專利名稱：一種合成雙環(huán)3－烷亞甲基－2－吡咯烷酮衍生物的方法
技術(shù)領域：
本發(fā)明屬于雙環(huán)3-烷亞甲基-2-吡咯烷酮的合成方法。
3-烷亞甲基-2-吡咯烷酮衍生物存在于一些天然產(chǎn)物之中。根據(jù)文獻的報道，這類化合物具有細胞毒性，抗腫瘤、消炎等生理活性，同時也是其它消炎藥物的合成中間體。研究發(fā)現(xiàn)，3-烷亞甲基-2-吡咯烷酮的毒性較小(與其含氧類似物相比)，因此有可能在癌癥的治療中得到臨床應用。目前人們正不斷從陸地和海洋天然產(chǎn)物中分離出具有3-烷亞甲基-2-吡咯烷酮骨架的化合物，同時也在努力采取不同途徑合成具有不同結(jié)構(gòu)的3-烷亞甲基-2-吡咯烷酮骨架化合物，以供藥理實驗之用。
從骨架構(gòu)成方式上分析，3-烷亞甲基-2-比咯烷酮的合成主要采用兩條途徑一是含必要官能團的開鏈前體的成環(huán)反應；二是現(xiàn)成2-吡咯烷酮的亞甲基化反應。雖然如此，可能由于立體化學上的原因，雙環(huán)3-烷亞甲基-2-比咯烷酮的合成方法還是不多，具有高轉(zhuǎn)化率、高選擇性的方法更是少見。從以公開的文獻看來，合成雙環(huán)3-烷亞甲基-2-比咯烷酮衍生物的報道有三例，最早一例是Heck，R.F.等報道的利用醋酸鈀催化的Heck反應從N-鄰溴苯基-3-取代肉桂酰胺合成具有雙環(huán)的3-烷亞甲基-2-吡咯烷酮衍生物(Terpko，M.O.and Heck，R.F，J.Am.Chem.Soc.，1979，101，5281.)，其次是Chatterjee，A.等于1991年報道的利用碳明離子對炔鍵的分子內(nèi)加成反應合成具有雙環(huán)的3-烷亞甲基-2-吡咯烷酮衍生物(Patra，R.，Maiti，S.B.and Chatterjee，A.，Tetrahedron Lett.，1991，32，1363.)，最近Andreani等報道取代吲哚-2-酮與取代吡啶甲醛縮合制備具有雙環(huán)的3-烷亞甲基-2-吡咯烷酮系列化合物(Andreami，A.，Rambaldi，M.，Locatelli，A.，Bongini，A.，Galatulas，I.and Ninci，M.，Eur.J.Med.Chem.，1992，27，167)。上述研究工作，有的不僅探索了合成方法，而且對其生理活性也進行了研究。由此可以說明，3-烷亞甲基-2-吡咯烷酮衍生物是科學工作者感興趣、有應用前景的一類新型化合物。對于雙環(huán)3-烷亞甲基-2-吡咯烷酮的合成，使用減少反應步驟，提高總得率，降低成本的新方法，和探索具有高轉(zhuǎn)化率、高選擇性的催化劑就成為關鍵。
本發(fā)明的目的是采用易于得到的原料，經(jīng)過特殊的處理得到的催化劑，制造具有雙環(huán)的3-烷亞甲基-2-吡咯烷酮衍生物。
本發(fā)明是這樣實施的用過渡金屬鹽配合物或其它金屬鹵化物作為催化劑，通過N-環(huán)烯基炔酰胺衍生物的分子內(nèi)成環(huán)反應，制備具有雙環(huán)的3-烷亞甲基-2-吡咯烷酮衍生物。所適用的過渡金屬鹽或過渡金屬配合物有氯化鎳、溴化鎳、醋酸鎳、氯化銅、氯化鐵、氯化鈀、二苯氰氯化鈀、四氯鈀酸鋰、溴化鈀、醋酸鈀、四(三苯基膦)鈀、二(三苯基膦)氯化鈀等，金屬鹵化物是氯化鋰、氯化鉀、溴化鉀等。上述的N-環(huán)烯基炔酰胺衍生物的制備是先制備2-環(huán)己烯-1-胺，即在水中溶解適量的疊氮化鈉，室溫下滴加1-溴環(huán)己烯的四氯化碳溶液，反應分離出的3-疊氮-2-環(huán)己烯在干燥的乙醚中用氫化鋰鋁還原得到2-環(huán)己烯-1-胺。第二步是將2-環(huán)己烯-1-胺的甲醇水在-30℃滴加炔酸甲酯，滴完后室溫反應24小時，減壓抽出溶劑，剩余物柱層析得相應炔酰胺衍生物。將上述的炔酰胺衍生物，溶劑和催化劑依次加入反應器中，室溫下反應完成后，經(jīng)處理可得不同取代的雙環(huán)3-烷亞甲基-2-吡咯烷酮。對于本方法使用的N-環(huán)烯基炔酰胺衍生物有N-環(huán)戊烯基丙炔酰胺，N-環(huán)戊烯基-2-丁炔酰胺等。
