專利名稱：(1h-唑-1-基甲基)取代的喹唑啉衍生物的制法的制作方法
1988年3月3日公開的、相應(yīng)于美國專利4，859，684的歐洲專利申請260，744描述了一些可作為雄激素生物合成抑制劑使用的(1H-唑-1-基甲基)取代的苯并咪唑衍生物。本發(fā)明的化合物與所引先有技術(shù)中的化合物的區(qū)別在于，本發(fā)明化合物含有喹啉、喹啉酮、喹唑啉或喹喔啉部分，它們代替了苯并咪唑部分，并且本發(fā)明化合物具有良好的和出人意料的藥學(xué)性質(zhì)。特別是，本發(fā)明化合物可抑制視黃酸的血漿排除。此外，已表明本發(fā)明的一些化合物能在哺乳動物體內(nèi)抑制從孕激素形成雄激素和/或抑制復(fù)合芳香化酶的作用，復(fù)合芳香化酶可在哺乳動物體內(nèi)催化雄激素類固醇形成雌激素。
本發(fā)明涉及下式所示的新化合物、其可藥用的酸加成鹽和其立體化學(xué)異構(gòu)體。
式中，-X1＝X2-為下列各式所示的二價基
-CH＝CH-(x)，-CH＝N-(y)，或-N＝CH-(z);
R為氫或C1-0烷基;
Y為氫、C1-10烷基、C3-7環(huán)烷基、A1r、A2r-C1-6烷基、C2-6鏈烯基或C2-6炔基;
Z為下列各式所示基團 式中R1、R4和R10分別獨立地為氫、C1-6烷基或A2r-C1-6烷基;
R2、R5、R8和R12分別獨立地為氫、C1-6烷基或A2r;
R3、R6和R11分別獨立地為氫或C1-6烷基;
R7和R9分別獨立地為氫、C1-6烷基、C1-6烷氧基、鹵素、氨基、或一或二(C1-6烷基)氨基;或Z為下列各式所示基團
式中R13、R17和R22分別獨立地為氫、鹵素、C1-6烷基、三氟甲基、C1-6烷氧基、A2r、A2r-C1-6烷基、氨基，或一或二(C1-6烷基)氨基;
R14、R16和R21分別獨立地為氫、C1-6烷基、A2r或A2r-C1-6烷基;
R15、R18和R20分別獨立地為氫、C1-6烷基或A2r-C1-6烷基;
R19為氫或C1-6烷基;
R23為氫、C1-6烷基、A2r-C1-6烷基、氨基或一(C1-6烷基)氨基;
X3為O或S;或Z為下列各式所示基團 式中R24為氫、鹵素、C1-6烷基、C1-6烷氧基、氨基、一或二(C1-6烷基)氨基、A2r或咪唑基;
R25為氫、C1-6烷基或A1r;
R26和R30分別獨立地為氫、C1-6烷基、A2r-C1-6烷基、氨基或一(C1-6烷基)氨基;
R27和R31分別獨立地為氫、C1-6烷基、A1r、C1-6烷羰基、A2r-羰基、C1-6烷氧羰基、羧基、C1-6烷氧羰基C1-4烷基、氨基羰基或氰基;
R28、R29、R32、R33和R34分別獨立地為氫、C1-6烷基或A2r-C1-6烷基;
n為O或1;以及A1r為苯基、取代的苯基、萘基、吡啶基、咪唑基、三唑基、噻吩基、呋喃基或噻唑基、A2r為苯基或取代的苯基;在A1r或A2r中，所述取代的苯基為由1、2或3個取代基取代的苯基，其中取代基各自獨立地選自鹵素、羥基、三氟甲基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、氰基、氨基、一和二(C1-6烷基)氨基、硝基、羧基、甲?；癈1-6烷氧羰基。
在上述定義中所用的術(shù)語鹵素指氟、氯、溴和碘;術(shù)語“C1-6烷基”指包括含1-6個碳原子的、直鏈和支鏈的飽和烴基，如甲基、乙基、1-甲基乙基、1，1-二甲基乙基、丙基、2-甲基丙基、丁基、戊基、己基等;“C1-10烷基”指包括含1-10個碳原子的“C1-6烷基”的高級同系物;術(shù)語“C3-7環(huán)烷基”指環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基和環(huán)庚基;“C2-6鏈烯基”指含2-6個碳原子和一個雙鍵的直鏈和支鏈烴基如乙烯基、2-丙烯基、3-丁烯基、2-丁烯基、2-戊烯基、3-戊烯基、3-甲基-2-丁烯基等;“C2-6炔基”指含2-6個碳原子和一個叁鍵的直鏈和支鏈烴基如2-丙炔基、2-丁炔基、3-丁炔基、2-戊炔基、3-戊炔基、4-戊炔基等。
應(yīng)該理解，下文中稱之為1H-唑-1-基甲基部分的下式基團可在雙環(huán)系統(tǒng)的5、6、7或8位上取代，優(yōu)選在6位或7位，最好在6位。
此外，應(yīng)該注意，式(Ⅰ)中Z為式(a-1)基團的化合物稱作式(Ⅰ-a-1)化合物;
式(Ⅰ)中Z為式(a-2)基團的化合物稱作式(Ⅰ-a-2)化合物;
式(Ⅰ)中Z為式(a-3)基團的化合物稱作式(Ⅰ-a-3)化合物;及式(Ⅰ)中Z為式(a-4)基團的化合物稱作式(Ⅰ-a-4)化合物;
式(Ⅰ)中Z為式(b-1)基團的化合物稱作式(Ⅰ-b-1)化合物;
式(Ⅰ)中Z為式(b-2)基團的化合物稱作式(Ⅰ-b-2)化合物;
式(Ⅰ)中Z為式(b-3)基團的化合物稱作式(Ⅰ-b-3)化合物;
式(Ⅰ)中Z為式(b-4)基團的化合物稱作式(Ⅰ-b-4)化合物;
式(Ⅰ)中Z為式(b-5)基團的化合物稱作式(Ⅰ-b-5)化合物;及式(Ⅰ)中Z為式(b-6)基團的化合物稱作式(Ⅰ-b-6)化合物;
式(Ⅰ)中Z為式(c-1)基團的化合物稱作式(Ⅰ-c-1)化合物;
式(Ⅰ)中Z為式(c-2)基團的化合物稱作式(Ⅰ-c-2)化合物;
式(Ⅰ)中Z為式(c-3)基團的化合物稱作式(Ⅰ-c-3)化合物;
式(Ⅰ)中Z為(c-4)基團的化合物稱作式(Ⅰ-c-4)化合物;及式(Ⅰ)中Z為(c-5)基團的化合物稱作式(Ⅰ-c-5)化合物。
上述酸加成鹽包括式(Ⅰ)化合物能形成的治療有效的非毒性酸加成鹽形式。后者可以方便地用下述適當?shù)乃崽幚韷A形式的式(Ⅰ)化合物而得到，所述酸有，例如，無機酸如氫鹵酸如鹽酸、氫溴酸等、和硫酸、硝酸、磷酸等;或有機酸如乙酸、羥乙酸、丙酸、2-羥基丙酸、2-氧代丙酸、乙二酸、丙二酸、丁二酸、(Z)-2-丁烯二酸、(E)-2-丁烯二酸、2-羥基丁二酸、2，3-二羥基丁二酸、2-羥基-1，2，3-丙三酸、甲磺酸、乙磺酸、苯磺酸、4-甲基苯磺酸、環(huán)己基氨基磺酸、2-羥基苯甲酸、4-氨基-2-羥基苯甲酸等。反過來，可用堿處理把鹽轉(zhuǎn)化成游離堿形式。術(shù)語酸加成鹽也包括式(Ⅰ)化合物可形成的水合物和溶劑化物形式，這些形式的實例有如水合物、醇化物等。
從式(Ⅰ)可以看出，本發(fā)明化合物在其結(jié)構(gòu)中有幾個不對稱碳原子。式(Ⅰ)化合物的純異構(gòu)形式可用常規(guī)分離方法從其混合物中分離。優(yōu)選地，若想得到特殊的立體異構(gòu)體，可用立體有擇制備方法來合成。這些方法最好使用對映異構(gòu)純的起始原料。
此外，也可看出，式(Ⅰ)化合物在其結(jié)構(gòu)中還含有互變異構(gòu)體系，因此，這些化合物可以任一種互變異構(gòu)形式存在。
特殊的本發(fā)明化合物為下述式(Ⅰ)化合物，其中的R為氫或C1-4烷基;和/或Y為氫、C1-6烷基、C3-7環(huán)烷基、苯基、取代的苯基、吡啶基、咪唑基或噻吩基;和/或Z為式(a-1)、(a-2)、(a-3)或(a-4)所示的一個基團，其中R1、R2、R3、R4、R5、R6、R8、R10、R11和R12分別獨立地為氫或C1-4烷基，而R7和R9分別獨立地為氫、C1-4烷基、C1-4環(huán)烷基或鹵素;和/或Z為式(b-1)、(b-2)、(b-3)、(b-4)、(b-5)或(b-6)所示的一個基團，其中R13為氫、C1-4烷基、三氟甲基或苯基，R14為氫、C1-4烷基、苯基或苯基C1-4烷基，R15為氫或苯基取代的C1-4烷基，R16、R17、R18、R19和R20分別獨立地為氫或C1-4烷基，R21為氫、C1-4烷基或苯基C1-4烷基，R22為氫、氨基或一或二(C1-4烷基)氨基，以及R23為氫;和/或Z為式(c-1)、(c-2)、(c-3)、(c-4)或(c-5)所示的一個基團，其中R24為氫、C1-4烷基、鹵素、C1-4烷氧基、氨基、一或二(C1-4烷基)氨基、苯基、取代的苯基或咪唑基，R25為氫、C1-4烷基、苯基或取代的苯基，R26為氫、C1-4烷基、氨基、C1-4烷基氨基或被苯基或取代的苯基取代的C1-4烷基，R27為氫、C1-4烷基、C1-4烷氧羰基C1-4烷基、苯基、取代的苯基、羧基、C1-4烷氧羰基、羧基、苯羰基、取代的苯羰基、萘基、噻吩基、呋喃基、吡啶基或咪唑基，R28和R29分別獨立地為氫或C1-4烷基，R30為氫、C1-4烷基、氨基、或苯基或取代的苯基取代的C1-4烷基，R31為氫、C1-4烷基、苯基、取代的苯基、C3-7環(huán)烷基、萘基、噻吩基、吡啶基或咪唑基，R32為氫或C1-4烷基，以及R33和R34都為氫。
更特殊的化合物為下述特殊化合物，其中-X1＝X2-為具有式(x)或(y)的基團;和Y為氫、C1-4烷基、環(huán)丙基、環(huán)戊基、環(huán)己基、咪唑基、吡啶基、噻吩基或被一個或兩個分別獨立地選自鹵素、C1-4烷基、C1-4烷氧基和三氟甲基的取代基隨意取代的苯基。
在上述各小類化合物中，特別強調(diào)的化合物有式(Ⅰ)中Z為式(a-1)基團的化合物，其中R1和R2為氫，R3為氫或C1-4烷基，以及Y為氫、C1-4烷基或被一個或兩個鹵原子隨意取代的苯基;和式(Ⅰ)中Z為式(a-2)基團的化合物，其中R4、R5和R6都為氫，Y為氫、C1-4烷基、環(huán)丙基或被一個或兩個鹵原子隨意取代的苯基;和式(Ⅰ)中Z為式(a-3)基團的化合物，其中R7為氫、鹵素或C1-4烷氧基，R8為氫，R9為氫、C1-4烷基或C1-4烷氧基，以及Y為氫、C1-4烷基、環(huán)丙基、環(huán)己基、咪唑基、噻吩基或被一個或兩個分別獨立地選自鹵素、C1-4烷基、C1-4烷氧基和三氟甲基的取代基隨意取代的苯基;和式(Ⅰ)中Z為式(a-4)基團的化合物，其中R10和R12為氫，R11為C1-4烷基，以及Y為氫;和式(Ⅰ)中Z為式(b-2)基團的化合物，其中R15為氫、R16為氫或C1-4烷基，以及Y為氫、C1-4烷基、吡啶基或被一個或兩個鹵原子隨意取代的苯基;和式(Ⅰ)中Z為式(b-3)基團的化合物，其中R17為C1-4烷基，及Y為苯基和鹵代苯基;和式(Ⅰ)中Z為式(b-5)基團的化合物，其中R20為氫、R21為氫、C1-4烷基或苯基C1-4烷基，以及Y為氫、苯基或鹵代苯基;和式(Ⅰ)中Z為式(b-6)基團的化合物，其中R22為氫或氨基，R13為氫，以及Y為氫、苯基或鹵代苯基;和式(Ⅰ)中Z為式(c-1)基團的化合物，其中R24為氫、C1-4烷基、C1-4烷氧基、鹵素、氨基、二(C1-4烷基)氨基、苯基或咪唑基，R25為氫、C1-4烷基或苯基，以及Y為氫、C1-4烷基、噻吩基、咪唑基或被一個或兩個選自鹵素、C1-4烷基、C1-4烷氧基或三氟甲基的取代基隨意取代的苯基;和式(Ⅰ)中Z為式(c-2)基團的化合物，其中R26為氫、C1-4烷基、氨基、或苯基取代的C1-4烷基，R27為氫、C1-4烷基、羧基、C1-4烷氧羰基、萘基、噻吩基、吡啶基、咪唑基、苯基或被1、2或3個分別獨立地選自C1-4烷基、C1-4烷氧基、鹵素、羥基和三氟甲基的取代基取代的苯基，以及Y為氫、C1-4烷基、環(huán)丙基、環(huán)戊基、環(huán)己基、咪唑基、噻吩基、吡啶基或被一個或兩個選自鹵素、C1-4烷基、C1-4烷氧基和三氟甲基的取代基隨意取代的苯基。
優(yōu)選的、式(Ⅰ)中Z為式(a-1)基團的化合物為其中R為氫，-X1＝X2-為式(x)或(y)基團，Y為異丙基、苯基或鹵代苯基，R1和R2都為氫，以及R3為甲基的化合物。
更優(yōu)選的、式(Ⅰ)中Z為式(a-1)基團的化合物選自6-[(4-氟苯基)(1H-咪唑-1-基)甲基]-2(1H)-喹啉酮、其可藥用酸加成鹽和可能的立體異構(gòu)體。
優(yōu)選的、式(Ⅰ)中Z為式(a-2)基團的化合物為其中R為氫、-X1＝X2-為式(x)或(y)基團，Y為環(huán)丙基、苯基或鹵代苯基，以及R4、R5和R6都為氫的那些化合物。
更優(yōu)選的、式(Ⅰ)中Z為式(a-2)基團的化合物選自6-[(3-氯苯基)(1H-咪唑-1-基)甲基]-3，4-二氫-2(1H)-喹啉酮和3，4-二氫-6-[(1H-咪唑-1-基)苯基甲基]-2(1H)-喹啉酮、它們的可藥用酸加成鹽和可能的立體異構(gòu)體。
優(yōu)選的、式(Ⅰ)中Z為式(a-3)基團的化合物為其中R2為氫，-X1＝X2-為式(x)或(y)基團，Y為苯基、鹵代苯基、二鹵代苯基、甲氧基苯基或環(huán)己基的那些化合物。
更優(yōu)選的、式(Ⅰ)中Z為式(a-3)基團的化合物選自6-[(1H-1，2，4-三唑-1-基)[3-(三氟甲基)苯基]甲基]喹啉、其可藥用酸加成鹽和可能的立體異構(gòu)體。
優(yōu)選的、式(Ⅰ)中Z為式(b-2)基團的化合物為其中-X1＝X2-為式(x)或(y)基團，R為氫，R15為氫，R16為氫，以及Y為苯基、鹵代苯基或丙基的那些化合物。
更優(yōu)選的、式(Ⅰ)中Z為式(b-2)基團的化合物選自3，4-二氫-6-[(1H-咪唑-1-基)苯基甲基]-2(1H)-喹唑啉酮、其可藥用酸加成鹽和可能的立體異構(gòu)體。
優(yōu)選的、式(Ⅰ)中Z為式(b-5)基團的化合物為其中-X1＝X2-為式(x)或(y)基團，R為氫，R20為氫，R21為氫、甲基或C1-4烷基苯基，以及Y為苯基或鹵代苯基的那些化合物。
更優(yōu)選的、式(Ⅰ)中Z為式(b-5)基團的化合物選自6-[(1H-咪唑-1-基)苯基甲基]-3-甲基-2，4(1H，3H)-喹唑啉二酮、其可藥用酸加成鹽和可能的立體異構(gòu)體。
優(yōu)選的、式(Ⅰ)中Z為式(b-6)基團的化合物為其中-X1＝X2-為式(x)或(y)基團，R為氫，R22為氫，R23為氫，以及Y為苯基或鹵代苯基的那些化合物。
更優(yōu)選的、式(Ⅰ)中Z為式(b-6)基團的化合物選自6-[(1H-咪唑-1-基)苯基甲基]-4(3H)-喹唑啉酮、其可藥用酸加成鹽和可能的立體異構(gòu)體。
優(yōu)選的、式(Ⅰ)中Z為式(c-1)基團的化合物為其中-X1＝X2-為式(x)或(y)基團，R為氫，R24和R25都為氫，以及Y為苯基或鹵代苯基的那些化合物。
更優(yōu)選的、式(Ⅰ)中Z為式(c-1)基團的化合物選自6-[(1H-咪唑-1-基)苯基甲基]喹喔啉和6-[(4-氟苯基)(1H-咪唑-1-基]甲基]喹喔啉、它們的可藥用酸加成鹽和可能的立體異構(gòu)體。
優(yōu)選的、式(Ⅰ)中Z為式(c-2)基團的化合物為下述化合物，其中的-X1＝X2-為式(x)或(y)基團，R為氫，Y為氫、C1-4烷基、環(huán)丙基、環(huán)戊基或環(huán)己基，R26為氫，R27為氫、C1-4烷基、萘基、噻吩基、吡啶基、咪唑基、苯基或被一個或兩個分別獨立地選自甲基、鹵素、羥基和甲氧基的取代基取代的苯基，以及n為O。
優(yōu)選的、式(Ⅰ)中Z為式(c-2)基團的其它化合物為其中-X2＝X2-為式(x)或(y)基團，Y為苯基或鹵代苯基，R26為氫，R27為氫或C1-4烷基，以及n為O的那些化合物。
更優(yōu)選的、式(Ⅰ)中Z為式(c-2)基團的化合物選自6-[1-(1H-咪唑-1-基]-2-甲基丙基]-3-苯基-2(1H)-喹喔啉酮，6-[1-(1H-咪唑-1-基)-2-甲基丙基]-3-苯基-2(1H)-喹喔啉酮，3-(3-氟苯基)-6-[1-(1H-咪唑-1-基)-2-甲基丙基]-2(1H)-喹喔啉酮，它們的可藥用酸加成鹽和可能的立體異構(gòu)體。
式(Ⅰ)化合物可以通過用式(Ⅲ)的喹啉、喹啉酮、喹唑啉或喹喔啉衍生物對式(Ⅱ)的唑或其堿金屬鹽進行N-烷基化來制備，
式(Ⅲ)中，W表示適當?shù)幕钚噪x去基團，例如，鹵素如氟、氯、溴、碘，或磺酰氧基如4-甲基苯磺酰氧基、苯磺酰氧基、2-萘磺酰氧基、甲磺酰氧基、三氟甲磺酰氧基等活性離去基團。
