜環(huán)烴基、芳烴基、芳基雜環(huán)烴基、雜芳基烴基、雜芳基雜環(huán)烴基、芳烴氧基烴基、芳氧基烴基、烴酰基烴基、芳烴?；鶡N基、芳羰基烴基、芳基偶氮芳基、芳基肼基芳基、烴基硫代烴基、烴基硫代芳基、芳基硫代烴基、雜芳基硫代烴基、烴基硫代芳基烴基、芳基烴基硫代烴基、芳基烴基硫代芳基、芳烴基氨基、雜芳基烴基氨基和雜芳硫基。
所設(shè)計(jì)的R4取代基本身也可以在六元環(huán)的間位或?qū)ξ换蛟诖藘蓚€(gè)位置由一或多個(gè)取代基所取代，該取代基可具有單個(gè)原子或是包含高達(dá)10個(gè)原子(除氫外)的最長(zhǎng)鏈。取代基的實(shí)例包括鹵素、烴基、烴氧基、硝基、氰基、全氟烴基、三氟甲基烴基、羥基、巰基、羥基羰基、芳氧基、芳硫基、芳基氨基、芳烴基、芳基、雜芳氧基、雜芳硫基、雜芳基氨基、雜芳基烴基、烴氧基羰基烴基、雜環(huán)氧基、羥基羰基烴基、雜環(huán)硫基、雜環(huán)氨基、環(huán)烴基氧基、環(huán)烴基硫基、環(huán)烴基氨基、雜芳基烴氧基、雜芳基烴硫基、雜芳基烴基氨基、芳烴氧基、芳烴硫基、芳烴基氨基、雜環(huán)、雜芳基、羥基羰基烴氧基、烷氧基羰基烷氧基、烴?；?、芳基碳基、芳基烴酰基、烴酰氧基、芳基烴酰氧基、羥基烴基、羥基烴氧基、烴基硫基、烴氧基烴基硫基、烴氧基羰基、羥基羰基烴氧基、烴氧基羰基烴基、烴基羥基羰基烴硫基、烴氧基羰基烴氧基、烴氧基羰基烴硫基、氨基、烴基碳酰氨基、芳基碳酰氨基、環(huán)烴基碳酰氨基、雜環(huán)烴基碳酰氨基、芳烴基碳酰氨基、雜芳基碳酰氨基、雜芳基烴基碳酰氨基、雜環(huán)烴氧基、烴基磺酰氨基、芳基磺酰氨基、芳基烴基磺酰氨基、雜芳基磺酰氨基、雜芳基烴基磺酰氨基、環(huán)烴基磺酰氨基、雜環(huán)烴基磺酰氨基和N-單取代或N，N-二取代的氨基烴基，其中氮上的取代基選自烴基、芳基、芳基烴基、環(huán)烴基、芳烴氧基羰基、烴氧基羰基和烴?；?，或該氮與其相連的兩個(gè)取代基形成5-至8-元雜環(huán)或雜芳環(huán)基。
因此，最初的研究表明只要此處所討論的與SO2-鍵合的R1取代基的長(zhǎng)度、取代和寬度(旋轉(zhuǎn)的體積)滿足要求，R1取代基可以有很大變化。
特別優(yōu)選的SO2-鍵合的Ph基團(tuán)的R4取代基是單環(huán)芳基或雜芳基、苯氧基、硫代苯氧基、苯偶氮基、苯脲基、煙酰胺基、異煙酰胺基、吡啶酰胺基、苯胺基或苯甲酰胺基，它們可以是非取代的或在6元環(huán)的對(duì)位或者在5元環(huán)的3-位自身被取代(任選取代)。在此可以使用單原子(如鹵素)或者含有一至約十個(gè)除氫原子之外的原子鏈的取代基，如C1-C10烴基、C1-C9烴氧基或羧基乙基。
特別優(yōu)選的取代PhR4(特別優(yōu)選的取代的R1)的實(shí)例包括聯(lián)苯基、4-苯氧基苯基、4-硫代苯氧基苯基、4-苯甲酰胺基苯基、4-苯脲基、4-苯胺基苯基、4-煙酰胺基、4-異煙酰胺基和4-吡啶酰胺基。特別優(yōu)選的R4包含6-元芳環(huán)并包括苯基、苯氧基、硫代苯氧基、苯偶氮基、苯脲基、苯胺基、煙酰胺基、異煙酰胺基、吡啶酰胺基和苯甲酰胺基。
更準(zhǔn)確地講，特別優(yōu)選的磺?；‘惲u肟酸酯化合物具有R4取代基，其為苯基、苯氧基、硫代苯氧基、苯偶氮基、苯脲基、苯胺基、煙酰胺基、異煙酰胺基、吡啶酰胺基或苯甲酰胺基，R4取代基在其自身的間位或?qū)ξ换蜻@兩個(gè)位置可任選由選自以下的取代基取代鹵素、C1-C9烴氧基(-O-C1-C9烴基)、C1-C10烴基、二-C1-C9烴基氨基[-N(C1-C9烴基)(C1-C9烴基)]、羧基C1-C8烴基(C1-C8烴基-CO2H)、C1-C4烴氧基羰基C1-C4烴基[C1-C4烴基-O-(CO)-C1-C4烴基]、C1-C4烴氧基羰基C1-C4烴基[C1-C4烴基(CO)-O-C1-C4烴基]和C1-C8烴基甲酰氨基[-NH(CO)-C1-C8烴基]，或者在間位和對(duì)位上由兩個(gè)甲基或由一個(gè)C1-C2亞烷基二氧基(如亞甲二氧基)取代。
由于所設(shè)計(jì)的SO2-鍵合的環(huán)烴基、雜環(huán)基、芳基或雜芳基本身優(yōu)選被一6-元芳環(huán)取代，在此可一起應(yīng)用兩個(gè)命名系統(tǒng)來更容易地了解取代基的位置。第一系統(tǒng)采用直接與SO2-基團(tuán)鍵合的環(huán)的位置序號(hào)，而第二系統(tǒng)采用鄰、間或?qū)ξ槐硎九c結(jié)合了SO2-的環(huán)烴基、雜環(huán)基、芳基或雜芳基所鍵合的6-元環(huán)的一或多個(gè)取代基的位置。當(dāng)R4取代基不是6-元環(huán)時(shí)，取代基的位置從所連的芳環(huán)或雜芳環(huán)的位置編號(hào)。正式的化學(xué)命名用于命名具體的化合物。
因此，以上所討論的SO2-鍵合的環(huán)烴基、雜環(huán)基、芳基或雜芳基的1-位是SO2-與環(huán)結(jié)合的位置。與在雜環(huán)命名中所用的正式的環(huán)命名位置相比，在此討論的環(huán)的4-和3-位從SO2-鍵結(jié)合的取代基處開始編號(hào)。
R2和R3獨(dú)立選自氫基、C1-C4烴基、雜芳基-C1-C4烴基、芳基-C1-C4烴基、羥基-C1-C4烴基、C1-C4烴氧基-C1-C4烴基、芳氧基-C1-C4烴基、氨基-C1-C4烴基、C1-C4烴硫基-C1-C4烴基、C1-C4烴基磺酰基-C1-C4烴基、氨基磺酰氨基-C1-C4烴基、氨基碳酰氨基-C1-C4烴基、C1-C4烴基碳酰氨基-C1-C4烴基、芳基-C1-C4烴基、雜芳基-C1-C4烴基和芐氧基-C1-C4烴基，但R2和R3僅有一個(gè)不是氫基或C1-C4烴基，氫基是優(yōu)選的取代基。
另外，R2和R3與其結(jié)合的所示碳原子一起形成雜環(huán)，優(yōu)選六元環(huán)，其中該雜原子是氧、硫或氮。當(dāng)該雜原子是硫時(shí)任選由一或二個(gè)氧原子取代，當(dāng)該雜原子是氮時(shí)被R5取代，其中R5選自氫基、C1-C4烴基、C3-C6環(huán)烴基、C1-C4羰基烴基以及磺?；鵆1-C4烴基。
R6和R7獨(dú)立選自氫基、C1-C4烴基、雜芳基-C1-C4烴基、芳基-C1-C4烴基、羥基-C1-C4烴基、C1-C4烴氧基-C1-C4烴基、芳氧基-C1-C4烴基、氨基-C1-C4烴基、C1-C4烴硫基-C1-C4烴基、C1-C4烴基磺?；?C1-C4烴基、氨基磺酰氨基-C1-C4烴基、氨基碳酰氨基-C1-C4烴基、C1-C4烴基碳酰氨基-C1-C4烴基、芳基-C1-C4烴基、雜芳基-C1-C4烴基和芐氧基-C1-C4烴基。此外，R6和R7僅有一個(gè)不是氫基或C1-C4烴基，兩個(gè)取代基優(yōu)選是氫基或甲基。
另外，R6和R7與其結(jié)合的所示碳原子一起形成雜環(huán)，其中該雜原子是氧、硫或氮。當(dāng)該雜原子是硫時(shí)任選由一或二個(gè)氧原子取代，當(dāng)該雜原子是氮時(shí)被R5取代，其中R5選自氫基、C1-C4烴基、C3-C6環(huán)烴基、C1-C4羰基烴基以及磺?；鵆1-C4烴基。
優(yōu)選的R6和R7取代基以及雜環(huán)與以上所提的R2和R3的取代基和雜環(huán)相同，因此在此不再重復(fù)。
注意到R2、R3、R6和R7僅有一個(gè)不是氫基、C1-C4烴基，或者其形成部分的所示雜環(huán)結(jié)構(gòu)。因此，沒有設(shè)計(jì)在兩個(gè)相鄰的碳原子上存在兩個(gè)不是氫基或C1-C4烴基的取代基，也不存在在相鄰碳上的兩個(gè)雜環(huán)。
在優(yōu)選的實(shí)施方案中，R6和R7優(yōu)選都是氫基或甲基。
在一特別優(yōu)選的實(shí)施方案中，所設(shè)計(jì)的化合物由式II表示其結(jié)構(gòu)，其中優(yōu)選的R2和R3取代基定義如下，而R1是PhR4，其中Ph是在4-位上由R4取代基取代的苯基，R4定義同上。注意到，僅當(dāng)R1是PhR4時(shí)，優(yōu)選的R2和R3取代基不必存在，當(dāng)R1是任意取代基時(shí)，它們可存在。
在優(yōu)選的實(shí)施方案中，R2取代基選自氫基、C1-C4烴基、N-哌啶基、N-哌嗪基、N-(C1-C4烴基)哌嗪基、N-吡咯烷基、N-嗎啉基和-Y-Z基，其中-Y是-O或-NR11，R11是氫基或C1-C4烴基，-Z選自氫基、C1-C4烴基、苯甲?；?、(2-吡啶基)甲基、(3-吡啶基)甲基或(4-吡啶基)甲基、2-(嗎啉基)乙基、2-(哌啶基)乙基、2-(哌嗪基)乙基、2-(N-甲基哌嗪基)乙基、2-(硫代嗎啉基)乙基、2-(硫代嗎啉基砜)乙基、2-(琥珀酰亞胺基)乙基、2-(乙內(nèi)酰脲基)、2-(3-甲基乙內(nèi)酰脲基)乙基、2-(N-C1-C4烴基氨基)乙基、2-[N，N-二(C1-C4烴基)氨基]乙基、羧基C1-C4烴基、哌啶基、2-、3-或4-吡啶基、磺酰氨基、C1-C4烴基磺?；?、C1-C4烴基磷酰基和C(O)-W，其中-W選自氫基、C1-C4烴基、C1-C4烴氧基-CHR12NH2其中R12是D或L氨基酸側(cè)鏈、芐氧基、芐氨基和氨基。因此，當(dāng)-Y是-O而-Z是氫基時(shí)，R2(-Y-Z)是羥基。類似地，當(dāng)-Y是NH而-Z是氫基時(shí)，R2是氨基(-NH2)。
氨基酸側(cè)鏈的實(shí)例是那些可以以D或L構(gòu)型或其混合物存在的天然存在的L氨基酸。37 C.F.R.§1.822中列出的所謂修飾及不常用的氨基酸的側(cè)鏈也在此設(shè)計(jì)之內(nèi)，并且那些側(cè)鏈可以以D或L構(gòu)型或其混合物形式存在。
R3優(yōu)選為氫基或C1-C4烴基。R3更優(yōu)選為氫基。
另外，R2和R3與其結(jié)合的所示碳原子一起形成六元雜環(huán)，其中該雜原子是氧、硫或氮。當(dāng)該雜原子是硫時(shí)任選由一或二個(gè)氧原子取代，當(dāng)該雜原子是氮時(shí)被R5取代，其中R5選自C1-C4烴基、C3-C6環(huán)烴基如環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊烯基和環(huán)己烯基、C1-C4羰基烴基如甲?；?、乙?；?、丙烯?；投□；⒁约盎酋；鵆1-C4烴基如甲磺酰基、乙磺?；?。因此，R2和R3與其結(jié)合的碳原子一起形成4-四氫噻喃基、其對(duì)應(yīng)的亞砜或砜、4-哌啶基或4-四氫吡喃基。當(dāng)其存在時(shí)，4-哌啶基可由以上所述的R5取代基N-取代。
當(dāng)R3作為更優(yōu)選的氫基時(shí)，特別優(yōu)選的R2包括氨基、羥基、2-、3-和4-吡啶甲基、N-吡咯烷基甲基和N-哌啶基。當(dāng)R2和R3與其結(jié)合的碳原子一起形成六元雜環(huán)時(shí)，該雜原子優(yōu)選為按以上所述任選取代的氮原子。
一般認(rèn)為與SO2基團(tuán)結(jié)合的R1取代基的長(zhǎng)度在所設(shè)計(jì)的抑制劑化合物對(duì)MMP酶的總體活性上起作用。因此，具有長(zhǎng)度短于庚基如4-甲氧基苯基的R1取代基的化合物(實(shí)施例化合物6)一般對(duì)所有的MMP酶呈現(xiàn)出中至弱的抑制活性，而具有長(zhǎng)度約為庚基鏈或更長(zhǎng)，如具有約九個(gè)碳鏈長(zhǎng)度的4-苯氧基苯基的R1取代基的化合物(實(shí)施例化合物5)一般對(duì)MMP-13或MMP-2呈現(xiàn)出強(qiáng)至極強(qiáng)的活性，并對(duì)MMP-1具有選擇性。在以后的抑制表中給出了實(shí)例的數(shù)據(jù)，其中可以比較以上兩個(gè)化合物的活性。
表中的數(shù)據(jù)還說明具有R3是氫基及含有氮的R2取代基的化合物是MMP-2活性的特別有效的抑制劑，同時(shí)對(duì)MMP-1保持極小的活性。
由以上所討論的優(yōu)選性來看，結(jié)構(gòu)上對(duì)應(yīng)于特定結(jié)構(gòu)式的化合物構(gòu)成特別優(yōu)選的實(shí)施方案。
在其中一個(gè)實(shí)施方案中，所設(shè)計(jì)的化合物結(jié)構(gòu)由下式II表示，其中優(yōu)選的R2、R3取代基以及PhR4定義同上。
式II化合物優(yōu)選以下式IIA的立體構(gòu)型存在。
在另一組優(yōu)選的化合物中，R2和R3與其相連的碳原子一起形成六元雜環(huán)，其中雜原子X是O、S、S(O)、S(O2)或NR5，如4-哌啶基、四氫吡喃基或四氫噻喃基。4-哌啶基的氮可由R5取代，R5選自氫基、C1-C4烴基、C3-C6環(huán)烴基、C1-C4羰基烴基以及磺?；鵆1-C4烴基。此處R6和R7取代基都是氫基或C1-C4烴基，優(yōu)選甲基。那些優(yōu)選的化合物結(jié)構(gòu)上一般及特定地分別對(duì)應(yīng)于下式III和IV
按照優(yōu)選，R6和R7各自為甲基，并且優(yōu)選R1是PhR4，其依次是苯氧基苯基或4-硫代苯氧基苯基，另一特別優(yōu)選的化合物結(jié)構(gòu)由下式V表示。
優(yōu)選的式V化合物的立體構(gòu)型在下式VA中說明。
再考慮到R3優(yōu)選為氫基，最優(yōu)選的化合物的立體構(gòu)型由下式VI表示。
在另一實(shí)施方案中，其中R6和R7優(yōu)選都是氫基，所設(shè)計(jì)的化合物結(jié)構(gòu)由下式VII表示，其中R2、R3和PhR4的定義同上。
以上該實(shí)施方案的化合物優(yōu)選具有下式VIIA所示的立體構(gòu)型。
在該實(shí)施方案的另一組優(yōu)選的化合物中，R2和R3與其相連的碳原子一起形成六元雜環(huán)，其中雜原子X是O、S、S(O)、S(O2)或NR5，如4-哌啶基、四氫吡喃基或四氫噻喃基。4-哌啶基的氮原子可由R5取代，R5選自氫基、C1-C4烴基、C3-C6環(huán)烴基、C1-C4羰基烴基以及磺?；鵆1-C4烴基。那些優(yōu)選的化合物結(jié)構(gòu)上一般及特定地分別對(duì)應(yīng)于下式VIII和IX。
“烴基”此處被用作包括僅含有碳和氫的直鏈或支鏈脂肪及脂環(huán)基的短術(shù)語(yǔ)。因此，包括烷基、鏈烯基和鏈炔基，而嚴(yán)格上講也是烴基的芳香烴如苯基和萘基在此被稱為芳基，將在以下討論。在專指特定脂肪烴基取代基時(shí)，可列舉該基團(tuán)如C1-C4烷基、甲基或十二碳烯基。烴基的實(shí)例包括1-約12個(gè)碳原子的鏈，優(yōu)選1至約10個(gè)碳原子。
特別優(yōu)選的烴基是烷基。因此，在任何此處列舉的取代基中，可由“烷基”代替該敘述詞“烴基”來列舉通用但更優(yōu)選的取代基。
烷基的實(shí)例包括甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、異戊基、己基、辛基等。適當(dāng)?shù)逆溝┗膶?shí)例包括乙烯基、2-丙烯基、3-丙烯基、1，4-戊二烯基、1，4-丁二烯基、1-丁烯基、2-丁烯基、3-丁烯基、癸烯基等。鏈炔基的實(shí)例包括乙炔基、2-丙炔基、3-丙炔基、癸炔基、1-丁炔基、2-丁炔基、3-丁炔基等。
除移去詞尾“yl”的通常做法外，當(dāng)使用詞“烴基”時(shí)遵循常用的化學(xué)詞尾命名法，由于得到的名稱可能與一個(gè)或多個(gè)取代基類似，所以并不總是添加適當(dāng)?shù)脑~尾。因此，烴基醚被稱為“hydrocarbyloxy”而不是“hydrocarboxy”，因?yàn)楫?dāng)遵循一般的化學(xué)命名原則時(shí)可能更準(zhǔn)確。另一方面，含有羰基的烴基被稱為烴?；蚴怯媚莻€(gè)詞尾時(shí)意義不會(huì)含糊不清。技術(shù)熟練人員將了解不可能存在的取代基如C1鏈烯基將不包括在“烴基”中。
單獨(dú)或結(jié)合形式的術(shù)語(yǔ)“羰基”指-C(＝O)-，其中該余下的兩個(gè)鍵可被獨(dú)立取代。單獨(dú)或結(jié)合形式的術(shù)語(yǔ)“硫羥”或“硫氫基”指-SH。單獨(dú)或結(jié)合形式的術(shù)語(yǔ)“硫代”或“硫雜”指硫醚基；如其中醚氧被硫原子取代的醚基。
單獨(dú)或結(jié)合形式的術(shù)語(yǔ)“氨基”是指胺或-NH2，而單獨(dú)或結(jié)合形式的術(shù)語(yǔ)單取代的氨基是指取代的胺-N(H)(取代基)，其中一個(gè)氫原子被一個(gè)取代基取代，二取代的胺是指-N(取代基)2，其中氨基的兩個(gè)氫原子由獨(dú)立可選的取代基取代。依據(jù)氨基氮的取代程度，胺、氨基和酰胺是可被指定為伯(I°)、仲(II°)或叔(III°)或者非取代、單取代或二取代類別。季銨(IV°)是指帶有正電荷并伴有相反離子的具有四個(gè)取代基的氮(-N+(取代基)4)，或N-氧化物是指一個(gè)取代基是氧且表示為(-N+(取代基)3-O-)；即該電荷是內(nèi)部平衡的。
單獨(dú)或結(jié)合形式的術(shù)語(yǔ)“氰基”是指-C-三鍵-N(-CN)基。單獨(dú)或結(jié)合形式的術(shù)語(yǔ)“疊氮基”是指-N-雙鍵-N-雙鍵-N-(-N＝N＝N-)基。
單獨(dú)或結(jié)合形式的術(shù)語(yǔ)“羥基”是指-OH。單獨(dú)或結(jié)合形式的術(shù)語(yǔ)“硝基”是指-NO2。
