專利名稱：5-取代亞甲基咪唑烷-2,4-二酮類衍生物及其藥物組合物與應(yīng)用的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明屬于有機(jī)化學(xué)藥物合成技術(shù)領(lǐng)域，涉及治療糖尿病的化學(xué)藥物的合成，更具體地說，是一類新的5-取代亞甲基咪唑烷-2，4- 二酮類衍生物及其制備方法，以及含有它們的藥物組合物和作為藥物的用途。
背景技術(shù)：
糖尿病及其慢性并發(fā)癥對人類健康的危害是十分嚴(yán)重的，隨著生物環(huán)境的改善在全世界的發(fā)病率有逐年增高的趨勢，降血糖是最重要的治療手段，由于需要長期服藥，對療效和副作用具有很高的要求，因此，新型降糖藥一直是人們開發(fā)的重點(diǎn)。最近，蛋白酪氨酸磷酸酯酶IB (PTPlB)抑制劑被發(fā)現(xiàn)具有良好的降糖作用。PTPlB是蛋白酪氨酸磷酸酯酶家族中最具代表性的成員，該酶通過調(diào)節(jié)細(xì)胞內(nèi)酪氨酸的磷酸化水平來控制細(xì)胞的成長、分化、代謝；細(xì)胞遷移、基因轉(zhuǎn)錄、離子通道開閉、免疫反應(yīng)、細(xì)胞凋亡以及成骨發(fā)育也受到PTPlB的調(diào)控。PTPlB在胰島素信號傳導(dǎo)鏈中起負(fù)向調(diào)節(jié)作用，阻礙細(xì)胞中糖原的合成，使血液中血糖濃度升高，最終導(dǎo)致糖尿病。因此，PTPlB 已經(jīng)成為研制糖尿病藥物的靶酶。PTPlB特異性抑制劑有望提高胰島素的敏感性，有效地治療2型糖尿病、胰島素抵抗和肥胖癥。目前已發(fā)現(xiàn)的PTPlB的抑制劑主要可以分為三類第一類是無機(jī)小分子類化合物，這類化合物以釩酸鈉為代表，但是其選擇性非常低，對所有的PTPs都有較強(qiáng)的抑制性， 所以該類化合物沒有開發(fā)的前景，也不可能應(yīng)用到臨床治療當(dāng)中。第二類為天然產(chǎn)物，近些年來國內(nèi)外關(guān)于天然產(chǎn)物中的PTPlB抑制劑分離、鑒定和篩選取得了飛速進(jìn)展，如黃酮類和萜類化合物表現(xiàn)出有效的抑制活性。第三類就是有機(jī)化合物，該類物質(zhì)大多通過有機(jī)合成和組合化學(xué)的方法進(jìn)行得到，再對化合物的取代基團(tuán)進(jìn)行修飾，最后得到較理想的PTPlB 抑制劑。此類抑制劑主要包括抗敏寡核苷酸類抑制劑、噻吩類抑制劑、一元羧酸類抑制劑、 1，2，5-異噻唑烷酮類、1，2，5-噻二唑烷酮類以及研究不多的變構(gòu)抑制劑(苯并呋喃磺酰胺類化合物)。由于分子量太大(>500Da)、帶電荷較高和親脂系數(shù)高等因素，使這些抑制劑的成藥性降低。因此，尋找高度專一性、高效、低毒的PTPlB抑制劑仍是很大的挑戰(zhàn)。我們前期工作發(fā)現(xiàn)了兩個具有降糖活性的化合物(5-(4_芐氧基芐亞甲基)咪唑烷-2，4-二酮，5-(4-(2-氯芐氧基)芐亞甲基)咪唑烷_2，4-二酮)。在此基礎(chǔ)上，我們利用計(jì)算機(jī)輔助設(shè)計(jì)先進(jìn)手段，優(yōu)化結(jié)構(gòu)，設(shè)計(jì)、合成了咪唑烷_2，4- 二酮類化合物，并且測定了對PTPlB的抑制活性和對四氧嘧啶致高血糖模型小鼠的降糖活性。本模型是典型的抗糖尿病藥物動物篩選模型(參見陳建國，梅松，付穎，胡欣，王茵。四氧嘧啶致小鼠高血糖模型的研究。衛(wèi)生毒理學(xué)雜志，2004，18(2) :99-101。)，能夠保證篩選結(jié)果的準(zhǔn)確有效性。目前未見以咪唑烷-2，4- 二酮為母核的PTPlB抑制劑的報道。該類抑制劑具有很好的創(chuàng)新性。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的一個目的是提供了 5-芐亞甲基咪唑烷-2，4- 二酮類衍生物及其藥學(xué)上可接受的鹽。