上述的N-烷基化反應(yīng)可便利地在合適的溶劑存在下通過攪拌反應(yīng)物來進行，所述合適的溶劑為，例如，芳烴如苯、甲苯、二甲苯等;酯如乙酸乙酯、γ-丁內(nèi)酯等;酮如丙酮、4-甲基-2-戊酮等;醚如1，4-二噁烷、乙醚、四氫呋喃等;極性非質(zhì)子性溶劑如N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、二甲亞砜、1-甲基-2-吡咯烷酮、乙腈、六甲基磷酰胺、1，3-二甲基-3，4，5，6-四氫-2(1H)-嘧啶酮、1，3-二甲基-2-咪唑啉酮、芐腈等;或這些溶劑的混合物。為加快反應(yīng)速度，可以適當?shù)靥岣叻磻?yīng)溫度，在一些情況下，甚至可以在反應(yīng)混合物的回流溫度下進行反應(yīng)。可以加入適當?shù)膲A來中和反應(yīng)過程中釋放出的酸，堿可以是，例如，堿金屬或堿土金屬的碳酸鹽、碳酸氫鹽、氫氧化物、氨化物或氫化物如氫氧化鈉、氫氧化鉀、碳酸鉀、氫化鈉等，或有機堿如N，N-二甲基-4-吡啶胺、吡啶、三乙胺或N-(1-甲基乙基)-2-丙胺。在一些情況下，使用過量的唑(Ⅱ)或通過使(Ⅱ)與上述限定的適當?shù)膲A反應(yīng)先把該唑轉(zhuǎn)化成合適的鹽形式如堿金屬鹽或堿土金屬鹽，然后用所述的鹽形式與式(Ⅲ)烷基化試劑反應(yīng)，這可能是有利的。此外，在惰性氣氛如無氧氬或氮氣存在下進行所述的N-烷基化反應(yīng)可能是有利的。所述的烷基化反應(yīng)也可以在技術(shù)上已知的相轉(zhuǎn)移催化反應(yīng)條件下來進行。
式(Ⅰ)中-X1＝X2-為式(x)二價基的化合物(用式(I-X)表示)也可以由式(Ⅲ)的喹啉、喹唑啉或喹喔啉與式(Ⅱ-X)的1-保護的咪唑按照上述的由(Ⅱ)和(Ⅲ)制備式(Ⅰ)化合物的N-烷基化步驟來制備。
式(Ⅱ-X)中，P1表示保護基如C1-6烷羰基、C1-6烷氧羰基、芳基羰基或三(C1-6烷基)硅基。在一些情況下，(Ⅱ-X)與(Ⅲ)的反應(yīng)先生成式(Ⅳ)的1-保護的咪唑鎓鹽，它可就地地，或需要時，在分離和進一步純化后，在堿性或酸性水溶液中通過攪拌脫保護， 式(Ⅳ)中W-為由酸如鹽酸、氫溴酸、甲磺酸、4-甲基苯磺酸等酸產(chǎn)生的負離子。
式(Ⅰ)中-X1＝X2-為式(y)二價基的化合物(用式(Ⅰ-y)表示)也可以通過用式(Ⅲ)的喹啉、喹唑啉或喹喔啉對式(Ⅱ-y)的三唑胺進行內(nèi)-N-烷基化，然后使如此制備的其中W-為上述限定的負離子的三唑鎓鹽脫氨基來制備，
(Ⅲ)對(Ⅱ-y)的內(nèi)-N-烷基化反應(yīng)按照相似于上述的從(Ⅲ)和(Ⅱ)制備式(Ⅰ)化合物的步驟進行。所述脫氨基反應(yīng)可方便地在適當?shù)倪€原劑存在下與亞硝酸鹽的酸性溶液反應(yīng)來進行，或者與亞硝酸烷基酯如亞硝酸1，1-二甲基乙酯或亞硝酸異戊酯等反應(yīng)來進行。優(yōu)選地，所述脫氨基反應(yīng)在低溫下和在還原劑如次磷酸、甲酸存在下用亞硝酸或亞硝酸鹽在合適酸中的水溶液來進行。
式(Ⅰ)化合物也可由式(Ⅴ)中間體與式(Ⅵ)試劑如1，1′-羰基雙[1H-咪唑]反應(yīng)制備， 式(Ⅵ)中X表示C或S。所述反應(yīng)可以方便地在合適的溶劑中進行，如合適的溶劑有醚如1，4-二噁烷、四氫呋喃;鹵代烴如二或三氯甲烷;烴如苯、甲苯、二甲苯;N，N-二甲基甲酰胺，N，N-二甲基乙酰胺，或這些溶劑的混合物。為了提高反應(yīng)速度，加熱反應(yīng)混合物可能是有利的。
式(Ⅰ)化合物也可以由式(Ⅶ)的酮或醛與唑(Ⅱ)在還原劑甲酸或甲酰胺存在下進行反應(yīng)制備。

所述的還原性烷基化反應(yīng)可隨意地在酸催化劑存在下在甲酸或甲酰胺中攪拌并加熱反應(yīng)物而方便地進行，用于該反應(yīng)的適當?shù)乃岽呋瘎┯?，例如，無機酸如鹽酸、硫酸或磺酸如甲磺酸、苯磺酸、4-甲苯磺酸等。可以通過共沸蒸餾、蒸餾、配位等方法除去反應(yīng)中形成的水。
在前述的和下述的所有制備中，反應(yīng)產(chǎn)物可從反應(yīng)混合物中分離，并且，需要時，可按技術(shù)上已知的方法如提取、蒸餾、結(jié)晶、研制及層析進行進一步純化。
一些式(I-a)化合物也可以在相似于文獻中使式(Ⅷ)中間體或其適當?shù)难苌锃h(huán)化制備喹啉或喹啉酮時所述的條件下制備， 例如，式(I-a-1)化合物可由式(Ⅸ)中間體環(huán)化制備， (Ⅸ)的酸催化環(huán)化反應(yīng)一般是隨意地在較高的溫度下用適當?shù)乃崛缌蛩帷潲u酸如鹽酸、多磷酸等強酸處理中間體酰胺(Ⅸ)來進行，如J.Med.Chem.，1986，29，2427-2432中所述。
式(I-a-1)化合物也可由式(Ⅹ)中間體環(huán)化得到， (Ⅹ)的環(huán)化反應(yīng)可以按照如Synthesis1975，739中所述的技術(shù)上已知的環(huán)化方法進行。優(yōu)選地，在無溶劑條件下或合適的溶劑中、在合適的路易斯酸如氯化鋁存在下進行該反應(yīng)，合適的溶劑有，例如，芳烴如苯、氯苯、甲苯等;鹵代烴如三氯甲烷、四氯化碳等;醚如四氫呋喃、1，4-二噁烷等或這些溶劑的混合物。略微提高溫度，最好在70-100℃，并進行攪拌可以加快反應(yīng)速度。
式(I-a-1)的喹啉酮也可由式(Ⅺ)中間體環(huán)化制備， (Ⅺ)的環(huán)化反應(yīng)通常是在室溫或隨意地在高溫下用適當?shù)乃崛缌蛩?、氫鹵酸如鹽酸、多磷酸等強酸處理中間體丙烯酰胺(Ⅺ)來進行，如在J.Med.Chem.，1989，32，1552-1558或J.Med.Chem.，1988，31，2048-2056中所述。
或者，式(Ⅰ)中Z為式(a-1)或(a-2)基團的化合物可由式(Ⅻ)或(ⅩⅢ)中間體環(huán)化制備， 式(Ⅻ)和(ⅩⅢ)中，R37表示氫或C1-4烷基。上述環(huán)化反應(yīng)可以隨意地在合適的反應(yīng)惰性溶劑中攪拌，需要時并加熱中間體起始原料來進行。所述環(huán)化反應(yīng)的合適溶劑有，例如，芳烴如苯、甲苯、二甲苯等;鹵代烴如三氯甲烷、四氯化碳、氯苯等;醚如乙醚、四氫呋喃、1，4-二噁烷、1，2-二甲氧基乙烷等;醇如乙醇、丙醇、丁醇等;酮如丙酮、4-甲基-2-戊酮;偶極非質(zhì)子溶劑如N，N-二甲基甲酰胺、二甲亞砜、乙腈、甲基乙酰胺、吡啶等或這些溶劑的混合物?？赏ㄟ^共沸蒸餾從反應(yīng)混合物中除去環(huán)化反應(yīng)中釋放出的水。
一些式(Ⅰ-a-3)化合物可以由式(ⅩⅣ)中間體環(huán)化制備，
所述環(huán)化反應(yīng)可以方便地按照相似于上述的從(Ⅸ)制備(I-a-1)的環(huán)化步驟，在合適的脫水劑如多磷酸、五氧化磷、多磷酸酯、硫酸等存在下由中間體(ⅩⅨ)環(huán)化制備。
或者，式(I-a-3)化合物可由式(Ⅷ)的苯胺與式(ⅩⅤ)的α，β-不飽和羰基合成子(Synthon)在氧化劑存在下反應(yīng)制備， 所述反應(yīng)可以在酸如硫酸、氫鹵酸如鹽酸、多磷酸等強酸和溫和氧化劑存在下加熱反應(yīng)物來進行。合適的氧化劑有，例如，砷酸、氧化砷、硼酸、氯化鐵、硝酸銀、硝基苯、4-硝基苯磺酸或4-硝基苯甲酸和4-氨基苯甲酸的混合物等。
式(I-a-3)化合物也可由式(ⅩⅥ)鄰酰苯胺與式(ⅩⅦ)的酮或醛縮合制備，
所述環(huán)化反應(yīng)可方便地在反應(yīng)惰性溶劑中混合反應(yīng)混合物來進行，所述溶劑有，例如，水、醇如甲醇、丁醇等;芳烴如苯、甲苯、二甲苯等;酯如乙酸乙酯;鹵代烴如三氯甲烷、二氯甲烷等;或這些溶劑的混合物。所述反應(yīng)優(yōu)選地在無機酸如鹽酸、硫酸等，羧酸如甲酸、乙酸等，或磺酸如甲磺酸、苯磺酸、4-甲苯磺酸等存在下，或在脫水劑如多磷酸、五氧化磷等存在下進行。為加快反應(yīng)速度，可以適當略微提高反應(yīng)溫度，并且在一些情況下，反應(yīng)可以在反應(yīng)混合物的回流溫度下進行。用共沸蒸餾方法除去縮合反應(yīng)過程中釋放出的水可能是適當?shù)摹?br> 式(I)中Z為式(a-4)基團且R10為氫的化合物(用式(I-a-4-a)表示)可以由式(ⅩⅧ)中間體環(huán)化制備， 上述環(huán)化反應(yīng)最好在合適的脫水劑如多磷酸、五氧化磷、多磷酸酯、硫酸等存在下，需要時在反應(yīng)惰性溶劑中，通過攪拌中間體(ⅩⅧ)來完成。
一些式(I-b)化合物也可以按照相似于文獻中由適當?shù)钠鹗蓟衔锃h(huán)化制備喹唑啉及其類似物時所述的方法制備。
例如，式(I-b-1)化合物可以由式(ⅩⅨ)中間體與式(ⅩⅩ)羧酸或其官能衍生物反應(yīng)制備， 所述的(ⅩⅩ)官能衍生物包括(ⅩⅩ)的酰鹵、酸酐、酰胺及酯，包括其原酸酯和亞氨酸酯形式。(ⅩⅨ)和(ⅩⅩ)的環(huán)化反應(yīng)最好通過混合反應(yīng)物來進行，可視需要，在反應(yīng)惰性溶劑如水;C1-6鏈烷醇如甲醇、乙醇、1-丁醇等;酯如乙酸乙酯;鹵代烴如三氯甲烷、二氯甲烷等;或這類溶劑的混合物中進行，優(yōu)選地在無機酸如鹽酸、硫酸等，或羧酸如甲酸、乙酸等，或磺酸如甲磺酸、苯磺酸、4-甲苯磺酸等存在下，或在適當?shù)拿撍畡┤缍嗔姿?、五氧化磷等存在下進行。為加快反應(yīng)速度，可以適當?shù)芈晕⑻岣叻磻?yīng)溫度，在一些情況下，甚至可以在反應(yīng)混合物的回流溫度下進行反應(yīng)。例如，當(ⅩⅩ)為酸或其相應(yīng)的烷基酯時，(ⅩⅨ)和(ⅩⅩ)的環(huán)化反應(yīng)可以在合適的脫水劑如多磷酸、五氧化磷、多磷酸酯等存在下進行。在一種優(yōu)選的進行上述環(huán)化反應(yīng)的方法中，使用的是存在于一種酸性介質(zhì)如乙酸中、或存在于C1-6鏈烷醇(如果亞氨酸酯不是酸加成鹽形式，在醇中預(yù)先加入一種適當?shù)乃幔琨}酸)中的(ⅩⅩ)的亞氨酸酯形式。
式(I-b-1)化合物也可由式(ⅩⅪ)中間體環(huán)化得到， 所述的環(huán)化反應(yīng)可以方便地在適當?shù)姆磻?yīng)惰性溶劑中加熱中間體(ⅩⅪ)并隨意地通過共沸蒸餾除去環(huán)化反應(yīng)過程中釋放出來的水來進行。其中的溶劑可以是，例如，芳烴如苯、甲苯、二甲苯等，鹵代烴如三氯甲烷、四氯化碳等，醇如乙醇、丙醇、丁醇等，酮如丙酮、4-甲基-2-戊酮等，偶極非極性溶劑如N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、乙腈、吡啶等，或這些溶劑的混合物?？梢杂诜磻?yīng)混合物中加入一種酸催化劑如無機酸如鹽酸、硫酸等，羧酸如乙酸、三氟乙酸等，磺酸如甲磺酸、苯磺酸或4-甲苯磺酸等。
式(I-b-2)化合物可由式(ⅩⅨ-a)中間體與式L-C(＝X3)-L(ⅩⅫ)中L表示活性離去基團而X3為氧或硫的試劑反應(yīng)得到，
作為式L-C(＝X3)-L(ⅩⅫ)試劑的實例，可被提及的有脲、硫脲、1，1′-亞磺酰雙[1H-咪唑]、1，1′-羰基雙[1H-咪唑]、鹵甲酸烷基酯如氯甲酸乙酯等、碳酸二烷基酯、碳酰二氯、硫代碳酰二氯、氯甲酸三氯甲基酯、二硫化碳、鹵甲酸三氟甲基酯等試劑。所述反應(yīng)可以隨意地在反應(yīng)惰性溶劑中通過攪拌反應(yīng)混合物來進行，其中的溶劑可以是，例如，醚如乙醚、四氫呋喃;鹵代烴如二氯甲烷、三氯甲烷;烴如苯、甲苯;醇如甲醇、乙醇;酮如丙酮、4-甲基-2-戊酮;極性非質(zhì)子溶劑如N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、乙腈，或這些溶劑的混合物。在一些情況下，可以于反應(yīng)混合物中加入一種堿，例如，堿金屬或堿土金屬的碳酸鹽、碳酸氫鹽、氫氧化物或氧化物如碳酸鈉、碳酸氫鈉、碳酸鉀、氫氧化鈉、氫氧化鉀等，或一種有機堿如三乙胺、N-(1-甲基乙基)-2-丙胺等。為提高反應(yīng)速度，可以加熱反應(yīng)混合物。
或者，式(I-b-2)化合物也可通過在反應(yīng)惰性溶劑中使式(ⅩⅫ)中間體還原并縮合來制備， 式(ⅩⅩⅢ)中L1表示活性離去基團，例如，氨基或烷氧基如甲氧基、乙氧基等。反應(yīng)惰性溶劑有，例如，醇如甲醇、乙醇、丁醇等，芳烴如苯、甲苯等，鹵代烴如三氯甲烷、四氯化碳等。所需還原反應(yīng)可方便地用還原劑如堿金屬硼氫化物如硼氫化鋰、硼氫化鉀、最好是硼氫化鈉、氰基硼氫鈉處理(ⅩⅩⅢ)來進行。
式(I-b-3)化合物可由式(ⅩⅩⅣ)中間體與氨反應(yīng)制備， 所述反應(yīng)可以方便地在適當?shù)娜軇┲袛嚢璺磻?yīng)混合物來進行，其中的溶劑可以是，例如，醇如甲醇、乙醇等，醚如乙醚、四氫呋喃、1，4-二噁烷等，芳烴如苯、甲苯、二甲苯等，鹵代烴如三氯甲烷、四氯化碳等。
以相似的方法，按照上述從中間體(ⅩⅩⅣ)制備式(I-b-3)化合物時所述的步驟，使式(ⅩⅩⅤ)中L1為上述限定的離去基團的中間體與氨反應(yīng)，得到了式(I-b-4)化合物。
式(I-b-4)中R10為C1-6烷基的化合物可在合適的脫水劑如多磷酸、五氧化磷等存在下由式(ⅩⅩⅥ)中間體環(huán)化制備，
式(I-b-5)化合物可由式(ⅩⅩⅦ)中間體與上述定義的試劑L-C(＝X3)-L(ⅩⅩⅡ)縮合制備。
上述環(huán)化反應(yīng)可以方便地按照上述的由中間體(ⅩⅨ-a)和試劑L-C(＝X3)-L(ⅩⅫ)制備式(I-b-2)化合物的方法進行。
式(I-b-6)化合物可由中間體(ⅩⅩⅧ)與式(ⅩⅨ)的羧酸或其官能衍生物反應(yīng)制備， 所述的(ⅩⅩⅨ)的官能衍生物包括(ⅩⅩⅨ)的酰鹵、酸酐、酰胺和酯，包括其原酸酯和亞氨酸酯。該環(huán)化反應(yīng)可以按相似于上述的從(ⅩⅨ)和(ⅩⅩ)制備(I-b-1)的方法進行。
式(I-c)的喹喔啉化合物也可以在相似于文獻中所述的條件下由合適的鄰二取代苯與二碳合成子(Synthon)縮合制備。
式(Ⅰ)中Z為式(c-1)基團、R24為氫、C1-5烷基或A2r的化合物(用式(I-c-1-a)表示)可由式(ⅩⅩⅩ-a)的合適鄰苯二胺與式(ⅩⅩⅪ)的1，2-二酮縮合制備， 式(ⅩⅩⅪ)和(I-c-1-a)中R24-a表示氫、C1-6烷基或A2r。式(ⅩⅩⅩ-a)的(1H-唑-1-基甲基)取代的鄰二胺與式(ⅩⅩⅪ)的1，2-二酮的縮合反應(yīng)可以在合適的溶劑中，隨意地在羧酸如乙酸等，無機酸如鹽酸、硫酸、或磺酸如甲磺酸、苯磺酸、4-甲苯磺酸等存在下通過混合反應(yīng)物來進行。其中的溶劑可以為，例如，醇如甲醇、乙醇、丙醇等;醚如四氫呋喃、1，4-二噁烷、丁醚等;鹵代烴如三氯甲烷、二氯甲烷等;偶極非質(zhì)子溶劑如N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、二甲亞砜;芳烴如苯、甲苯、二甲苯等;或這些溶劑的混合物。為了加快反應(yīng)速度，可以適當?shù)芈晕⑻岣叻磻?yīng)溫度，在一些情況下，該反應(yīng)甚至可以在反應(yīng)混合物的回流溫度下進行?？s合過程中釋放出的水可以用共沸蒸餾、蒸餾等類似方法從混合物中除去。作為合適的式(ⅩⅩⅪ)1，2-二酮，可被列舉的有乙二醛、二苯基乙二酮、2，3-丁二酮等二碳合成子。