單獨(dú)或結(jié)合形式的術(shù)語(yǔ)“偶氮”是指-N＝N-，其中在末端位置的鍵被獨(dú)立取代。單獨(dú)或結(jié)合形式的術(shù)語(yǔ)“肼基”是指-NH-NH-，其中余下的兩個(gè)鍵(價(jià))被獨(dú)立取代。肼基的氫原子可獨(dú)立被取代基置換，該氮原子可形成酸加成鹽或被季銨化。
單獨(dú)或結(jié)合形式的術(shù)語(yǔ)“磺?；笔侵?S(O)2-，其中余下的兩個(gè)鍵被獨(dú)立取代。單獨(dú)或結(jié)合形式的術(shù)語(yǔ)“亞砜基”是指-S(＝O)1-，其中余下的兩個(gè)鍵被獨(dú)立取代。單獨(dú)或結(jié)合形式的術(shù)語(yǔ)“磺酰氨基”是指-S(O)2-N＝，其中余下的三個(gè)鍵被獨(dú)立取代。單獨(dú)或結(jié)合形式的術(shù)語(yǔ)“亞磺酰氨基”是指-S(＝O)1N＝，其中余下的三個(gè)鍵被獨(dú)立取代。單獨(dú)或結(jié)合形式的術(shù)語(yǔ)“次磺酰氨基”是指-S-N＝，其中余下的三個(gè)鍵被獨(dú)立取代。
單獨(dú)或結(jié)合形式的術(shù)語(yǔ)“烴氧基”是指烴基醚基，其中該烴基定義同上。適當(dāng)?shù)臒N基醚基的實(shí)例包括甲氧基、乙氧基、正丙氧基、異丙氧基、烯丙氧基、正丁氧基、異丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基等。單獨(dú)或結(jié)合形式的術(shù)語(yǔ)“環(huán)烴基”是指含有3至約8個(gè)碳原子，優(yōu)選約3-約6個(gè)碳原子的烴基，并且為環(huán)狀。術(shù)語(yǔ)“環(huán)烴基烴基”是指被如上定義的環(huán)烴基取代的如上定義的烴基。該環(huán)烴基烴基的實(shí)例包括環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊烯基、環(huán)己基、環(huán)辛炔基等。
單獨(dú)或結(jié)合形式的術(shù)語(yǔ)“芳基”是指任選帶有一或多個(gè)選自烴基、烴氧基、鹵素、羥基、氨基、硝基等取代基的苯基或萘基，如苯基、對(duì)甲苯基、4-甲氧基苯基、4-(叔丁氧基)苯基、4-氟苯基、4-氯苯基、4-羥基苯基等。單獨(dú)或結(jié)合形式的術(shù)語(yǔ)“芳基烴基”是指其中一個(gè)氫原子被如上定義的芳基置換的如上定義的烴基，如芐基、2-苯乙基等。單獨(dú)或結(jié)合形式的術(shù)語(yǔ)“芳基烴氧基羰基”是指式-C(O)-O-芳基烴基的基團(tuán)，其中術(shù)語(yǔ)“芳基烴基”具有以上所給的意義。該芳基烴氧基羰基的實(shí)例為芐氧基羰基。術(shù)語(yǔ)“芳氧基”是指式芳基-O-，其中術(shù)語(yǔ)芳基具有以上所給的意義。結(jié)合形式的術(shù)語(yǔ)“芳環(huán)”如取代的芳環(huán)磺酰胺、取代的芳環(huán)亞磺酰胺或取代的芳環(huán)次磺酰胺，是指如上定義的芳基或雜芳基。
單獨(dú)或結(jié)合形式的術(shù)語(yǔ)“烴?；被颉盁N基羰基”是指源于烴基羧酸的?；?，其實(shí)例包括乙?；⒈；?、丙烯?；⒍□；⑽祯；?-甲基戊?；?。術(shù)語(yǔ)“環(huán)烴基羰基”是指源于單環(huán)或橋連環(huán)烴基羧酸的?；绛h(huán)丙烷羰基、環(huán)己烯羰基、金剛烷羰基等，或源于任選被如烴基酰氨基取代的苯稠合的單環(huán)環(huán)烴基羧酸的?；?，如1，2，3，4-四氫-2-萘?；?，2-乙酰胺基-1，2，3，4-四氫-2-萘?；Ｐg(shù)語(yǔ)“芳基烴?；被颉胺紵N基羰基”是指源于芳基取代的烴基羧酸的?；绫揭阴；?、3-苯基丙烯?；?肉桂?；?、4-苯基丁?；?2-萘基)乙?；?、4-氯代氫化肉桂?；?-氨基肉桂?；?、4-甲氧基肉桂酰基等。
術(shù)語(yǔ)“芳?；被颉胺蓟驶笔侵冈从诜枷泗人岬孽；?。該基團(tuán)的實(shí)例包括芳香羧酸、任選取代的苯甲酸或萘甲酸如苯甲?；?、4-氯代苯甲酰基、4-羧基苯甲酰基、4-(芐氧基羰基)苯甲?；?、2-萘酰基、6-羧基-2-萘酰基、6-(芐氧基羰基)-2-萘酰基、3-芐氧基-2-萘?；?、3-羥基-2-萘?；?-(芐氧基甲酰胺基)-2-萘?；取?br>
雜環(huán)羰基、雜環(huán)氧基羰基、雜環(huán)基烴氧基羰基或雜環(huán)烴基等的雜環(huán)基或雜環(huán)烴基部分是含有一至四個(gè)選自氮、氧和硫雜原子的飽和或部分飽和的單環(huán)、雙環(huán)或三環(huán)雜環(huán)，其在一個(gè)或多個(gè)碳原子上任選由鹵素、烷基、烷氧基、氧代基等取代，和/或在仲氮原子(即-NH-)上由烴基、芳烴氧基羰基、烴基?；?、芳基或芳烴基取代，或在叔氮原子(即＝N-)上被氧基取代，并且其通過碳原子相連。具有三個(gè)取代基的叔氮原子也可以形成N-氧化物[＝N(O)-]。這些雜環(huán)基的實(shí)例為吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、嗎啉基、硫代嗎啉基等。
雜芳?；?、雜芳基氧基羰基或雜芳基烴?；?雜芳基烴基羰基)等的雜芳基部分是含有雜原子并可按以上有關(guān)雜環(huán)基的定義而任選取代的芳族單環(huán)、雙環(huán)或三環(huán)雜環(huán)。“雜芳基”是可在環(huán)上含有一、二、三或四個(gè)非碳原子的芳香雜環(huán)取代基。這些雜原子可以是氮、硫或氧。雜芳基可包含一個(gè)單獨(dú)的5-或6-元環(huán)或者一個(gè)稠合環(huán)系，該環(huán)系包含兩個(gè)6-元環(huán)或一個(gè)5-元環(huán)及一個(gè)6-元環(huán)。雜芳基的實(shí)例包括6-元環(huán)取代基如吡啶基、吡喃基、嘧啶基和噠嗪基；5-元環(huán)取代基如1，3，5-、1，2，4-或1，2，3-三嗪基、咪唑基、呋喃基、噻吩基、吡唑基、噁唑基、異噁唑基、噻唑基、1，2，3-、1，2，4-、1，2，5-或1，3，4-噁二唑基和異噻唑基；六/5-元稠合環(huán)取代基如苯并噻吩基、異苯并噻吩基、苯并異噁唑基、苯并噁唑基、嘌呤基和苯鄰甲內(nèi)酰胺基；以及六/6-元稠合環(huán)如1，2-、1，4-、2，3-和2，1-苯并吡喃酮基、喹啉基、異喹啉基、肉啉基、喹唑啉基和1，4-苯并噁嗪基。
術(shù)語(yǔ)“環(huán)烴基烴氧基羰基”是指源于式環(huán)烴基烴基-O-COOH的環(huán)烴基烴氧基羧酸的?；?，其中環(huán)烴基烴基具有以上所給的意義。術(shù)語(yǔ)“芳氧基烴基?；笔侵甘椒蓟?O-烴基酰基的?；渲蟹蓟蜔N?；哂幸陨纤o的意義。術(shù)語(yǔ)“雜環(huán)氧基羰基”是指源于雜環(huán)基-O-COOH的?；?，其中雜環(huán)基定義同上。術(shù)語(yǔ)“雜環(huán)基烴基酰基”是指源于雜環(huán)基取代的烴基羧酸的?；渲须s環(huán)基具有以上所給的意義。術(shù)語(yǔ)“雜環(huán)基烴氧基羰基”是指源于雜環(huán)基取代的烴基-O-COOH的酰基，其中雜環(huán)基具有以上所給的意義。術(shù)語(yǔ)“雜芳基氧基羰基”是指源于由雜芳基-O-COOH代表的羧酸的?；渲须s芳基具有以上所給的定義。
單獨(dú)或結(jié)合形式的術(shù)語(yǔ)“氨基羰基”是指源于氨基取代的羧酸的氨基取代的羰基(氨基甲酰基)，其中氨基可以是含有選自氫、烴基、芳基、芳烷基、環(huán)烴基、環(huán)烴基烴基等取代基的伯、仲或叔氨基。術(shù)語(yǔ)“氨基烴基?；笔侵冈从诎被〈臒N基羧酸的酰基，其中所述氨基可以是含有獨(dú)立選自氫、烷基、芳基、芳烷基、環(huán)烴基、環(huán)烴基烴基等取代基的伯、仲或叔氨基。
術(shù)語(yǔ)“鹵素”是指氟、氯、溴或碘。術(shù)語(yǔ)“鹵代烴基”是指具有如上定義意義的其中一個(gè)或多個(gè)氫被鹵素取代的烴基。鹵代烴基的實(shí)例包括氯甲基、1-溴乙基、氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、1，1，1-三氟乙基等。術(shù)語(yǔ)全氟烴基是指其中每個(gè)氫都被氟原子取代的烴基。除以上三氟甲基外，全氟烴基的實(shí)例為全氟丁基、全氟異丙基、全氟十二烷基和全氟癸基。
下表1-37以說明取代基的結(jié)構(gòu)式的形式列出一些所設(shè)計(jì)的N-羥基磺酰基丁酰胺化合物。每組化合物由一通式說明，接著是一系列優(yōu)選的部分或基團(tuán)，其構(gòu)成可連在通式中清楚所示的位置上的各種取代基。在每個(gè)表中列出取代基的符號(hào)如R1。由那些取代基顯示的一個(gè)鍵(直線)表示在所說明的化合物中相應(yīng)的連接位置。該系統(tǒng)在化學(xué)領(lǐng)域是熟知的，并廣泛應(yīng)用于科學(xué)論文和文獻(xiàn)中。
表1
實(shí)施例 -R1實(shí)施例 -R1
表2
實(shí)施例 -R1實(shí)施例 -R1
表3
實(shí)施例 -R1實(shí)施例 -R1
表4
實(shí)施例-R1實(shí)施例 -R1
表5
表6
表7
表8
表9
表10
表11
表12
表13
表14
表15
表16
表17
實(shí)施例 -X 實(shí)施例 -X
表18
實(shí)施例 -X 實(shí)施例 -X
表19
實(shí)施例 X 實(shí)施例 X
表20
實(shí)施例 R1R2實(shí)施例R1R2實(shí)施例 R1R2
表21
實(shí)施例 R1R2X Ar
表22
實(shí)施例 -R1實(shí)施例 -R1
表23
表24
表25
表26
表27
表28
表29
表30
實(shí)施例 X 實(shí)施例 X
表31
實(shí)施例 X 實(shí)施例 X
表32
實(shí)施例R1R2實(shí)施例R1R2實(shí)施例R1R2
表33
實(shí)施例 -R1實(shí)施例 -R1
表34
表35
表36
表37
有用化合物的制備可根據(jù)下列通用合成方案A-D制備本發(fā)明的化合物。注意除方案D外，這些方案中R上所示數(shù)字與具有羅馬數(shù)字的結(jié)構(gòu)式中所用的不同。該編號(hào)上的區(qū)別用以說明這些合成方案的通性。其后是用以說明特定化合物制備的特定合成方案。
方案A
其中A是Cl、Br、I、甲苯磺酸酯(Ts)、甲磺酸酯(Ms)，三氟甲磺酸酯等。
方案B
方案B續(xù)
A＝Cl、Br、I、甲苯磺酸酯、甲磺酸酯、三氟甲磺酸酯等。n＝0，1，2Q＝烷氧基、芳烷氧基、H、OH、氨基。M＝H、芳烷基、環(huán)烷氧基烷基。
方案C
A＝Cl、Br、I、甲苯磺酸酯、甲磺酸酯、三氟甲磺酸酯等。n＝0，1，2Q＝烷氧基、芳烷氧基、H、OH、氨基。M＝H、芳烷基、環(huán)烷氧基烷基。
方案D
R1、R5、n和m按式I中定義；X是離去基團(tuán)。
如果需要，以上的合成，如同在此所討論的所有反應(yīng)一樣，可在干燥惰性氣體如氮?dú)饣驓錃庀逻M(jìn)行。本領(lǐng)域技術(shù)熟練人員熟知的所選反應(yīng)可在干燥氣體如干燥空氣下進(jìn)行，而其它合成步驟，如酯或酰胺的酸或堿水溶液的水解，可在實(shí)驗(yàn)室環(huán)境下進(jìn)行。
以上說明了本發(fā)明化合物。該說明包括所定義的4-砜異羥肟酸酯和異羥肟酸酯衍生物，其中4是指從該異羥肟酸基的羰基除去的磺?；奈恢谩Ｔ摿虻奈恢靡部捎忙?、β、γ或ω表示，其中α是相對(duì)于該羧基或羧基衍生物的羰基的2-位，β是相對(duì)于該羧基或羧基衍生物的羰基的3-位，γ是相對(duì)于該羧基或羧基衍生物的羰基的4-位而ω是相對(duì)于該羧基或羧基衍生物的羰基的最后一位。ω是鏈的最后一位的統(tǒng)稱，而不考慮該鏈的長(zhǎng)度多少。
作為非限定的實(shí)例，可包括氧化、還原、有機(jī)金屬加成、水解、SN2反應(yīng)、共軛加成、羰基加成、芳基取代反應(yīng)等。本領(lǐng)域技術(shù)熟練人員可采用這些反應(yīng)合成這些化合物或者方便地采納或修改合成方法來制備所需的個(gè)別實(shí)施例。
總之，原料和反應(yīng)條件的選擇可以變化，這一點(diǎn)對(duì)于本領(lǐng)域技術(shù)熟練人員來講是非常熟悉的。由于本領(lǐng)域技術(shù)人員按所要求和選擇可對(duì)反應(yīng)條件做調(diào)整，所以通常不限于一套反應(yīng)條件。也可按要求選擇反應(yīng)條件以適于特殊的目的，如小規(guī)模制備或大規(guī)模生產(chǎn)。無論在那種情況下，通常要減少使用安全性低或?qū)Νh(huán)境影響大的材料或試劑。這些不合要求的原料的實(shí)例是重氮甲烷、乙醚、重金屬鹽、甲硫醚、氯仿、苯等。
以上方案中說明的各種反應(yīng)可通過使用催化量的某些堿而被堿調(diào)節(jié)，或者通過加入另外的試劑與等當(dāng)量或過量的堿進(jìn)行，或者將該硫醇試劑制成硫醇鹽如硫酚的鈉鹽?？墒褂玫膲A包括，例如，金屬的氫氧化物如鈉、鉀、鋰或鎂的氫氧化物，氧化物如鈉、鉀、鋰、鈣或鎂的氧化物，金屬的碳酸鹽如鈉、鉀、鋰、鈣或鎂的碳酸鹽，金屬的碳酸氫鹽如碳酸氫鈉或碳酸氫鉀，伯(I°)、仲(II°)或叔(III°)有機(jī)胺如烷基胺、芳烷基胺、烷基芳基烷基胺、雜環(huán)胺或雜芳胺，氫氧化銨或氫氧化季銨。
作為非限定的實(shí)例，這些胺可包括三乙胺、三甲胺、二異丙基胺、甲基二異丙基胺、二氮雜二環(huán)壬烷、三芐基胺、二甲基芐基胺、嗎啉、N-甲基嗎啉、N，N’-二甲基哌嗪、N-乙基哌啶、1，1，5，5-四甲基哌啶、二甲氨基吡啶、吡啶、喹啉、四甲基亞乙基二胺等。通常由胺和水制成的氫氧化銨的非限定的實(shí)例包括氫氧化銨、氫氧化三乙銨、氫氧化三甲銨、氫氧化甲基二異丙基銨、氫氧化三芐基銨、氫氧化二甲基芐基銨、氫氧化嗎啉鎓、氫氧化N-甲基嗎啉鎓、氫氧化N，N’-二甲基哌嗪鎓、氫氧化N-乙基哌啶鎓等。作為非限定的實(shí)例，氫氧化季銨可包括氫氧化四乙基銨、氫氧化四甲基銨、氫氧化二甲基二異丙基銨、氫氧化芐基甲基二異丙基銨、氫氧化甲基二氮雜二環(huán)壬烷基銨、氫氧化甲基三芐基銨、氫氧化N，N-二甲基嗎啉鎓、氫氧化N，N，N’，N’-四甲基哌嗪鎓和氫氧化N-乙基-N’-己基哌啶鎓等。
金屬氫化物、氨化物或醇化物如氫化鈣、氫化鈉、氫化鉀、氫化鋰、甲醇鈉、叔丁醇鉀、乙醇鈣、乙醇鎂、氨化鈉、氨化二異丙基鉀等也可以是適當(dāng)?shù)脑噭?。有機(jī)金屬脫質(zhì)子劑如烷基或芳基鋰試劑如甲基、苯基或丁基鋰、格氏試劑如溴化甲基鎂或氯化甲基鎂、organocadium如dimethylcadium等也可用作堿促使鹽的形成或催化該反應(yīng)。氫氧化季銨或混合鹽也用于幫助相轉(zhuǎn)移偶合或用作相轉(zhuǎn)移試劑。
該反應(yīng)介質(zhì)可包括單一溶劑、相同或不同類別的混合溶劑或者在一單一或混合溶劑系統(tǒng)中用作試劑。這些溶劑可以是質(zhì)子性、非質(zhì)子性或偶極非質(zhì)子傳遞溶劑。質(zhì)子溶劑的非限定的實(shí)例包括水、甲醇(MeOH)、變性或95％純或無水乙醇、異丙醇等。典型的非質(zhì)子溶劑包括丙酮、四氫呋喃(THF)、二氧六環(huán)、乙醚、叔丁基甲醚(TBME)、芳香化合物如二甲苯、甲苯或苯、乙酸乙酯、乙酸甲酯、乙酸丁酯、三氯乙烷、二氯甲烷、1，2-二氯乙烷(EDC)、己烷、庚烷、異辛烷、環(huán)己烷等。偶極非質(zhì)子傳遞溶劑包括化合物如二甲基甲酰胺(DMF)、二甲基乙酰胺(DMAc)、乙腈、硝基甲烷、四甲基脲、N-甲基吡咯烷酮等。
用作溶劑或混合溶劑系統(tǒng)部分的試劑的非限定的實(shí)例包括有機(jī)或無機(jī)單或多質(zhì)子酸或堿，如鹽酸、磷酸、硫酸、乙酸、甲酸、檸檬酸、琥珀酸、三乙胺、嗎啉、N-甲基嗎啉、哌啶、吡嗪、哌嗪、吡啶、氫氧化鉀、氫氧化鈉、制備酯或酰胺的醇或胺或者制備本發(fā)明產(chǎn)物的硫醇等。反應(yīng)溫度優(yōu)選室溫或稍低或適當(dāng)溫?zé)?-10℃至60℃)。如果需要，反應(yīng)溫度可以為約-76℃至反應(yīng)溶劑的回流溫度。
可用兩當(dāng)量的氧化劑一步將中間體硫醚氧化成砜。該過程所用試劑的非限定的實(shí)例包括過一硫酸鹽(OXONE)、過氧化氫、間氯過苯甲酸、過苯甲酸、過乙酸、過乳酸、叔丁基過氧化物、叔丁基過氧化氫、次氯酸叔丁酯、次氯酸鈉、次氯酸、偏高碘酸鈉、高碘酸等。可以選擇純的或者混合的質(zhì)子、非質(zhì)子、偶極非質(zhì)子傳遞溶劑，如甲醇/水。
氧化反應(yīng)可在約-78℃至約50℃下進(jìn)行，一般選擇-10℃至約40℃的范圍。制備所要求的砜可用兩步方法進(jìn)行，第一步在約0℃下用約一當(dāng)量的氧化劑形成亞砜。然后第二步氧化生成砜。
可將以上所列的溶劑用于這些選擇性氧化反應(yīng)，如甲醇或甲醇/水，優(yōu)選單一溶劑，反應(yīng)溫度約-10℃至30℃。就活性較強(qiáng)的氧化劑來說(但不需要)，反應(yīng)可在惰性氣體下，在或無脫氣溶劑中進(jìn)行是最理想的。
在室溫或以上溫度下，在溶劑如以上所列的溶劑中，用對(duì)應(yīng)的酯通過該酯與一或多當(dāng)量的鹽酸羥胺反應(yīng)可制備異羥肟酸酯。該交換過程還可通過加入另外的酸催化。
另外，可以使用用作溶劑的堿如醇的鹽，例如，甲醇鈉的甲醇液，形成羥胺，其可就地與酯或酰胺交換。該交換可用被保護(hù)的羥基胺進(jìn)行，如四氫吡喃基羥胺(THPONH2)、芐基羥胺(BnONH2)等，在這些情況下的化合物，其酯是四氫吡喃基(THP)或芐基(Bn)酯。