本發(fā)明的核心提供了一個具有高轉(zhuǎn)化率、高選擇性、條件溫和和操作簡便，是目前幾乎無副反應，成本低的合成雙環(huán)3-烷亞甲基-2-吡咯烷酮衍生物的較為理想的新方法。
實例1雙環(huán)3-氯代丁亞甲基-2-比咯烷酮的制備在一反應器中加入5毫升CH3OH，270毫克(2毫摩爾)氯化銅，13毫克(5％摩爾)Li2PdCl4。攪拌至均相后，加入163毫克(1亳摩爾)N-環(huán)己烯基-2-丁炔酰胺，不斷向反應體系通入氧氣(1大氣壓)。薄板層析跟蹤反應(硅膠G，展開劑∶石油醚(60～90℃)/乙酸乙酯＝1∶1)。反應完成后加入5毫升水，用10毫升乙酸乙酯萃取3次，無水硫酸鎂干燥。抽去溶劑，剩余物薄板層析得產(chǎn)物雙環(huán)3-氯代丁亞甲基-2-吡咯烷酮220毫克(產(chǎn)率94％)，熔點127～129℃。
實例2雙環(huán)3-氯代烷亞甲基-2-吡咯烷酮的制備在一反應器中加入5毫升CH3OH，270毫克(2毫摩爾)氯化銅，15毫克(5％摩爾)Li2PdCl4。攪拌至均相后，加入163毫克(1毫摩爾)N-環(huán)己烯基-2-癸炔酰胺，不斷向反應體系通入氧氣(1大氣壓)。薄板層析跟蹤反應(硅膠G，展開劑∶石油醚(60～90℃)/乙酸乙酯＝1∶1)。反應完成后加入5毫升水，用10毫升乙酸乙酯萃取3次，無水硫酸鎂干燥。抽去溶劑，剩余物薄板層析得產(chǎn)物雙環(huán)3-氯代烷亞甲基-2-吡咯烷酮220毫克(產(chǎn)率82％)，熔點98～100℃。
權(quán)利要求
1.一種環(huán)化反應制備雙環(huán)3-烷亞甲基-2-吡咯烷酮衍生物的方法，其特征在于用過渡金屬鹽、過渡金屬配合物或其它金屬氯化物作催化劑，通過N-環(huán)烯基炔酰胺衍生物的分子內(nèi)成環(huán)反應。該方法包括如下步驟(1)N-環(huán)烯基炔酰胺衍生物的制備①2-環(huán)己烯-1-胺的制備將疊氮化鈉溶于水，室溫下加入1-溴-2-環(huán)己烯的四氯化碳溶液，反應24小時，分離出3-疊氮-2-環(huán)己烯。將后者在干燥乙醚中用氫化鋁鋰還原得到2-環(huán)己烯-1-胺；②N-環(huán)烯基炔酰胺衍生物的制備在2-環(huán)己烯-1-胺的甲醇水溶液中于-30℃加入炔酸甲酯，在室溫下反應24小時，減壓抽出溶劑，剩余物柱層析得相應炔酰胺衍生物。(2)在反應容器中加入上述1中所制得的炔酰胺衍生物、溶劑和催化劑，室溫下反應。經(jīng)處理制得不同取代的雙環(huán)3-烷亞甲基-2-吡咯烷酮。
2.根據(jù)權(quán)利要求1中所述的制備方法，其特征在于所述的過渡金屬鹽或過渡金屬配合物是氯化鎳、溴化鎳、醋酸鎳、氯化銅、氯化鐵、二苯氰氯化鈀、四氯鈀酸鋰、四(三苯基膦)鈀，二(三苯基膦)氯化鈀。
3.根據(jù)權(quán)利要求1中所述的制法，其特征在于所述的金屬鹵化物是氯化鋰、氯化鉀、溴化鋰。
全文摘要
本發(fā)明是一種合成雙環(huán)3－烷亞甲基－2－吡咯烷酮衍生物的方法。本發(fā)明提供的制造方法是以過渡金屬鹽或過渡金屬配合物作催化劑,將開鏈的N－環(huán)烯基炔酰胺衍生物進行分子內(nèi)環(huán)化反應合成一系列具有雙環(huán)結(jié)構(gòu)的3－烷亞甲基－2－吡咯烷酮衍生物。該方法轉(zhuǎn)化率高,幾乎無副反應,產(chǎn)品得率高,成本低,操作條件溫和、簡便,是目前較理想的合成雙環(huán)3－烷亞甲基－2－吡咯烷酮的新方法。
文檔編號C07D207/263GK1186072SQ9711433
公開日1998年7月1日 申請日期1997年12月25日 優(yōu)先權(quán)日1997年12月25日
發(fā)明者江煥峰 申請人:中國科學院廣州化學研究所