式(Ⅰ)中Z為式(c-2)基團和n為O的化合物(用式(I-c-2-a)表示)可由式(ⅩⅩⅩ-b)的合適的鄰苯二胺與式(ⅩⅩⅫ)的合適的α-酮酸或其官能衍生物如酯、酰鹵等縮合得到， 式(ⅩⅩⅩ-b)的(1H-唑-1-基甲基)取代的鄰二胺與式(ⅩⅩⅫ)的α-酮酸或酯的縮合反應(yīng)可以在合適的溶劑中，隨意地在羧酸如乙酸等，無機酸如鹽酸、硫酸、或磺酸如甲磺酸、苯磺酸、4-甲苯磺酸等存在下通過混合反應(yīng)物來進行。其中的溶劑可以為例如，水;醇如甲醇、乙醇、丙醇等;醚如四氫呋喃、1，4-二噁烷、丁醚等;鹵代烴如三氯甲烷二氯甲烷等;偶極非質(zhì)子溶劑如N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、二甲亞砜等;芳烴如苯、甲苯、二甲苯等;或這些溶劑的混合物。為了加快反應(yīng)速度，可以適當?shù)芈晕⑻岣叻磻?yīng)溫度，在一些情況下，該反應(yīng)甚至可以在反應(yīng)混合物的回流溫度下進行。縮合過程中釋放出來的水可用共沸蒸餾、蒸餾等類似方法從反應(yīng)混合物中除去。作為典型的式(ⅩⅩⅫ)α-酮酸，可被列舉的有2-氧代戊酸、2-氧代乙酸、2-氧代丙酸等。作為合適的α-酮酯，可列舉的有2-氧代丙酸乙酯、4-甲基-2-氧代戊酸乙酯、3-甲基-2-氧代丁酸乙酯、β-氧代苯乙酸甲酯、2-甲基-3-氧代-1，4-丁二酸二乙酯、1，3-丙二酸二乙酯等。作為合適的酰鹵，可列舉的有2-氧代丙酰氯、二氯代乙酰氯、二乙氧基乙酰氯。
在一些情況下，(ⅩⅩⅩ-b)與(ⅩⅩⅫ)的反應(yīng)首先生成式(ⅩⅩⅩⅢ-a)中間體，后者可以就地地，或需要時分離純化后，在酸例如羧酸如乙酸等，無機酸如鹽酸、硫酸，或磺酸如甲磺酸、苯磺酸、4-甲苯磺酸等存在下進行加熱環(huán)化。
或者，式(I-c-2-a)化合物可以由式(ⅩⅩⅩⅢ-b)中間體還原制備， 式(ⅩⅩⅩⅢ-b)的還原和環(huán)化可方便地在反應(yīng)惰性溶劑中，在氫和適當?shù)慕饘俅呋瘎┤鏟d/C、阮內(nèi)鎳等存在下，隨意地在提高的溫度和/或壓力下通過攪拌起始化合物來進行。其中的溶劑可以是，例如，醇如甲醇、乙醇、丙醇等，酯如乙酸乙酯、乙酸丁酯等，芳烴如苯、甲苯等，鹵代烴如氯甲烷。
式(Ⅰ)中Z為式(c-2)基團(其中n為1)的化合物(用式(I-c-2-b)表示)可由式(ⅩⅩⅩⅣ-a)的含適當?shù)幕罨瘉喖谆泥徬醣絅-酰苯胺環(huán)化制備， 堿促進的(ⅩⅩⅩⅣ-a)的環(huán)化反應(yīng)可以按在，例如，J.Chem.Soc.，1963，2429;J.Med.Soc.，1966，2285和J.Org.Chem.，1968，30，201中所述的技術(shù)上已知的方法，在合適的溶劑中，在適當?shù)膲A存在下通過攪拌，并視需要加熱鄰硝基N-酰苯胺(ⅩⅩⅩⅣ-a)來進行。其中的溶劑可以是，例如，水，醇如甲醇、乙醇等。極性非質(zhì)子溶劑如吡啶等，酮如丙酮等，芳烴如苯、二甲苯等，鹵代烴如三氯甲烷、四氯化碳等，醚如四氫呋喃，或這些溶劑的混合物。合適的堿有，例如，堿金屬或堿土金屬的碳酸鹽、碳酸氫鹽、氫氧化物或氫化物，例如，碳酸鈉、碳酸氫鈉、碳酸鉀、氫氧化鈉、氫化鈉等，或有機堿如三級胺如N-(1-甲基乙基)-2-丙胺等。根據(jù)反應(yīng)條件和活化基團R27的性質(zhì)，所得式(Ⅰ-c-2-b)的3-取代喹喔啉-N-氧化物可以分解成相應(yīng)的R27為氫的未取代的N-氧化物。
式(I-c-2-b)化合物也可由式(ⅩⅩⅩⅣ-b)的鄰硝基N-酰苯胺環(huán)化得到，
式(ⅩⅩⅩⅣ-b)中P表示合適的活化基團如C1-4烷基羰基、芳基羰基等。
堿促進的(ⅩⅩⅩⅣ-b)的環(huán)化反應(yīng)可按相似于上述對(ⅩⅩⅩⅣ-a)環(huán)化時所述的方法進行。在J.Chem.Soc.，1963，P.2431和J.Chem.Soc.，1964，P.2666中也概括了相似的環(huán)化方法。
式(I-c-3)的喹喔啉-2，3-二酮可由式(ⅩⅩⅩ-c)中間體與乙二酸(ⅩⅩⅩⅤ)或其官能衍生物如酯或酰鹵等縮合制備， (ⅩⅩⅩ-c)與(ⅩⅩⅩⅤ)的縮合反應(yīng)可隨意地在反應(yīng)惰性的溶劑中，隨意地在羧酸如乙酸等，無機酸如鹽酸、硫酸、或磺酸如甲磺酸、苯磺酸、4-甲苯磺酸等存在下通過混合反應(yīng)物方便地進行。其中的溶劑可以為，例如，水;醇如甲醇、乙醇、等;鹵代烴如三氯甲烷、二氯甲烷等;醚如四氫呋喃;偶極非質(zhì)子溶劑如N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、二甲亞砜;芳烴如苯、甲苯、二甲苯等;酯如乙酸乙酯;或這些溶劑的混合物。在一些情況下，該反應(yīng)甚至可以使用過量的羧酸如乙酸等。為了加快反應(yīng)速度，可以適當?shù)芈晕⑻岣叻磻?yīng)溫度，在一些情況下，該反應(yīng)甚至可以在反應(yīng)混合物的回流溫度下進行?？s合過程中釋放出的水或酸可通過共沸蒸餾、蒸餾、配位、成鹽等方法除去。
式(Ⅰ)中Z為式(c-4)基團的化合物可通過式(ⅩⅩⅩ-d)的鄰二胺與式(ⅩⅩⅩⅥ)的α-鹵代酸或其酯縮合制備， 上述縮合反應(yīng)可以在提高的溫度下，在合適的溶劑中通過攪拌反應(yīng)混合物進行。其中的溶劑可以為，例如，水;醇如甲醇、乙醇、丙醇等;醚如1，4-二噁烷、乙醚四氫呋喃等;酯如乙酸乙酯等;鹵代烴如三氯甲烷、四氯化碳等;偶極非質(zhì)子溶劑如N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、二甲亞砜等;芳烴如苯、甲苯、二甲苯等;酮如丙酮、4-甲基-2-戊酮等;或這些溶劑的混合物。為中和反應(yīng)過程中釋放出的酸，可以加入適當?shù)膲A，例如，堿金屬碳酸鹽、碳酸氫鹽或氫氧化物，如碳酸鈉、碳酸氫鈉，氨水，或有機堿如三乙胺等。
或者，式(I-c-4)中R30為氫的α-酮四氫喹喔啉(用式(I-c-4-a)表示)可由式(ⅩⅩⅩⅦ)的適當取代的鄰硝基苯基甘氨酸還原制備，
式(ⅩⅩⅩⅦ)的鄰硝基苯基甘氨酸的還原反應(yīng)可方便地在反應(yīng)惰性溶劑中，在氫和適當?shù)拇呋瘎┤鏟d/C、阮內(nèi)鎳等存在下，隨意地在提高的溫度和/或壓力下通過攪拌起始化合物來進行。其中的溶劑可以是，例如，醇如甲醇、乙醇、丙醇等，酯如乙酸乙酯、乙酸丁酯等，芳烴如苯、甲苯等，鹵代烴如氯甲烷?；蛘咴撨€原反應(yīng)也可以在乙酸存在下或醇的水溶液如乙醇水溶液中用連二亞硫酸鈉進行。
或者，一些式(Ⅰ)化合物也可以按照相似于文獻中所述的由適當?shù)钠鹗荚檄h(huán)化制備唑類的方法來制備。
式(I-x)化合物也可以通過，例如，式(ⅩⅩⅩⅧ)中間體環(huán)化，然后使如此得到的式(ⅨL)中間體脫硫來制備， 式(ⅩⅩⅩⅧ)和(ⅨL)中R35表示氫或C1-6烷基，R36表示C1-6烷基，或兩個R36一起形成C2-3烷二基。
所述環(huán)化反應(yīng)可在酸性含水溶劑(如鹽酸或硫酸水溶液)中通過攪拌和加熱中間體(ⅩⅩⅩⅧ)方便地進行。中間體(ⅨL)可按技術(shù)上已知的方法，例如，在醇如甲醇、乙醇等存在下用阮內(nèi)鎳處理，或隨意地在亞硝酸鈉存在下用亞硝酸處理，進行脫硫。
式(I-y)化合物可由式(ⅩL)肼衍生物按照J.Org.Chem.，1956，1037中所述方法與均三嗪反應(yīng)制備， 中間體肼(ⅩL)和式Y(jié)-CH(NHa)-Z(ⅩLⅠ)的相應(yīng)中間體胺也可以按照在此引入作為參考的美國專利4，267，179中所述方法有利地轉(zhuǎn)化成其中-X1＝X2-為式(x)、(y)或(z)所示二價基的唑類化合物。
式(Ⅰ)化合物也可以按技術(shù)上已知的功能基轉(zhuǎn)化方法進行相互轉(zhuǎn)化。
式(I-a-1)中R1為氫的化合物可用鹵化劑例如亞硫酰氯、五氯化磷、磷酰氯、磺酰氯等處理轉(zhuǎn)化成式(I-a-3)中R7為鹵素的化合物。如此得到的式(I-a-3)中R7為鹵素的化合物通過與適當?shù)拇?、最好是所述醇的堿金屬或堿土金屬鹽反應(yīng)可進一步轉(zhuǎn)化成式(I-a-3)中R7為C1-6烷氧基的化合物。
根據(jù)取代基的性質(zhì)，式(I-a-1)化合物也可以通過用適當?shù)倪€原劑例如貴金屬催化劑如Pt/C、Pd/C等進行選擇性氫化轉(zhuǎn)化成式( I-a-2)化合物、式(I-a-2)化合物脫氫可得到式(I-a-1)化合物。該脫氫反應(yīng)可以在溴苯等存在下、在合適的反應(yīng)惰性溶劑中、通過將起始化合物與堿性過氧化物、硝酸銀氨、2，3-二氯-5，6-二氰基苯醌、氧化錳(Ⅳ)、溴一起進行攪拌，并視需要加熱來進行。該脫氫反應(yīng)的合適溶劑有，例如，水，醇如甲醇、乙醇等，酮如丙酮等，鹵代烴如三氯甲烷、四氯化碳等，醚如乙醚等，偶極非質(zhì)子溶劑如N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、吡啶等，或這些溶劑的混合物。式(Ⅰ)中的一些化合物也可以按技術(shù)上已知方法被N-烷基化或N-胺化。
式(Ⅰ-b-4)中R18和R19都為氫的化合物可用鹵化劑如磷酰氯、亞硫酰氯、五氯化磷、磺酰氯等處理轉(zhuǎn)化成式(Ⅰ-b-3)中R17為鹵素的化合物。如此得到的式(Ⅰ-b-3)中R17為鹵素的化合物通過與適當?shù)拇?，最好是所述醇的堿金屬或堿土金屬鹽反應(yīng)進一步轉(zhuǎn)化成其中R17為C1-6烷氧基的化合物。按照同樣的功能基轉(zhuǎn)化反應(yīng)，可把式(Ⅰ-b-2)中R15為氫的化合物轉(zhuǎn)化成其相應(yīng)的式(Ⅰ-b-1)化合物。式(Ⅰ-b-3)化合物也可以在合適的反應(yīng)惰性溶劑中用適當?shù)难趸瘎┭趸?Ⅰ-b-1)化合物得到。適當?shù)难趸瘎┯?，例如，高錳酸鹽或氧化錳(Ⅳ)、氧化銀、硝酸銀、叔丁基過氧氫、次氯酸鹽、鉻酸、氯化鐵、氰化鐵、四醋酸鉛等。所述氧化反應(yīng)的合適溶劑有，例如，水，醇如甲醇、乙醇等，酮如丙酮、4-甲基-2-戊酮等，鹵代烴如三氯甲烷、四氯化碳等，醚如乙醚、四氫呋喃、1，4-二噁烷等，偶極非質(zhì)子溶劑如N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、吡啶等，或這些溶劑的混合物。按照類似的氧化方法，可從式(Ⅰ-b-2)化合物得到式(Ⅰ-b-4)化合物。
式(Ⅰ-c-2)的N-氧化物的脫氧反應(yīng)可在合適的溶劑中、在氫或肼和適當?shù)慕饘俅呋瘎?，例如，阮?nèi)鎳、阮內(nèi)鈷、Pt/c、Pd/c等存在下通過攪拌，和需要時，加熱起始化合物來進行。合適的溶劑有水，醇如甲醇、乙醇等，醚如四氫呋喃等，或這些溶劑的混合物，所述這些溶劑中加有適當?shù)膲A如堿金屬碳酸鹽、碳酸氫鹽或氫氧化物，如碳酸鈉、碳酸氫鈉、氫氧化鈉等?；蛘撸?Ⅰ-c-2-b)的N-氧化物的脫氧反應(yīng)可以在乙酸存在下或在醇水溶液如乙醇水溶液中用連二亞硫酸鈉來進行。此外，已證明可以在鋅和乙酸存在下通過攪拌該N-氧化物來完成脫氧反應(yīng)。
式(Ⅰ-c-4)的α-酮四氫喹喔啉也可以按照如J.Chem.Soc.，1953，2816中所述的技術(shù)上已知的脫氫方法轉(zhuǎn)化成式(Ⅰ-c-2)的喹喔啉。例如，式(Ⅰ-c-4)化合物的脫氫反應(yīng)可以在堿性水溶液中，隨意地在適當?shù)难趸瘎┤邕^氧化物、硝酸銀或氧化錳(Ⅳ)存在下通過加熱起始化合物來進行。
式(Ⅰ-c-2)中R26為氫和n為O的化合物可用鹵化劑如亞硫酰氯、磷酰氯、五氯化磷、磺酰氯等處理，使之轉(zhuǎn)化成相應(yīng)的式(Ⅰ-c-1)中R24為鹵素的化合物。如此得到的R24為鹵素的化合物通過與適當?shù)陌坊虼?，最好是所述醇的堿金屬或堿土金屬鹽反應(yīng)進一步轉(zhuǎn)化成其中R24為C1-6烷氧基或一或二(C1-6烷基)氨基的式(Ⅰ-c-1)喹喔啉。一些式(Ⅰ-c)化合物也可以按技術(shù)上已知方法被N-烷基化或N-胺化。
式(Ⅰ-c-5)化合物可以在反應(yīng)惰性溶劑中用適當?shù)倪€原劑，例如，堿金屬硼氫化物如硼氫化鋰、鉀、最好為鈉，氰基硼氫鈉等還原，相應(yīng)的式(Ⅰ-c-1)化合物得到。
上述制備中許多中間體和起始化合物都是已知的，可按照技術(shù)上已知的制備所述的或相似的化合物的方法制備。上述反應(yīng)路線中的一些中間體是新的，為了轉(zhuǎn)化成本發(fā)明化合物，具體地研究和制備了這些中間體。
式(Ⅲ)、(Ⅴ)和(Ⅶ-a)中Y不是氫的中間體可以按下述反應(yīng)順序從適當取代的式(ⅩLⅡ)喹啉或喹啉酮、喹唑啉或喹喔啉衍生物制備。
先用適當?shù)难趸瘎┤缪趸i(Ⅳ)或高錳酸鉀把式(ⅩLⅡ)起始中間體中羥甲基部分轉(zhuǎn)化成甲?；缓笤诤线m的溶劑如四氫呋喃、乙醚等中與烷基金屬化合物如甲基鋰、丁基鋰，芳基金屬化合物如苯基鋰反應(yīng)，或與配位的烷基或芳金金屬化合物反應(yīng)形成二級醇(Ⅴ)。然后按技術(shù)上已知的標準方法把式(Ⅴ)中間體中的醇官能團轉(zhuǎn)化成適當?shù)碾x去基團W，得到了所需的式(Ⅲ)中間體。例如，鹵化物通常由(Ⅴ)與適當?shù)柠u化劑例如亞硫酰氯、磺酰氯、五氯化磷、五溴化磷、磷酰氯、鹽酸、氫溴酸等反應(yīng)制備。式(Ⅲ)中Y為氫的中間體可按上述的將(Ⅴ)轉(zhuǎn)化成(Ⅲ)的方法直接從式(ⅩLⅡ)中間體得到。
式(Ⅲ)中Y不是氫的一些中間體也可以如下制備，即按技術(shù)上已知的弗瑞德-克來福特酰化反應(yīng)步驟用適當?shù)氖?ⅩLⅢ)試劑?；?ⅩLⅣ)的喹啉或喹啉酮、喹唑啉或喹喔啉;在合適的溶劑如水，醇如甲醇、乙醇或其與四氫呋喃的混合物中，隨意地在氫氧化鈉存在下用適當?shù)倪€原劑如硼氫化鈉還原所得酮(Ⅶ-b);然后把醇官能團轉(zhuǎn)化成上述適當?shù)碾x去基團。
一些式(Ⅲ)中間體也可如下制備，即按照相似于上述合成式(Ⅰ-a-1)、(Ⅰ-a-2)、(Ⅰ-a-3)、(Ⅰ-a-4)、(Ⅰ-b-1)、(Ⅰ-b-2)、(Ⅰ-b-3)、(Ⅰ-b-4)、(Ⅰ-b-5)、(Ⅰ-b-6)、(Ⅰ-c-1)、(Ⅰ-c-2)、(Ⅰ-c-3)、(Ⅰ-c-4)或(Ⅰ-c-5)化合物的環(huán)化方法，環(huán)化通式為式(ⅩLⅤ)的適當?shù)谋郊兹┗蛲苌?用適當?shù)倪€原劑如硼氫化鈉、氰基硼氫鈉等還原所得喹啉、喹唑啉、喹喔啉或喹啉酮;然后把(Ⅴ)的醇官能團轉(zhuǎn)化成適當?shù)碾x去基團。根據(jù)環(huán)化方法，按照技術(shù)上已知的方法如縮醛化將酮或醛基加以保護可能是有用的。
式(ⅩLⅤ)中，E1和E2的選擇應(yīng)能使環(huán)化反應(yīng)得以進行。例如，作為適當?shù)氖?ⅩLⅤ)中間體，可被提及的有
制備喹啉化合物的更特別的中間體可以按下述方法制備。
式(Ⅸ)、(Ⅹ)及(Ⅺ)中間體可方便地由苯胺(Ⅷ-a)分別地與式(ⅩLⅥ-a)、(ⅩLⅥ-b)或(ⅩLⅥ-c)的羧酸或其官能衍生物反應(yīng)得到。
所述的式(ⅩLⅥ-a)、(ⅩLⅥ-b)和(ⅩLⅥ-c)的官能衍生物包括式(ⅩLⅥ-a)、(ⅩLⅥ-b)和(ⅩLⅥ-c)的酰鹵、酸酐、酰胺和酯等形式。(ⅩLⅥ-a)還可以為活性內(nèi)酯形式，如4-亞甲基氧雜環(huán)丁-2-酮。
官能衍生物可以按技術(shù)上已知的方法制備，例如，由式(ⅩLⅥ)的羧酸與亞硫酰氯、三氯化磷、多磷酸、磷酰氯等反應(yīng)，或由式(ⅩLⅥ)的羧酸與酰鹵如乙酰氯、氯甲酸乙酯等反應(yīng)制備?；蛘?，可在合適的能形成酰胺的試劑如1，1′-羰基雙[1H-咪唑]、二環(huán)己基碳化二亞胺、2-氯-1-甲基吡啶碘化物等存在下使中間體(Ⅷ-a)和(ⅩLⅥ)進行偶聯(lián)。
所述的酰胺化反應(yīng)可方便地在合適的反應(yīng)惰性溶劑中攪拌反應(yīng)物來進行。所述溶劑有，例如，鹵代烴如二氯甲烷、三氯甲烷等，芳烴如甲苯等，醚如乙醚、四氫呋喃等或偶極非質(zhì)子溶劑如N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺等。加入適當?shù)膲A可能是合適的，特別是三級胺如三乙胺?？梢园凑占夹g(shù)上已知的一般方法如共沸蒸餾、配位和成鹽從反應(yīng)混合物中除去反應(yīng)中釋放的水、醇或酸。
使用式(ⅩLⅥ-a)的活性內(nèi)酯時，可以按相似于Organic Synthesis，Willy New York，1955，Collect.Vol.Ⅲ page 10中概括的方法進行反應(yīng)。