當(dāng)需要除去保護(hù)基時(shí)，例如在分子的另一部分進(jìn)行進(jìn)一步轉(zhuǎn)化或者保存時(shí)，其可通過本領(lǐng)域熟知的標(biāo)準(zhǔn)方法完成，如THP基團(tuán)的酸水解或者用氫氣和金屬催化劑如鈀、鉑、鈀碳或鎳還原除去芐基。
本領(lǐng)域技術(shù)人員很容易識(shí)別能氧化的官能團(tuán)，故可以應(yīng)用另外的合成如保護(hù)/脫保護(hù)程序。
可用本領(lǐng)域(包括肽和蛋白質(zhì)合成以及氨基酸偶合或軛合領(lǐng)域)熟知的試劑將酸轉(zhuǎn)化成活性羰基化合物。這些試劑的實(shí)例包括亞硫酰氯、草酰氯、三氯氧化磷、HOBT、氯甲酸異丁基酯等。然后可將這些重要的活性羰基中間體轉(zhuǎn)化成異羥肟酸或異羥肟酸衍生物如H、芐基或THP?？捎杀绢I(lǐng)域技術(shù)人員使用以上所討論的方法或通過其它技術(shù)進(jìn)行羥胺或羥胺衍生物化合物即酸或酰胺或酯之間的相互轉(zhuǎn)化來制備。
中間體化合物中的胺的官能團(tuán)使用保護(hù)基以利于轉(zhuǎn)化。本領(lǐng)域技術(shù)熟練人員可作出選擇保護(hù)基的決定。蛋白質(zhì)、肽和氨基酸偶合及轉(zhuǎn)化化學(xué)中所用的技術(shù)和試劑特別有用。叔丁氧基羰基(BOC)、芐氧基羰基(Z)和N，N-二芐基的應(yīng)用以及其合成和除去是這些保護(hù)方案的實(shí)例。
氨基酸、氨基酯、氨基酸異羥肟酸酯或異羥肟酸酯衍生物和前體(中間體)化合物的氨基酸酰胺與如其它氨基酸、胺、醇、酰胺或酸的偶合也可通過本領(lǐng)域熟知的方法進(jìn)行，如活性酯或混酐與優(yōu)選的堿偶合，如果需要可以是適當(dāng)?shù)氖灏啡鏝-甲基嗎啉。除去也用作保護(hù)基的先在基團(tuán)如乙酰基等也可用標(biāo)準(zhǔn)水解條件完成，如堿水解或交換或者酸交換或水解。
如果化合物具有胺基，有時(shí)使用酸性條件用如過氧化氫的試劑和/或結(jié)合用酸性試劑如高碘酸、過乙酸等是比較合適的。本領(lǐng)域技術(shù)人員還應(yīng)該注意到乙?；乃饣蚪粨Q可能或不能影響酯、酰胺或異羥肟酸酯官能團(tuán)的水解或交換。
另一類含有α-羥基羰基官能團(tuán)的本發(fā)明化合物的制備一般使用SN2反應(yīng)類型。雙分子親核性取代(SN2)反應(yīng)在其中鹵原子被硫醇化合物或硫醇化合物的鹽取代的步驟中說明。該硫醇的陰離子可源于預(yù)形成的鹽，或者可就地通過加入堿形成的該鹽。
優(yōu)選的堿是那些有立體障礙而使在兩步反應(yīng)中與硫醇鹽陰離子競(jìng)爭(zhēng)降低的堿。所討論的溶劑、混合溶劑或溶劑/試劑混合物是符合反應(yīng)要求的，但優(yōu)選類別的實(shí)例為非質(zhì)子或偶極非質(zhì)子傳遞溶劑如丙酮、乙腈、DMF等。
也可應(yīng)用于α-羥基上的保護(hù)基P。這些保護(hù)基可包括?；?、氨基甲酰基、醚、烷氧基烷基醚、環(huán)烷氧基醚、芳基烷基、三取代的硅烷基等。這些保護(hù)基的實(shí)例包括乙?；?、THP、芐基、Z、叔丁基二甲基硅烷基(TBDMS)。這些被保護(hù)醇的制備以及該保護(hù)基的除去對(duì)本領(lǐng)域以及專業(yè)人員是熟知的。
這些方案以及其它方案的反應(yīng)氣體介質(zhì)的選擇一般依據(jù)許多本領(lǐng)域技術(shù)人員所知的因素?？梢赃x擇惰性氣體，如氮?dú)?、氬氣、氦氣等或正常空氣或干燥空氣。如果存在不確定因素，為達(dá)到反應(yīng)要求，優(yōu)選使用惰性氣體介質(zhì)。
技術(shù)人員特別需要注意的其中一個(gè)可變因素是控制通過空氣或其它方法將硫醇或該硫醇鹽氧化成對(duì)應(yīng)的二硫化物或混合的二硫化物。在進(jìn)行需要的有機(jī)金屬化合物的合成時(shí)，使用潮濕的氣體介質(zhì)對(duì)經(jīng)濟(jì)或安全原因都是不理想的，而應(yīng)用空氣對(duì)水溶液的水解或交換反應(yīng)是正常的，但對(duì)如氧化反應(yīng)是不可能的。
在方案如方案A、B和C中說明了將有機(jī)金屬試劑如格氏試劑、有機(jī)金屬鋰試劑、有機(jī)金屬鋅試劑、有機(jī)金屬cadium試劑、有機(jī)金屬鈉試劑或有機(jī)金屬鉀試劑加入到羰基化合物如醛、酮、酯、酰胺(伯、仲、叔)、酰氯、酸酐、混酐、異羥肟酸酯衍生物(單-或雙-)、碳酸酯、氨基甲酸酯或二氧化碳中的反應(yīng)。這些有機(jī)金屬化合物與羰基化合物的反應(yīng)產(chǎn)物對(duì)本領(lǐng)域技術(shù)人員來講是熟悉的。熟悉的實(shí)例包括通過與醛的反應(yīng)制備醇、通過與二氧化碳的反應(yīng)制備酸以及通過與碳酸酯的反應(yīng)制備酯。
例如，在方案A中，該反應(yīng)的產(chǎn)物可以是醇如化合物39或酯、酰胺、酮或醛。本領(lǐng)域技術(shù)人員還了解該碳基化合物和該有機(jī)金屬化合物可被交換或互換或用其它方式合成相同或類似的化合物。例如，雖然并不是本發(fā)明所設(shè)計(jì)，在方案A中羰基化合物38其中R6是甲基(或乙基)可與溴化乙基鎂(或溴化甲基鎂)反應(yīng)形成化合物39其中R7是乙基(或甲基)，而在方案B中有機(jī)金屬化合物53(其中R6和R7之一是甲基，另一個(gè)是乙基)可用水處理也形成化合物39。
也可將醇轉(zhuǎn)化成鹵素或磺酸酯。各產(chǎn)物如硫醚可被氧化或，氧化后被還原成原硫醚或亞砜。另外，該醇與氧化的硫也可被轉(zhuǎn)化成，如其對(duì)應(yīng)的鹵素或磺化的酯。
如方案A、B和C中的鹵化物及有或無氧化的硫可與金屬反應(yīng)形成如以上所提的有機(jī)金屬試劑。然后使該有機(jī)金屬化合物與含有碳-氧雙鍵的分子反應(yīng)生成本發(fā)明化合物的前體，包括同系的酸、酯、酰胺(伯、仲、叔)、酮、醛等。
如果有機(jī)金屬化合物與羰基化合物的反應(yīng)產(chǎn)物本身是另一含有羰基的化合物，例如由方案C中化合物64或65的合成所示，該產(chǎn)物可能或者是本發(fā)明抑制金屬蛋白酶的產(chǎn)物，或者可能是合成本發(fā)明抑制同源金屬蛋白酶的化合物的中間體。如以上有關(guān)醇的討論以及這些方案的說明所見，在進(jìn)一步修飾之前或之后，可在硫處將這些羰基產(chǎn)物氧化。
其中所包括的同上定義的R2-R7的內(nèi)酯環(huán)可用硫醇鹽陰離子開環(huán)得到4-硫代酸(ω-硫代酸、γ-硫代酸)或鹽。優(yōu)選的硫醇的實(shí)例是4-苯氧基苯硫酚。然后按以上所述或說明的方法以及本領(lǐng)域熟悉的方法，將形成的硫醚氧化成對(duì)應(yīng)的砜，再轉(zhuǎn)化成異羥肟酸酯或被保護(hù)的異羥肟酸酯，如果需要再脫保護(hù)。
另外，可以在硫醇存在下使用路易斯酸形成該硫代酸。在亞硫酰溴或亞硫酰氯的存在下，用路易斯酸如溴化鋅或氯化鋅打開內(nèi)酯環(huán)可以得到ω-鹵代酰鹵(活化的羰基)?？芍苽溥@些需要的羰基碳上的中間體衍生物以得到被保護(hù)的羰基化合物如酯或酰胺或者用于直接形成異羥肟酸或被保護(hù)的異羥肟酸；如ω-鹵代酯、酰胺、異羥肟酸或被保護(hù)的異羥肟酸酯。
用-SR1試劑通過親核取代反應(yīng)(SN2)可將4-氯或4-溴基團(tuán)置換得到硫代化合物，然后按以上概述將其氧化生成所要求的化合物。優(yōu)選的內(nèi)酯可包括2-甲基丁內(nèi)酯、2-羥基-3，3-二甲基丁內(nèi)酯和2-哌啶基丁內(nèi)酯。優(yōu)選的ω-鹵代酯包括2，2-二甲基-4-氯丁酸甲酯和4-溴丁酸乙酯。
可利用α-鹵代內(nèi)酯制備本發(fā)明的化合物，其中該產(chǎn)物異羥肟酸的α-碳被親核試劑如羥基、醚、疊氯化物或胺取代。當(dāng)對(duì)反應(yīng)條件穩(wěn)定時(shí)，這些適當(dāng)被保護(hù)的或在以后步驟中轉(zhuǎn)化為所要求的官能基的中間體可以提供以上所討論的內(nèi)酯有關(guān)反應(yīng)的作用物。溴代丁內(nèi)酯是優(yōu)選的鹵代內(nèi)酯。
可用本領(lǐng)域已知的方法，通過由被保護(hù)的羧酸產(chǎn)生的陰碳離子(親核試劑)的烷基化制備本發(fā)明化合物。保護(hù)羧基官能基的基團(tuán)包括，例如酯，如叔丁基酯。用于形成陰離子的堿可以是有機(jī)金屬試劑如叔丁基鋰、金屬氨化物如二異丙基氨化鋰(LDA)或醇鹽如叔丁醇鉀。其它所選的堿在以上討論過。
陰離子形成期間或其后，加入該烷基化試劑(親電試劑)以進(jìn)行親核取代反應(yīng)。用于取代的親電作用物可包括，例如，二鹵代烷如1，2-二鹵代烷，或者單鹵代單硫酸化烷烴或二磺酸化烷烴酯。這些雙親電試劑的實(shí)例為1，2-二溴乙烷、1-氯-2-溴乙烷、1-氯-2-甲苯磺?；彝楹?，2-二甲苯磺?；彝?。1-溴-2-氯乙烷是優(yōu)選的親電試劑。
活性酯基在本領(lǐng)域是熟知的，其可包括能進(jìn)行羰基加成反應(yīng)的例如，二酯如丙二酸酯、酯-酮如乙酰乙酸酯或酯-醛。與一當(dāng)量的烷基化試劑烷基化，接著使新的ω羰基與如有機(jī)金屬試劑進(jìn)行衍生化或還原形成醇，然后將其衍生化形成碳鹵鍵或活性酯如硫酸酯。這些ω被取代的化合物可用作以上所討論的硫醇鹽取代及氧化反應(yīng)的作用物而形成羧酸化合物或本發(fā)明的中間體。
使用以上所討論的另一種合成程序，可用ω-鹵代醇作為原料制備本發(fā)明化合物。它們可作為R1硫醇鹽取代(SN2)的作用物用于制備4-硫化物(硫醚)，然后將其氧化成所需要的砜?？砂匆韵掠懻撝苽銱S-R1化合物，再按以上所述氧化。可通過中間體如氟代硫酚制備R1，接著將該氟化物與另一親核試劑置換生成本發(fā)明化合物或中間體。氟代硫酚以及苯酚和2，3-二甲基苯酚分別是優(yōu)選的硫酚和苯酚的實(shí)例。該砜醇可被氧化成對(duì)應(yīng)的羧酸及對(duì)應(yīng)的醛。
可按在此所提出的那樣利用羧酸或被保護(hù)的羧酸。醛作為有用的同系中間體可用于形成α-羥基砜酸化合物，后者可作為制備本發(fā)明的異羥肟酸或異羥肟酸酯的作用物。通過向同系的醛中加入氰化物使其形成α-氰基ω-砜(氰醇)，然后將其用如以上所討論的酸水解形成用于合成本發(fā)明化合物的α-羥基羧酸化合物。氰醇可通過本領(lǐng)域熟知的方法制備，如將醛用金屬氰化物、氰化氫或氰化三甲基硅烷處理的方法。氰化三甲基硅烷是優(yōu)選的試劑。
討論及介紹了用α-氧取代的化合物(如羥基)制備本發(fā)明的化合物的方法，該方法在本領(lǐng)域是熟知的。本發(fā)明醇的保護(hù)或本發(fā)明中所用的中間體醇的保護(hù)也是熟知的。
醚的制備可通過形成醇鹽，然后將該親核試劑用親電試劑如鹵化物或活性酯(如硫酸酯)處理來進(jìn)行。通過將醇用如上所討論的堿處理制備該醇鹽。該堿的實(shí)例為烷基鋰、金屬氫化物或胺的金屬鹽如LDA。
鹵化物可以是氯化物、溴化物或碘化物，硫酸酯可以是，如苯磺酸酯、甲苯磺酸酯、甲磺酸酯或三氟甲磺酸酯。優(yōu)選的親電試劑的實(shí)例是2-氯甲基吡啶，優(yōu)選的堿是氫化鈉。另外，另外可將該醇轉(zhuǎn)化成離去基團(tuán)(親電試劑)，然后再用親核試劑處理。這些離去基團(tuán)的實(shí)例包括其制法如上所述的硫酸酯、甲苯磺酸酯、甲磺酸酯和三氟甲磺酸酯。三氟甲磺酸酯是優(yōu)選的離去基團(tuán)。
這些基團(tuán)與親核試劑的取代在本領(lǐng)域是非常熟悉的并在以上進(jìn)行了討論和/或說明。這些親核試劑可以是能進(jìn)行立體化學(xué)轉(zhuǎn)化的氫氧化物、能形成醚的醇鹽、能形成取代胺的胺或氨或者能形成疊氮化物的疊氮陰離子。優(yōu)選的親核試劑是疊氮化四(正丁基)銨。如可將疊氮基化合物還原形成氨基酸。還原反應(yīng)在以上討論過，并在本領(lǐng)域是非常熟悉的。優(yōu)選的方法是用鈀碳催化劑氫化。
可用本領(lǐng)域熟悉的方法將本發(fā)明的胺(包括氨基酸)酰基化或烷基化。所形成的酰胺可被認(rèn)為是被保護(hù)的胺或本發(fā)明的終產(chǎn)物。以上討論能形成如叔丁氧基羰基和羰基苯甲氧基羰基類衍生物的?；磻?yīng)。其它?；?Ac)可以是，如乙?；?、鹵代乙酰基、芳酰基、取代的芳酰基、雜芳?；⑷〈碾s芳?；蚱渌枰幕鶊F(tuán)?？捎盟狒?、混酐、酰氯或活性酯將胺?；?。這些酰基化通常在堿例如以上所討論的堿或本領(lǐng)域熟悉的堿的存在下進(jìn)行。實(shí)例為N-甲基-嗎啉、三乙胺等。
可按以上所示和/或所討論的方法，將具有酰胺取代基的此處所用的羧基化合物處理、轉(zhuǎn)化或互變形成本發(fā)明的產(chǎn)物。另外，可將鹵代乙?；衔锶鐑?yōu)選的2-氯乙酰胺衍生物用親核試劑胺處理得到氨基酸。而且這些反應(yīng)在本領(lǐng)域是非常熟悉的。優(yōu)選的胺是嗎啉。
用于制備所要求化合物的環(huán)氨基酸可用本領(lǐng)域技術(shù)人員熟悉的方法制備?？梢詫㈦s芳基或不飽和或部分不飽和的雜環(huán)還原。例如，可通過將對(duì)應(yīng)的2-、3-或4-吡啶羧酸、2-或3-吡唑羧酸或其衍生物還原而合成六元環(huán)化合物?？稍诖呋瘎┐嬖谙峦ㄟ^氫化進(jìn)行還原，或者用氫負(fù)離子轉(zhuǎn)移劑如氫化鋁鋰進(jìn)行氫化物還原。原料氨基酸或其衍生物，如異哌啶甲酸乙酯(ethyl isonipecotate)、3-哌啶甲酸乙酯、2-哌啶酸、脯氨酸或其異構(gòu)體、焦谷氨酸酯或其異構(gòu)體，是能夠用來制備本發(fā)明化物的起始原料。
可使用這些氨基酸的R、S和RS異構(gòu)體。某些原料可從商業(yè)上得到。優(yōu)選的起始原料是異哌啶甲酸乙酯。
將羰基的α-碳上的氨基酸烷基化形成有用的化合物可首先通過用堿形成陰離子來進(jìn)行。堿的實(shí)例在別處討論。優(yōu)選的堿是具有立體屏障和/或非親核性的強(qiáng)堿，如氨化鋰、金屬的氫化物或烷基鋰。優(yōu)選的堿是在偶極非質(zhì)子傳遞溶劑或THF中的二異丙基氨化鋰(LDA)。
在形成陰離子之后或其間，加入烷基化試劑(親電試劑)進(jìn)行親核取代反應(yīng)。這些非限定的烷基化試劑的實(shí)例為1，2-二鹵代烷烴或由活性酯基取代的鹵代烷烴?；钚怎セ诒绢I(lǐng)域是非常熟悉的，其包括，例如，2-鹵代醇的酯如溴-、碘-或氯-乙烷的對(duì)甲苯磺酸酯、三氟甲磺酸酯或甲磺酸酯。優(yōu)選的烷基化試劑是1-溴-2-氯乙烷。
本發(fā)明化合物的環(huán)氨基酸部分上的氮取代基是可以變化的。另外，它可能隨著制備本發(fā)明化合物的過程中，根據(jù)技術(shù)人員的要求和目的在合成過程的不同階段進(jìn)行改變。
N-側(cè)鏈的變化可包括將氫取代基用烷基、芳基烷基、鏈烯基或鏈炔基取代。它可通過本領(lǐng)域熟悉的方法完成，例如用親電試劑如所要求側(cè)鏈的鹵化物或硫酸酯(活性酯)衍生物將該胺烷基化。它可在以上所討論的純或混合溶劑中，在如以上所討論的那些堿的存在下完成。優(yōu)選的堿是碳酸鉀，優(yōu)選的溶劑是DMF。
如果需要，可將鏈烯和鏈炔還原，例如用金屬催化劑和氫氣氫化，得到本發(fā)明的烷基或芳烷基化合物，可在如上討論的催化氫化條件下或者用減活化的金屬催化劑將鏈炔或芳基鏈炔還原成帶有烷烴的鏈烯。催化劑包括，例如，Pd、鈀碳、Pt、PtO2等。不耐用的催化劑包括如BaCO3上的Pd或者混有喹啉和/或硫的Pd。
另一種將胺上的氮烷基化的方法是還原烷基化。該方法在本領(lǐng)域是非常熟悉的，是在還原劑如甲硼烷、甲硼烷THF、甲硼烷吡啶、氫化鋁鋰存在下，將仲胺用醛或酮處理。另外，還原氫化可在金屬催化劑存在下的氫化條件下進(jìn)行。催化劑、氫氣壓力和溫度在以上進(jìn)行了討論并且在本領(lǐng)域是非常熟知的。優(yōu)選的還原烷基化催化劑是甲硼烷吡啶復(fù)合物。
本發(fā)明化合物包括其中如上所列的環(huán)氨基酸的氮上的取代基可提供氨基酸的氨基甲酸酯的化合物。這些氨基甲酸酯的非限定實(shí)例包括芐脂基羰基(Z、CBZ、芐氧基羰基)、異丁氧基羰基和叔丁氧基羰基(BOC、t-BOC)化合物。這些物質(zhì)可按以上所述，根據(jù)技術(shù)人員的需要和決定，用本領(lǐng)域熟悉的方法在合成過程的不同階段制備。
實(shí)用的合成技術(shù)和試劑包括那些用于蛋白質(zhì)、肽和氨基酸合成、偶合和轉(zhuǎn)化化學(xué)中的技術(shù)和試劑。應(yīng)用叔丁氧基羰基(BOC)和芐氧基羰基(Z)以及其合成及除去方法是以上所討論的這些保護(hù)或合成方案的實(shí)例。本發(fā)明的氨基酸、氨基酯、氨基酸異羥肟酸酯、氨基酸異羥肟酸酯衍生物和氨基酸酰胺或者本發(fā)明所用化合物的轉(zhuǎn)化可按以上所討論的和/或介紹的方法進(jìn)行。其包括，如活性酯或混酐偶合，其中優(yōu)選的堿，如果需要，可以是叔胺如N-甲基嗎啉。
用于保護(hù)被保護(hù)的氨基酸的胺基的試劑包括芐氧基酰氯、氯甲酰異丁酯、叔丁氧基甲酰氯、二碳酸二叔丁基酯等，其能與胺在非質(zhì)子或偶極非質(zhì)子傳遞溶劑如DMF或THF或混合溶劑中進(jìn)行反應(yīng)。優(yōu)選的試劑是二碳酸二叔丁基酯，優(yōu)選的溶劑是THF。本發(fā)明的環(huán)氨基酸的進(jìn)一步轉(zhuǎn)化，包括烷基化、用硫醇或硫醇鹽置換、氧化成砜，以及轉(zhuǎn)化成異羥肟酸或異羥肟酸酯衍生物，都可按此處所討論的方法進(jìn)行。