本發(fā)明的另一個目的是提供制備具有通式I的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽的方法。本發(fā)明的再一個目的是提供含有通式I化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽作為有效成分，以及一種或多種藥學(xué)上可接受的載體、賦形劑或稀釋劑的藥用組合物，及其在降糖方面的應(yīng)用?，F(xiàn)結(jié)合本發(fā)明的目的對本發(fā)明內(nèi)容進(jìn)行具體描述。具有通式I結(jié)構(gòu)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽
其中氏為苯環(huán)、取代苯環(huán)(不包括4-羥基苯基，4-芐氧基苯基，4-(2-氯芐氧基)苯基)、芳雜環(huán)、取代芳雜環(huán)、Crs烷基或-C“環(huán)烷基；
R2為氫原子、芐基、取代芐基、Cf5烷基、-C3-6環(huán)烷基或CH2R4，其中R4為芳雜環(huán)、取代芳雜環(huán)；
R3為氫原子、芐基、取代芐基、Cf5烷基、-C3-6環(huán)烷基或CH2R5，其中R5為芳雜環(huán)、取代芳雜環(huán)。本發(fā)明優(yōu)選通式I化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中
R1為苯環(huán)、取代苯環(huán)(不包括4-羥基苯基，4-芐氧基苯基，4-(2-氯芐氧基)苯基)、 芳雜環(huán)(如呋喃)、取代芳雜環(huán)(如5-乙酰氧甲基呋喃)、Cf4烷基、-C4-6環(huán)烷基；
R2為氫原子、芐基、取代芐基、Cf4烷基、-C4-6環(huán)烷基、CH2R4，其中R4為芳雜環(huán)(如呋喃、吡啶)、取代芳雜環(huán)(如取代呋喃、取代吡啶)；
R3為氫原子、芐基、取代芐基、Cf4烷基、-C4-6環(huán)烷基、CH2R5，其中R5為芳雜環(huán)(如呋喃、吡啶)、取代芳雜環(huán)(如取代呋喃、取代吡啶)。本發(fā)明另一優(yōu)選的通式I化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽其中，
R1為苯環(huán)、取代苯環(huán)(不包括4-羥基苯基，4-芐氧基苯基，4-(2-氯芐氧基)苯基)、 芳雜環(huán)(如呋喃)、取代芳雜環(huán)(如5-乙酰氧甲基呋喃)、Cf3烷基、環(huán)己烷基；
R2為氫原子、芐基、取代芐基、Cf3烷基、環(huán)己烷基、CH2R4，其中R4為芳雜環(huán)(如呋喃、 吡啶)、取代芳雜環(huán)(如取代呋喃、取代吡啶)；
R3為氫原子、芐基、取代芐基、Cf3烷基、環(huán)己烷基、CH2R5，其中R5為芳雜環(huán)(如呋喃、 吡啶)、取代芳雜環(huán)(如取代呋喃、取代吡啶)；
本發(fā)明優(yōu)選所述的通式I化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽所代表的化合物如下
權(quán)利要求
1.具有通式I結(jié)構(gòu)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽
2.權(quán)利要求1所述通式I化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中R1為苯環(huán)、取代苯環(huán)但不包括4-羥基苯基，4-芐氧基苯基，4-(2-氯芐氧基)苯基)、 芳雜環(huán)為呋喃、取代芳雜環(huán)為5-乙酰氧甲基呋喃、C1^烷基、-C4-6環(huán)烷基；R2為氫原子、芐基、取代芐基、Cf4烷基、-C4-6環(huán)烷基、CH2R4，其中R4為芳雜環(huán)為呋喃或吡啶、取代芳雜環(huán)為取代呋喃或取代吡啶；R3為氫原子、芐基、取代芐基、Cf4烷基、-C4-6環(huán)烷基、CH2R5，其中R5為芳雜環(huán)為呋喃或吡啶、取代芳雜環(huán)為取代呋喃或取代吡啶。