式(Ⅻ)和/或(ⅩⅢ)中間體可在氫和合適的金屬催化劑如Pd/c、氧化鉑等存在下還原式(ⅩLⅦ)的硝基衍生物來制備。而式(ⅩLⅦ)硝基衍生物可由式(ⅩLⅧ)醛與式(IL)磷內(nèi)鎓鹽或從膦酸酯得到的式(L)內(nèi)鎓鹽反應(yīng)制備。
式(ⅩLⅦ)中，R37表示氫或C1-4烷基。(ⅩLⅧ)與(LL)或(L)的反應(yīng)可方便地在惰性氣氛下和反應(yīng)惰性溶劑中用適當?shù)膲A處理鏻鹽或膦酸酯來進行。其中的溶劑可以是，例如，烴如己烷、庚烷、環(huán)己烷等，醚如乙醚、四氫呋喃、1，2-二甲氧基乙烷等，偶極非質(zhì)子溶劑如二甲亞砜、六甲基磷酰胺等。其中的堿可為，例如，丁基鋰、甲基鋰、氨化鈉、氫化鈉、烷氧化鈉或鉀、亞磺酰雙(甲烷)鈉鹽等。
1H-唑-1-基甲基部分在對位取代的起始中間體(ⅩLⅧ)可以，例如，按下述反應(yīng)路線制備。

式(LI)中，W1表示活性離去基團，例如，鹵素如氯或氟、硝基、4-甲基苯磺酰氧基、苯氧基、烷氧基等。
a)式(LⅡ)氰化物對式(LⅠ)硝基苯的芳香親核取代反應(yīng)可以在反應(yīng)惰性溶劑中在堿存在下通過攪拌反應(yīng)物來進行。其中的溶劑可以是，例如，偶極非質(zhì)子溶劑如N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、六甲基磷酸胺、吡啶、1，3-二甲基-3，4，5，6-四氫-2(1H)-嘧啶酮、1，3-二甲基咪唑啉酮、1，1，3，3-四甲基脲、1-甲基-2-吡咯烷酮、硝基苯等溶劑或其混合物。合適的堿有氫化鈉、氨化鈉、亞磺酰雙(甲烷)鈉鹽等。于反應(yīng)混合物中加入冠醚如1，4，7，10，13，16-六氧雜環(huán)十八烷等或配位劑如三[2-(2-甲氧基乙氧基)]乙胺等可能是有利的。略微提高反應(yīng)溫度可以加快反應(yīng)速度。
b)式(LⅢ)的氰化物的氧化反應(yīng)可按J.Org.Chem.，1975，40，267中所述的技術(shù)上已知的氧化方法來完成。
c)式(LⅣ)的醛或酮的還原反應(yīng)可以在合適的溶劑如甲醇、乙醇中使式(LⅣ)醛或酮與適當?shù)倪€原劑如硼氫化鈉一起攪拌來進行。
d)式(LⅤ)的醇的鹵化反應(yīng)可由該醇與合適的鹵化劑如亞硫酰氯、甲磺酰氯等反應(yīng)來完成。
e)引入唑的反應(yīng)可按上述由(Ⅱ)和(Ⅲ)合成(Ⅰ)時所述的方法來進行。
f)(LⅦ)的甲醛基的脫保護反應(yīng)可容易地按照技術(shù)上已知的水解縮醛的方法、例如在含水介質(zhì)中進行酸水解來進行。
式(ⅩⅣ)和(ⅩⅧ)中間體可在反應(yīng)惰性的溶劑中、在適當?shù)乃岽呋瘎├缁撬崛缂谆撬帷⒈交撬帷?-甲苯磺酸等存在下由式(Ⅷ)苯胺與式R7-C(＝O)-CHR8-C(＝O)-R9(LⅧ)或R11-C(＝O)-CHR12-C(＝O)-O-C1-4烷基(LⅨ)的1，3-二羰基化合物反應(yīng)制備。
式(Ⅷ)起始化合物可容易地按照在此引入作為參考的、相應(yīng)于EP-A-260，744的美國專利4，859，684中所述的制備式(Ⅷ)中間體的方法來制備。
制備喹唑啉化合物的更特殊的中間體可如下制備。
式(ⅩⅨ)中間體通常按技術(shù)上已知的水解方法從式(ⅩⅪ-a)的酰胺、脲或氨基甲酸酯制備，例如，隨意地在提高的溫度下用酸性或堿性水溶液處理所述的酰胺、脲或氨基甲酸酯(ⅩⅪ-a)來制備。

式(ⅩⅪ-a)和下文中，R38表示C1-6烷基、三氟甲基、A2r或A2r-C1-6烷基;或C1-6烷氧基、氨基、或一或二(C1-6烷基)氨基。
式(ⅩⅪ-a)中間體可按技術(shù)上已知的還原方法還原式(ⅩⅩⅢ-a)的亞胺來制備，例如，在反應(yīng)惰性溶劑例如醇如甲醇、乙醇等中用堿金屬硼氫化物如硼氫化鋰、鉀、或最好為鈉、氰基硼氫鈉等還原制備。
式(ⅩⅩⅢ-a)亞胺本身可在反應(yīng)惰性溶劑中、在適當?shù)乃岽呋瘎├缁撬崛缂谆撬?、苯磺酸?-甲苯磺酸等存在下由式(ⅩⅩⅣ-a)醛與式R14-NH2的胺反應(yīng)制備。
式(ⅩⅩⅣ-a)醛可從式(LⅩ)中P為被護的甲醛基或被護的羥甲基的衍生物通過水解保護基并把羥甲基氧化成甲醛基來制備。
合適的羥甲基保護基實例有，例如，四氫吡喃基、2-甲氧基乙氧甲基、2-甲氧基丙基、2-乙酰氧基丙基、1-乙氧基乙基等;三烷基硅基如三甲基硅基、叔丁基二甲基硅基等。合適的甲醛基保護基實例有與C1-6鏈烷醇如甲醇、乙醇等形成的非環(huán)狀縮醛;或與二醇與如1，2-乙二醇、1，3-丙二醇等形成的環(huán)狀縮醛。所述脫保護反應(yīng)可容易地按技術(shù)上已知的水解縮醛和甲硅烷基醚的方法、例如通過在含水介質(zhì)中的酸水解來進行。所述的氧化羥甲基成甲醛基的反應(yīng)可方便地用合適的氧化劑例如氧化錳(Ⅳ);高錳酸鹽如高錳酸鉀;二甲亞砜和脫水劑如草酰氯、三氧化硫、二環(huán)己基碳化二亞胺等來進行氧化。所述氧化反應(yīng)的合適溶劑有，例如，水、鹵代烴如二氯甲烷、三氯甲烷、四氯化碳等。
式(LⅩ)的被護中間體一般按上述的轉(zhuǎn)化式(Ⅶ)酮成式(Ⅰ)化合物的反應(yīng)順序由式(LⅪ)酮制備。

式(LⅪ)中間體可按已知的把硝基還原成氨基的方法如用阮內(nèi)鎳、Pd/C等的催化氫化法還原式(LⅫ)的適當取代的硝基苯，然后用C1-6鏈烷酰鹵或酸酐、鹵代甲酸C1-6鏈烷基酯如氯甲酸乙酯、氯甲酸1，1-二甲基乙基酯等酰化試劑?；帽桨穪碇苽洹?br> 式(ⅩⅩⅦ)中R20和R21為氫的中間體或式(ⅩⅩⅧ)中R23為氫的中間體(所述中間體用式(LⅩⅣ)表示)可以，例如，用下述方法制備，即先用重氮化方法把適當取代的式(LⅫ)硝基苯胺轉(zhuǎn)化成相應(yīng)的硝基芐腈，然后與氰化物如氰化銅和/或氰化鈉反應(yīng)，并在適當?shù)拇呋瘎┤缛顑?nèi)鎳存在下、在氫氣氛下還原所得硝基芐腈。
式(LⅩⅣ)中間體也可按照上述的轉(zhuǎn)化式(Ⅶ)酮成式(Ⅰ)化合物的反應(yīng)順序從式(LⅩⅤ)酮得到。
所述中間體式(LⅩⅤ)酮可如下制備，即由式(LⅩⅥ)的適當取代的2-硝基苯甲醛與羥胺或其酸加成鹽反應(yīng)，并使中間體肟脫水變成式(LⅩⅦ)的芐腈，再按技術(shù)上已知的水解和還原方法進一步把所得腈水解成酰胺基并把硝基還原成氨基。
式(ⅩⅩⅦ)和(ⅩⅩⅧ)中R20為氫的中間體(用式(LⅩⅧ)表示)也可以按上述轉(zhuǎn)化式(Ⅶ)酮成式(Ⅰ)化合物的反應(yīng)順序從式(LⅩⅨ)酮制備。
式(LⅩⅨ)中間體本身可以如下制備，即用技術(shù)上已知的酰胺化方法由式(LⅩⅩ)的2-硝基苯甲酸和胺R21-NH2進行N-?；磻?yīng)形成酰胺，并按上述的，例如，轉(zhuǎn)化(LⅫ)成(LⅪ)的方法把硝基還原成氨基。
制備喹喔啉化合物更特別的中間體可按下述方法制備。中間體(ⅩⅩⅩⅢ-b)、(ⅩⅩⅩⅣ-a)和(ⅩⅩⅩ-b)可方便地由中間體(LⅩⅫ)與式(LⅩⅪ-a)、(LⅩⅪ-b)或(LⅩⅪ-c)的羧酸或其官能衍生物反應(yīng)制備。
所述(LⅩⅪ-a)、(LⅩⅪ-b)或(LⅩⅪ-c)的官能衍生物包括(LⅩⅪ-a)、(LⅩⅪ-b)或(LⅩⅪ-c)的酰鹵、對稱或混合酸酐、酰胺和酯形式。在式(LⅩⅪ-b)中如果R27表示C1-4烷基羰基，那么羥基也可和R27一起形成活性內(nèi)酯如4-亞甲基氧雜環(huán)丁-2-酮。官能衍生物可按技術(shù)上已知的方法制備，例如由式(LⅩⅪ)羧酸與亞硫酰氯、三氯化磷、多磷酸、磷酰氯等反應(yīng)，或由式(LⅩⅪ)羧酸與酰鹵如乙酰氯、氯甲酸乙酯等反應(yīng)。或者，可以在合適的能形成酰胺的試劑如二環(huán)己基碳化二亞胺、1，1′-羰基雙[1H-咪唑]、碘化2-氯-1-甲基吡啶鎓等存在下使中間體(LⅩⅪ)和(LⅩⅫ)偶聯(lián)。
所述的酰胺化反應(yīng)可方便地在合適的反應(yīng)惰性溶劑中攪拌反應(yīng)物來進行。所述溶劑有，例如，鹵代烴如二氯甲烷、三氯甲烷等，芳烴如甲苯等，醚如乙醚、四氫呋喃等，或偶極非質(zhì)子溶劑如N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺等。加入適當?shù)膲A可能是合適的，特別是三級胺如三乙胺?？梢园凑占夹g(shù)上已知的一般方法如共沸蒸餾、配位和成鹽從反應(yīng)混合物中除去反應(yīng)中釋放的水、醇或酸。
式(ⅩⅩⅩ)和(LⅩⅫ)中間體可容易地按照在此引入作為參考的相應(yīng)于EP-A-2609744的美國專利4，859，684和相應(yīng)于EP-A-0，293，278的美國專利系列223，486中所述的制備式(ⅩⅩⅩ)和(ⅩⅩⅩⅣ-α)中間體的方法制備。
中間體肼(ⅩL)和胺(ⅩLⅠ)可方便地按下述方法制備，即先使式(Ⅶ)酮與羥胺或肼或其酸加成鹽或溶劑化物反應(yīng)，然后，例如，在氫和適當?shù)臍浠呋瘎┤缛顑?nèi)鎳等存在下通過催化氫化來還原所得肟或腙。
式(ⅩⅩⅩⅧ)中間體可由式(ⅩLⅠ)胺與式(LⅩⅩⅢ)試劑反應(yīng)，并隨意地用C1-6烷基鹵化物對所得硫脲進行S-烷基化來制備。
本發(fā)明的式(I)化合物和一些中間體在其結(jié)構(gòu)中具有一個不對稱碳原子。這一手性中心的絕對構(gòu)型可用立體化學(xué)描述符號R和S標明，該R和S符合Pure Appl.Chem.1976，45，11-30頁中所述的規(guī)則。
本發(fā)明的化合物的純立體異構(gòu)體可以用技術(shù)上已知的方法獲得。非對映異構(gòu)體可以用物理分離方法如選擇結(jié)晶法和層析技術(shù)(如逆流分配法)分離;而對映體可以通過它們與光學(xué)活性的酸形成的非對映異構(gòu)的鹽的選擇結(jié)晶而彼此分離。純立體異構(gòu)體也可以從相應(yīng)的合適起始原料的純立體異構(gòu)體得到，但發(fā)生的反應(yīng)應(yīng)是立體專一的。
本發(fā)明的化合物，它們的可藥用酸加成鹽和它們可能的立體異構(gòu)形式具有有用的藥理學(xué)性質(zhì)。例如，它們能遏抑視黃酸如全反視黃酸13-順視黃酸和它們的衍生物的血漿排除。這種作用使視黃酸的作用更持久或具有更高的組織濃度，并能改善對各種類型細胞的分化和生長的控制作用。此外，一些化合物能在哺乳動物體內(nèi)抑制從孕激素形成雄激素和/或抑制能催化雄激素類固醇形成雌激素的復(fù)合芳香化酶的作用。一些化合物還表現(xiàn)出對凝血噁烷A2生物合成過程的抑制作用。
所述的本發(fā)明化合物能延緩視黃酸代謝的性質(zhì)可容易地通過各種體內(nèi)試驗來證實。一種具體的試驗方法“內(nèi)源或外源給藥的全反視黃酸的代謝”試驗描述在下文中，它說明了對內(nèi)源或外源給藥的全反視黃酸的血漿排除的遏抑作用。因此，可用式(Ⅰ)化合物來控制已知其作用受視黃酸影響的各種類型細胞的生長和分化速度?，F(xiàn)在人們已對視黃酸如13-順視黃酸、全反視黃酸和它們的衍生物調(diào)節(jié)上皮器官或間質(zhì)器官的幾種類型細胞的分化和增生的能力進行了廣泛的研究，這些研究概述在下述文獻中J.Clin.Chem.Clin.Biochem.，26，479-488(1983);Pharmacological Reviews 36，935-1005(1984);Arch.Dermatol.，117，160-180(1981)及Journal of Medicinal Chemistry 25，1269-1277(1982)。
鑒于本發(fā)明化合物能延緩視黃酸的代謝，所以可以用它們來治療以上皮細胞增生增加和/或分化異常為特征的一些疾病。特別地，可用本發(fā)明化合物來治療發(fā)生在上皮組織的主要由于細胞分化異常引起的癌變。除了治療癌癥外，本發(fā)明化合物還可用來治療各種角化病，例如，痤瘡、牛皮癬、層鱗癬、足跖疣、胼胝、黑棘皮癥、lechen Planus、軟疣、黑斑病、角膜上皮擦傷、地圖樣舌、福一福二氏病、皮膚mestatic黑瘤和heloids、表皮角化病、達里埃氏病、毛發(fā)紅糠病、先天性魚鱗癬樣紅皮病、掌跖角化病及類似疾病。
抗腫瘤活性可用幾種對視黃酸敏感的和不敏感的細胞系和固體腫瘤如在雌性小鼠體內(nèi)由Ta3-Ha誘導(dǎo)的乳房腫瘤進行證實。
對雄激素和/或雌激素形成的抑制作用可通過分析本發(fā)明化合物在睪丸微粒體存在下對孕激素轉(zhuǎn)化成雄激素的影響或在人胎盤微粒體存在下雄烯二酮轉(zhuǎn)化成雌酮和雌二醇的影響來證實。例如，雄激素或雌激素的體內(nèi)形成抑制作用可通過測定狗、大鼠或小鼠體內(nèi)睪酮或雄激素的血漿濃度的抑制來說明。許多相關(guān)試驗在EP-A-260，744和EP-A-293，978中已有描述，所述專利文獻在此引入作為參考。鑒于本發(fā)明化合物能抑制雌激素和/或雄激素的生物合成，所以可用它們來治療與雌激素或雄激素相關(guān)的疾病，例如，乳腺癌、子宮內(nèi)膜異位、子宮內(nèi)膜癌、多囊卵巢疾病、良性乳房疾病、前列腺癌及多毛癥。
雄激素抑制劑對這些疾病，特別是治療前列腺癌時的有利效果描述在，例如，Journal of Urology 132，61-63(1984)中。芳香化酶抑制劑對這些疾病，特別是治療乳腺癌時的有利效果描述在，例如，Cancer Research，42，Suppl.8∶32615(1982)中。
鑒于本目的化合物的有用性，顯而易見，本發(fā)明提供了一種治療哺乳動物下述疾病的方法，所述疾病的特征在于上皮或間質(zhì)的正常細胞、潛腫瘤細胞(proneoplastic cells)或腫瘤細胞的增生增加和/或分化異常，無論它們源于外胚層、內(nèi)胚層、還是中胚層，或不管它們是否依賴于雌激素和雄激素。所述方法包括將治療所述疾病有效量的式(Ⅰ)化合物、其可藥用酸加成鹽或其可能的立體異構(gòu)形式對哺乳動物進行全身或局部給藥。特別地，本發(fā)明提供了一種治療方法，其中所述的正常細胞、潛腫瘤細胞和腫瘤細胞的生長和分化對視黃酸的作用是敏感的。
對于治療以組織細胞的增生過度和/或分化異常為特征的疾病有經(jīng)驗的人員可以從下文結(jié)出的試驗結(jié)果確定有效量。通常，認為有效量應(yīng)為0.001-50mg/kg體重，0.01-10mg/kg體重更好。
本發(fā)明化合物可配制成適于給藥的各種藥物形式。作為合適的組合物，可采用通常用于全身或局部給藥的所有組合物。為制備本發(fā)明的藥物組合物，可把有效量的具體化合物(需要時，可用其酸加成鹽)作為活性成分與可藥用載體做成緊密混合物，可以根據(jù)給藥所需的制劑形式采用各種形式的載體。希望把這些藥物組合物做成特別是適于口服、直腸給藥、經(jīng)皮給藥或非腸道注射用的單位劑量形式。例如，在制備口服劑量形式的組合物時，在口服液體制劑如懸浮液、糖漿、酏劑及溶液的情況下，可以使用任何常用的藥物介質(zhì)如水、二醇類、油、醇類等;在粉劑、丸劑、膠囊劑和片劑情況下，可以使用固體載體如淀粉、糖、高嶺土、潤滑劑、粘結(jié)劑、崩解劑等。由于易于服用，所以片劑和膠囊劑是最有利的口服單位劑量形式，在此種情況下，很顯然使用的是固體藥物載體。對于非腸道組合物，載體通常包括無菌水(至少大部分)，雖然也包括其它成分(如提高溶解性的成分)。例如，可以制備注射液，其中的載體包括鹽溶液，葡萄糖溶液或二者混合液。也可以制備可注射懸浮液，在此情況下，可以使用適當?shù)囊后w載體和助懸劑等，也可以包括在臨用前能轉(zhuǎn)化成液體制劑形式的固體制劑形式。在適于經(jīng)皮給藥的組合物中，載體可隨意地包括增滲透性的試劑和/或合適的潤濕劑，還可隨意地與少量任何性質(zhì)的合適的添加劑結(jié)合，所述添加劑不對皮膚產(chǎn)生任何明顯的有害影響。作為適于局部給藥的組合物，可采用通常用于局部給藥的所有組合物，例如，乳膏、gellies、敷料、洗頭劑、酊劑、糊劑、軟膏、油膏、散劑等。可把所述組合物作為含拋射劑如氮二氧化碳、氟利昂的氣霧劑或不含拋射劑的氣霧劑如泵噴霧劑，滴劑，洗劑使用，或作為半固體如可用藥簽涂藥的粘稠組合物使用。在特殊組合物中，使用半固體組合物如油膏、乳膏、gellies、軟膏等是方便的。