砜化合物如其中R1是硝基芳基的化合物可作為本發(fā)明的化合物，通過合成硫醇或硫醇鹽親核試劑，用親核的硫醇或硫醇鹽置換親電試劑(X)，然后再將該產(chǎn)物硫醚(硫化物)氧化成該砜制備。例如，將親電基團(tuán)X用硝基苯硫酚置換可得到其中R1是硝基苯的化合物，再將其還原得到有用的氨基化合物其中R1是苯胺。應(yīng)該注意到硝基苯硫酚僅是一實(shí)例，并不作為限制或認(rèn)為必須是其。硫醚產(chǎn)物的氧化需要時(shí)可按以下討論進(jìn)行。
硝基還原成胺是本領(lǐng)域非常熟悉的反應(yīng)，優(yōu)選的方法是氫化。通常用金屬催化劑，如Rh、Pd、Pt、Ni等，有或無另外的載體如炭、碳酸鋇等存在下。溶劑可以是所需的質(zhì)子或非質(zhì)子純?nèi)軇┗蚧旌先軇?。還原反應(yīng)可在常壓至多個(gè)大氣壓下進(jìn)行，優(yōu)選常壓至約每平方英寸40磅(psi)。如果要求，可將氨基用如芳酰基氯、雜芳基氟或其它形成胺羰基的試劑烷基化或?；纬蒖1酰胺。
也可以使該氨基砜或硫醚與碳酸酯氯化物、磺酰氯、氨基甲酰氯或異氰酸酯反應(yīng)生成對(duì)應(yīng)的氨基甲酸酯、磺酰胺或脲。這種類型的胺的?；诒绢I(lǐng)域是熟知的，該試劑也是非常熟悉的。
通常，在非質(zhì)子傳遞溶劑中，在惰性或/和干燥氣體中，在約45℃至約-10℃下進(jìn)行這些反應(yīng)。通常使用一當(dāng)量非競(jìng)爭(zhēng)性堿與磺酰氯、酰氯試劑反應(yīng)。在該?；襟E之后或之前，可按所討論方法進(jìn)行合成本發(fā)明的異羥肟酸產(chǎn)物。
還可用其它硫醇試劑制備本發(fā)明的化合物。實(shí)例為氟代芳基、氟代雜芳基、疊氮基芳基或疊氮基雜芳基或雜芳基硫醇試劑?？蓪⑦@些硫醇用作親核試劑用于以上討論的反應(yīng)之中。然后氧化成對(duì)應(yīng)的砜。在所要求的壓力下，可將該氟取代的砜用親核試劑如氨、伯胺、季銨或疊氮化金屬鹽處理得到疊氮基、氨基或取代的氨基，然后使其與活化的苯甲酸或取代的苯甲酸衍生物反應(yīng)形成苯甲酰胺。如在金屬催化劑或金屬螯合物催化劑存在下用氫氣或者通過活化的氫負(fù)離子轉(zhuǎn)移劑可將疊氮化物還原成氨基?？蓪嗠禄衔镅趸膳嫉衔?，而偶氮化合物也可被還原成亞肼基化合物。按以上所述可將這些胺?；?br>
制備本發(fā)明的胺硫醇中間體的優(yōu)選方法包括用三苯甲基氯保護(hù)芳基或雜芳基硫醇而生成三苯甲基硫醇衍生物，將該胺用試劑如芳基或雜芳基酰氯處理形成酰胺，用酸除去三苯甲基形成硫醇。優(yōu)選的?；噭┌ū郊柞Ｂ?，優(yōu)選的除去三苯甲基的試劑包括三氟乙酸和三異丙基硅烷。
氟代砜中間體上的氟也可用其它芳基或雜芳基親核試劑置換形成本發(fā)明化合物。這些親核試劑實(shí)例包括酚鹽、硫酚鹽、含有-OH的芳雜環(huán)化合物的鹽或含有-SH的雜芳基化合物的鹽。
這些偶氮基、亞肼基、-OH或-SH的互變異構(gòu)體具體地被包括在有用的異構(gòu)體中。制備取代砜合成中的中間體的優(yōu)選方法是將由氟代苯乙酮制得的適當(dāng)?shù)谋揭彝萌邕^一硫酸鹽氧化形成對(duì)應(yīng)的酚醚?？捎枚谆虼被柞Ｂ葘⒃摲?醚轉(zhuǎn)化成其二甲基硫代氨基甲?；苌铮又訜嵯露谆虼被柞；苌镏嘏诺玫街苽淞蛎阎虚g體所需的硫醇。
本發(fā)明化合物或中間體的鹽可按一般制法制備，其中使酸性化合物與堿如以上所討論的那些堿反應(yīng)生成含有金屬或氮的陽(yáng)離子鹽?？蓪A性化合物如胺用酸處理形成胺鹽。優(yōu)選的胺鹽是通過游離堿與HCl或鹽酸反應(yīng)而形成的鹽酸鹽。
本發(fā)明化合物可具有一或多個(gè)不對(duì)稱碳原子，因此能夠以光學(xué)異構(gòu)體形式以及以其外消旋體或非外消旋體混合物的形式存在?？筛鶕?jù)本領(lǐng)域熟知的常用方法通過拆分外消旋混合物獲得光學(xué)異構(gòu)體，例如通過用光學(xué)活性的酸或堿處理形成非對(duì)映異構(gòu)體的鹽。適當(dāng)?shù)乃岬膶?shí)例為酒石酸、二乙?；剖?、二苯甲?；剖?、二甲苯甲?；剖岷驼聊X磺酸，然后通過結(jié)晶分離該非對(duì)映異構(gòu)體的鹽，接著從這些鹽中釋放出光學(xué)活性的堿。一種分離光學(xué)異構(gòu)體的不同方法是使用最佳選擇的手性色譜柱最大限度地分離該對(duì)映體。
還有其它可用的方法，通過使式I化合物與活性形式的活性酸、光學(xué)活性的二醇或光學(xué)活性的異氰酸酯反應(yīng)合成共價(jià)非對(duì)映異構(gòu)體分子，如酯、酰胺、縮醛、縮酮等。所合成的非對(duì)映異構(gòu)體可通過常用的方法如層析、蒸餾、結(jié)晶或升華分離，然后水解得到純對(duì)映體化合物。在某些情況下，在給患者服用之前，不必水解成光學(xué)活性的母體藥物，因?yàn)樵摶衔锟勺鳛榍八帒?yīng)用。同樣地，可利用光學(xué)活性的原料獲得光學(xué)活性的式I化合物。
除以上所討論的光學(xué)異構(gòu)體或潛在的光學(xué)異構(gòu)體外，其它類型的異構(gòu)體按特性也包括在本說明及本發(fā)明之內(nèi)。實(shí)例包括順式異構(gòu)體、反式異構(gòu)體、E異構(gòu)體、Z異構(gòu)體、syn-異構(gòu)體、anti-異構(gòu)體、互變異構(gòu)體等。芳基、雜環(huán)基或雜芳基互變異構(gòu)體、雜原子異構(gòu)體和鄰、間或?qū)ξ蝗〈悩?gòu)體也包括在異構(gòu)體之內(nèi)。溶劑化物或溶劑加合化合物如水合物或醇化物也具體地包括在本發(fā)明的化學(xué)物質(zhì)及給藥的制劑或藥用組合物之中。
方案1
方案2
方案3
方案4A
方案4B
方案4C
方案4D
方案5A
方案5B
方案6A
方案6B
方案7
治療方法治療患有與病理基質(zhì)金屬蛋白酶活性有關(guān)疾病的宿主哺乳動(dòng)物的方法也在本發(fā)明之內(nèi)。該方法包括給予具有此癥狀的哺乳動(dòng)物宿主抑制MMP酶有效量的以上所述的化合物。特別計(jì)劃應(yīng)用多次重復(fù)給藥。
可使用所設(shè)計(jì)的化合物治療患有與病理基質(zhì)金屬蛋白酶活性有關(guān)疾病的宿主哺乳動(dòng)物，如小鼠、大鼠、兔、狗、馬、靈長(zhǎng)類如猴、黑猩猩或人。
還計(jì)劃類似地應(yīng)用所設(shè)計(jì)的化合物治療受金屬蛋白酶如TNF-α轉(zhuǎn)化酶的活性所影響的疾病狀態(tài)。這些疾病狀態(tài)的實(shí)例包括休克和膿毒癥急性期反應(yīng)、凝固反應(yīng)、出血及心血管影響、發(fā)熱和炎癥、厭食和惡病質(zhì)。
在治療與病理基質(zhì)金屬蛋白酶活性有關(guān)的疾病癥狀時(shí)，可使用所設(shè)計(jì)的MMP抑制劑化合物，在適當(dāng)時(shí)可用由無機(jī)或有機(jī)酸制得的胺鹽形式。酸的鹽的實(shí)例包括，但不限于以下乙酸鹽、己二酸鹽、藻酸鹽、檸檬酸鹽、天冬氨酸鹽、苯甲酸鹽、苯磺酸鹽、硫酸氫鹽、丁酸鹽、樟腦酸鹽、樟腦磺酸鹽、二葡糖酸鹽、環(huán)戊基丙酸鹽、十二烷基硫酸鹽、乙磺酸鹽、葡糖庚酸鹽、甘油磷酸鹽、半硫酸鹽、庚酸鹽、己酸鹽、富馬酸鹽、鹽酸鹽、氫溴酸鹽、氫碘酸鹽、2-羥基乙磺酸鹽、乳酸鹽、馬來酸鹽、甲磺酸鹽、煙酸鹽、2-萘磺酸鹽、草酸鹽、撲酸鹽、果膠酯酸鹽、過硫酸鹽、3-苯基丙酸鹽、苦味酸鹽、新成酸鹽、丙酸鹽、琥珀酸鹽、酒石酸鹽、硫氰酸鹽、甲苯磺酸鹽、甲磺酸鹽和十一烷酸鹽。
含氮的堿性基團(tuán)也可以用以下試劑季銨化以增強(qiáng)水溶性，例如，低級(jí)烷基(C1-C6)鹵如甲基、乙基、丙基和丁基的氯化物、溴化物和碘化物；硫酸二烷基酯如硫酸的二甲基、二乙基、二丁基和二戊基酯；長(zhǎng)鏈(C8-C20)鹵化物如癸基、月桂基、十四烷基和十二烷基的氯化物、溴化物和碘化物；芳烷基鹵化物如芐基和苯乙基的溴化物以及其它試劑。因此，可以按要求得到水或油溶性或分散性產(chǎn)物?？赏ㄟ^將堿性化合物與所要求的酸結(jié)合而形成這些鹽。
用于本發(fā)明中是酸的其它化合物也可以形成鹽。實(shí)例包括與堿金屬或堿土金屬如鈉、鉀、鈣或鎂所成的鹽，或者與有機(jī)堿所成的鹽或堿性季銨鹽。
在某些情況下，也可用這些鹽幫助分離、純化或拆分本發(fā)明的化合物。
以抑制MMP酶有效量的單劑量或分次劑量給予宿主哺乳動(dòng)物的每日總劑量可以是，例如每日每kg體重約0.001-約100mg，優(yōu)選每日每kg體重約0.001-約30mg，更常用約0.01-約10mg。單位劑量組合物可含有這些量或組成每日劑量的亞劑量?？梢砸悦咳斩啻蝸唲┝康男问浇o予適當(dāng)?shù)膭┝?。每日多劑量也可以增加全日的總劑量，該劑量由開此藥的醫(yī)生決定。
用本發(fā)明化合物和/或組合物治療疾病的劑量方案要根據(jù)許多因素選擇，包括患者的類型、年齡、體重、性別、飲食以及醫(yī)療狀況、疾病的嚴(yán)重程度、給藥途徑、藥理因素如活性、有效性、所用具體化合物的藥物動(dòng)力學(xué)和毒理學(xué)情況、能否利用藥物的傳遞系統(tǒng)以及該化合物能否聯(lián)合用藥等。因此，實(shí)際所用的劑量方案可有很大變化，所以可能偏離以上所提的優(yōu)選的劑量方案。
可將本發(fā)明所用的化合物制成藥用組合物。然后將這些組合物以根據(jù)需要含有常用的非毒性的藥學(xué)上可接受的載體、輔助劑和溶媒的劑量單位劑型形式通過口服、非腸道、吸入噴霧、直腸或局部給藥。局部給藥還可包括應(yīng)用透皮給藥如透皮藥貼或離子電滲療法裝置。此處所用術(shù)語(yǔ)非腸道給藥包括皮下注射、靜脈內(nèi)、肌內(nèi)、胸骨內(nèi)注射或輸注技術(shù)。例如，在Hoover，John E.的Remington’sPharmaceutical Sciences，Mack Publishing Co.(Easton，Pennsylvania1975)和Liberman，H.A.和Lachman，L.，Eds.，Pharmaceutical DosageForms，Marcel Decker，(New Yock，N.Y.1980)中討論了藥物劑型。
可根據(jù)已知的技術(shù)，用適當(dāng)?shù)姆稚┗驖駶?rùn)劑以及懸浮劑制備注射制劑，如無菌注射水溶液或含油懸浮液。該無菌注射制劑也可以是溶于無毒的非腸道可接受的稀釋劑或溶劑中的無菌注射溶液或懸浮液，如1，3-丁二醇的溶液。能夠應(yīng)用的可接受的溶媒和溶劑為水、林格溶液和等滲氯化鈉溶液。另外，常用無菌固定油作為溶劑或懸浮介質(zhì)。為此可利用任何溫和的固定油，包括合成的一或二甘油酯。另外，可用脂肪酸如油酸制備注射劑。還可用二甲基乙酰胺、表面活性劑包括離子型或非離子型去垢劑、聚乙二醇。如以上討論的溶劑和濕潤(rùn)劑的混合液也可應(yīng)用。
用于直腸給藥的栓劑可通過將藥物與適當(dāng)?shù)姆谴碳ば缘馁x形劑如可可酯、合成的單、雙或三甘油酯、脂肪酸和聚乙二醇混合而制備，該賦形劑在常溫下是固體但在直腸溫度下是液體，因此它將在直腸中融化并釋放出藥物。
用于口服的固體劑型可包括膠囊劑、片劑、丸劑、粉末劑和顆粒劑。在這些固體劑型中，一般將本發(fā)明化合物與一或多種輔助劑混合以適于所需要的給藥途徑。如果口服給藥，可將該化合物與乳糖、蔗糖、淀粉、鏈烷酸的纖維素酯、纖維素烷基酯、滑石粉、硬脂酸、硬脂酸鎂、氧化鎂、磷酸和硫酸的鈉和鈣鹽、明膠、阿拉伯膠、藻酸鈉、聚乙烯吡咯烷酮和/或聚乙烯醇混合，然后為方便給藥再壓成片或制成膠囊。這些膠囊或片劑可包括控釋制劑，其可通過將活性化合物分散在羥丙基甲基纖維素中制得。就膠囊劑、片劑和丸劑來講，這些劑型也可包含緩沖劑如檸檬酸鈉、鎂或鈣的碳酸鹽或碳酸氫鹽。另外還可用腸溶衣制備片劑和丸劑。
為達(dá)到治療目的，非腸道給藥的劑型可以是水或非水的等滲無菌注射溶液或懸浮液的形式?？捎煤幸换蚨喾N所提用于口服給藥劑型的載體或稀釋劑的無菌粉末或顆粒制備這些溶液和懸浮液?？蓪⑦@些化合物溶于水、聚乙二醇、丙二醇、乙醇、玉米油、棉籽油、花生油、芝麻油、苯甲醇、氯化鈉和/或各種緩沖液中。其它輔助劑和給藥方式在制藥領(lǐng)域也是眾所周知的。
用于口服給藥的液體劑型包括含有本領(lǐng)域常用的惰性稀釋劑(如水)的藥學(xué)上可接受的乳劑、溶液劑、懸浮劑、糖漿劑和酏劑。這些組合物還可包含輔助劑，如潤(rùn)濕劑、乳化劑和懸浮劑以及甜味劑、矯味劑和香味劑。
可與載體物質(zhì)混合生成單一劑型的活性成分的量依據(jù)所治療的哺乳動(dòng)物宿主和特定的給藥方式而變化。實(shí)施本發(fā)明的最佳方式無需進(jìn)一步詳細(xì)描述，利用以上說明，相信本領(lǐng)域技術(shù)人員可以最大程度的利用本發(fā)明。因此，以下優(yōu)選的特定實(shí)施方案僅供說明之用，對(duì)本發(fā)明的其余部分不作任何限制。
實(shí)施例1(S)-N，2-二羥基-3，3-二甲基-4-[(苯氧基苯基)磺?；鵠丁酰胺
A部分向4-(苯氧基)苯硫酚(13.3g，65.8mmol)的DMF(100mL)溶液中加入K2CO3(9.1g，65.8mmol)。向該溶液中加入S-戊內(nèi)酯(8.5g，65.3mmol)，將該溶液加熱至100℃4小時(shí)。真空濃縮溶液，將殘留物在乙酸乙酯和1NHCl之間分配。有機(jī)層用飽和NaCl洗滌，經(jīng)MgSO4干燥。向該粗品硫化物的甲醇(200mL)和H2O(50mL)溶液中加入Oxone(121g)，將該混合液攪拌18小時(shí)。過濾該混合液，將濾液在乙酸乙酯和H2O之間分配。有機(jī)層經(jīng)MgSO4干燥。將粗品砜的甲醇溶液用亞硫酰氯(4.8mL，65.8mmol)處理，再將混合液加熱至回流1小時(shí)。真空濃縮得到甲酯砜，為白色固體(13.0g，53％)。
B部分向A部分的該甲酯砜(780mg，2.06mmol)的THF(10mL)和甲醇(10mL)溶液中加入50％NH2OH水溶液(2.4mL，41.2mmol)。將該溶液攪拌3天，然后真空濃縮。反相層析(硅膠，乙腈/H2O)得到標(biāo)題化合物，為白色固體(300mg，38％)。HPLC純度98.8％。MS(CI)MH+C18H21NO6S計(jì)算值380，實(shí)測(cè)值380。實(shí)施例2(R)-N，2-二羥基-3，3-二甲基-4-[(4-苯氧基苯基)磺?；鵠丁酰胺
A部分向4-(苯氧基)苯硫酚(9.8g，48.5mmol)的DMF溶液中加入K2CO3(6.7g，48.5mmol)，接著加入R-戊內(nèi)酯(6.3g，48.4mmol)。將該溶液加熱至100℃3小時(shí)，然后真空濃縮。將殘留物在乙酸乙酯和1N HCl之間分配。有機(jī)層經(jīng)MgSO4干燥，真空濃縮。向該粗品硫化物的甲醇(200mL)和H2O(50mL)溶液中加入Oxone(90g，145mmol)，將該混合液攪拌18小時(shí)。過濾該混合液，將濾液濃縮，再在乙酸乙酯和H2O之間分配。將有機(jī)層濃縮，經(jīng)MgSO4干燥。真空濃縮后，將殘留物溶于甲醇中，用亞硫酰氯(3.54mL，48.5mmol)處理。將混合液加熱至回流1小時(shí)。真空濃縮得到甲酯砜，為白色固體(8.45g，54％)。
B部分向A部分的該甲酯砜(460mg，1.2mmol)的THF(5mL)和甲醇(5mL)溶液中加入50％NH2OH水溶液(1mL)。將該溶液室溫下攪拌4天，再在50℃下攪拌3天。真空濃縮，接著反相層析(硅膠，乙腈/H2O)得到標(biāo)題化合物，為白色固體(95mg，21％)。MS(CI)MH+C18H21NO6S計(jì)算值380，實(shí)測(cè)值380。實(shí)施例32，2-二甲基-N-羥基-4-[(4-苯氧基苯基)磺?；鵠丁酰胺
A部分用2分鐘向冷卻至0℃的二異丙基胺(2.24mL，16mmol)的四氫呋喃(15mL)溶液中加入正丁基鋰(1.6M己烷液，10mL)。將該溶液冷卻至-78℃，加入異丁酸甲酯(1.60mL，14mmol)。30分鐘后，加入1-溴-2-氯乙烷(1.3mL，16mmol)。移去冷浴，室溫下將混合液攪拌2.5小時(shí)。將溶液濃縮，用1N HCl稀釋，再用氯仿提取。有機(jī)層經(jīng)MgSO4干燥，再通過硅膠過濾。真空濃縮得到粗品氯化物，為揮發(fā)性油狀物(431mg，19％)，不經(jīng)進(jìn)一步純化可直接使用。
B部分向冷卻至0℃的氫化鈉(60％礦油中分散體，104mg，2.6mmol)的乙腈(10mL)溶液中加入4-(苯氧基)苯硫酚(0.53g，2.6mmol)。將該溶液攪拌10分鐘后，加入A部分的氯化物(431mg，2.6mmol)。移去外浴，室溫下將反應(yīng)混合液攪拌過夜。真空濃縮，接著層析得到硫化物，為油狀物(474mg，54％)。
C部分向B部分的該硫化物(474mg，1.4mmol)的冰醋酸(5mL)溶液中加入30％過氧化氫(0.6mL，6mmol)，將混合液在蒸汽浴上加熱40分鐘。冷凍干燥，接著層析(己烷/乙酸乙酯)得到砜，為油狀物(469mg，90％)。
D部分向C部分的砜(460mg，1.3mmol)的95％乙醇(5mL)溶液中加入KOH(150mg)，將該溶液加熱至回流。1.5小時(shí)后，將反應(yīng)物冷卻至室溫，用濃HCl調(diào)節(jié)pH至4-5。將混合液用乙腈稀釋，然后濃縮至干。將得到的酸用乙腈(4mL)稀釋，加入O-四氫吡喃基羥胺(176mg，1.5mmol)，接著加入1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳化二亞胺鹽酸鹽(0.288g，1.5mmol)。將混合物攪拌過夜，然后用水稀釋，用氯仿提取。有機(jī)層經(jīng)MgSO4干燥，真空濃縮。層析得到酯，為油狀物(421mg，73％)。