3.權(quán)利要求1所述的通式I化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽其中，R1為苯環(huán)、取代苯環(huán)但不包括4-羥基苯基，4-芐氧基苯基，4-(2-氯芐氧基)苯基、 芳雜環(huán)、取代芳雜環(huán)、Crs烷基、環(huán)己烷基；&為氫原子、芐基、取代芐基、Cf3烷基、環(huán)己烷基、CH2R4，其中R4為芳雜環(huán)、取代芳雜環(huán)；R3為氫原子、芐基、取代芐基、Cf3烷基、環(huán)己烷基、CH2R5，其中R5為芳雜環(huán)、取代芳雜環(huán)；芳雜環(huán)為呋喃或吡啶； 取代芳雜環(huán)為取代呋喃或取代吡啶。
4.權(quán)利要求1所述的通式I化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽所代表的化合物如下 I-I :5-(4-(對氯芐氧基)芐亞甲基)咪唑烷-2，4-二酮1-2 對氯芐基-5-(4-(對氯芐氧基)芐亞甲基)咪唑烷-2，4-二酮1-3 :1，3-二 (對氯芐基)-5-(4-(對氯芐氧基)芐亞甲基)咪唑烷-2，4-二酮1-4 :5-(4-(苯丙氧基)芐亞甲基)咪唑烷_2，4-二酮1-5 :1-苯丙基-5-(4-(苯丙氧基)芐亞甲基)咪唑烷_2，4-二酮1-6 :1，3-二(苯丙基)-5-(4-(苯丙氧基)芐亞甲基)咪唑烷_2，4-二酮1-7 :5-(4-(苯乙酮氧基)芐亞甲基)咪唑烷_2，4-二酮1-8 :1-苯乙酮基_5-(4-(苯乙酮氧基)芐亞甲基)咪唑烷-2，4-二酮1-9 :1，3_ 二(苯乙酮基)-5-(4-(苯乙酮氧基)芐亞甲基)咪唑烷-2，4-二酮1-10 :5-(4-(吡啶甲氧基)芐亞甲基)咪唑烷_2，4-二酮I-Il :1-吡啶甲基-5-(4-(吡啶甲氧基)芐亞甲基)咪唑烷_2，4-二酮1-12 :1，3-二 (吡啶甲基)-5-(4-(吡啶甲氧基)芐亞甲基)咪唑烷_2，4-二酮1-13 5-(4-(乙氧羰基甲氧基)芐亞甲基)咪唑烷-2，4-二酮1-14 1-乙氧羰基甲基_5-(4-(乙氧羰基甲氧基)芐亞甲基)咪唑烷-2，4- 二酮1-15 :1，3_ 二(乙氧羰基甲基)-5-(4-(乙氧羰基甲氧基)芐亞甲基)咪唑烷-2，4-1-16 :5-(3-(對氯芐氧基)芐亞甲基)咪唑烷_2，4-二酮 1-17 對氯芐基-5-(3-(對氯芐氧基)芐亞甲基)咪唑烷-2，4-二酮 1-18 :1，3-二 (對氯芐基)-5-(3-(對氯芐氧基)芐亞甲基)咪唑烷-2，4-二酮 1-19 5- (3-(苯丙氧基)芐亞甲基)咪唑烷_2，4- 二酮 1-20 :1-苯丙基-5-(3-(苯丙氧基)芐亞甲基)咪唑烷_2，4-二酮 1-21 :1，3_ 二(苯丙基)-5-(3-(苯丙氧基)芐亞甲基)咪唑烷-2，4-二酮 1-22 :5-(3-(苯乙酮氧基)芐亞甲基)咪唑烷_2，4-二酮 1-23 :1-苯乙酮基_5-(3-(苯乙酮氧基)芐亞甲基)咪唑烷-2，4-二酮 1-24 :1，3_ 二(苯乙酮基)-5-(3-(苯乙酮氧基)芐亞甲基)咪唑烷-2，4-二酮 1-25 :5-(3-(吡啶甲氧基)芐亞甲基)咪唑烷_2，4-二酮 1-26 :1-吡啶甲基-5-(3-(吡啶甲氧基)芐亞甲基)咪唑烷_2，4-二酮 1-27 :1，3-二 (吡啶甲基)-5-(3-(吡啶甲氧基)芐亞甲基)咪唑烷_2，4-二酮 1-28 5-(3-(乙氧羰基甲氧基)芐亞甲基)咪唑烷_2，4-二酮 1-29 1-乙氧羰基甲基_5-(3-(乙氧羰基甲氧基)芐亞甲基)咪唑烷-2，4- 二酮 1-30 :1，3_ 二(乙氧羰基甲基)-5-(3-(乙氧羰基甲氧基)芐亞甲基)咪唑烷-2，4-1-31 :5-(2-(對氯芐氧基)芐亞甲基)咪唑烷-2，4-二酮 1-32 對氯芐基-5-(2-(對氯芐氧基)芐亞甲基)咪唑烷-2，4-二酮 1-33 :1，3-二 (對氯芐基)-5-(2-(對氯芐氧基)芐亞甲基)咪唑烷-2，4-二酮 1-34 5- (2-(苯丙氧基)芐亞甲基)咪唑烷_2，4- 二酮 1-35 :1-苯丙基-5-(2-(苯丙氧基)芐亞甲基)咪唑烷_2，4-二酮 1-36 :1，3-二(苯丙基)-5-(2-(苯丙氧基)芐亞甲基)咪唑烷_2，4-二酮 1-37 :5-(2-(苯乙酮氧基)芐亞甲基)咪唑烷_2，4-二酮 1-38 :1-苯乙酮基_5-(2-(苯乙酮氧基)芐亞甲基)咪唑烷-2，4-二酮 1-39 :1，3_ 二(苯乙酮基)-5-(2-(苯乙酮氧基)芐亞甲基)咪唑烷-2，4-二酮 1-40 :5-(2-(吡啶甲氧基)芐亞甲基)咪唑烷_2，4-二酮 1-41 :1-吡啶甲基-5-(2-(吡啶甲氧基)芐亞甲基)咪唑烷_2，4-二酮 1-42 :1，3-二 (吡啶甲基)-5-(2-(吡啶甲氧基)芐亞甲基)咪唑烷_2，4-二酮 1-43 5-(2-(乙氧羰基甲氧基)芐亞甲基)咪唑烷_2，4-二酮 1-44 1-乙氧羰基甲基_5-(2-(乙氧羰基甲氧基)芐亞甲基)咪唑烷_2，4- 二酮 1-45 :1，3_ 二(乙氧羰基甲基)-5-(2-(乙氧羰基甲氧基)芐亞甲基)咪唑烷-2，4-1-46 5- (5-乙酰氧甲基呋喃-2-基)亞甲基咪唑烷-2，4-二酮 1-47 芐基-5- (5-乙酰氧甲基呋喃-2-基)亞甲基咪唑烷-2，4-二酮 1-48 :1，3-二 (呋喃甲基)-5_ (5-乙酰氧甲基呋喃-2-基)亞甲基咪唑烷-2，4-二酮 1-49 1-呋喃甲基-5- (5-乙酰氧甲基呋喃-2-基)亞甲基咪唑烷-2，4- 二酮 1-50 :1，3-二 (呋喃甲基)-5_ (5-乙酰氧甲基呋喃-2-基)亞甲基咪唑烷-2，4-二酮 1-51 :1-吡啶甲基-5- (5-乙酰氧甲基呋喃-2-基)亞甲基咪唑烷-2，4-二酮 1-52 :1，3- 二(吡啶甲基)-5_ (5-乙酰氧甲基呋喃-2-基)亞甲基咪唑烷-2，4- 二酮。
5.權(quán)利要求1所述通式I化合物，其中藥學(xué)上可接受的鹽系指通式I化合物與酸成鹽，包括無機(jī)酸和有機(jī)酸；與堿成鹽，堿為堿金屬的氫氧化物。
6.權(quán)利要求1所述通式I化合物或其藥學(xué)上可接受鹽的制備方法，其特征在于以取代的醛和咪唑烷_2，4-二酮為起始原料，在哌啶催化條件下，加熱反應(yīng)制備得5-取代亞甲基咪唑烷-2，4-二酮，然后在丙酮溶劑中，以碳酸鉀作為縛酸劑，和各種氯化物反應(yīng)，制備得通式I化合物。
7.—種藥物組合物，它包含作為活性成分的權(quán)利要求1化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽以及一種或多種藥學(xué)上可接受的載體、賦形劑或稀釋劑。
8.權(quán)利要求1所述的通式I化合物在制備用于治療糖尿病的藥物方面的應(yīng)用。
全文摘要
本發(fā)明同時公開了具有通式Ⅰ結(jié)構(gòu)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中R1、R2、R3的定義同說明書的定義。本發(fā)明同時也公開了包含作為活性成分Ⅰ的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽以及一種或多種藥學(xué)上可接受的載體、賦形劑或稀釋劑組成的藥物組合物，特別是作為治療糖尿病的藥物方面的用途。
文檔編號C07D405/14GK102503894SQ201110364739
公開日2012年6月20日 申請日期2011年11月17日 優(yōu)先權(quán)日2011年11月17日
發(fā)明者劉桂友, 孫素霞, 王潤玲, 程先超 申請人:天津醫(yī)科大學(xué)