由于易于服用和劑量均一，所以把藥物組合物配制成劑量單位形式是特別有利的。本說明書和權(quán)利要求書中所用的“劑量單位形式”是指適于作為一個劑量的物理上的不連續(xù)單位，每一單位含有與所需的藥物載體結(jié)合的預(yù)定量的活性成分，該量是根據(jù)產(chǎn)生所需治療效果計算的。這種劑量單位形式的例子有片劑(包括片核和包衣片)、膠囊、丸劑、散劑、糯米紙囊劑、注射液或注射懸浮液、茶匙、湯匙等，及其整倍數(shù)。
其它這樣的組合物有美容劑類型的制劑，例如，香水、填塞物、洗劑、皮膚乳劑或乳狀洗劑。所述組合物除含活性成分外，還可含有通常用于這些制劑中的各種成分。這些成分的實例有油類、脂類、蠟、表面活性劑、濕潤劑、增稠劑、抗氧劑、粘度穩(wěn)定劑、螯合劑、緩沖劑、防腐劑、香料、染料、低級鏈烷醇等。需要時，也可以于組合物中摻入其它成分如抗炎藥、抗細菌藥、抗真菌藥、抗感染藥、維生素、遮光劑、抗生素或其它抗痤瘡藥。
油的實例包括脂肪類和油類如橄欖油和氫化油;蠟如白蜂蠟和羊毛脂;烴類如液體石蠟、精制地蠟和角鯊?fù)?脂肪酸如硬脂酸和油酸;醇類如鯨蠟醇、十八烷醇、羊毛脂醇和十六烷醇;酯類如肉豆蔻酸異丙酯、棕櫚酸異丙酯和硬脂酸丁酯。作為表面活性劑的實例，可被列舉的有陰離子表面活性劑如硬脂酸鈉、硫酸十六烷基酯鈉、聚氧化乙烯月桂基醚磷酸酯、N-?；劝彼徕c;陽離子表面活性劑如硬脂基二甲基芐基氯化銨和硬脂基三甲基氯化銨;兩性表面活性劑如烷基氨基乙基甘氨酸鹽酸鹽溶液和卵磷脂;以及非離子表面活性劑如甘油單硬脂酸酯、脫水山梨醇單硬脂酸酯、蔗糖脂肪酸酯、丙二醇單硬脂酸酯、聚氧化乙烯油基醚、聚乙二醇單硬脂酸酯、聚氧化乙烯脫水山梨醇單棕櫚酸酯、聚氧化乙烯椰子脂肪酸單酰乙醇胺、聚氧化乙烯聚氧丙二醇(如以“Pluronic”商標出售的商品)、聚氧化乙烯海貍油以及聚氧化乙烯羊毛脂。濕潤劑的實例包括甘油、1，3-丁二醇和丙二醇;低級醇的實例包括乙醇和異丙醇;增稠劑的實例包括蒼耳烷膠、羥丙纖維素、羥丙甲基纖維素、聚乙二醇和羧甲基纖維素鈉;抗氧劑的實例包括丁基化的羥基甲苯、丁基化的羥基茴香醚、沒食子酸丙酯、檸檬酸和促長啉;螯合劑的例子包括EDTA鈉鹽和乙烷羥基二磷酸酯;緩沖劑的實例包括檸檬酸、檸檬酸鈉、硼酸、硼砂和磷酸氫二鈉;以及防腐劑的實例包括對羥基苯甲酸甲酯、對羥基苯甲酸乙酯、脫氫乙酸、水楊酸和苯甲酸。在制備軟膏、乳膏、香水、皮膚乳劑等時，其中通常摻入活性成分的量為0.01-10%，優(yōu)選為0.1-5%，更優(yōu)選為0.2-2.5%。在軟膏或乳膏中，載體例如可由1-20%、特別是5-15%的濕潤劑，0.1-10%、特別是0.5-5%增稠劑和水組成;或所述載體的組成為70-99%、特別是20-95%表面活性劑，和0-20%、特別是2.5-5%脂肪;或為80-99.9%、特別是90-99%增稠劑;或為5-15%表面活性劑，2-15%濕潤劑，0-80%油，非常少(＜2%)的防腐劑，著色劑和/或香料，及水。在香水中，載體的組成例如為2-10%低級醇，0.1-10%、特別是0.5-1%表面活性劑，1-20%、特別是3-7%濕潤劑，0-5%緩沖劑，水和少量(＜2%)防腐劑，染料和/或香料。在皮膚乳劑中，載體的組成通常為10-50%油，1-10%表面活性劑，50-80%水和0-3%防腐劑和/或香料。在上述制劑中，所有%號表示重量百分比。所述制劑中的濕潤劑、表面活性劑、油等可以是用于美容技術(shù)中的任何這樣的組分，但最好是上述的一種或多種組分。此外，在上述制劑中，若一種或多種組分占組合物的大部分，那么很明顯其它成分就不能取其所指明的最大濃度，因此這時它們占組合物的剩余部分。
用于本發(fā)明方法的特殊組合物為其中的活性成分配制在含脂質(zhì)體的組合物中的那些組合物。脂質(zhì)體是由兩親分子，例如，極性脂如磷脂酰膽堿、乙醇胺和絲氨酸、鞘髓磷脂、心磷脂、縮醛磷脂、磷脂酸和糖脂形成的人造囊。脂質(zhì)體的形成是使合適的兩親分子在水或水性溶液中溶脹以形成液晶來進行的，所述的液晶通常具有多層結(jié)構(gòu)，它是由可被含水物質(zhì)進行相互分離的多雙層組成的(也稱為粗脂質(zhì)體)。已知由包圍含水物質(zhì)的單雙層組成的另一類型的脂質(zhì)體被稱為單層囊。如果在脂質(zhì)溶脹過程中，水相中存在水溶性物質(zhì)，那么它們可被包圍在脂質(zhì)雙層間的含水層中。
本發(fā)明的進一步方面是提供了特殊的藥物和美容用組合物，它們包括惰性載體、有效量的式(Ⅰ)化合物或其酸加成鹽或立體異構(gòu)形式、和有效量的視黃酸或其衍生物或立體異構(gòu)體。所述的含視黃酸的組合物特別適于用來治療痤瘡或延緩皮膚老化，并通常能改善皮膚性狀，特別是人體面部皮膚。含有視黃酸或其衍生物作為活性成分與皮膚學(xué)上可接受的載體緊密結(jié)合的藥物或美容用組合物可以按常規(guī)的混合技術(shù)，例如，局部使用視黃酸或其衍生物的已知技術(shù)來制備。局部使用視黃酸的常規(guī)的藥物混合技術(shù)描述在，例如，美國專利3，906，108和4，247，547中，此二專利文獻在此引入作為參考。優(yōu)選的局部使用的組合物為在半固體或液體稀釋劑或載體中含0.005-0.5%(特別是0.01-0.1%)全反視黃酸、13-順視黃酸或其衍生物和0.1-5%式(Ⅰ)化合物及其皮膚學(xué)上可接受的酸加成鹽或立體異構(gòu)體的乳膏、軟膏或洗劑。這些優(yōu)選組合物最好應(yīng)該是無刺激性的，盡可能是無嗅和無毒的。為了皮膚使用方便，組合物除含有水或有機溶劑外，通常還含有幾種某些有機潤膚藥、供水性和/或非水性組合物用的乳化劑、濕潤劑、防腐劑以及能使活性成分在皮膚上較易滲透和保留的試劑。
下列實例用來說明本發(fā)明，而不是對本發(fā)明的限制。除非另有說明，其中的份數(shù)都按重量計。
實驗部分A-a)合成式(I-a)喹啉衍生物中中間體的制備實例Ⅰ-aα)在室溫下將8.6份7-喹啉甲醇、20份氧化錳(Ⅳ)和130份二氯甲烷的混合物攪拌24小時。用硅藻土過濾反應(yīng)混合物并將濾液蒸發(fā)。殘留物用柱層析(硅膠;CH2Cl2/CH3OH 98∶2)純化。蒸發(fā)所需級份中的洗脫劑，得到8份(94.2%)7-喹啉甲醛;mp.56℃(中間體Ⅰ-a)。
β)將溫度保持在0°～5℃，往1.25份鎂、14份乙醚和8份溴苯的攪拌混合物中加入8份中間體Ⅰ-a(即7-喹啉甲醛)在72份四氫呋喃中的溶液。在室溫下攪拌12小時后，將反應(yīng)混合物倒入300份冰水中。用乙醚(3×70份)提取產(chǎn)物。將合并的提取液干燥、過濾并蒸發(fā)。殘留物用柱層析(硅膠;CH2Cl2/CH3OH 98∶2)純化。蒸發(fā)所需級分中的洗脫劑，得到3.2份(26.6%)α-苯基-7-喹啉甲醇;mp.118℃(中間體2-a)。
用類似的方法還制得了表1-a中所列的中間體。
表1-a
實例2-aα)在室溫下將34份6-喹啉甲醇、70份氧化錳(Ⅳ)和300份三氯甲烷的混合物攪拌24小時。用硅藻土過濾反應(yīng)混合物并蒸發(fā)濾液。得到27.7份(82.7%)6-喹啉甲醛;mp.72℃(中間體16-a)。
β)往攪拌并冷卻至-5°～0℃的5.4份噻吩在21.3份乙醚中的溶液中分批加入43.5份正丁基鋰在己烷中的1.6M的溶液。在0℃攪拌20分鐘后，往其中加入5份中間體16-a(即6-喹啉甲醛)在71.2份四氫呋喃中的溶液。在0℃繼續(xù)攪拌1小時，然后將反應(yīng)混合物倒入200份冰水中。用乙醚提取產(chǎn)物，將提取液干燥、過濾并蒸發(fā)。殘留物用柱層析(硅膠;CH2Cl2/CH3OH 95∶5)純化。蒸發(fā)所需級分中的洗脫劑，得到2.4份(31.1%)α-(2-噻吩基)-6-喹啉甲醇(中間體17-a)。
實例3-aα)往攪拌著的45.3份三氯化鋁中滴加6.9份N，N-二甲基甲酰胺。在70℃攪拌5分鐘后，往其中分批加入5份3，4-二氫喹啉-2(1H)-酮，再過5分鐘后，加入4.7份苯甲酰氯。在70℃繼續(xù)攪拌2小時，然后將反應(yīng)混合物小心地倒入冰水中。往其中加入50ml12N的HCl，將全部物料攪拌15分鐘。濾出沉淀并在2-丙醇中煮沸。濾出產(chǎn)物，用2-丙醇和異丙醚洗滌，在60℃真空干燥，得6.3份(73.8%)6-苯甲?；?3，4-二氫-2(1H)-喹啉酮;mp.211.0℃(中間體18-a)。
β)往27.3份中間體18-a(即6-苯甲?；?3，4-二氫-2(1H)-喹啉酮)在790份甲醇中的懸浮液中加入115份1N氫氧化鈉水溶液。攪拌10分鐘后，往其中立刻加入4.54份硼氫化鈉。在室溫下繼續(xù)攪拌一個周末。往其中加入110ml1N的HCl和1000份水。濾出沉淀，在水中攪拌15分鐘后，用甲醇和甲苯混合物溶解。蒸發(fā)該溶液，殘留物與甲苯共蒸發(fā)。濾出產(chǎn)物，在70℃干燥，得到21.9份(78.6%)3，4-二氫-6-(羥基苯甲基)-2(1H)-喹啉酮;mp.175.0℃(中間體19-a)。
用相似方法還制得6-[(3-氯苯基)羥甲基]-3，4-二氫-2(1H)-喹啉酮;mp.181.1℃(中間體20-a);
3，4-二氫-6-(1-羥乙基)-2(1H)-喹啉酮;mp.174.5℃(中間體21-a);和3，4-二氫-6-〔羥基(異丙基)甲基〕-2(1H)-喹啉酮;mp.194.4℃(中間體22-a)。
實例4-a在室溫下將3.2份中間體2(即α-苯基-7-喹啉甲醇)、8份亞硫酰氯和65份二氯甲烷的混合物攪拌4小時。蒸發(fā)反應(yīng)混合物，殘留物倒入水中。用二氯甲烷(3×39份)提取產(chǎn)物，合并提取液，干燥、過濾并蒸發(fā)，得3.4份(98.5%)7-(氯苯基甲基)喹啉(中間體23-a)。
按類似方法還制得了表2-a中所列的中間體。

實例5-a往2份中間體21-a(即3，4-二氫-6-(1-羥基乙基)-2(1H)-喹啉酮在8.9份四氫呋喃中的攪拌混合物中加入1.62份亞硫酰氯。在室溫繼續(xù)攪拌過夜。將反應(yīng)混合物蒸發(fā)，殘留物與甲苯共蒸發(fā)，得到2.3份(93.4%)6-(1-氯乙基)-3，4-二氫-2(1H)-喹啉酮鹽酸鹽(中間體36-a)。
實例6-a在室溫下將20份中間體19-a(即3，4-二氫-6-(羥基苯基甲基)-2(1H)-喹啉酮)和355份氫溴酸在乙酸中的30%溶液的混合物攪拌過夜。將反應(yīng)混合物蒸發(fā)，殘留物在乙酸乙酯中攪拌。濾出產(chǎn)物，用乙酸乙酯和異丙醚洗滌，在35℃真空干燥，得23份(67.2%)6-〔溴苯基甲基〕-3，4-二氫-2(1H)-喹啉酮氫溴酸鹽二水合物;
mp.119.5℃(中間體37-a)按類似方法還制得6-〔溴-(3-氯苯基)甲基〕-3，4-二氫-2(1H)-喹啉酮氫溴酸鹽(中間體38-a);和6-〔溴代環(huán)已基甲基〕喹啉(中間體39-a)。
實例7-aα)往攪拌并冷卻(0℃)的55.2份硫酸中分批加入13份1-(2-甲基-1-苯基丙基)-1H-咪唑單硝酸鹽。在0℃攪拌半小時后，將反應(yīng)混合物倒入冰水中。全部物料用氨堿化，用二氯甲烷提取。將提取液干燥、過濾并蒸發(fā)，得12份(97.8%)1-〔2-甲基-1-(4-硝基苯基)丙基〕-1H-咪唑(中間體40-a)。
β)將12份中間體40-a(即1-〔2-甲基-1-(4-硝基苯基)丙基〕-1H-咪唑)和79份甲醇的混合物在室溫和2×105Pa壓力下用3份阮內(nèi)鎳氫化1小時。濾出催化劑，蒸發(fā)濾液，得12份(100%)4-〔1-(1H-咪唑-1-基)-2-甲基丙基〕苯胺(中間體41-a)。
實例8-aα)往88.7份1-(氯苯基甲基〕-4-硝基苯在790份乙腈中的攪拌溶液中加入121.8份1H-咪唑。在回流溫度攪拌24小時后，將反應(yīng)混合物蒸發(fā)。殘留物溶于甲苯中。該溶液用K2CO3水溶液洗滌，干燥、過濾并蒸發(fā)。殘留物用柱層析(硅膠;CH2Cl2/CH3OH 98∶2)純化。將所需級分中的洗脫劑蒸發(fā)，得53份(53%)1-〔(4-硝基苯基)苯基甲基〕-1H-咪唑(中間體42-a)。
β)將39份中間體42-a(即1-〔(4-硝基苯基)苯基甲基〕-1H-咪唑)在240份乙醇中的溶液與20份阮內(nèi)鎳一起在3×105Pa壓力和室溫下氫化。當計算量的氫氣被吸收以后，濾出催化劑，蒸發(fā)濾液，得34.6份(99.1%)4-〔(1H-咪唑-1-基)苯基甲基〕苯胺(中間體43-a)。
按類似方法還制得4-〔(4-氟苯基)(1H-咪唑-1-基)甲基〕苯胺(中間體44-a);和4-〔(4-氯苯基)(1H-咪唑-1-基)甲基〕苯胺(中間體45-a)。
實例9-aα)在氮氣氛下，往5份N-〔4-〔(3-氯苯基)羥基甲基〕苯基〕乙酰胺、66.5份二氯甲烷和5.5份N，N-二乙基乙胺的攪拌并冷卻(0℃)的混合物中加入3.1份甲磺酰氯在13.3份二氯甲烷中的溶液。攪拌1小時后，蒸發(fā)反應(yīng)混合物，得到8份(100%)4-(乙酰氨基)-α-(3-氯苯基)苯甲醇甲磺酸酯(中間體46-a)。
β)將8份中間體46-a(即4-(乙酰氨基)-α-(3-氯苯基)苯甲醇甲磺酸酯)、10份1H-咪唑和39.5份乙腈的混合物在回流溫度攪拌2小時。蒸發(fā)反應(yīng)混合物，殘留物用乙酸乙酯提取。提取液用NaHCO3水溶液洗滌，干燥、過濾并蒸發(fā)，得18份(100%)N-〔4-〔(3-氯苯基)(1H-咪唑-1-基)甲基〕苯基〕乙酰胺(中間體47-a)。
γ)將80份中間體47-a(即N-〔4-〔(3-氯苯基)(1H-咪唑-1-基)甲基〕苯基〕乙酰胺)、150ml 2NHCl水溶液和15.8份甲醇在回流溫度攪拌2小時。蒸發(fā)反應(yīng)混合物，將殘留物堿化。用二氯甲烷提取產(chǎn)物，將提取液干燥、過濾并蒸發(fā)。殘留物用柱層析(硅膠;CH2Cl2/CH3OH 98∶2)純化。將所需級分中的洗脫劑蒸發(fā)，得14.1份(20.2%)4-〔(3-氯苯基)(1H-咪唑-1-基)甲基〕苯胺(中間體48-a)。
按類似方法還制得4-〔(3-氟苯基)(1H-咪唑-1-基)甲基〕苯胺(中間體49-a)。
實例10-a往攪拌并冷卻(0℃)的14.6份4-〔(4-氯苯基)(1H-咪唑-1-基)甲基〕苯胺、60.9份苯和6.86份吡啶的混合物中在氮氣氛下加入10.6份3-苯基-2-丙烯酰氯在17.4份苯中的溶液。在室溫攪拌過夜后，將反應(yīng)混合物堿化并用乙酸乙酯提取。提取液用水洗滌，干燥、過濾并蒸發(fā)。殘留物從二氯甲烷中結(jié)晶。濾出產(chǎn)物并干燥，得17.7份(83.8%)N-〔4-〔(4-氯苯基)(1H-咪唑-1-基)甲基〕苯基〕-3-苯基-2-丙烯酰胺;mp.244℃(中間體50-a)。
按類似方法還制得表3-a中所列的中間體。
實例11-a往攪拌的10份4-〔(1H-咪唑-1-基)甲基〕苯胺在180份1，2-二氯乙烷中的溶液中滴加3.9份4-亞甲基-2-氧代氧雜環(huán)丁烷。在室溫攪拌半小時后，濾出沉淀，用1，2-二氯乙烷洗滌，干燥，得9.8份(74.8%)N-〔4-(1H-咪唑-1-基甲基)苯基〕-3-氧代丁酰胺;mp.175℃(中間體57-a)。
按類似方法還制得表4-a中所列的中間體。
B-a)最終產(chǎn)物式(Ⅰ-a)的喹啉和喹啉酮化合物的制備實例12-a將3.4份7-〔氯苯基甲基〕喹啉、4.5份1H-咪唑和72份N，N-二甲基甲酰胺在80℃攪拌6小時。將反應(yīng)混合物蒸發(fā)至干，殘留物溶于水中。用65份二氯甲烷提取產(chǎn)物三次。將合并的提取液干燥，過濾并蒸發(fā)。殘留物用柱層析(硅膠;CH2Cl2/CH3OH，95∶5體積比)純化。收集純級分，蒸發(fā)洗脫劑。殘留物從異丙醚和丙酮混合物中結(jié)晶。將產(chǎn)物過濾并干燥，得1.27份(33.2%)7-〔(1H-咪唑-1-基)苯基甲基〕喹啉;mp.110.7℃(中間體26-a)。