E部分向D部分的酯(421mg，0.95mmol)的甲醇(10mL)溶液中加入甲苯磺酸(56mg)，室溫下將該溶液攪拌90分鐘。真空濃縮，接著層析(硅膠，氯仿/甲醇/氫氧化銨)得到標(biāo)題化合物，為白色玻璃狀物(237mg，69％)。C18H21NO5S·H2O分析計(jì)算值C，56.68；H，6.08；N，3.67。實(shí)測(cè)值C，56.34；H，5.52；N，3.61。實(shí)施例4N，2-二羥基-4-[(4-苯氧基苯基)磺酰基]丁酰胺
A部分向4-氟代硫酚(10.0g，78.02mmol)和3-氯-1-丙醇(7.2mL，85.82mmol)的DMF(80mL)溶液中加入K2CO3(32.4g，234.06mmol)。室溫下將該溶液攪拌2小時(shí)。真空濃縮后，將殘留物在乙酸乙酯和H2O之間分配，有機(jī)層用飽和NaCl洗滌，經(jīng)MgSO4干燥。真空濃縮得到無色油狀物。向該油狀物的甲醇(300mL)和H2O(60mL)溶液中加入Oxone。將該溶液攪拌2小時(shí)。過濾除去過量Oxone后，真空濃縮濾液，將殘留物溶于H2O中，用乙酸乙酯提取。將合并的有機(jī)層用飽和NaHCO3和飽和NaCl洗滌，經(jīng)MgSO4干燥。真空濃縮得到砜，為無色油狀物(15.7g，92％)。
B部分向A部分的該砜(12.7g，58.2mmol)和苯酚(16.4g，174.6mmol)的THF(100mL)溶液中加入K2CO3(24.1g，174.6mmol)，在100℃下將該漿狀液攪拌18小時(shí)。真空濃縮該漿狀液，將殘留物在乙酸乙酯和H2O之間分配。將有機(jī)層用1NHCl、飽和NaHCO3和飽和NaCl洗滌，經(jīng)MgSO4干燥。層析(硅膠，乙酸乙酯/己烷)得到苯氧基化合物，為帶粉紅色固體(12.3g，72％)。
C部分向冷卻至0℃的B部分的該苯氧基化合物(13.0g，44.5mmol)的二氯甲烷(60mL)溶液中加入三乙胺(25mL，18.0mmol)。向該溶液中滴加SO3·吡啶(28.3g，177.9mmol)的DMSO(60mL)溶液。0℃下將該溶液攪拌2小時(shí)。將該溶液在冰中驟冷，用乙酸乙酯提取。將有機(jī)層用5％KHSO4和飽和NaCl洗滌，經(jīng)MgSO4干燥。真空濃縮得到該醛，為棕黃色固體(12.7g，98％)。
D部分向冷卻至0℃的C部分的該醛化合物(12.9g，44.43mmol)的二氯甲烷(150mL)溶液中加入氰化三甲基硅烷(6.6g，66.65mmol)和溴化鋅(15.0g，66.65mmol)。將該溶液攪拌3小時(shí)。真空濃縮該混合液，再在乙酸乙酯和2N HCl之間分配。將有機(jī)層用飽和NaHCO3和飽和NaCl洗滌，經(jīng)MgSO4干燥。層析(硅膠，乙酸乙酯/CH2Cl2)得到該氰基化合物，為白色固體(10.3g，73％)。
E部分向D部分的該氰基化合物(10.3g，32.3mmol)的冰醋酸(30mL)溶液中加入6N HCl(100mL)。在90℃下將該溶液加熱2小時(shí)。將該溶液真空濃縮至干得到該酸，為棕黃色固體(9.1g，71％)。
F部分向E部分的該酸化合物(2.0g，5.9mmol)和N-羥基苯并三唑(1.0g，7.14mmol)的DMF溶液中加入1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳化二亞胺鹽酸鹽(1.3g，6.54mmol)。室溫下攪拌1小時(shí)后，加入50％NH2OH(1.1mL，17.8mmol)和4-甲基嗎啉(2.0mL，17.8mmol)。將該溶液攪拌1小時(shí)。真空濃縮該溶液，再在乙酸乙酯和1N HCl之間分配，將有機(jī)層用飽和NaHCO3和飽和NaCl洗滌，經(jīng)Na2SO4干燥。反相層析(硅膠，乙腈/H2O)得到該標(biāo)題化合物，為白色固體(100mg，5％)。MS(CI)MH+C16H17NO6S計(jì)算值352，實(shí)測(cè)值352。實(shí)施例5N-羥基-2-甲基-4-[(4-苯氧基苯基)磺?；鵠丁酰胺
A部分向冷卻至0℃的NaH(60％礦物油中的混懸液，0.88g，22mmol)的THF(20mL)溶液中加入4-(苯氧基)苯硫酚(4.04g，20mmol)。10分鐘后，加入乙醇(5mL)，接著加入α-甲基-γ-丁內(nèi)酯(2.38g，25mmol)，再將反應(yīng)混合液加熱至回流。20小時(shí)后，將混合液冷卻，濃縮。將殘留物用水稀釋，用濃HCl酸化。用氯仿提取該混合物水溶液，有機(jī)層經(jīng)MgSO4干燥并真空濃縮。層析(硅膠，己烷/乙酸乙酯)得到硫化物，為油狀物(3.74g，62％)。MS(CI)MH+C17H18O3S計(jì)算值303，實(shí)測(cè)值303。
B部分向A部分的硫化物(3.74g，12.4mmol)的冰醋酸(25mL)溶液中加入30％過氧化氫(4.8mL，48mmol)。將該溶液在蒸汽浴上加熱40分鐘。冷凍干燥，接著層析得到砜，為蠟狀物(3.62g，89％)。
C部分向B部分的該砜(2.40g，7.2mmol)的乙腈(10mL)溶液中加入O-四氫吡喃基羥胺(0.90g，7.7mmol)，接著加入1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳化二亞胺鹽酸鹽(1.48g，7.7mmol)。將該混合液攪拌過夜，然后用水稀釋，再用氯仿提取。有機(jī)層經(jīng)MgSO4干燥，真空濃縮。層析得到酯，為油狀物(2.23g，71％收率)。
D部分向C部分的酯(2.23g，5.11mmol)的甲醇(60mL)溶液中加入對(duì)甲苯磺酸(1.2g)，將該溶液攪拌40分鐘。用濃氫氧化銨中和后，層析(硅膠，氯仿/甲醇/氫氧化銨)得到標(biāo)題化合物，為白色蠟狀物(981mg，54％)。C17H19NO5S·0.5 H2O分析計(jì)算值C，56.97；H，5.62；N，3.91。實(shí)測(cè)值C，56.90，H，5.22，N，4.02。實(shí)施例6N-羥基-4-[(4-甲氧基苯基)磺?；鵠丁酰胺
A部分將4-甲氧基苯硫酚(2.5g，17.83mmol)和4-溴丁酸乙酯(3.5g，17.83mmol)的乙醇(50mL)溶液冰浴冷卻，加入三乙胺(2.73mL，19.61mmol)。室溫下將該溶液攪拌6小時(shí)。向該溶液中加入H2O(10mL)和Oxone(22g，35.7mmol)，將該溶液攪拌20小時(shí)。過濾該溶液除去過量Oxone，再將濾液真空濃縮。將殘留物溶于H2O中，用乙酸乙酯提取。將合并的有機(jī)層用飽和NaHCO3和飽和NaCl洗滌，經(jīng)MgSO4干燥。層析(硅膠，乙酸乙酯/己烷)得到砜，為白色固體(2.41g，47％)。HPLC純度97％。
B部分向冷卻至0℃的A部分砜(2.41g，8.42mmol)和鹽酸羥胺(700mg，10.10mmol)的甲醇(50mL)溶液中加入金屬Na(470mg，20.20mmol)。室溫下攪拌2小時(shí)后，加入干冰至pH＝7驟冷該反應(yīng)物。真空濃縮后，將殘留物溶于H2O中，用2N HCl酸化至pH＝3。用乙酸乙酯提取該溶液，將合并的有機(jī)層用飽和NaCl洗滌，經(jīng)Na2SO4干燥。層析(硅膠，乙酸乙酯/己烷)得到標(biāo)題化合物，為白色固體(300mg，13％)。HPLC純度98.7％。HRMS C11H15NO5S計(jì)算值274.0749，實(shí)測(cè)值274.0779。實(shí)施例7(+/-)-4-[[4-(3，4-二甲基苯氧基)苯基]-磺酰基]-N，2-二羥基丁酰胺
A部分向4-氟代苯硫酚(20g，156mmol)的DMF(100mL)溶液中加入3-氯-1-丙醇(11.5g，121mmol)和K2CO3(64.7g，468mmol)，將該混合液攪拌18小時(shí)。真空濃縮除去溶劑，將殘留物分配于乙酸乙酯和水之間。用乙酸乙酯萃取合并的有機(jī)層3次，將合并的有機(jī)物用飽和NaCl洗滌，經(jīng)MgSO4干燥。真空濃縮得到硫化物，為琥珀色油狀物(30.53g)。
B部分向A部分硫化物(30.5g)的甲醇(450mL)和H2O(50mL)溶液中加入Oxone(262g，426mmol)，將該混合液攪拌18小時(shí)。過濾混合液收集過量固體，再將濾液真空濃縮。將殘留物在乙酸乙酯和H2O之間分配，將有機(jī)層用5％NaHCO3和飽和NaCl洗滌，經(jīng)Na2SO4干燥。真空濃縮得到砜，為琥珀色油狀物(22.04g，83％，2步收率)。
C部分向B部分砜(22.04g，101mmol)的DMF(50mL)溶液中加入3，4-二甲基苯酚(18.62g，152mmol)的DMF(50mL)溶液，接著加入K2CO3(43.13g，312mmol)，再在110℃將溶液加熱17小時(shí)。將溶液在乙酸乙酯和H2O之間分配，將有機(jī)層用1N HCl、5％NaHCO3和NaCl洗滌，經(jīng)Na2SO4干燥。層析(硅膠，乙酸乙酯/己烷)得到二甲基苯氧基苯酚，為白色固體(15.17g，47％)。
D部分向C部分的二甲基苯氧基苯酚(15.17g，47.4mmol)的二氯甲烷(80mL)溶液中加入三乙胺(20ml)，接著滴加吡啶·SO3(22.46g，141mmol)的DMSO(80mL)溶液。將該溶液攪拌1小時(shí)。再加入碎冰猝滅該反應(yīng)，真空濃縮除去該溶劑。將該溶液用乙酸乙酯提取，再將有機(jī)層用飽和NaCl洗滌，經(jīng)MgSO4干燥。真空濃縮得到醛，為橙色油狀物(15.03g)。
E部分向D部分的醛(15.6g)的二氯甲烷(100mL)溶液中加入氰化三甲基硅烷(7.3mL，71.1mmol)，接著加入碘化鋅(2.27g，7.1mmol)，在冰浴中將該溶液攪拌17小時(shí)。將該溶液在乙酸乙酯和2MHCl之間分配。將有機(jī)層用H2O和飽和NaCL洗滌，經(jīng)MgSO4干燥。通過硅膠墊過濾得到腈，為琥珀色油狀物(14.13g)。
F部分將E部分的腈(14.13g)的冰醋酸(50mL)和濃HCl(50mL)溶液加熱至110℃2小時(shí)，再攪拌18小時(shí)。真空濃縮該溶液得到酸，為棕色油狀物(13.53g，75％，三步收率)。
G部分向冷卻至0℃的F部分的酸(13.5g，35.7mmol)的甲醇(100mL)溶液中滴加亞硫酰氯(4.1mL，56.2mmol)，再在室溫下將該溶液攪拌72小時(shí)。真空濃縮該溶液，將殘留物溶于乙酸乙酯中，用5％NaHCO3和飽和NaCl洗滌，經(jīng)Na2SO4干燥。層析(硅膠，乙酸乙酯/己烷)得到甲酯，為白色固體(14.51g，定量收率)。
H部分向G部分的甲酯(630mg，1.6mmol)的THF(30mL)溶液中加入50％羥胺水溶液(1mL)，再將該溶液攪拌140小時(shí)。濃縮該溶液，將殘留物溶于乙酸乙酯中，用5％NaHCO3洗滌，經(jīng)Na2SO4干燥。真空濃縮得到標(biāo)題化合物，為白色固體(450mg，69％)。MS(CI)MH+C18H21NO6S計(jì)算值380，實(shí)測(cè)值380。實(shí)施例8(S)-N-羥基-3，3-二甲基-4-[(4-苯氧基苯基)磺?；鵠-2-(3-吡啶基甲氧基)丁酰胺單鹽酸鹽
A部分向4-(苯氧基)苯硫酚(13.3g，65.8mmol)的DMF(100mL)溶液中加入K2CO3(9.1g，65.8mmol)。向該溶液中加入S-戊內(nèi)酯(8.5g，65.3mmol)，再將該溶液加熱至100℃4小時(shí)。真空濃縮該溶液，將殘留物在乙酸乙酯和1N HCl之間分配。將有機(jī)層用飽和NaCl洗滌，經(jīng)MgSO4干燥。向該粗品硫化物的甲醇(200mL)和H2O(50mL)溶液中加入Oxone(121g)，將該混合液攪拌18小時(shí)。過濾該混合液，將濾液在乙酸乙酯和H2O之間分配。有機(jī)層經(jīng)MgSO4干燥。將該粗品砜的甲醇溶液用亞硫酰氯(4.8mL，65.8mmol)處理，再將溶液加熱至回流1小時(shí)。真空濃縮得到甲酯砜，為白色固體(13.0g，53％)。
B部分向DMF(12mL)中加入NaH(60％礦物油的混懸液，255mg，10.6mmol)，接著加入A部分的甲酯砜(2.00g，5.28mmol)。向3-吡啶甲基氯鹽酸鹽(868mg，5.28mmol)的DMF(12mL)溶液中加入NaH(60％礦物油的混懸液，257mg，10.7mmol)。5分鐘后，將該砜溶液加入到該氯化物的溶液中，室溫下將該混合物攪拌18小時(shí)。加入H2O猝滅該反應(yīng)，將溶液真空濃縮。將殘留物溶于乙酸乙酯和H2O中，水溶液用乙酸乙酯提取兩次。將合并的有機(jī)層用飽和NaHCO3和飽和NaCl洗滌，經(jīng)Na2SO4干燥。層析(硅膠，乙酸乙酯/己烷)得到醚，為固體(950mg，38％)。
C部分向B部分醚(950mg，2.0mmol)的冰醋酸(15mL)的溶液中加入濃HCl(15mL)，將溶液加熱至回流3小時(shí)。真空濃縮該溶液得到酸，為白色泡沫狀物(1.05g，定量收率)。
D部分向C部分酸(1.03g，2.00mmol)的DMF(10mL)溶液中加入N-羥基苯并三唑(301mg，2.2mmol)、4-甲基嗎啉(1.02mL，10mmol)、O-四氫吡喃基羥胺(725g，6.2mmol)和1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳化二亞胺鹽酸鹽(500mg，2.6mmol)。室溫下將該溶液攪拌20小時(shí)。將該溶液在乙酸乙酯和H2O之間分配，將有機(jī)層用飽和NaCl洗滌，經(jīng)Na2SO4干燥。層析(硅膠，乙酸乙酯/己烷)得到酯，為白色固體(890mg，82％)。
E部分向D部分酯(890mg，1.6mmol)的4M HCl的二氧六環(huán)(5mL)溶液中加入甲醇(12滴)，再將該溶液攪拌30分鐘。真空濃縮該溶液后，反相層析(硅膠，乙腈/H2O)得到標(biāo)題化合物，為白色固體(540mg，66％)。MS(CI)MH+C24H26N2O6S計(jì)算值471，實(shí)測(cè)值471。實(shí)施例8a制備(S)-N-羥基-3，3-二甲基-4-[(4-苯氧基苯基)磺?；鵠-2-(3-吡啶基甲氧基)丁酰胺
將實(shí)施例8的HCl鹽的飽和NaHCO3溶液用乙酸乙酯提取。將有機(jī)層用飽和NaCl洗滌，經(jīng)Na2SO4干燥。真空濃縮得到標(biāo)題化合物。實(shí)施例9(S)-N-羥基-3，3-二甲基-4-[(4-苯氧基苯基)磺?；鵠-2-(4-吡啶基甲氧基)丁酰胺單鹽酸鹽
A部分向4-(苯氧基)苯硫酚(13.3g，65.8mmol)的DMF(100mL)溶液中加入K2CO3(9.1g，65.8mmol)。向該溶液中加入S-戊內(nèi)酯(8.5g，65.3mmol)，再將該溶液加熱至100℃4小時(shí)。真空濃縮該溶液，將殘留物在乙酸乙酯和1N HCl之間分配。將有機(jī)層用飽和NaCl洗滌，經(jīng)MgSO4干燥。向該粗品硫化物的甲醇(200mL)和H2O(50mL)溶液中加入Oxone(121g)，將該混合液攪拌18小時(shí)。過濾該混合液，將濾液在乙酸乙酯和H2O之間分配。有機(jī)層經(jīng)MgSO4干燥。將該粗品砜的甲醇溶液用亞硫酰氯(4.8mL，65.8mmol)處理，再將溶液加熱至回流1小時(shí)。真空濃縮得到甲酯砜，為白色固體(13.0g，53％)。
B部分向DMF(12mL)中加入NaH(60％礦物油的混懸液，253mg，10.6mmol)，接著加入A部分的甲酯砜(2.00g，5.28mmol)。向4-吡啶甲基氯鹽酸鹽(868mg，5.28mmol)的DMF(12mL)溶液中加入NaH(60％礦物油中的混懸液，255mg，10.7mmol)。5分鐘后，將該砜溶液加入到該氯化物的溶液中，室溫下將該混合物攪拌18小時(shí)。加入H2O猝滅該反應(yīng)，將溶液真空濃縮。將殘留物溶于乙酸乙酯和H2O中，水溶液用乙酸乙酯提取兩次。將合并的有機(jī)層用飽和NaHCO3和飽和NaCl洗滌，經(jīng)Na2SO4干燥。層析(硅膠，乙酸乙酯/己烷)得到醚，為固體(1.07mg，43％)。
C部分向B部分所述醚(1.07mg，2.15mmol)的冰醋酸(15mL)溶液中加入濃HCl(15mL)，將溶液加熱至回流3小時(shí)。真空濃縮該溶液得到酸，為白色泡沫狀物(1.09g，定量收率)。
D部分向C部分酸(1.09g，2.0mmol)的DMF(10mL)溶液中加入N-羥基苯并三唑(301mg，2.2mmol)、4-甲基嗎啉(1.02mL，10mmol)、O-四氫吡喃基羥胺(725g，6.2mmol)和1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳化二亞胺鹽酸鹽(500mg，2.6mmol)。室溫下將該溶液攪拌20小時(shí)。將該溶液在乙酸乙酯和H2O之間分配，將有機(jī)層用飽和NaCl洗滌，經(jīng)Na2SO4干燥。層析(硅膠，乙酸乙酯/己烷)得到酯，為白色固體(840mg，77％)。
E部分向D部分酯(840mg，1.5mmol)的4M HCl的二氧六環(huán)(5mL)溶液中加入甲醇(12滴)，再將該溶液攪拌30分鐘。真空濃縮該溶液后，反相層析(硅膠，乙腈/H2O)得到標(biāo)題化合物，為白色固體(350mg，45％)。MS(CI)MH+C24H26N2O6S計(jì)算值471，實(shí)測(cè)值471。實(shí)施例9a(S)-N-羥基-3，3-二甲基-4-[(4-苯氧基苯基)磺?；鵠-2-(4-吡啶基甲氧基)丁酰胺
將實(shí)施例9的HCl鹽的飽和NaHCO3溶液用乙酸乙酯提取。將有機(jī)層用飽和NaCl洗滌，經(jīng)Na2SO4干燥。真空濃縮得到標(biāo)題化合物。實(shí)施例10(S)-N-羥基-3，3-二甲基-4-[(4-苯氧基苯基)磺酰基]-2-(2-吡啶基甲氧基)丁酰胺單鹽酸鹽
A部分向4-(苯氧基)苯硫酚(13.3g，65.8mmol)的DMF(100mL)溶液中加入K2CO3(9.1g，65.8mmol)。向該溶液中加入S-戊內(nèi)酯(8.5g，65.3mmol)，再將該溶液加熱至100℃4小時(shí)。真空濃縮該溶液，將殘留物在乙酸乙酯和1N HCl之間分配。將有機(jī)層用飽和NaCl洗滌，經(jīng)MgSO4干燥。向該粗品硫化物的甲醇(200mL)和H2O(50mL)溶液中加入Oxone(121g)，將該混合液攪拌18小時(shí)。過濾該混合液，將濾液在乙酸乙酯和H2O之間分配。有機(jī)層經(jīng)MgSO4干燥。將該粗品砜的甲醇溶液用亞硫酰氯(4.8mL，65.8mmol)處理，再將溶液加熱至回流1小時(shí)。真空濃縮得到甲酯砜，為白色固體(13.0g，53％)。
B部分向該甲酯砜(21.1g，57.8mmol)的甲醇(120mL)溶液中加入亞硫酰氯(5.1mL，69.5mmol)，再將該溶液加熱至回流1小時(shí)。濃縮該溶液，將殘留物溶于乙酸乙酯中，用飽和NaHCO3、H2O和飽和NaCl洗滌，經(jīng)Na2SO4干燥。層析(硅膠，乙酸乙酯/己烷)得到甲醚，為固體(13.3g，61％)。
C部分向NaH(60％礦物油中的混懸液，253mg，6.32mmol)的DMF(12mL)漿狀液中慢慢加入B部分的醇(2.0g，5.28mmol)，將混合物攪拌30分鐘。向NaH(60％礦物油中的混懸液，253mg，6.32mmol)的DMF(12mL)漿狀液中加入2-吡啶甲基氯鹽酸鹽(868mg，5.28mmol)。將該溶液滴加到第一個(gè)混合液中，將溶液攪拌18小時(shí)。加入H2O猝滅該反應(yīng)，真空濃縮除去溶劑。將殘留物在乙酸乙酯和H2O之間分配。將有機(jī)層用飽和NaHCO3和飽和NaCl洗滌，經(jīng)Na2SO4干燥。層析(硅膠，乙酸甲酯/己烷)得到醚，為油狀物(1.32g，53％)。
D部分將C部分醚(1.0g，2.0mmol)的醋酸(15mL)和濃HCl(15mL)溶液加熱至回流3.5小時(shí)。真空濃縮該溶液得到酸，為灰白色泡沫狀物(910mg，92％)。
E部分向D部分酸(910mg，1.86mmol)的DMF(10mL)溶液中加入N-羥基苯并三唑(301mg，2.23mmol)、4-甲基嗎啉(1.02mL，9.3mmol)、O-四氫吡喃基羥胺(675mg，5.7mmol)和1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳化二亞胺鹽酸鹽(499mg，2.60mmol)，室溫下將該溶液攪拌18小時(shí)。真空濃縮該溶液，將殘留物在乙酸乙酯和H2O之間分配。將有機(jī)層用H2O和飽和NaCl洗滌，經(jīng)Na2SO4干燥。層析(硅膠，乙酸乙酯/己烷)得到酯，為泡沫狀物(910mg，88％)。
F部分將E部分酯(910mg，1.64mmol)的4M HCl(5mL)和甲醇(12滴)溶液攪拌30分鐘。真空濃縮該溶液。反相層析(硅膠，乙腈/H2O)得到標(biāo)題化合物，為白色固體(260mg，33％)。MS(CI)MH+C24H26N2O6S計(jì)算值471，實(shí)測(cè)值471。實(shí)施例11[1-[(羥基氨基)-羰基-2，2-二甲基-3-[(4-苯氧基苯基)-磺酰基]丙基]氨基甲酸(S)-1，1-二甲基乙酯
A部分向4-(苯氧基)苯硫酚(9.8g，48.5mmol)的DMF溶液中加入K2CO3(6.7g，48.5mmol)，然后加入R-戊內(nèi)酯(6.3g，48.4mmol)。將該溶液加熱至100℃3小時(shí)，然后真空濃縮。將殘留物在乙酸乙酯和1NHCl之間分配。將有機(jī)層用MgSO4干燥，真空濃縮。向該粗品硫化物的甲醇(200mL)和H2O(50mL)溶液中加入Oxone(90g，145mmol)，將該溶液攪拌18小時(shí)。過濾該混合液，將濾液濃縮，再在乙酸乙酯和H2O之間分配。將有機(jī)層濃縮，經(jīng)MgSO4干燥。真空濃縮后，將殘留物溶于甲醇中，用亞硫酰氯(3.54mL，48.5mmol)處理。將溶液加熱至回流1小時(shí)。真空濃縮得到甲酯砜，為白色固體(8.45g，54％)。
B部分向A部分該甲酯砜(4.0g，10.57mmol)的二氯甲烷(50mL)溶液中加入吡啶(1.1mL，13.33mmol)，再將該溶液冷卻至-75℃。向該溶液中滴加入三氟甲磺酸酐(2.0mL，11.63mmol)。室溫下將該溶液攪拌2小時(shí)。真空濃縮該溶液，將殘留物在乙酸乙酯和H2O之間分配。將有機(jī)層用飽和NaHCO3和飽和NaCl洗滌，經(jīng)Na2SO4干燥。真空濃縮得到三氟甲磺酸酯，為有色油狀物(5.4g，定量收率)。
C部分向B部分的三氟甲磺酸酯(5.4g，10.58mmol)的甲苯(100mL)溶液中加入疊氮化正丁基銨(3.3g，11.64mmol)，室溫下將該溶液攪拌20小時(shí)。真空濃縮該溶液，將殘留物在乙酸乙酯和H2O之間分配。將有機(jī)層用飽和NaHCO3、5％檸檬酸和飽和NaCl洗滌，經(jīng)Na2SO4干燥。真空濃縮得到疊氯化物，為橙色油狀物(7.4g)。
D部分向C部分疊氮化物(4.3g，10.58mmol)和對(duì)甲苯磺酸單水合物(2.0g，10.58mmol)的甲醇(80mL)溶液中加入4％Pd/C，在50psi的H2下，將該溶液攪拌1小時(shí)。再將該溶液繼續(xù)攪拌18小時(shí)。通過Celite過濾混合液，真空濃縮濾液得到粗品胺的對(duì)甲苯磺酸鹽，為無色油狀物(9.3g)。
E部分向D部分的粗品胺鹽(5.8g，10.55mmol)的THF(100mL)溶液中加入二碳酸二叔丁酯(2.5g，11.61mmol)和三乙胺(3.2mL，23.21mmol)。室溫下將該溶液攪拌18小時(shí)。真空濃縮該溶液，將殘留物在乙酸乙酯和H2O之間分配。將有機(jī)層用5％KHSO4和飽和NaCl洗滌，經(jīng)MgSO4干燥。層析(硅膠，乙酸乙酯/己烷)得到被保護(hù)的胺，為白色泡沫狀物(4.0g，87％)。
F部分向E部分被保護(hù)的胺(1.0g，2.09mmol)的THF(10mL)溶液中加入LiOH(400mg，8.38mmol)的H2O(10mL)溶液，室溫下將該溶液攪拌6小時(shí)。真空濃縮該溶液，將殘留物在乙酸乙酯和5％KHSO4之間分配。將有機(jī)層用飽和NaCl洗滌，經(jīng)Na2SO4干燥。真空濃縮得到酸，為白色泡沫狀物(1.0g，定量收率)。
G部分向F部分酸(1.0g，2.16mmol)的DMF(10mL)溶液中加入N-羥基苯并三唑(450mg，3.24mmol)、1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳化二亞胺鹽酸鹽(500mg，2.59mmol)和50％羥胺水溶液(2.5mL)，室溫下將該溶液攪拌1小時(shí)。真空濃縮該溶液，將殘留物在乙酸乙酯和飽和NaHCO3之間分配。將有機(jī)層用飽和NaCl洗滌，經(jīng)Na2SO4干燥。反相層析(硅膠，乙腈/H2O)得到標(biāo)題化合物，為白色泡沫狀物(700mg，70％)。HPLC純度95％。MS(CI)MH+C23H30N2O7S計(jì)算值479，實(shí)測(cè)值479。實(shí)施例12(S)-2-氨基-N-羥基-3，3-二甲基-4-[(4-苯氧基苯基)磺?；鵠丁酰胺單鹽酸鹽
A部分室溫下，將實(shí)施例11的G部分的異羥肟酸酯(700mg，1.46mmol)的4M HCl(10mL)溶液攪拌1小時(shí)。真空濃縮該溶液，用乙醚研磨得到標(biāo)題化合物，為白色泡沫狀物(600mg，定量收率)。HPLC純度93％。MS(CI)MH+C18H22N2O5S計(jì)算值379，實(shí)測(cè)值379。實(shí)施例13(S)-N-[1-[(羥基氨基)-羰基]-2，2-二甲基-3-[(4-苯氧基苯基)-磺酰基]-丙基]-4-嗎啉乙酰胺
A部分室溫下，將實(shí)施例11的E部分的甲酯(1.84g，3.85mmol)的4M HCl(20mL)溶液攪拌1.5小時(shí)。真空濃縮該溶液得到胺的鹽酸鹽，為白色泡沫狀物(1.7g，定量收率)。
B部分向冷卻至0℃的A部分胺的鹽酸鹽(1.74g，4.20mmol)和二異丙基乙胺(1.7mL，9.46mmol)的二氯甲烷(30mL)溶液中加入氯乙酸酐(800mg，4.62mmol)的二氯甲烷(10mL)溶液，再在室溫下將該溶液攪拌18小時(shí)。真空濃縮該溶液，將殘留物在乙酸乙酯和飽和NaHCO3之間分配。將有機(jī)層用5％檸檬酸、H2O和飽和NaCl洗滌，經(jīng)Na2SO4干燥。層析(硅膠，乙酸乙酯/己烷)得到氯代化合物，為灰白色泡沫狀物(1.5g，79％)。
C部分向B部分的氯代化合物(1.5g，3.30mmol)的THF(10mL)和H2O(5mL)溶液中加入嗎啉(1.7mL，19.83mmol)，室溫下將該溶液攪拌18小時(shí)。真空濃縮該溶液，將殘留物在乙酸乙酯和飽和NaHCO3之間分配，再將有機(jī)層用飽和NaCl洗滌，經(jīng)Na2SO4干燥。真空濃縮得到嗎啉化合物，為白色泡沫狀物(1.6g，94％)。
D部分向C部分嗎啉化合物(1.6g，3.17mmol)的THF(10mL)溶液中加入LiOH(530mg，12.68mmol)的H2O(10mL)溶液，室溫下將該溶液攪拌2小時(shí)。真空濃縮該溶液。用干冰和5％KHSO4將殘留物酸化至pH＝6，用乙酸乙酯提取。將有機(jī)層用飽和NaCl洗滌，經(jīng)Na2SO4干燥。真空濃縮得到酸，為白色固體(1.4g，88％)。
E部分向D部分酸(700mg，1.43mmol)的DMF(10mL)溶液中加入N-羥基苯并三唑(300mg，2.14mmol)、4-甲基嗎啉(0.5mL，4.28mmol)、O-四氫吡喃基羥胺(500mg，4.42mmol)和1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳化二亞胺鹽酸鹽(400mg，2.14mmol)，室溫下將該溶液攪拌6小時(shí)。真空濃縮該溶液，將該殘留物在乙酸乙酯和H2O之間分配，再將有機(jī)層用飽和NaCl洗滌，經(jīng)Na2SO4干燥。層析(硅膠，乙酸乙酯/己烷/甲醇)得到酯，為白色泡沫狀物(600mg，75％)。
F部分向E部分酯(600mg，1.02mmol)的1，4-二氧六環(huán)(2mL)溶液中加入4M HCl的二氧六環(huán)(5mL)溶液，再將該溶液攪拌30分鐘。真空濃縮該溶液后。反相層析(硅膠，乙腈/H2O)得到標(biāo)題化合物，為灰白色固體(400mg，72％)。HPLC純度100％。MS(CI)MH+C24H31N3O7S計(jì)算值506，實(shí)測(cè)值506。HRMS C24H31N3O7S計(jì)算值506.1961，實(shí)測(cè)值506.1955。實(shí)施例13a(S)-N-[1-[(羥基氨基)-羰基]-2，2-二甲基-3-[(4-苯氧基苯基)-磺?；鵠-丙基]-4-嗎啉乙酰胺單鹽酸鹽
向?qū)嵤├?3的F部分的異羥肟酸酯(360mg，0.72mmol)的乙腈(10mL)溶液中加入濃HCl(0.15mL)，將該溶液攪拌10分鐘。真空濃縮，接著用乙醚研磨得到鹽酸鹽，為粉色固體(260mg，67％)。HPLC純度99.6％。實(shí)施例14(S)-N-[1-[(羥基氨基)-羰基]-2，2-二甲基-3-[(4-苯氧基)磺?；鵠丙基]-1-吡咯烷乙酰胺單鹽酸鹽
A部分向?qū)嵤├?3的B部分的氯代化合物(870mg，1.9mmol)的THF(10mL)和H2O(0.5mL)溶液中加入吡咯烷(0.95mL，11.4mmol)，將溶液攪拌2小時(shí)。真空濃縮該溶液，將殘留物溶于乙酸乙酯中。真空濃縮得到吡咯烷化合物，為白色泡沫狀物(930mg，93％)。
B部分向A部分吡咯烷化合物(930mg，1.9mmol)的THF(10mL)溶液中加入三甲基硅烷醇鉀(300mg，2.3mmol)，室溫下將該溶液攪拌18小時(shí)。真空濃縮該溶液得到該酸的鉀鹽，為白色泡沫狀物(1.03g，定量收率)。
C部分向冷卻至0℃的B部分該酸鹽(1.02g，2.0mmol)的二氯甲烷(10mL)溶液中加入4-甲基嗎啉(0.61mL，6.0mmol)、O-四氫吡喃基羥胺(240mg，2.04mmol)和PyBroP(1.03g，2.2mmol)，室溫下將該溶液攪拌18小時(shí)。真空濃縮該溶液。層析(硅膠，乙酸乙酯/THF)，接著用乙醚研磨得到酯，為白色泡沫狀物(250mg，22％)。
D部分將C部分酯(250mg，0.44mmol)的4M HCl的二氧六環(huán)(1mL)和甲醇(0.5mL)溶液攪拌30分鐘。真空濃縮該溶液得到標(biāo)題化合物，為白色固體(250mg，定量收率％)。[數(shù)據(jù)在2/26附上]實(shí)施例15N-羥基-a-[2-[(4-苯氧基苯基)磺酰基]-乙基]-1-哌啶乙酰胺單鹽酸鹽
A部分室溫下，將α-溴代-γ-內(nèi)酯(10.13g，61.4mmol)的吡啶(15.2mL，153mmol)溶液攪拌2天。向該溶液中加入二氯甲烷(50mL)，接著加入NaOH(2.46g，61.4mmol)的H2O(20mL)溶液。該溶液用二氯甲烷提取，用飽和NaCl洗滌，經(jīng)MgSO4干燥。真空蒸餾得到吡啶基內(nèi)酯，為黃色油狀物(7.093g，68％)。
B部分向冷卻至0℃的NaH(60％礦物油中的混懸液)的DMF(44mL)漿狀液中加入4-(苯氧基)苯硫酚(5.87g，29.0mmol)。15分鐘后，加入A部分吡啶基內(nèi)酯(3.78g，22.3mmol)，再將該溶液加熱至87℃16小時(shí)。真空濃縮該溶液，將殘留物在2N HCl和乙醚之間分配，將水溶液用乙酸乙酯提取。真空濃縮水層，放置結(jié)晶得到的油狀物以得到硫化物的鹽酸鹽，為白色固體(4.07g，45％)。
C部分向B部分硫化物(1.206g，2.96mmol)的DMF(10mL)溶液中加入4-甲基嗎啉(1.30mL，11.8g)、N-羥基苯并三唑(480mg，3.55mmol)、1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳化二亞胺鹽酸鹽(737mg，3.84mmol)和O-四氫吡喃基羥胺(485g，4.14mmol)，室溫下將該溶液攪拌18小時(shí)。真空濃縮該溶液，將殘留物在二氯甲烷和H2O之間分配。將有機(jī)層用H2O和飽和NaCl洗滌，經(jīng)Na2SO4干燥。層析(硅膠，甲醇(NH3)/二氯甲烷)得到酯，為無色油狀物(1.08g，77％)。MS(CI)MH+C26H34N2O4S計(jì)算值471，實(shí)測(cè)值471。C26H34N2O4S分析計(jì)算值C，66.35；H，7.28；N，5.95；S，6.81。實(shí)測(cè)值C，65.97；H，7.51；N，5.98；S，6.91。
D部分向C部分酯(234mg，0.50mmol)的二氯甲烷(3mL)溶液中加入對(duì)甲苯磺酸(95mg，0.50mmol)，接著加入3-氯代過苯甲酸(57-86％，257mg，1.50mmol)，室溫下將該溶液攪拌1.5小時(shí)。將該溶液用二氯甲烷稀釋，用10％Na2CO3、飽和NaHCO3、H2O和飽和NaCl洗滌，經(jīng)Na2SO4干燥。層析(硅膠，甲醇(NH3)/二氯甲烷)得到砜，為無色油狀物(101mg，40％)。MS(CI)MH+C26H34N2O6S計(jì)算值503，實(shí)測(cè)值503。
E部分向D部分砜(100mg，0.20mmol)的甲醇(2mL)溶液中加入乙酰氯(0.038mL，0.60mmol)，室溫下將該溶液攪拌17小時(shí)。真空濃縮該溶液，將殘留物用乙酸乙酯稀釋。將得到的沉淀用乙酸乙酯洗滌，得到標(biāo)題化合物，為白色固體(62mg，69％)。MS(CI)MH+C21H26N2O5S計(jì)算值419，實(shí)測(cè)值419。C21H26N2O5S·HCl分析計(jì)算值C，55.44；H，5.98；N，6.16；Cl，7.79。實(shí)測(cè)值C，55.60；H，6.24；N，6.03；Cl，7.65。實(shí)施例164-[(羥基氨基)-羰基]-4-[2-[(4-苯氧基苯基)磺?；鵠-乙基]-1-哌啶甲酸1，1-二甲基乙酯
A部分用20分鐘，向異哌啶甲酸乙酯(15.7g，0.1mol)的四氫呋喃(100mL)溶液中滴加二碳酸二叔丁酯(21.8g，0.1mol)的THF(5mL)溶液。室溫下將該溶液攪拌過夜，真空濃縮得到一輕油。將該油通過硅膠過濾(7∶3乙酸乙酯/己烷)，真空濃縮得到BOC-哌啶化合物，為澄清、無色油狀物(26.2g，定量收率)。
B部分向冷卻至-50℃的A部分BOC-哌啶(5.14g，20.0mmol)的THF(60mL)溶液中加入二異丙基氨化鋰(1.8M的THF液，11.1mL，20.0mmol)。將該溶液攪拌1小時(shí)，接著加入1-溴-2-氯乙烷(1.66mL，20.0mmol)。于-40℃下攪拌15分鐘后，將溶液升回室溫4小時(shí)。用H2O猝滅反應(yīng)，用乙酸乙酯提取，將有機(jī)層用H2O和飽和NaCl洗滌，經(jīng)MgSO4干燥。真空濃縮得到氯化化合物，為黃色油狀物(5.98g，93％)。
C部分向冷卻至0℃的NaH(120mg 60％礦物油中的混懸液，3.0mmol)的DMF(4mL)混懸液中加入4-(苯氧基)苯硫酚(607mg，3.0mmol)的DMF(2mL)液將該溶液攪拌15分鐘。向該溶液中加入A部分氯化化合物(960mg，3.0mmol)的DMF(5mL)液，室溫下將該溶液攪拌4小時(shí)。將該溶液在乙酸乙酯和H2O之間分配，有機(jī)層用15％KHSO4和飽和NaCl洗滌，經(jīng)MgSO4干燥。層析(1∶9乙酸乙酯/己烷)得到硫化物，為油狀物(1.26g，87％)。