實例13-a將12.3份6-(氯甲基)喹啉、9.5份1H-咪唑、19.2份碳酸鉀和135份N，N-二甲基甲酰胺的混合物在80℃攪拌3小時。蒸發(fā)至干后，將殘留物溶于水中，并按實例12-a所述類似方法進一步純化，得10份(48%)6-(1H-咪唑-1-基甲基)喹啉二鹽酸鹽;mp.254.6℃(化合物19-a)。
實例14-a將5.34份6-〔氯(4-氯苯基)甲基〕喹啉、6.4份1H-1，2，4-三唑、1.26份碳酸鉀和79份乙腈的混合物在回流溫度攪拌8小時。蒸發(fā)至干，殘留物溶于水，按照實例12-a的類似方法進一步純化，得3份(49.2%)6-〔(4-氯苯基)(4H-1，2，4-三唑-4-基)甲基〕喹啉半水合物;mp.87.8℃(化合物35-a)。
實例15-a將2.3份6-(1-氯乙基)-3，4-二氫-2(1H)-喹啉酮鹽酸鹽、24份乙腈、7.7份二甲亞砜和3.8份1H-咪唑的混合物在60-70℃攪拌過夜。將反應(yīng)混合物倒入水中，按實例12-a所述類似方法提取并進一步純化，得1.2份(53.5%)3，4-二氫-6-〔1-(1H-咪唑-1-基)乙基〕-2(1H)-喹啉酮;mp.184.8℃(化合物12-a)。
實例16-a將15份α-苯基-6-喹啉甲醇、21份1，1′-羰基二〔1H-咪唑〕和135份N，N-二甲基甲酰胺的混合物在室溫攪拌12小時。蒸發(fā)至干，殘留物在140份乙醚和200份水的混合物中室溫下攪拌20分鐘。將混合物過濾，用三氯甲烷和水提取濾液。將分出的有機相干燥、過濾并蒸發(fā)。殘留物用硅膠柱純化，先用CH2Cl2/CH3OH(98∶2體積比)洗脫，再用乙酸乙酯/環(huán)己烷(70∶30體積比)洗脫。收集純級分，蒸去洗脫劑。將殘留物在8份丙酮-乙醇中于0℃轉(zhuǎn)變成硫酸鹽。將該鹽濾出并用異丙醇和甲醇的混合物結(jié)晶。將產(chǎn)物濾出并干燥，得1.33份(5.1%)6-〔(1H-咪唑-1-基)苯基甲基〕喹啉硫酸鹽(1∶1)-水合物;mp.135℃(化合物23-a)。
實例17-a將7份N-〔4-(1H-咪唑-1-基甲基)苯基〕-3-氧代丁酰胺滴加到73.6份濃硫酸中(放熱反應(yīng)，溫度升到90℃)。加完以后，混合物在70℃攪拌1小時。將反應(yīng)混合物倒入碎冰中，全部物料用氨水中和至pH9。濾出沉淀的產(chǎn)物，溶于水中。用二氯甲烷提取，將水層濃縮。濾出結(jié)晶的產(chǎn)物，用丙酮洗滌，在100℃真空干燥，得2.25份(34.8%)6-(1H-咪唑-1-基甲基)-4-甲基-2(1H)-喹啉酮;mp.266.0℃(化合物1-a)。
實例18-a往攪拌并加熱(100℃)的10份4-(1H-咪唑-1-基甲基)苯胺在50份多磷酸中的溶液中加入15份3-氧代丁酸乙酯。全部物料在140℃攪拌4小時。將100份水加到混合物中，全部物料用碳酸鉀中和。用乙酸乙酯和甲醇混合物提取產(chǎn)物。將提取液干燥、過濾并蒸發(fā)。該濃縮物用丙酮和甲醇混合物結(jié)晶。濾出產(chǎn)物并干燥，得2份(14.4%)6-(1H-咪唑-1-基甲基)-2-甲基-4(1H)喹啉酮;mp.245.5℃(分解)(化合物77-a)。
實例19-a往攪拌的10.5份N-〔4-〔(1H-咪唑-1-基)苯基甲基〕苯基〕-3-苯基-2-丙烯酰胺在110份氯苯中的溶液中加入18.5份氯化鋁。反應(yīng)混合物在120℃攪拌3小時。冷至室溫后，用乙酸乙酯提取產(chǎn)物。將提取液干燥、過濾并蒸發(fā)。殘留物用柱層析(硅膠;CH2Cl2/CH3OH 90∶10體積比)純化。收集純級分，蒸發(fā)洗脫劑。殘留物從丙酮和甲醇混合物中結(jié)晶。將產(chǎn)物濾出并干燥，得1.3份(15.4%)6-〔(1H-咪唑-1-基)苯基甲基〕-2(1H)-喹啉酮;mp.226.9℃(化合物2-a)。
實例20-a在氮氣氛中和室溫下，往2份鈉在24份正丙醇中的攪拌溶液里加入5.2份2-氯-6-(1H-咪唑-1-基甲基)-4-甲基喹啉在16份正丙醇中的溶液。在回流溫度攪拌2小時后。蒸發(fā)該混合物。殘留物溶于碳酸鉀溶液中，用乙酸乙酯提取產(chǎn)物。將提取液干燥、過濾并蒸發(fā)。殘留物用柱層析(硅膠;CH2Cl2/CH3OH 98∶2體積比)純化。收集純級分，蒸發(fā)洗脫劑。殘留物從丙酮中結(jié)晶。將產(chǎn)物濾出并干燥，得1.8份(31.9%)6-(1H-咪唑-1-基甲基)-4-甲基-2-丙氧基喹啉;mp.137.9℃(化合物25-a)。
實例21-a將13份6-(1H-咪唑-1-基甲基)-4-甲基-2(1H)-喹啉酮在55份磷酰氯中的溶液在室溫攪拌1小時。蒸發(fā)后，殘留物用柱層析(硅膠;CH2Cl2/CH3OH 95∶5體積比)純化。收集純級分，蒸發(fā)洗脫劑。殘留物從乙腈和異丙醚混合物中結(jié)晶。濾出產(chǎn)物并干燥，得1.75份(12.5%)2-氯-6-(1H-咪唑-1-基甲基)-4-甲基喹啉;mp.120.6℃(化合物24-a)。
表5-a至8-a中所列的所有其它化合物都是通過實例12-a至21-a中所述的類似方法制備的，實際的制備方法標在第二欄(實例號)中。
在以前和以后的表中，p表示1H-唑-1-基甲基部分在喹啉環(huán)上的位置。
表6-a
表7-a

C-a)藥理學(xué)實例本發(fā)明化合物的有用的藥理學(xué)性質(zhì)例如可通過下述實驗來闡明。
實例22-a外源性全反視黃酸的代謝試驗給重200～210g的Wistar雄性大鼠口服載體PEG200或40mg/kg的式(Ⅰ-a)化合物。1小時后，用乙醚將大鼠麻醉并頸靜脈內(nèi)注射含20μg全反視黃酸的0.50ml鹽溶液。注射后兩小時，將大鼠斷頭殺死，借助于肝素收集血液。將血樣離心(1000g，15分)，回收血漿，以測定血漿中的全反視黃酸的量。該樣品用帶350nm紫外檢測器的HPLC進行分析，用峰面積積分法和外標法進行定量。在所用的條件下，用載體預(yù)處理的動物中視黃酸的血漿濃度測不出來(＜0.5ng/ml)，而按40mg/kg量給化合物2-a，3-a，4-a，5-a，6-a，7-a，8-a，9-a，10-a，11-a，12-a，15-a，16-a，20-a，21-a，24-a，33-a，41-a，42-a，55-a和67-a后，可使全反視黃酸從血漿中的回收增加到至少10ng/ml。
實例23-a內(nèi)源性全反視黃酸的代謝試驗給重200～210g的Wistar雄性大鼠口服載體PEG200或40mg/kg的式(I-a)化合物。給藥2小時后，將大鼠斷頭殺死并借助于肝素收集血液。將血樣離心(1000g，15分)，回收血漿，以測定血漿中全反視黃酸的量。該樣品用帶350nm紫外檢測器的HPLC進行分析，用峰面積積分法和外標法進行定量。在所用的條件下，用載體預(yù)處理的動物中視黃酸的血漿濃度測不出來(＜0.5ng/ml)，而化合物2-a，3-a，4-a，7-a，8-a，11-a，12-a，16-a，19-a，20-a，24-a，33-a，41-a，42-a，46-a，48-a，49-a，51-a，55-a，56-a，59-a，60-a，66-a，67-a，68-a，69-a和70-a使全反視黃酸從血漿中的回收增加到至少1ng/ml。
A-b)在合成式(I-b)喹唑啉衍生物中中間體的制備實例1-b往劇烈攪拌的45份三氯化鋁中滴加7.05份N，N-二甲基甲酰胺。在70℃攪拌5分鐘后，往其中加入5份苯甲酰氯，并滴加4.7份3，4-二氫-2(1H)-喹唑啉酮。繼續(xù)在70℃攪拌2小時。將反應(yīng)混合物倒入冰水中，往其中加入63.5份HCl。濾出沉淀，從2-甲氧基乙醇中重結(jié)晶，得6.5份(76.4%)6-苯甲?；?3，4-二氫-2(1H)-喹唑啉酮;mp.264.8℃(中間體1-b)。
用類似方法還制得表1-b中所列的中間體。
實例2-bα)將14.7份5-氯-2-硝基苯甲醛、13.3份三甲氧基甲烷、0.15份4-甲基苯磺酸和64份異丙醇的混合物在回流溫度攪拌到完全反應(yīng)。冷卻后，往其中加入Na2CO3，繼續(xù)攪拌5分鐘。將反應(yīng)混合物過濾，蒸發(fā)濾液，得18.3份(99.7%)4-氯-2-(二甲氧基甲基)-1-硝基苯(中間體8-b)。
β)往9.55份苯乙腈在90份N，N-二甲基乙酰胺中的溶液中加入7.6份氫化鈉礦物油分散體(50%)。攪拌混合物，直至停止逸出氫氣。然后往其中加入1.28份2-(2-甲氧基乙氧基)-N，N-雙〔2-(2-甲氧基乙氧基)乙基〕乙胺，并滴加18.3份中間體8-b(即4-氯-2-(二甲氧基甲基)-1-硝基苯)在27份N，N-二甲基乙酰胺中的溶液。將全部物料在室溫攪拌一會兒，然后倒入冰水中。中和以后，用二氯甲烷提取產(chǎn)物。將提取液干燥、過濾并蒸發(fā)，得28.1份(100%)3-(二甲氧基甲基)-4-硝基-α-苯基苯乙腈(中間體9-b)。
γ)將26.7份中間體9-b(即3-(二甲氧基甲基)-4-硝基-α-苯基苯乙腈)、12.3份碳酸鉀和360份N，N-二甲基乙酰胺的混合物在室溫攪拌，同時鼓入空氣。將反應(yīng)混合物倒入水中，用二氯甲烷提取。將提取液干燥、過濾并蒸發(fā)，殘留物用柱層析(硅膠;CHCl3/己烷80∶20)純化。蒸發(fā)所需級份中的洗脫劑，得18.1份(67.3%)〔3-(二甲氧基甲基)-4-硝基苯基〕苯基甲酮(中間體10-b)。
δ)將19份中間體10-b(即〔3-(二甲氧基甲基)-4-硝基苯基〕苯基甲酮)、40份5N HCl水溶液和120份三氯甲烷的混合物在室溫攪拌過夜，并在回流溫度攪拌4小時。冷卻后，分出有機層，用NH3·H2O水溶液堿化，用水洗滌干燥、過濾并蒸發(fā)。殘留物從異丙醚和乙酸乙酯的混合物中結(jié)晶。濾出產(chǎn)物，依次用異丙醚和乙酸乙酯的混合物以及異丙醚洗滌，在50℃真空干燥，得7.61份(49.0%)5-苯甲酰基-2-硝基苯甲醛;mp.96.7℃(中間體11-b)。
ε)將19份中間體11-b(即5-苯甲?；?2-硝基苯甲醛)、6.18份-鹽酸羥胺、474份乙醇和7.76份碳酸氫鈉的混合物回流14小時。將反應(yīng)混合物過濾，蒸發(fā)濾液。殘留的油狀物在水中攪拌。濾出固體，用乙酸乙酯和己烷混合物重結(jié)晶。濾出產(chǎn)物，依次用乙酸乙酯和己烷混合物以及異丙醚洗滌，在60℃真空干燥，得16.6份(82.4%)(E+Z)-5-苯甲?；?2-硝基苯甲醛，肟;mp.135.0℃(中間體12-b)。
ζ)將17.5份中間體12-b(即(E+Z)-5-苯甲?；?2-硝基苯甲醛，肟)和162份乙酸酐的混合物回流48小時。蒸發(fā)反應(yīng)混合物，殘留物溶于水中。用NaHCO3堿化后，用二氯甲烷提取產(chǎn)物。將提取液干燥、過濾并蒸發(fā)，殘留物用柱層析(硅膠;CHCl3/己烷80∶20)純化。蒸發(fā)所需級分中的洗脫劑，殘留物與乙酸乙酯共蒸發(fā)。產(chǎn)物依次從乙酸乙酯和異丙醚混合物以及乙酸乙酯中結(jié)晶。濾出產(chǎn)物，用乙酸乙酯和異丙醚混合物洗滌，在50℃真空干燥，得5.30份(32.4%)5-苯甲?；?2-硝基苯基氰;mp.121.8℃(中間體13-b)。
η)將8.9份中間體13-b(即5-苯甲酰基-2-硝基-苯基氰)、166份硫酸和10份水的溶液在90℃加熱1.75小時。將反應(yīng)混合物倒入冰水中。濾出沉淀，從甲醇中重結(jié)晶。濾出產(chǎn)物，用甲醇和異丙醚洗滌，在60-70℃真空干燥，得5.23份(54.8%)5-苯甲酰基-2-硝基苯甲酰胺;mp.244.3℃(中間體14-b)。
θ)將7.76份中間體14-b(即5-苯甲?；?2-硝基苯甲酰胺)、2份噻吩甲醇溶液(4%)和198份甲醇的混合物用2份10%鈀/炭催化劑在50℃和常壓下氫化過夜。濾出催化劑，用四氫呋喃洗滌。將濾液合并、蒸發(fā)，殘留物與甲苯共蒸發(fā)。殘留物用柱層析(硅膠;CHCl3/CH3OH/CH3OH(NH3)90∶5∶5)純化。蒸發(fā)所需級分中的洗脫劑，殘留物溶于甲醇。將溶液濃縮，濾出產(chǎn)物，用甲醇和異丙醚洗滌，在60℃真空干燥，得2.84份(41.0%)2-氨基-5-苯甲?；郊柞０?mp.225.2℃(中間體15-b)。
ι)將5份中間體15-b(即2-氨基-5-苯甲?；郊柞０?、5.53份三甲氧基甲烷和61份甲酸的混合物回流4-5小時。將反應(yīng)混合物蒸發(fā)，殘留物溶于水中。用NH3·H2O(水溶液)堿化后，用CHCl3、CH3OH和CH3OH(NH3)(90∶5∶5)混合物提取產(chǎn)物。將提取液干燥、過濾并蒸發(fā)，殘留物從乙腈中結(jié)晶。濾出固體，用柱層析(硅膠;CHCl3/CH3OH 95∶5)純化。蒸發(fā)所需級分中的洗脫劑，殘留物在乙酸乙酯中攪拌。濾出產(chǎn)物，用乙酸乙酯和異丙醚洗滌，在70℃真空干燥，得0.53份(10.1%)產(chǎn)物;mp.215.5℃。蒸發(fā)母液，殘留物按類似上述的方法處理，另外得到0.69份(13.2%)產(chǎn)物;mp.214.3℃?？偖a(chǎn)量1.22份(23.3%)6-苯甲?；?4(3H)-喹唑啉酮(中間體16-b)。
實例3-bα)往22.8份氫氧化鉀、39.2份吡啶和89份四氫呋喃的溶液中加入11.7份苯乙腈和16.7份2-硝基苯甲酸。室溫攪拌2小時后。反應(yīng)混合物用200份水稀釋，同時用冰冷卻。全部物料用HCl酸化，分出四氫呋喃層。往其中加入183份異丙醚，將混合物攪拌過夜。將沉淀濾出并干燥，得12.7份(47.7%)產(chǎn)物。蒸發(fā)濾液另外得到17份(63.8%)產(chǎn)物。總產(chǎn)量29.7份(100%)3-(氰基苯基亞甲基)-6-(羥亞氨基)-1，4-環(huán)己二烯-1-甲酸;mp.230.7℃(中間體17-b)。
β)往16.2份氫氧化鉀、150份水和5.72份中間體17-b(即3-(氰基苯基亞甲基)-6-(羥亞氨基)-1，4-環(huán)己二烯-1-甲酸)的溶液中加入16.25份過氧化氫在16份水中的溶液。室溫攪拌1小時后，反應(yīng)混合物用HCl酸化，同時用冰冷卻。用二氯甲烷提取產(chǎn)物，將提取液干燥、過濾并蒸發(fā)。殘留物從甲苯中重結(jié)晶，得3.7份(63.5%)5-苯甲?；?2-硝基苯甲酸;mp.168.6℃(中間體18-b)。
γ)往8.5份中間體18-b(即5-苯甲?；?2-硝基苯甲酸)在66.5份二氯甲烷中的溶液中加入5.3份1，1′-羰基二〔1H-咪唑〕。在室溫攪拌1小時后，往其中加入9.8份苯甲胺。繼續(xù)在室溫攪拌8小時。反應(yīng)混合物用100份水稀釋，并用HCl酸化。分出有機層，干燥、過濾并蒸發(fā)。殘留物用柱層析(硅膠;OHCl3/CH3OH98∶2;CH3COOC2H5/C6H5CH310∶90)純化兩次。蒸發(fā)所需級分中的洗脫劑，殘留物從甲苯中結(jié)晶，得8.1份(72.5%)5-苯甲?；?2-硝基-N-(苯基甲基)苯甲酰胺;mp.167.4℃(中間體19-b)。
δ)將6份中間體18-b(即5-苯甲?；?2-硝基苯甲酸)、5.24份亞硫酰氯和89.4份三氯甲烷的混合物在回流溫度攪拌1小時。該反應(yīng)混合物直接用于下一步合成。產(chǎn)量6.37份(100%)5-苯甲?；?2-硝基苯甲酰氯(中間體20-b)。
ε)在0℃往23.17份中間體20-b(即5-苯甲?；?2-硝基苯甲酰氯)在178份四氫呋喃中的溶液中鼓入甲胺15分鐘，再在室溫鼓入30分鐘。蒸發(fā)反應(yīng)混合物，殘留物與1N HCl一起攪拌1小時。用二氯甲烷提取產(chǎn)物，將提取液干燥、過濾并蒸發(fā)。殘留物用柱層析(硅膠;CHCl3/CH3OH 98∶2)純化。蒸發(fā)所需級分中的洗脫劑，殘留物從甲苯中結(jié)晶，得7份(30.8%)5-苯甲?；?N-甲基-2-硝基苯甲酰胺;mp.137.6℃(中間體21-b)。
ζ)將6.5份中間體21-b(即5-苯甲?；?N-甲基-2-硝基苯甲酰胺)、2份噻吩的甲醇溶液(4%)和97份2-甲氧基乙醇的混合物在50℃和常壓下用2份10%鈀/炭催化劑氫化。當計算量的氫氣被吸收以后，濾出催化劑，蒸發(fā)濾液。殘留物用異丙醇重結(jié)晶，得到4.64份(79.3%)2-氨基-5-苯甲酰基-N-甲基苯甲酰胺;mp.140.5℃(中間體22-b)。
η)將5.3份中間體22-b(即2-氨基-5-苯甲酰基-N-甲基苯甲酰胺)、4份1，1′-羰基二〔1H-咪唑〕、107份四氫呋喃和催化量的氫化鈉組成的溶液在回流溫度攪拌17小時。將沉淀濾出并真空干燥，得到3.5份(59.5%)產(chǎn)物。蒸發(fā)濾液，殘留物用水和乙酸乙酯洗滌并干燥，得到另外1.5份(25.5%)產(chǎn)物?？偖a(chǎn)量5.0份(85.0%)6-苯甲酰基-3-甲基-2，4-(1H，3H)-喹唑啉二酮;mp.250.6℃(中間體23-b)。
用類似方法還制得6-苯甲?；?2，4-(1H，3H)-喹唑啉二酮;mp.＞300℃(中間體24-b);
6-苯甲酰基-3-(苯基甲基)-2，4-(1H，3H)-喹唑啉二酮;mp.237.9℃(中間體25-b);和6-苯甲酰基-2，3-二氫-3-(苯基甲基)-2-硫代-4(1H)-喹唑啉酮;mp.255.1℃(中間體26-b)。
實例4-b往4.35份中間體2-b(即3，4-二氫-6-(3-吡啶基羰基)-2(1H)-喹唑啉酮-鹽酸鹽)、63.2份甲醇、1.2份氫氧化鈉和15份水的混合物中分批加入0.6份硼氫化鈉。在室溫攪拌2小時后，往其中加入2.1份乙酸在25份水中的混合物。濾出沉淀，用水、異丙醇和乙醚洗滌，干燥，得3.7份(96.6%)3，4-二氫-6-〔羥基(3-吡啶基)甲基〕-2(1H)-喹唑啉酮;mp.272.0℃(中間體27-b)。
按類似方法還制得表2-b和表3-b中所列的中間體。
表2-b
表3-b 用類似方法還制得6-(羥苯基甲基)-4(3H)-喹唑啉酮;mp.204.8℃(中間體38-b)。
實例5-b將3份中間體27-b(即3，4-二氫-6-〔羥基(3-吡啶基)甲基〕-2(1H)-喹唑啉酮)和40.5份亞硫酰氯的混合物在室溫攪拌10分鐘，再在回流溫度攪拌15分鐘。蒸發(fā)反應(yīng)混合物，殘留物與甲苯共蒸發(fā)。殘留物在60℃真空干燥24小時，得3.1份(99.9%)6-〔氯(3-吡啶基)甲基〕-3，4-二氫-2(1H)-喹唑啉酮-鹽酸鹽(中間體39-b)。
用類似方法還制得表4-b和5-b中所列的中間體。
表4-b 表5-b
實例6-b將4份中間體38-b(即6-(羥苯基甲基)-4(3H)-喹唑啉酮)和67.7份氫溴酸在乙酸中的30%溶液的混合物在室溫攪拌24小時。蒸發(fā)反應(yīng)混合物，殘留物與甲苯共蒸發(fā)，得6.5份(100%)6-(溴苯基甲基)-4(3H)-喹唑啉酮-氫溴酸鹽(中間體48-b)。
按類似方法還制得6-(溴苯基甲基)-3-(苯基甲基)-2，4(1H，3H)-喹唑啉二酮(中間體49-b)。
6-(溴苯基甲基)-3，4-二氫-2(1H)-喹唑啉硫酮(中間體50-b)。
實例7-bα)往7.5份4-氨基-3-硝基-α-苯基苯甲醇、0.1份氫化鈉在礦物油中50%分散體和90份四氫呋喃的攪拌溶液中加入6.4份1，1′-羰基二〔1H-咪唑〕。在回流溫度攪拌1小時后，蒸發(fā)反應(yīng)混合物。殘留物用柱層析(硅膠;CHCl3/CH3OH 93∶7)純化。蒸發(fā)所需級分中的洗脫劑，殘留物從甲苯中結(jié)晶。產(chǎn)物在80℃干燥2小時，得6.33份(71%)4-〔(1H-咪唑-1-基)苯基甲基〕-2-硝基苯胺(中間體51-b)。
β)在攪拌下，往200ml冷卻(0-5℃)的5N HCl中加入19.3份中間體51-b(即4-〔(1H-咪唑-1-基)苯基甲基〕-2-硝基苯胺。當變成均相溶液時，在0～5℃下往其中滴加4.75份亞硝酸鈉在40份水中的溶液。再在0～5℃繼續(xù)攪拌半小時，然后將該混合物滴加到冷卻(0～5℃)的5.8份氰化銅(Ⅰ)、6.42份氰化鈉和127.1份Na2CO3水溶液在700份水和298份三氯甲烷混合物中的溶液中。全部物料放置過夜，升至室溫，然后往其中加入NH3·H2O水溶液和447份三氯甲烷。在50℃加熱15分鐘，然后冷卻，分出有機層，干燥、過濾并蒸發(fā)。殘留物用柱層析(硅膠;CHCl3/CH3OH(NH3)97.5∶2.5;CHCl3/CH3OH 97.5∶2.5)純化兩次。蒸發(fā)所需級分中的洗脫劑，得14.6份(73.2%)4-〔(1H-咪唑-1-基)苯基甲基〕-2-硝基苯基氰(中間體52-b)。
γ)將6份中間體52-b(即4-〔(1H-咪唑-1-基)苯基甲基〕-2-硝基苯基氰)在316份用氨飽和的甲醇中的溶液在室溫和常壓力用3份阮內(nèi)鎳氫化。當吸收了計算量的氫以后，濾出催化劑，蒸發(fā)濾液。殘留物與甲醇和甲苯的混合物共蒸發(fā)，得4.8份(82.9%)2-氨基-4-〔(1H-咪唑-1-基)苯基甲基〕苯甲酰胺(中間體53-b)。
實例8-bα)將25份5-氯-2-硝基苯甲醇、13.3份3，4-二氫-2H-吡喃、0.28份二氯甲烷和300份4-甲基苯磺酸的混合物攪拌，在回流溫度攪拌2小時。冷卻后，往其中加入Na2CO3，將全部物料攪拌10分鐘。過濾反應(yīng)混合物，蒸發(fā)濾液。殘留物與甲苯共蒸發(fā)，并用柱層析(硅膠;CHCl3)進一步純化。蒸發(fā)所需級分中的洗脫劑，殘留物與甲苯共蒸發(fā)，得36份(99.6%)2-〔(5-氯-2-硝基苯基)甲氧基〕四氫-2H-吡喃(中間體54-b)。
β)往7.13份氫化鈉在礦物油中的50%分解體和94份N，N-二甲基乙酰胺的混合物中滴加9.1份苯乙腈在18.8份N，N-二甲基乙酰胺中的溶液。停止逸出氫氣時，往其中加入1.28份三-2，2，2-(2-甲氧基乙氧基)乙胺和20.2份中間體54-b(即2-〔(5-氯-2-硝基苯基)甲氧基〕-四氫-2H-吡喃)在28.2份N，N-二甲基乙酰胺中的溶液。15分鐘后，將反應(yīng)混合物倒入冰水中，將全部物料進行中和。用二氯甲烷提取產(chǎn)物，將提取液干燥、過濾并蒸發(fā)，得26.2份(100%)4-硝基-α-苯基-3-〔〔(四氫-2H-吡喃-2-基)氧〕甲基〕苯乙腈(中間體55-b)。
γ)將26.2份中間體55-b(即4-硝基-α-苯基-3-〔〔(四氫-2H-吡喃-2-基)氧〕甲基〕苯乙腈)、10.2份碳酸鉀和376份N，N-二甲基乙酰胺的混合物在室溫下攪拌，同時鼓入空氣。將反應(yīng)混合物倒入水中，用異丙醚提取產(chǎn)物。將提取液干燥、過濾并蒸發(fā)，得25份(98.6%)〔4-硝基-3-〔〔(四氫-2H-吡喃-2-基)氧〕甲基〕苯基〕苯基甲酮(中間體56-b)。
δ)將20份中間體56-b(即〔4-硝基-3-〔〔(四氫-2H-吡喃-2-基)氧〕甲基〕苯基〕苯基甲酮)、2份噻吩在甲醇中4%的溶液和395份甲醇的混合物在常壓和室溫下用2份10%鈀/炭催化劑氫化過夜。加入四氫呋喃以溶解沉淀的反應(yīng)產(chǎn)物。濾出催化劑，蒸發(fā)濾液。殘留物從甲醇中重結(jié)晶。濾出產(chǎn)物，用甲醇和異丙醚洗滌并在60℃真空干燥，得14.93份(82.0%)(4-氨基-3-〔〔(四氫-2H-吡喃-2-基)氧〕甲基〕苯基〕苯基甲酮;mp.164.0℃(中間體57-b)。
ε)往攪拌和冷卻(10℃)的13.7份中間體57-b(即〔4-氨基-3-〔〔(四氫-2H-吡喃-2-基)氧〕甲基〕苯基〕苯基甲酮)在147份吡啶中的溶液中滴加7.14份氯甲酸乙酯。在10℃攪拌1小時后，將反應(yīng)混合物倒入700份水中。用二氯甲烷提取產(chǎn)物，提取液用水洗滌三次，干燥、過濾并蒸發(fā)。殘留物與乙醇共蒸發(fā)三次，然后從乙醇中結(jié)晶。濾出產(chǎn)物，用乙醇和異丙醚洗滌。在60℃真空干燥，得14.05份(83。5%)〔4-苯甲?；?2-〔〔(四氫-2H-吡喃-2-基)氧〕甲基〕苯基〕氨基甲酸乙酯;mp.115.9℃(中間體58-b)。
ζ)往2份中間體58-b(即〔4-苯甲?；?2-〔〔(四氫-2H-吡喃-2-基)氧〕甲基〕苯基〕氨基甲酸乙酯)、11.9份乙醇和22.3份四氫呋喃所成的溶液中加入0.2份硼氫化鈉?；旌衔镌谑覝叵聰嚢?小時，然后在40-50℃攪拌直到反應(yīng)完全。蒸發(fā)溶劑，殘留物溶于水中。用二氯甲烷提取產(chǎn)物，將提取液干燥、過濾并蒸發(fā)。殘留物與甲苯共蒸發(fā)并直接用于下一步反應(yīng)。產(chǎn)量2份(100%)〔4-(羥苯基甲基)-2-〔〔(四氫-3H-吡喃-2-基)氧〕甲基〕苯基〕氨基甲酸乙酯(中間體59-b)。
η)往2份中間體59-b(即〔4-(羥苯基甲基)-2-〔〔(四氫-2H-吡喃-2-基)氧〕甲基〕苯基〕氨基甲酸乙酯)在33.3份二氯甲烷中的攪拌溶液中滴加1.8份1，1′-羰基-二〔1H-咪唑〕在20份二氯甲烷中的溶液。在回流溫度攪拌3天后，將反應(yīng)混合物冷卻，用水洗滌二次。將有機層干燥、過濾并蒸發(fā)。殘留物用柱層析(硅膠;CHCl3/C2H5OH 98∶2)純化。蒸發(fā)所需級分中的洗脫劑，殘留物結(jié)晶出來。濾出結(jié)晶產(chǎn)物，在己烷中攪拌，真空干燥，得0.67份(41.1%)〔4-〔(1H-咪唑-1-基)苯基甲基〕-2-〔〔(四氫-2H-吡喃-2-基)氧〕甲基〕苯基〕氨基甲酸乙酯;mp.132.2℃(中間體60-b)。
θ)將10.5份中間體60-b(即〔4-〔(1H-咪唑-1-基)苯基甲基〕-2-〔〔(四氫-2H-吡喃-2-基)氧〕甲基〕苯基〕氨基甲酸乙酯)、5.5份4-甲基苯磺酸和198份乙醇所成的溶液在室溫攪拌一個周末，并在50-60℃進行短時間的攪拌。冷卻后，往其中加入乙醇和碳酸鈉。將全部物料攪拌15分鐘，然后過濾。將濾液蒸發(fā)，殘留物在二氯甲烷和水之間分配。分出有機層，水層用二氯甲烷再提取。將二氯甲烷層合并、干燥、過濾并蒸發(fā)。殘留物用柱層析(硅膠;CHCl3/CH3OH 95∶5)純化。蒸發(fā)所需級分中的洗脫劑，殘留物與甲苯共蒸發(fā)。濾出結(jié)晶產(chǎn)物，在異丙醚中攪拌，真空干燥，得4.65份(46.0%)〔2-(羥甲基)-4-〔(1H-咪唑-1-基)苯基甲基〕苯基〕氨基甲酸乙酯;mp.143.1℃(中間體61-b)。
ι)往5.9份中間體61-b(即〔2-(羥甲基)-4-〔(1H-咪唑-1-基)苯基甲基〕苯基〕氨基甲酸乙酯在798份二氯甲烷中的溶液中加入21.5份二氧化錳(Ⅳ)和催化量的KMnO4。在室溫攪拌18小時后，用硅藻土過濾反應(yīng)混合物，蒸發(fā)濾液。殘留物與甲苯共蒸發(fā)，并用柱層析(硅膠;CHCl3/CH3OH 95∶5)進一步純化。蒸發(fā)所需級分中的洗脫劑，殘留物溶于乙酸乙酯。將溶液濃縮，令其結(jié)晶。濾出結(jié)晶產(chǎn)物，在異丙醚中攪拌，真空干燥，得2.85份(48.8%)〔2-甲酰基-4-〔(1H-咪唑-1-基)苯基甲基〕苯基〕氨基甲酸乙酯;mp.107.0℃(中間體62-b)。
κ)將2份中間體62-b(即〔2-甲?；?4-〔(1H-咪唑-1-基)苯基甲基〕苯基〕氨基甲酸乙酯)在32.4份正丁醇中的溶液加到該殘留物中。將全部物料在室溫攪拌過夜，同時用甲胺飽和。蒸去溶劑，殘留物與甲苯共蒸發(fā)，得1.7份(82.3%)〔4-〔(1H-咪唑-1-基)苯基甲基〕-2-〔(甲基亞氨基)甲基〕苯基〕氨基甲酸乙酯(中間體63-b)。
實例9-b將68份中間體10-b(即〔3-(二甲氧基甲基)-4-硝基苯基〕苯基甲酮)、4份噻吩在甲醇中的4%溶液、20份氧化鈣和474份甲醇的混合物在室溫和常壓下用6份10%鈀/炭催化劑氫化24小時。濾出催化劑，蒸發(fā)濾液。殘留物與甲苯共蒸發(fā)，得59.1份(96.8%)〔4-氨基-3-(二甲氧基甲基)苯基〕苯基甲酮(中間體64-b)。
β)往22.1份中間體64-b(即〔4-氨基-3-(二甲氧基甲基)苯基〕苯基甲酮)在147份吡啶中的攪拌并冷卻(10℃)的溶液中滴加12.1份乙酰氯。在10℃攪拌0.5小時后，再在室溫攪拌過夜，將反應(yīng)混合物倒入水中。用異丙醚和二氯甲烷提取產(chǎn)物。將合并的提取液干燥、過濾并蒸發(fā)。殘留物溶于二氯甲烷。溶液依次用0.1NHCl、氨和水洗滌，然后干燥過濾并蒸發(fā)。得27.5份(100%)N-〔4-苯甲?；?2-(二甲氧基甲基)苯基〕乙酰胺(中間體65-b)。
γ)往25.6份中間體65-b(即N-〔4-苯甲?；?2-(二甲氧基甲基)苯基〕乙酰胺)在119份甲醇中的攪拌溶液中分批加入10.72份硼氫化鈉。在60℃攪拌一會，在室溫攪拌一個周末。蒸發(fā)反應(yīng)混合物，殘留物溶于水。用二氯甲烷提取產(chǎn)物兩次。將合并的提取液干燥、過濾并蒸發(fā)。殘留物用柱層析(硅膠;CH3COOC2H5/己烷50∶50→60∶40)純化。蒸發(fā)所需級分中的洗脫劑，得13.1份(50.8%)N-〔2-(二甲氧基甲基)-4-(羥苯基甲基)苯基〕乙酰胺(中間體66-b)。
δ)往13.1份中間體66-b(即N-〔2-(二甲氧基甲基)-4-(羥苯基甲基)苯基〕乙酰胺)在200份二氯甲烷中的回流溶液中滴加7.07份1，1′-羰基二〔1H-咪唑〕在106.4份二氯甲烷中的溶液?；亓?.5小時后，在室溫下攪拌過夜。反應(yīng)混合物用水洗兩次，干燥、過濾并蒸發(fā)，得16.6份(100%)N-〔2-(二甲氧基甲基)-4-〔(1H-咪唑-1-基)苯基甲基〕苯基〕乙酰胺(中間體67-b)。
ε)將2.5份中間體67-b(即N-〔2-(二甲氧基甲基)-4-〔(1H-咪唑-1-基)苯基甲基〕苯基乙酰胺)、52.5份乙酸和10份水所成溶液在回流溫度攪拌0.5小時。將反應(yīng)混合物蒸發(fā)，殘留物與甲苯共蒸發(fā)，得2.2份(100%)N-〔2-甲?；?4-〔(1H-咪唑-1-基)苯基甲基〕苯基〕乙酰胺(中間體68-b)。
實例10-b將13份N-〔6-(溴甲基)-4-羥基-2-喹唑啉基〕-2，2-二甲基丙酰胺、15.5份1H-咪唑和80份乙腈所成的溶液在回流溫度攪拌4小時。蒸發(fā)反應(yīng)混合物，用乙酸乙酯提取殘留物、用碳酸氫鈉水溶液洗滌提取液，干燥、過濾并蒸發(fā)。殘留物用柱層析(硅膠;CH2Cl2/CH3OH 98∶2)純化。蒸發(fā)所需級分中的洗脫劑，得4.3份(34.7%)N-〔4-羥基-6-(1H-咪唑-1-基甲基)-2-喹唑啉基〕-2，2-二甲基丙酰胺(中間體69-b)。
B-b)式(Ⅰ-b)最終喹唑啉化合物的制備實例11-b將3.6份6-(氯苯基甲基)-3，4-二氫-2(1H)-喹唑啉酮、5.3份1H-咪唑、60份乙腈和27.5份二甲亞砜的混合物在回流溫度攪拌4小時。濃縮后，殘留物用水洗滌兩次，溶于三氯甲烷和甲醇的混合物中(90∶10體積)，干燥、過濾并蒸發(fā)。殘留物用柱層析(硅膠;三氯甲烷和甲醇混合物，用氨飽和，(95∶5體積)純化。收集純級分，蒸去洗脫劑。殘留物用45份乙酸乙酯和幾滴水結(jié)晶。濾出產(chǎn)物，用乙酸乙酯和異丙醚洗滌，干燥，得2.3份(58.1%)3，4-二氫-6-〔(1H-咪唑-1-基)苯基甲基〕-2(1H)-喹唑啉酮;mp.222.5℃(化合物16-b)。