D部分向冷卻至0℃的C部分硫化物(1.25g，2.6mmol)的二氯甲烷(20mL)溶液中加入3-氯過苯甲酸(80％，1.11g，5.1mmol)。室溫下將該溶液攪拌2.5小時(shí)。再加入二氯甲烷，將有機(jī)層用H2O、飽和NaHCO3和飽和NaCl洗滌，經(jīng)MgSO4干燥。層析(20乙酸乙酯/80己烷)得到砜，為固體(740mg，56％)。MS(CI)MH+C27H35NO7S計(jì)算值518，實(shí)測(cè)值518。HRMS C27H35NO7S計(jì)算值518.2212，實(shí)測(cè)值518.2222。
E部分向D部分砜(708mg，1.37mmol)的THF(5mL)和乙醇(5mL)溶液中加入氫氧化鈉(547mg，13.7mmol)的H2O(7mL)溶液。將該溶液加熱至65℃18小時(shí)。真空濃縮該溶液，將殘留物混溶于H2O中，用2N HCl酸化。將溶液用乙酸乙酯提取，有機(jī)層用飽和NaCl洗滌，經(jīng)MgSO4干燥。真空濃縮得到酸，為亮黃色泡沫狀物(500mg，75％)。MS(CI)MH+C25H31NO7S計(jì)算值，實(shí)測(cè)值。HRMS C25H31NO7S計(jì)算值，實(shí)測(cè)值。C25H31NO7S·0.3H2O分析計(jì)算值C，60.66；H，6.43；N，2.83；S，6.48。實(shí)測(cè)值C，60.20；H，6.59；N，2.63；S，5.85。
F部分向E部分酸(475mg，0.97mmol)的DMF(10mL)溶液中加入N-羥基苯并三唑·H2O(157mg，1.16mmol)，接著加入1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳化二亞胺鹽酸鹽(260mg，1.36mmol)。室溫下攪拌5分鐘后，加入4-甲基嗎啉(0.32mL，2.91mmol)，接著加入50％NH2OH水溶液(0.192mL，2.91mmol)。將該溶液攪拌7小時(shí)。再加入N-羥基苯并三唑·H2O(157mg)、1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳化二亞胺鹽酸鹽(260mg)、4-甲基嗎啉(0.32mL)和50％NH2OH水溶液，將該溶液攪拌48小時(shí)。將該溶液用H2O稀釋，用乙酸乙酯提取，再用飽和NaCl洗滌，經(jīng)MgSO4干燥。反相HPLC(乙腈/H2O)得到標(biāo)題化合物，為白色固體(228mg，47％)。HPLC純度＞99％。MS(CI)MH+C25H32N2O7S計(jì)算值505，實(shí)測(cè)值505。C25H32N2O7S·0.25H2O分析計(jì)算值C，58.98；H，6.43；N，5.50。實(shí)測(cè)值C，58.87；H，6.40；N，5.38。實(shí)施例17N-羥基-4-[2-[(4-苯氧基苯基)磺?；鵠-乙基]-4-哌啶甲酰胺，單鹽酸鹽
A部分用20分鐘，向異哌啶甲酸乙酯(15.7g，0.1mol)的四氫呋喃(100mL)溶液中滴加二碳酸二叔丁酯(21.8g，0.1mol)的THF(5mL)溶液。室溫下將該溶液攪拌過夜，真空濃縮得到一輕油。將該油通過硅膠過濾(7∶3乙酸乙酯/己烷)，真空濃縮得到BOC-哌啶化合物，為澄清、無色油狀物(26.2g，定量收率)。
B部分向冷卻至-50℃的A部分BOC-哌啶(5.14g，20.0mmol)的THF(60mL)溶液中加入二異丙基氨化鋰(1.8M的THF液，11.1mL，20.0mmol)。將該溶液攪拌1小時(shí)，接著加入1-溴-2-氯乙烷(1.66mL，20.0mmol)。于-40℃下攪拌15分鐘后，將溶液升回室溫4小時(shí)。用H2O猝滅反應(yīng)，用乙酸乙酯提取，將有機(jī)層用H2O和飽和NaCl洗滌，經(jīng)MgSO4干燥。真空濃縮得到氯化化合物，為黃色油狀物(5.98g，93％)。
C部分向冷卻至0℃的NaH(120mg 60％礦物油中的混懸液，3.0mmol)的DMF(4mL)混懸液中加入4-(苯氧基)苯(607mg，3.0mmol)的DMF(2mL)液將該溶液攪拌15分鐘。向該溶液中加入A部分氯化化合物(960mg，3.0mmol)的DMF(5mL)液，室溫下將該溶液攪拌4小時(shí)。將該溶液在乙酸乙酯和H2O之間分配，有機(jī)層用15％KHSO4和飽和NaCl洗滌，經(jīng)MgSO4干燥。層析(1∶9乙酸乙酯/己烷)得到硫化物，為油狀物(1.26g，87％)。
D部分向冷卻至0℃的C部分硫化物(1.25g，2.6mmol)的二氯甲烷(20mL)溶液中加入3-氯代過苯甲酸(80％，1.11g，5.1mmol)。室溫下將該溶液攪拌2.5小時(shí)。再加入二氯甲烷，將有機(jī)層用H2O、飽和NaHCO3和飽和NaCl洗滌，經(jīng)MgSO4干燥。層析(20乙酸乙酯/80己烷)得到砜，為固體(740mg，56％)。HRMS C27H35NO7S計(jì)算值518.2212，實(shí)測(cè)值518.2222。
E部分向D部分砜(708mg，1.37mmol)的THF(5mL)和乙醇(5mL)溶液中加入氫氧化鈉(547mg，13.7mmol)的H2O(7mL)溶液。將該溶液加熱至65℃18小時(shí)。真空濃縮該溶液，將殘留物混溶于H2O中，用2NHCl酸化。將溶液用乙酸乙酯提取，有機(jī)層用飽和NaCl洗滌，經(jīng)MgSO4干燥。真空濃縮得到酸，為亮黃色泡沫狀物(500mg，75％)。C25H31NO7S·0.3H2O分析計(jì)算值C，60.64；H，6.43；N，2.83；S，6.48。實(shí)測(cè)值C，60.20；H，6.59；N，2.63；S，5.85。
F部分向E部分酸(475mg，0.97mmol)的DMF(10mL)溶液中加入N-羥基苯并三唑·H2O(157mg，1.16mmol)，接著加入1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳化二亞胺鹽酸鹽(260mg，1.36mmol)。室溫下攪拌5分鐘后，加入4-甲基嗎啉(0.32mL，2.91mmol)，接著加入50％NH2OH水溶液(0.192mL，2.91mmol)。將該溶液攪拌7小時(shí)。再加入N-羥基苯并三唑·H2O(157mg)、1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳化二亞胺鹽酸鹽(260mg)、4-甲基嗎啉(0.32mL)和50％NH2OH水溶液，將該溶液攪拌48小時(shí)。將該溶液用H2O稀釋，用乙酸乙酯提取，再用飽和NaCl洗滌，經(jīng)MgSO4干燥。反相HPLC(乙腈/H2O)得到異羥肟酸酯，為白色固體(228mg，47％)。C25H32N2O7S·0.25H2O分析計(jì)算值C，58.98；H，6.43；N，5.50。實(shí)測(cè)值C，58.87；H，6.40；N，5.38。
G部分向冷卻至0℃的F部分的BOC-異羥肟酸酯(205mg，0.41mmol)溶液中通入5分鐘HCl氣體，然后放置1小時(shí)。濃縮后，用乙醚研磨得到標(biāo)題化合物，為白色固體(183mg，定量收率)。MS(CI)MH+C20H24N2O5S計(jì)算值405，實(shí)測(cè)值405。HRMS C20H24N2O5S計(jì)算值405.1484，實(shí)測(cè)值405.1484。C20H24N2O5SHClH2O分析計(jì)算值C，52.34；H，5.97；N，6.10；Cl，7.72。實(shí)測(cè)值C，52.07；H，5.97；N，5.85；S，8.04。實(shí)施例18體外金屬蛋白酶抑制作用按Knight等，F(xiàn)EBS Lett.296(3)263(1992)的方法，對(duì)幾個(gè)按實(shí)施例1-17中所述方法制備的化合物進(jìn)行體外活性測(cè)試。簡(jiǎn)單地說，是在室溫下，將乙酸4-氨基苯基汞(APMA)或胰蛋白酶活化的MMPs與不同濃度的抑制劑化合物一起孵育5分鐘。
更準(zhǔn)確地講，是在受讓人實(shí)驗(yàn)室中制備重組人體MMP-13和MMP-1酶。MMP-13作為酶原表達(dá)在桿狀病毒上，其首先經(jīng)肝素瓊脂糖柱純化，然后經(jīng)螯合型氯化鋅柱純化。通過APMA激活酶原以用于試驗(yàn)。MMP-1表達(dá)在由Washington University，St.Louis，MO的Howard Welgus博士提供的轉(zhuǎn)染的HT-1080細(xì)胞中。該酶也可用APMA激活，然后經(jīng)異羥肟酸柱純化。
該酶的底物是具有以下序列的包含多肽的甲氧基香豆素MCA-ProLeuGlyLeuDpaAlaArgNH2，其中MCA是甲氧基香豆素，Dpa是3-(2，4-二硝基苯基)-L-2，3-二氨基丙?；彼?。該底物由Baychem以產(chǎn)品M-1895形式在商業(yè)上提供。
測(cè)試中所用的緩沖液含有100mM Tris-HCl、100mM NaCl、10mM CaCl2和0.05％聚乙二醇(23)十二烷基醚，pH值為7.5。測(cè)試在室溫下進(jìn)行，用最終濃度1％的二甲亞砜(DMSO)溶解抑制劑化合物。
用MicrofluorTMWhite Plates(Dynatech)，將DMSO/緩沖液溶液中的測(cè)試抑制劑化合物與作為對(duì)照的不含抑制劑的等量DMSO/緩沖液溶液作比較。將抑制劑或?qū)φ杖芤涸诎逯斜Ａ?0分鐘，加入底物使最終濃度為4μM。
在沒有抑制劑活性時(shí)，熒光肽在gly-leu肽鍵處斷裂，從2，4-二硝基苯基猝滅劑中分離出高熒光的肽，導(dǎo)致熒光強(qiáng)度增加(328nm處激發(fā)/415nm處發(fā)射)。使用Perkin Elmer L550平板讀數(shù)計(jì)，以熒光強(qiáng)度減弱作為抑制劑濃度的函數(shù)來測(cè)定抑制作用。從這些值中計(jì)算IC50值。結(jié)果在以下的抑制作用表中列出，IC50值為三個(gè)有效數(shù)字。
表37抑制作用表(IC50值用nM表示)實(shí)施例 MMP-13 MMP-1 MMP-21 1.96300 0.32 8.8 ＞10,0002.03 2600 ＞10,00010004 54.4 ＞10,00015.85 1.8 ＞10,0003.26 20007 400 ＞10,0001208a 5.0 ＞10,0002.29a 3.07000 1.310 2.410,0001.511＜0.1 50 ＜0.112 1.63300 0.313 1.4770 0.313a1.81800 0.614 2.4 ＞10,0001.815 13.9 ＞10,0007.716 400 ＞10,00016917 169 ＞10,00070實(shí)施例19體內(nèi)血管發(fā)生測(cè)試血管發(fā)生研究以對(duì)新血管響應(yīng)刺激和抑制的可信性和重現(xiàn)性模式為依據(jù)。角膜微囊測(cè)試提供小鼠角膜中的血管發(fā)生的模型。見，AModel of Angiogenesis in the Mouse Cornea；Kenyon，BM等，Investigative Ophthalmo1ogy & Visual Science，1996年7月，37卷，第8期。
在該試驗(yàn)中，制備含有bFGF和硫糖鋁的均勻大小的HydronTM顆粒，再將其手術(shù)移植入臨近顳角膜緣的小鼠角膜基質(zhì)中。該顆粒由含有10μg重組bFGF、10mg硫糖鋁和10μL 12％HydronTM乙醇液的20μL無菌鹽水的混懸液制成。然后將該漿狀液沉積于10×10mm無菌尼龍篩網(wǎng)上。干燥后，分離該篩網(wǎng)的尼龍纖維得到所述顆粒。
將7周齡的C57B1/6雌性小鼠麻醉，然后用jeweler氏鑷將眼球突出來制備角膜囊。使用解剖顯微鏡，用#15手術(shù)刀片在平行于外直肌的插入處，進(jìn)行約0.6mm長(zhǎng)度的中心內(nèi)基質(zhì)線性角膜切開術(shù)。用改進(jìn)的白內(nèi)障刀將層狀微囊解剖至顳角膜緣。將該囊延伸至顳角膜緣內(nèi)1.0mm處。用jeweler氏鑷將一單個(gè)顆粒體置于該囊底的角膜表面上。然后將該顆粒體推入囊的顳端。再將抗菌軟膏加入眼中。
試驗(yàn)期間，每日以基礎(chǔ)量給小鼠服藥。動(dòng)物所服用的劑量以生物利用度和該化合物的總效價(jià)為基礎(chǔ)，標(biāo)準(zhǔn)劑量是每日二次，口服50mg/kg。角膜基質(zhì)新血管形成約在第三天開始，并可在所測(cè)試的化合物影響下持續(xù)至第五天。第五天，用狹縫燈顯微鏡通過觀察新血管進(jìn)展來記錄血管生成抑制的程度。
將小鼠麻醉，再次將研究的眼球突出。測(cè)定從角膜緣血管叢延伸至所述顆粒的新血管形成的最大血管長(zhǎng)度。另外，測(cè)定新血管形成鄰近的周緣區(qū)，以鐘小時(shí)(clock hour)計(jì)，其中30度弧等于1鐘小時(shí)。血管生成的面積如下計(jì)算。
然后將所研究的小鼠與對(duì)照小鼠對(duì)比，記錄新血管形成面積的差異。所設(shè)計(jì)的化合物一般呈現(xiàn)約25-約75％抑制作用，而溶媒對(duì)照組呈現(xiàn)出零抑制。
從以上所述可以看到，在不背離本發(fā)明的實(shí)質(zhì)精神和新概念的范圍內(nèi)，可以進(jìn)行大量的修飾和改變。需理解的是有關(guān)所給的特定實(shí)施例并不作任何限制之用。所公開的內(nèi)容被附帶的權(quán)利要求書所覆蓋，所有這類修改均在權(quán)利要求書的范圍內(nèi)。
權(quán)利要求
1.對(duì)應(yīng)于式I的化合物
其中R1是含有直接與所示SO2-基團(tuán)鍵合的5-或6-元環(huán)烴基、雜環(huán)基、芳基或雜芳基的取代基，其具有的長(zhǎng)度約大于己基的長(zhǎng)度而約小于二十烷基的長(zhǎng)度，該R1定義為三維體積，當(dāng)圍繞通過與SO2-鍵合的1-位和6-元環(huán)基的4-位的軸或者圍繞通過與SO2-鍵合的1-位和5-元環(huán)基的3，4-鍵中心的軸旋轉(zhuǎn)時(shí)，其橫穿旋轉(zhuǎn)軸方向的最寬尺寸約是一個(gè)呋喃基環(huán)至兩個(gè)苯基環(huán)的尺寸；R2和R3獨(dú)立選自氫基、C1-C4烴基、雜芳基-C1-C4烴基、芳基-C1-C4烴基、羥基-C1-C4烴基、C1-C4烴氧基-C1-C4烴基、芳氧基-C1-C4烴基、氨基-C1-C4烴基、C1-C4烴硫基-C1-C4烴基、C1-C4烴基磺?；?C1-C4烴基、氨基磺酰氨基-C1-C4烴基、氨基碳酰氨基-C1-C4烴基、C1-C4烴基碳酰氨基-C1-C4烴基、芳基-C1-C4烴基、雜芳基-C1-C4烴基和芐氧基-C1-C4烴基，但R2和R3僅有一個(gè)不是氫基或C1-C4烴基；或R2和R3與其結(jié)合的所示碳原子一起形成雜環(huán)，其中該雜原子是氧、硫或氮，當(dāng)該雜原子是硫時(shí)任選由一或二個(gè)氧原子取代，當(dāng)該雜原子是氮時(shí)被R5取代，其中R5選自氫基、C1-C4烴基、C3-C6環(huán)烴基、C1-C4羰基烴基以及磺?；鵆1-C4烴基；和R6和R7獨(dú)立選自氫基、C1-C4烴基、雜芳基-C1-C4烴基、芳基-C1-C4烴基、羥基-C1-C4烴基、C1-C4烴氧基-C1-C4烴基、芳氧基-C1-C4烴基、氨基-C1-C4烴基、C1-C4烴硫基-C1-C4烴基、C1-C4烴基磺?；?C1-C4烴基、氨基磺酰氨基-C1-C4烴基、氨基碳酰氨基-C1-C4烴基、C1-C4烴基碳酰氨基-C1-C4烴基、芳基-C1-C4烴基、雜芳基-C1-C4烴基和芐氧基-C1-C4烴基，但R6和R7僅有一個(gè)不是氫基或C1-C4烴基；或R6和R7與其結(jié)合的所示碳原子一起形成雜環(huán)，其中該雜原子是氧、硫或氮，當(dāng)該雜原子是硫時(shí)任選由一或二個(gè)氧原子取代，當(dāng)該雜原子是氮時(shí)被R5取代，其中R5選自氫基、C1-C4烴基、C3-C6環(huán)烴基、C1-C4羰基烴基以及磺?；鵆1-C4烴基；R2、R3、R6和R7僅有一個(gè)不是氫基、C1-C4烴基，或者其形成部分的所示雜環(huán)結(jié)構(gòu)。
2.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其中該R1的5-或6-元環(huán)烴基、雜環(huán)、芳基或雜芳基被取代基R4取代，R4具有3至約14個(gè)碳原子的鏈長(zhǎng)。
3.根據(jù)權(quán)利要求2的化合物，其中該R4取代基選自苯基、苯氧基、硫代苯氧基、苯胺基、苯偶氮基、苯脲基、苯甲酰胺基、煙酰胺基、異煙酰胺基、吡啶酰胺基、雜環(huán)基、雜環(huán)烴基、芳基雜環(huán)烴基、芳烴基、雜芳基烴基、雜芳基雜環(huán)烴基、芳烴氧基烴基、芳氧基烴基、烴?；鶡N基、芳烴酰基烴基、芳羰基烴基、芳基偶氮芳基、芳基肼基芳基、烴基硫代烴基、烴基硫代芳基、芳基硫代烴基、雜芳基硫代烴基、烴基硫代芳基烴基、芳基烴基硫代烴基、芳基烴基硫代芳基、芳烴基氨基、雜芳基烴基氨基和雜芳硫基。
4.根據(jù)權(quán)利要求3的化合物，其中該R4取代基本身可被一或多個(gè)選自以下的取代基取代鹵素、烴基、烴氧基、硝基、氰基、全氟烴基、三氟甲基烴基、羥基、巰基、羥基羰基、芳氧基、芳硫基、芳基氨基、芳烴基、芳基、雜芳氧基、雜芳硫基、雜芳基氨基、雜芳基烴基、烴氧基羰基烴基、雜環(huán)氧基、羥基羰基烴基、雜環(huán)硫基、雜環(huán)氨基、環(huán)烴基氧基、環(huán)烴基硫基、環(huán)烴基氨基、雜芳基烴氧基、雜芳基烴硫基、雜芳基烴基氨基、芳烴氧基、芳烴硫基、芳烴基氨基、雜環(huán)基、雜芳基、羥基羰基烴氧基、烷氧基羰基烷氧基、烴?；?、芳基羰基、芳烴酰基、烴酰氧基、芳基烴酰氧基、羥基烴基、羥基烴氧基、烴基硫基、烴氧基烴基硫基、烴氧基羰基、羥基羰基烴氧基、烴氧基羰基烴基、烴基羥基羰基烴硫基、烴氧基羰基烴氧基、烴氧基羰基烴硫基、氨基、烴基碳酰氨基、芳基碳酰氨基、環(huán)烴基碳酰氨基、雜環(huán)烴基碳酰氨基、芳烴基碳酰氨基、雜芳基碳酰氨基、雜芳基烴基碳酰氨基、雜環(huán)烴氧基、烴基磺酰氨基、芳基磺酰氨基、芳基烴基磺酰氨基、雜芳基磺酰氨基、雜芳基烴基磺酰氨基、環(huán)烴基磺酰氨基、雜環(huán)烴基磺酰氨基和N-單取代或N，N-二取代的氨基烴基，其中氮上的取代基選自烴基、芳基、芳基烴基、環(huán)烴基、芳烴氧基羰基、烴氧基羰基和烴酰基，或該氮與其相連的兩個(gè)取代基形成5-或8-元雜環(huán)或雜芳環(huán)基。
5.對(duì)應(yīng)于式I的化合物
其中R1是含有直接與所示SO2-基團(tuán)鍵合的5-或6-元環(huán)烴基、雜環(huán)基、芳基或雜芳基的取代基，其本身當(dāng)為6-元環(huán)時(shí)在其4-位以及當(dāng)為5-元環(huán)時(shí)在其3-位或4-位可被取代基R4取代，R4選自另一單環(huán)環(huán)烴基、雜環(huán)基、芳基或雜芳基、C3-C14烴基、C2-C14烴氧基、苯氧基、硫代苯氧基、4-硫代吡啶基、苯偶氮基、苯脲基、煙酰胺基、異煙酰胺基、吡啶酰胺基、苯胺基和苯甲酰胺基；R2選自氫基、C1-C4烴基、N-哌啶基、N-哌嗪基、N-(C1-C4烴基)哌嗪基、N-吡咯烷基、N-嗎啉基和-Y-Z基，其中-Y是-O或-NR11，其中R11是氫基或C1-C4烴基，-Z選自氫基、C1-C4烴基、苯甲?；?、(2-吡啶基)甲基、(3-吡啶基)甲基或(4-吡啶基)甲基、2-(嗎啉基)乙基、2-(哌啶基)乙基、2-(哌嗪基)乙基、2-(N-甲基哌嗪基)乙基、2-(硫代嗎啉基)乙基、2-(硫代嗎啉基砜)乙基、2-(琥珀酰亞胺基)乙基、2-(乙內(nèi)酰脲基)、2-(3-甲基乙內(nèi)酰脲基)乙基、2-(N-C1-C4烴基氨基)乙基、2-[N，N-二(C1-C4烴基)氨基]乙基、羧基C1-C4烴基、哌啶基、2-、3-或4-吡啶基、磺酰氨基、C1-C4烴基磺?；?、C1-C4烴基磷?；虲(O)-W，其中W選自氫基、C1-C4烴基、C1-C4烴氧基-CHR12NH2其中R12是D或L氨基酸側(cè)鏈、芐氧基、芐氨基和氨基；R3為氫基或C1-C4烴基；或R2和R3與其結(jié)合的所示碳原子一起形成6-元雜環(huán)，其中該雜原子是氧、硫或氮，當(dāng)該雜原子是硫時(shí)任選由一或二個(gè)氧原子取代，當(dāng)該雜原子是氮時(shí)任選由選自C1-C4烴基、C3-C6環(huán)烴基、C1-C4羰基烴基以及磺酰基C1-C4烴基的基團(tuán)取代；R6選自氫基、C1-C4烴基、N-哌啶基、N-哌嗪基、N-(C1-C4烴基)哌嗪基、N-吡咯烷基、N-嗎啉基和-Y-Z基，其中-Y是-O或-NR11，其中R11是氫基或C1-C4烴基，-Z選自氫基、C1-C4烴基、苯甲?；?2-吡啶基)甲基、(3-吡啶基)甲基或(4-吡啶基)甲基、2-(嗎啉基)乙基、2-(哌啶基)乙基、2-(哌嗪基)乙基、2-(N-甲基哌嗪基)乙基、2-(硫代嗎啉基)乙基、2-(硫代嗎啉基砜)乙基、2-(琥珀酰亞胺基)乙基、2-(乙內(nèi)酰脲基)、2-(3-甲基乙內(nèi)酰脲基)乙基、2-(N-C1-C4烴基氨基)乙基、2-[N，N-二(C1-C4烴基)氨基]乙基、羧基C1-C4烴基、哌啶基、2-、3-或4-吡啶基、磺酰氨基、C1-C4烴基磺?；?、C1-C4烴基磷?；虲(O)-W，其中W選自氫基、C1-C4烴基、C1-C4烴氧基-CHR12NH2其中R12是D或L氨基酸側(cè)鏈、芐氧基、芐氨基和氨基；R7為氫基或C1-C4烴基；或R6和R7與其結(jié)合的所示碳原子一起形成6-元雜環(huán)，其中該雜原子是氧、硫或氮，當(dāng)該雜原子是硫時(shí)任選由一或二個(gè)氧原子取代，當(dāng)該雜原子是氮時(shí)任選由選自C1-C4烴基、C3-C6環(huán)烴基、C1-C4羰基烴基以及磺?；鵆1-C4烴基的基團(tuán)取代；R2、R3、R6和R7僅有一個(gè)不是氫基、C1-C4烴基，或者其形成部分的所示雜環(huán)結(jié)構(gòu)。
6.根據(jù)權(quán)利要求5的化合物，其中該R1取代基是PhR4，而Ph是在4-位上由R4取代的苯基，該R4是苯基、苯氧基、硫代苯氧基(thiophenoxy)、苯偶氮基、苯甲酰胺基、苯胺基、煙酰胺基、異煙酰胺基、吡啶酰胺基或苯脲基，其中在這些基團(tuán)的間位或?qū)ξ换蜻@兩個(gè)位置被選自鹵素、C1-C9烴氧基、C1-C10烴基、二-C1-C9烴基氨基、羧基C1-C8烴基、C1-C4烴氧基羰基C1-C4烴基、C1-C4烴氧基羰基C1-C4烴基和甲酰胺基C1-C8烴基的取代基任選取代，或者在間位和對(duì)位上由兩個(gè)甲基或由一個(gè)亞甲二氧基取代。
7.根據(jù)權(quán)利要求5的化合物，其中R6和R7都是氫基。
8.根據(jù)權(quán)利要求5的化合物，其中R6和R7都是甲基。
9.根據(jù)權(quán)利要求5的化合物，其中該R1取代基的長(zhǎng)度大于辛基的長(zhǎng)度并小于十八烷基的長(zhǎng)度。
10.對(duì)應(yīng)于下式II的化合物
其中Ph是直接與所示SO2-基團(tuán)鍵合的苯基，該苯基本身的4-位由取代基R4取代，R4選自另一單環(huán)芳基或雜芳基、C3-C14烴基、C2-C14烴氧基、苯氧基、硫代苯氧基、4-硫代吡啶基、苯偶氮基、苯脲基、煙酰胺基、異煙酰胺基、吡啶酰胺基、苯胺基和苯甲酰胺基；R2選自氫基、C1-C4烴基、N-哌啶基、N-哌嗪基、N-(C1-C4烴基)哌嗪基、N-吡咯烷基、N-嗎啉基和-Y-Z基，其中-Y是-O或-NR11，其中R11是氫基或C1-C4烴基，-Z選自氫基、C1-C4烴基、苯甲酰基、(2-吡啶基)甲基、(3-吡啶基)甲基或(4-吡啶基)甲基、2-(嗎啉基)乙基、2-(哌啶基)乙基、2-(哌嗪基)乙基、2-(N-甲基哌嗪基)乙基、2-(硫代嗎啉基)乙基、2-(硫代嗎啉基砜)乙基、2-(琥珀酰亞胺基)乙基、2-(乙內(nèi)酰脲基)、2-(3-甲基乙內(nèi)酰脲基)乙基、2-(N-C1-C4烴基氨基)乙基、2-[N，N-二(C1-C4烴基)氨基]乙基、羧基C1-C4烴基、哌啶基、2-、3-或4-吡啶基、磺酰氨基、C1-C4烴基磺酰基、C1-C4烴基磷?；虲(O)-W，其中-W選自氫基、C1-C4烴基、C1-C4烴氧基-CHR12NH2其中R12是D或L氨基酸的側(cè)鏈、芐氧基、芐氨基和氨基；R3為氫基或C1-C4烴基；或R2和R3與其結(jié)合的所示碳原子一起形成6-元雜環(huán)，其中該雜原子是氧、硫或氮，當(dāng)該雜原子是硫時(shí)任選由一或二個(gè)氧原子取代，當(dāng)該雜原子是氮時(shí)被R5取代，其中R5選自氫基、C1-C4烴基、C3-C6環(huán)烴基、C1-C4羰基烴基以及磺?；鵆1-C4烴基。
11.根據(jù)權(quán)利要求10的化合物，其中該R4是苯基、苯氧基、苯胺基、硫代苯氧基、苯甲酰胺基、煙酰胺基、異煙酰胺基、吡啶酰胺基或苯脲基，其本身在其間位或?qū)ξ换蜻@兩個(gè)位置被選自鹵素、C1-C9烴氧基、C1-C10烴基、二-C1-C9烴基氨基、羧基C1-C8烴基、C1-C4烴氧基羰基C1-C4烴基、C1-C4烴氧基羰基C1-C4烴基和甲酰胺基C1-C8烴基的取代基任選取代，或者在間位和對(duì)位上由兩個(gè)甲基或由一個(gè)C1-C2亞烷基二氧基取代。
12.根據(jù)權(quán)利要求11的化合物，其中R4是未取代的苯氧基或硫代苯氧基。
13.根據(jù)權(quán)利要求10的化合物，其立體構(gòu)型對(duì)應(yīng)于式IIA
14.根據(jù)權(quán)利要求10的化合物，其結(jié)構(gòu)對(duì)應(yīng)于式III
其中X是O、S、S(O)、S(O2)或NR5，其中R5選自C1-C4烴基、C3-C6環(huán)烴基、C1-C4羰基烴基以及磺?；鵆1-C4烴基，而R6和R7獨(dú)立為氫基或甲基。
15.根據(jù)權(quán)利要求10的化合物，其中PhR4是4-苯氧基苯基。
16.根據(jù)權(quán)利要求15的化合物，其結(jié)構(gòu)對(duì)應(yīng)于式V
17.根據(jù)權(quán)利要求16的化合物，其立體構(gòu)型對(duì)應(yīng)于式VII
18.根據(jù)權(quán)利要求17的化合物，其立體構(gòu)型對(duì)應(yīng)于式VI
19.對(duì)應(yīng)于式VII的化合物
其中Ph是直接與所示SO2-基團(tuán)鍵合的苯基，該苯基本身的4-位由取代基R4取代，R4選自另一單環(huán)芳基或雜芳基、C3-C14烴基、C2-C14烴氧基、苯氧基、硫代苯氧基、4-硫代吡啶基、苯偶氮基、苯脲基、煙酰胺基、異煙酰胺基、吡啶酰胺基、苯胺基和苯甲酰胺基；R2選自氫基、C1-C4烴基、N-哌啶基、N-哌嗪基、N-(C1-C4烴基)哌嗪基、N-吡咯烷基、N-嗎啉基和-Y-Z基，其中-Y是-O或-NR11，其中R11是氫基或C1-C4烴基，-Z選自氫基、C1-C4烴基、苯甲?；?、(2-吡啶基)甲基、(3-吡啶基)甲基或(4-吡啶基)甲基、2-(嗎啉基)乙基、2-(哌啶基)乙基、2-(哌嗪基)乙基、2-(N-甲基哌嗪基)乙基、2-(硫代嗎啉基)乙基、2-(硫代嗎啉基砜)乙基、2-(琥珀酰亞胺基)乙基、2-(乙內(nèi)酰脲基)、2-(3-甲基乙內(nèi)酰脲基)乙基、2-(N-C1-C4烴基氨基)乙基、2-[N，N-二(C1-C4烴基)氨基]乙基、羧基C1-C4烴基、哌啶基、2-、3-或4-吡啶基、磺酰氨基、C1-C4烴基磺?；?、C1-C4烴基磷?；虲(O)-W，其中-W選自氫基、C1-C4烴基、C1-C4烴氧基-CHR12NH2其中R12是D或L氨基酸的側(cè)鏈、芐氧基、芐氨基和氨基；R3為氫基或C1-C4烴基；或R2和R3與其結(jié)合的所示碳原子一起形成6-元雜環(huán)，其中該雜原子是氧、硫或氮，當(dāng)該雜原子是硫時(shí)任選由一或二個(gè)氧原子取代，當(dāng)該雜原子是氮時(shí)被R5取代，其中R5選自氫基、C1-C4烴基、C3-C6環(huán)烴基、C1-C4羰基烴基以及磺?；鵆1-C4烴基。
20.根據(jù)權(quán)利要求19的化合物，其中該R4是苯基、苯氧基、苯胺基、硫代苯氧基、苯甲酰胺基、煙酰胺基、異煙酰胺基、吡啶酰胺基或苯脲基，其本身在其間位或?qū)ξ换蜻@兩個(gè)位置被選自鹵素、C1-C9烴氧基、C1-C10烴基、二-C1-C9烴基氨基、羧基C1-C8烴基、C1-C4烴氧基羰基C1-C4烴基、C1-C4烴氧基羰基C1-C4烴基和甲酰胺基C1-C8烴基的取代基任選取代，或者在間位和對(duì)位上由兩個(gè)甲基或由一個(gè)C1-C2亞烷基二氧基取代。
21.根據(jù)權(quán)利要求20的化合物，其中R4是未取代的苯氧基或硫代苯氧基。
22.根據(jù)權(quán)利要求19的化合物，其立體構(gòu)型對(duì)應(yīng)于式VIIA
23.根據(jù)權(quán)利要求19的化合物，其結(jié)構(gòu)對(duì)應(yīng)于式VIII
其中X是O、S、S(O)、S(O)或NR5，其中R5選自C1-C4烴基、C3-C6環(huán)烴基、C1-C4羰基烴基以及磺?；鵆1-C4烴基，而R6和R7獨(dú)立為氫基或甲基。
24.根據(jù)權(quán)利要求23的化合物，其結(jié)構(gòu)對(duì)應(yīng)于式IX
25.對(duì)應(yīng)于下式的化合物
26.對(duì)應(yīng)于下式的化合物
27.對(duì)應(yīng)于下式的化合物
28.治療具有與病理基質(zhì)金屬蛋白酶活性有關(guān)的癥狀的宿主哺乳動(dòng)物的方法，其包括給予具有這種癥狀的哺乳動(dòng)物宿主抑制MMP酶有效量的對(duì)應(yīng)于式I結(jié)構(gòu)的化合物
其中R1是含有直接與所示SO2-基團(tuán)鍵合的5-或6-元環(huán)烴基、雜環(huán)基、芳基或雜芳基的取代基，其具有的長(zhǎng)度約大于己基的長(zhǎng)度而約小于二十烷基的長(zhǎng)度，該R1定義為三維體積，當(dāng)圍繞通過與SO2-鍵合的1-位和6-元環(huán)基的4-位的軸或者圍繞通過與SO2-鍵合的1-位和5-元環(huán)基的3，4-鍵中心的軸旋轉(zhuǎn)時(shí)，其橫穿旋轉(zhuǎn)軸方向的最寬尺寸約是一個(gè)呋喃基環(huán)至約兩個(gè)苯基環(huán)的尺寸；R2和R3獨(dú)立選自氫基、C1-C4烴基、雜芳基-C1-C4烴基、芳基-C1-C4烴基、羥基-C1-C4烴基、C1-C4烴氧基-C1-C4烴基、芳氧基-C1-C4烴基、氨基-C1-C4烴基、C1-C4烴硫基-C1-C4烴基、C1-C4烴基磺?；?C1-C4烴基、氨基磺酰氨基-C1-C4烴基、氨基碳酰氨基-C1-C4烴基、C1-C4烴基碳酰氨基-C1-C4烴基、芳基-C1-C4烴基、雜芳基-C1-C4烴基和芐氧基-C1-C4烴基，但R2和R3僅有一個(gè)不是氫基或C1-C4烴基；或R2和R3與其結(jié)合的所示碳原子一起形成雜環(huán)，其中該雜原子是氧、硫或氮，當(dāng)該雜原子是硫時(shí)任選由一或二個(gè)氧原子取代，當(dāng)該雜原子是氮時(shí)被R5取代，其中R5選自氫基、C1-C4烴基、C3-C6環(huán)烴基、C1-C4羰基烴基以及磺?；鵆1-C4烴基；和R6和R7獨(dú)立選自氫基、C1-C4烴基、雜芳基-C1-C4烴基、芳基-C1-C4烴基、羥基-C1-C4烴基、C1-C4烴氧基-C1-C4烴基、芳氧基-C1-C4烴基、氨基-C1-C4烴基、C1-C4烴硫基-C1-C4烴基、C1-C4烴基磺?；?C1-C4烴基、氨基磺酰氨基-C1-C4烴基、氨基碳酰氨基-C1-C4烴基、C1-C4烴基碳酰氨基-C1-C4烴基、芳基-C1-C4烴基、雜芳基-C1-C4烴基和芐氧基-C1-C4烴基，但R6和R7僅有一個(gè)不是氫基或C1-C4烴基；或R6和R7與其結(jié)合的所示碳原子一起形成雜環(huán)，其中該雜原子是氧、硫或氮，當(dāng)該雜原子是硫時(shí)任選由一或二個(gè)氧原子取代，當(dāng)該雜原子是氮時(shí)被R5取代，其中R5選自氫基、C1-C4烴基、C3-C6環(huán)烴基、C1-C4羰基烴基以及磺?；鵆1-C4烴基；R2、R3、R6和R7僅有一個(gè)不是氫基或C1-C4烴基，或者其形成部分的所示雜環(huán)結(jié)構(gòu)。
29.根據(jù)權(quán)利要求28的方法，其中R1是5-或6-元的單環(huán)的環(huán)烴基、雜環(huán)基、芳基或雜芳基的取代基，其本身當(dāng)為6-元環(huán)時(shí)在其的4-位以及當(dāng)為5-元環(huán)時(shí)在其3-位或4-位可被取代基R4取代，R4選自另一單環(huán)芳基或雜芳基、C3-C14烴基、C2-C14烴氧基、苯氧基、硫代苯氧基、苯胺基、4-硫代吡啶基、苯偶氮基、苯脲基、煙酰胺基、異煙酰胺基、吡啶酰胺基和苯甲酰胺基。
30.根據(jù)權(quán)利要求28的方法，其中所述R1取代基是PhR4，而Ph是在4-位上由R4取代的苯基，該R4是苯基、苯氧基、苯胺基、硫代苯氧基、苯偶氮基、苯甲酰胺基、煙酰胺基、異煙酰胺基、吡啶酰胺基或苯脲基。
31.根據(jù)權(quán)利要求28的方法，其中R1取代基是PhR4，而Ph是在4-位上由R4取代的苯基，該R4是苯基、苯氧基、苯胺基、硫代苯氧基、苯偶氮基、苯甲酰胺基、煙酰胺基、異煙酰胺基、吡啶酰胺基或苯脲基，其中在這些基團(tuán)的間位或?qū)ξ换蜻@兩個(gè)位置被選自鹵素、C1-C9烴氧基、C1-C10烴基、二-C1-C9烴基氨基、羧基C1-C8烴基、C1-C4烴氧基羰基C1-C4烴基、C1-C4烴氧基羰基C1-C4烴基和甲酰胺基C1-C8烴基的取代基取代，或在間位和對(duì)位上由兩個(gè)甲基或由一個(gè)亞甲二氧基取代。
32.根據(jù)權(quán)利要求28的方法，其中該R1取代基的長(zhǎng)度大于辛基的長(zhǎng)度并小于十八烷基的長(zhǎng)度。
33.根據(jù)權(quán)利要求28的方法，其中該R4是未取代的苯氧基或硫代苯氧基。
34.根據(jù)權(quán)利要求28的方法，其中將該化合物分多次給藥。
全文摘要
本發(fā)明公開尤其能抑制基質(zhì)金屬蛋白酶活性的N－羥基磺?；□０坊衔镆约爸委煼椒?該方法包括給予具有與病理基質(zhì)金屬蛋白酶活性有關(guān)的癥狀的宿主抑制MMP酶有效量的所設(shè)計(jì)的N－羥基磺?；□０坊衔铩?br>
文檔編號(hào)C07C317/22GK1254337SQ98804628
公開日2000年5月24日 申請(qǐng)日期1998年3月4日 優(yōu)先權(quán)日1997年3月4日
發(fā)明者T·E·巴塔, D·P·貝克, C·I·韋拉米爾, J·N·弗雷斯科斯, B·V·米施克, P·B·穆林斯, R·M·海恩茨, D·P·格特曼, J·J·麥唐納德 申請(qǐng)人:孟山都公司