實例12-b將5.8份6-(氯苯基甲基)-2，4-(1H，3H)-喹唑啉二酮、10份1H-1，2，4-三唑和158份乙腈的混合物在室溫攪拌1小時，在回流溫度攪拌2小時。蒸發(fā)溶劑，殘留物用水洗滌。濾出沉淀，將其柱層析(硅膠;CH2Cl2/CH3OH 90∶10)純化。蒸發(fā)第一級分中的洗脫劑，殘留物用乙酸乙酯洗滌并干燥，得2.2份(34.1%)6-〔苯基(1H-1，2，4-三唑-1-基)甲基〕-2，4-(1H，3H)-喹唑啉二酮;mp.280.9℃(化合物40-b)。
實例13-b在氮氣氛下，往2.5份1H-1，2，4-三唑在70份1，4-二噁烷中的攪拌并冷卻(15℃)的溶液中滴加1份亞硫酰氯。在20℃攪拌10分鐘后，在20-25℃下往此混合物中分批加入2份6-(環(huán)丙基羥甲基)-3，4-二氫-2(1H)-喹唑啉酮在80份1，4-二噁烷中的溶液。在室溫攪拌過夜后，濾出沉淀的產(chǎn)物，用1，4-二噁烷洗滌，用柱層析(硅膠;二氯甲烷、甲醇和用氨飽和的甲醇(90∶5∶5體積比)的混合物為洗脫劑)純化。蒸發(fā)所需級分中的洗脫劑，殘留物進一步純化，先用HPLC柱層析(硅膠;二氯甲烷和甲醇96∶4和97.5∶2.5體積比混合物為洗脫劑)，然后用(RP18)柱層析(用水和甲醇80∶20混合物(體積比)為洗脫劑)純化。蒸發(fā)所需級分中的洗脫劑，殘留物在異丙醚中攪拌。濾出產(chǎn)物，用異丙醚洗滌，在60℃真空干燥，得0.04份(1.7%)6-〔環(huán)丙基(1H-1，2，4-三唑-1-基)-甲基〕-3，4-二氫-2(1H)-喹唑啉酮;mp.184.4℃(化合物25-b)。
實例14-b將13份N-〔6-(溴甲基)-4-羥基-2-喹唑啉基〕-2，2-二甲基丙酰胺和15.5份1H-咪唑在80份乙腈中的溶液在回流溫度攪拌4小時。濃縮反應(yīng)混合物，用乙酸乙酯提取濃縮物，將提取液用稀碳酸氫鈉溶液洗滌，干燥、過濾并蒸發(fā)。殘留物用柱層析純化(硅膠;CH2Cl2/CH3OH(98∶2體積比)混合物為洗脫劑)。收集純級份，蒸發(fā)洗脫液。將6.5份殘留物在75份3N鹽酸中的溶液在回流溫度攪拌2小時。將反應(yīng)混合物蒸發(fā)至干，殘留物溶在40%碳酸鉀溶液中。用CH2Cl2和乙醇的混合物提取產(chǎn)物。將提取液干燥、過濾并蒸發(fā)。殘留物用柱層析(硅膠;CH2Cl2、甲醇和氨水的混合物(90∶10∶0.1體積比)為洗脫液)純化。收集純級分，蒸發(fā)洗脫劑。殘留物在乙醇中轉(zhuǎn)變?yōu)辂}酸鹽。將該鹽濾出并從甲醇中結(jié)晶。濾出產(chǎn)品并干燥，得2.3份(23.8%)2-氨基-6-(1H-咪唑-1-基甲基)-4-喹唑啉酚二鹽酸鹽;mp.＞300℃(化合物36-b)。
實例15-b往1.7份〔4-〔(1H-咪唑-1-基)苯基甲基〕-2-〔(甲基氨基)甲基〕苯基〕氨基甲酸乙酯和31.6份乙醇的攪拌混合物中加入1份硼氫化鈉(分批)和55.3份甲醇。在40-50℃攪拌7小時后，將反應(yīng)混合物蒸發(fā)。殘留物溶于水中(往其中加入0.29份乙酸)，全部物料用NH3·H2O堿化。用二氯甲烷提取產(chǎn)物，將產(chǎn)物干燥、過濾并蒸發(fā)。殘留物用柱層析(硅膠;CHCl3/CH3OH 95∶5)純化。蒸發(fā)所需級分中的洗脫劑，殘留物從乙酸乙酯中結(jié)晶，得0.3份(20.1%)3，4-二氫-6-〔(1H-咪唑-1-基)苯基甲基〕-3-甲基-2(1H)-喹唑啉酮;mp.173.8℃(化合物23-b)。
實例16-b將2.2份N-(2-甲?；?4-〔(1H-咪唑-1-基)苯基甲基〕苯基〕乙酰胺和40份甲醇所成的溶液(用氨飽和)室溫攪拌1小時。蒸發(fā)后，加入二氯甲烷。將溶液過濾，蒸發(fā)濾液，殘留物用柱層析純化(硅膠;先用二氯甲烷和甲醇(97∶3體積比)混合物、然后用二氯甲烷和甲醇(94∶6體積比)混合物為洗脫劑)。蒸發(fā)所需級分中的洗脫劑，殘留物用21份乙醚結(jié)晶。濾出產(chǎn)物并干燥，得0.3份(14.7%)6-〔(1H-咪唑-1-基)苯基甲基〕-2-甲基喹唑啉;mp.129.6℃(化合物32-b)。
實例17-b往4.6份2-氨基-4-〔(1H-咪唑-1-基)苯基甲基〕苯甲酰胺在90份四氫呋喃中攪拌的溶液中加入3.52份1，1′-羰基二〔1H-咪唑〕。混合物先在室溫攪拌過夜，然后在回流溫度攪拌48小時。將溶液減壓濃縮。用水處理濃縮物。用二氯甲烷提取產(chǎn)物。在二氯甲烷層中沉淀出白色產(chǎn)物。將產(chǎn)物濾出并從熱乙腈中結(jié)晶。濾出產(chǎn)物，用乙腈和異丙醚洗滌，在60-70℃真空干燥，得1.77份(35.4%)7-〔(1H-咪唑-1-基)苯基甲基〕-2，4(1H，3H)-喹唑啉二酮;mp.287.2℃(化合物29-b)。
實例18-b將4.2份2-氨基-4-〔(1H-咪唑-1-基)苯基甲基〕苯甲酰胺、97份三甲氧基甲烷和1.3份甲酸的混合物在回流溫度攪拌5小時，再在室溫攪拌過夜。蒸發(fā)溶劑，殘留物溶于甲醇。該溶液用氨性甲醇堿化，然后蒸發(fā)。殘留物用柱層析純化兩次(硅膠;CHCl3/CH3OH 95∶5;CHCl3/CH3OH 90∶10)。蒸發(fā)所需級分中的洗脫劑，殘留物用乙腈結(jié)晶。濾出產(chǎn)物，用異丙醚洗滌并干燥，得1份(23.6%)7-〔(1H-咪唑-1-基)苯基甲基〕-4(3H)-喹唑啉酮;mp.205.0℃(化合物47-b)。
表6-b
＊在前面和以后的表中，p表示1H-唑-1-基甲基在喹唑啉部分上的位置。


C-b)藥理學(xué)實例本發(fā)明化合物的有用的藥理學(xué)性質(zhì)例如可以用下述實驗說明。
實例19-b外源性全反視黃酸的代謝試驗給重200～210g的Wistar雄性大鼠口服載體PEG200或40mg/kg的式(I-b)化合物。1小時后，用乙醚將大鼠麻醉并頸靜脈內(nèi)注射含20μg全反視黃酸的0.50ml鹽溶液。注射后兩小時，將大鼠斷頭殺死，借助于肝素收集血液。將血樣離心(1000g，15分)，回收血漿，以測定血漿中的全反視黃酸的量。該樣品用帶350nm紫外檢測器的HPLC進行分析，用峰面積積分法和外標法進行定量。在所用的條件下，用載體預(yù)處理的動物中視黃酸的血漿濃度測不出來(＜0.5ng/ml)，而按40mg/kg量給化合物16-b，18-b，19-b，22-b，24-b，42-b和46-b后，可使全反視黃酸從血漿中的回收增加到至少10ng/ml。
實例20-b內(nèi)源性全反視黃酸的代謝試驗給重200～210g的Wistar雄性大鼠口服載體PEG200或40mg/kg的式(I-b)化合物。給藥2小時后，將大鼠斷頭殺死，并借助于肝素收集血液。將血樣離心(1000g，15分)，回收血漿，以測定血漿中全反視黃酸的量。該樣品用帶350nm紫外檢測器的HPLC進行分析，用峰面積積分法和外標法進行定量。在所用的條件下，用載體預(yù)處理的動物中視黃酸的血漿濃度測不出來(＜0.5ng/ml)，而化合物18-b，19-b，20-b，24-b，38-b，42-b，43-b和46-b使從血漿中的全反視黃酸回收增加到至少1ng/ml。
A-c)合成式(Ⅰ-c)喹喔啉衍生物中中間體的制備實例1-c將10份5-甲基喹喔啉、10份1，3-二溴-5，5-二甲基咪唑烷-2，4-二酮、1.7份過氧苯甲酸和318份四氯化碳的混合物在2只250瓦燈下回流攪拌16小時。將反應(yīng)混合物冷卻，傾去有機層。濾出產(chǎn)物并干燥，得15.5份(100%)5-(溴甲基)喹喔啉(中間體1-c)。
實例2-cα)往30份(3，4-二氨基苯基)苯基甲酮在240份甲醇中的攪拌溶液里加入30份乙二醛40%水溶液。將反應(yīng)混合物在回流溫度攪拌3小時。冷卻至室溫后，濾出沉淀產(chǎn)物，用甲醇洗滌并干燥，得20份(59.3%)苯基(6-喹喔啉基)甲酮;mp.120℃(中間體2-c)。
β)往20份中間體2-c(即苯基(6-喹喔啉基)甲酮)在160份甲醇中攪拌并冷卻(5℃)的溶液中分批加入3.2份硼氫化鈉。加完后，將反應(yīng)混合物倒入水中，用二氯甲烷提取產(chǎn)物。提取液用水洗滌，干燥、過濾并蒸發(fā)至干，得20份(100%)α-苯基-6-喹喔啉甲醇，為油狀殘留物(中間體3-c)。
γ)在氮氣氛下往1.2份中間體3-c(即α-苯基-6-喹喔啉甲醇)、213份二氯甲烷和15.4份三乙胺的攪拌并冷卻(0℃)的混合物中加入8.8份甲磺酰氯在26.6份二氯甲烷中的溶液。室溫攪拌過夜后，蒸發(fā)反應(yīng)混合物，得54份(100%)α-苯基-6-喹喔啉甲醇甲磺酸酯，為油狀殘留物(中間體4-c)。
實例3-cα)在約55℃下，往6.9份3，4-二氨基苯甲醇、1份三乙胺和75份水的攪拌混合物中加入2.9份乙二醛的40%水溶液。將全部物料在55-60℃攪拌1小時。蒸發(fā)溶劑，殘留物用柱層析(硅膠;三氯甲烷和甲醇混合物(95∶5體積比)為洗脫劑)純化。收集純級分，蒸發(fā)洗脫劑。殘留物在異丙醇和乙醇中轉(zhuǎn)變?yōu)辂}酸鹽。濾出產(chǎn)物并干燥，得6.5份(66.1%)6-喹喔啉甲醇-鹽酸鹽;mp.＞300℃(中間體5-c)。
β)往10份中間體5-c(即6-喹喔啉甲醇)在133份二氯甲烷中的攪拌溶液中加入20份氧化錳(Ⅳ)。室溫攪拌3小時后，過濾反應(yīng)混合物，蒸發(fā)濾液，得6.6份(67.3%)6-喹喔啉甲醛;mp.134℃(中間體6-c)。
實例4-cα)往由55.1份1-溴丙烷、10.9份鎂和四氫呋喃預(yù)先制得的攪拌并回流的格利雅復(fù)合物中加入25份N-(4-甲?；交?乙酰胺在225份干燥四氫呋喃中的溶液。室溫攪拌1小時后，將反應(yīng)混合物倒入冰水和飽和氯化銨溶液中。傾出有機層(放置一邊)，用乙酸乙酯提取剩余物。將有機相合并，干燥、過濾并蒸發(fā)。殘留物用柱層析純化(硅膠;CHCl3/CH3OH 98∶2體積比為洗脫劑)。收集純級分，蒸發(fā)洗脫劑，得20份(64.3%)N-〔4-(1-羥丁基)苯基〕乙酰胺殘留物(中間體7-c)。
β)將10份中間體7-c(即N-〔4-(1-羥丁基)苯基〕乙酰胺)、16.2份1，1′-羰基二〔1H-咪唑〕和135份四氫呋喃的混合物在室溫攪拌17小時。蒸發(fā)反應(yīng)混合物，殘留物溶于三氯甲烷，有機相用10%碳酸鉀水溶液洗滌，干燥、過濾并蒸發(fā)。殘留物用HPLC柱層析純化(硅膠;CHCl3/CH3OH 95∶5體積比混合物為洗脫劑)。收集純級分，蒸發(fā)洗脫劑，得5.8份(45.0%)N-〔4-〔1-(1H-咪唑-1-基)丁基〕苯基〕乙酰胺;mp.186℃(中間體8-c)。
γ)往2.57份中間體8-c(即N-〔4-〔1-(1H-咪唑-1-基)丁基〕苯基〕乙酰胺和23.0份濃硫酸的攪拌并冷卻(0℃)的混合物中分批加入1.01份硝酸鉀。加完后，在0℃繼續(xù)攪拌30分鐘。將反應(yīng)混合物倒入碎冰中，用氨水處理至pH10。用三氯甲烷提取產(chǎn)物。將提取液干燥、過濾并蒸發(fā)，得3份(99.4%)N-〔4-〔1-(1H-咪唑-1-基)丁基〕-2-硝基苯基〕乙酰胺殘留物(中間體9-c)。
δ)將11.5份中間體9-c(即N-〔4-〔1-(1H-咪唑-1-基)丁基〕-2-硝基苯基〕乙酰胺)和150份3N鹽酸的混合物回流攪拌3小時。將反應(yīng)混合物倒入碎冰中，全部物料用濃氨水中和。用二氯甲烷提取產(chǎn)物。將提取液干燥、過濾并蒸發(fā)，得8.8份(88.9%)4-〔1-(1H-咪唑-1-基)丁基〕-2-硝基苯胺殘留物(中間體10-c)。
按類似方法還制得4-〔1-(1H-咪唑-1-基)丙基〕-2-硝基苯胺殘留物(中間體11-c);
4-〔1-(1H-咪唑-1-基)-3-甲基丁基〕-2-硝基苯胺殘留物(中間體12-c);和4-〔1-(1H-咪唑-1-基)-2-甲基丙基〕-2-硝基苯胺(中間體13-c)。
實例5-cα)往30份1-(4-氨基-3-硝基苯基)-2-甲基-1-丙酮和390份二氯甲烷的攪拌并冷卻(冰浴，0℃)的混合物中滴加33份乙酰氯。加完后，反應(yīng)混合物室溫攪拌12小時。全部物料倒入水中，并在加入碳酸鈉后繼續(xù)攪拌15分鐘。將分出的有機層干燥、過濾并蒸發(fā)，得36份(100%)N-〔4-(2-甲基-1-氧代丙基)-2-硝基苯基〕乙酰胺(中間體14-c)。
β)往30份中間體14-c(即N-〔4-(2-甲基-1-氧代丙基)-2-硝基苯基〕乙酰胺)在240份甲醇中攪拌并冷卻(冰水，10℃)的溶液中滴加4.5份硼氫化鈉。加完后，繼續(xù)攪拌1小時。蒸發(fā)反應(yīng)混合物，殘留物用二氯甲烷提取(3×104份)。合并的提取液用水洗滌，干燥、過濾并蒸發(fā)，得32份(100%)N-〔4-(1-羥基-2-甲基丙基)-2-硝基苯基〕乙酰胺(中間體15-c)。
γ)往36份中間體15-c(即N-〔4-(1-羥基-2-甲基丙基)-2-硝基苯基〕乙酰胺)和390份二氯甲烷的攪拌溶液中加入35.0份三乙胺。冷卻至0℃后，往上述混合物中滴加20.0份甲磺酰氯。加完后，繼續(xù)室溫攪拌12小時。將全部物料倒入水中，在攪拌下加入碳酸鈉。用二氯甲烷提取產(chǎn)物。將提取液干燥、過濾并蒸發(fā)，得39份(100%)N-〔4-(1-氯-2-甲基丙基)-2-硝基苯基〕乙酰胺(中間體16-c)。
δ)將40份中間體16-c(即N-〔4-(1-氯-2-甲基丙基)-2-硝基苯基〕乙酰胺)、51份13-1，2，4-三唑、50份碳酸鉀和400份乙腈的混合物在回流溫度攪拌2小時。冷卻后，將全部物料蒸發(fā)至干，殘留物溶于300份水中。用二氯甲烷提取產(chǎn)物。將提取液干燥、過濾并蒸發(fā)。殘留物用柱層析純化(硅膠;CH2Cl2/CH3OH 98∶2體積比混合物作洗脫劑)。收集純級分，蒸發(fā)洗脫液，得22份(49.0%)N-〔4-〔2-甲基-1-(1H-1，2，4-三唑-1-基)丙基〕-2-硝基苯基〕乙酰胺油狀物(中間體17-c)。
ε)將20份中間體17-c(即N-〔4-〔2-甲基-1-(1H-1，2，4-三唑-1-基)丙基〕-2-硝基苯基〕乙酰胺)和200份2N鹽酸的混合物在室溫攪拌12小時。將反應(yīng)混合物倒入500份水中，全部物料用濃碳酸鉀溶液中和。用二氯甲烷提取產(chǎn)物(3×130份)。將合并的提取液干燥、過濾并蒸發(fā)至干。殘留物用異丙醚結(jié)晶，得18.5份(97.7%)4-〔2-甲基-1-(1H-1，2，4-三唑-1-基)丙基〕-2-硝基苯胺;mp.206℃(中間體18-c)。
按類似方法還制得 實例6-cα)將1.61份硼氫化鈉滴加到11份(4-氨基-3-硝基苯基)(2-氟苯基)甲酮在120份甲醇中攪拌的溶液中。加完后，繼續(xù)在室溫攪拌1小時。將反應(yīng)混合物倒入水中，用75份三氯甲烷提取三次。將合并的提取液干燥、過濾并蒸發(fā)，得11.3份(100%)4-氨基-α-(2-氟苯基)-3-硝基苯甲醇殘留物(中間體26-c)。
β)將11.1份中間體26-c(即4-氨基-α-(2-氟苯基)-3-硝基苯甲醇)、13.7份1，1′-羰基二〔1H-咪唑〕和90份N，N-二甲基甲酰胺的混合物在室溫攪拌12小時。蒸發(fā)至干后，殘留物溶于二氯甲烷中。有機相用50份水洗滌，干燥、過濾并蒸發(fā)。殘留物用柱層析純化(硅膠;CH2Cl2/CH3OH 95∶5體積比混合物為洗脫劑)。收集純級分，蒸發(fā)洗脫劑，得6.5份(49.5%)4-〔(2-氟苯基)(1H-咪唑-1-基)甲基〕-2-硝基苯胺;mp.176℃(中間體27-c)。
按類似方法還制得
實例7-cα)往30份1-(4-氯-3-硝基苯基)-2-甲基-1-丙酮在240份甲醇中攪拌的溶液中加入20份甲胺在160份甲醇中的溶液。在60℃攪拌12小時后，將反應(yīng)混合物蒸發(fā)至干，得30份(100%)2-甲基-1-〔4-(甲基氨基)-3-硝基苯基〕-1-丙酮殘留物(中間體45-c)。
β)往30份中間體45-c(即2-甲基-1-〔4-(甲基氨基)-3-硝基苯基〕-1-丙酮在320份甲醇中攪拌的溶液中滴加15份硼氫化鈉(溫度保持在20℃)。加完后，在室溫繼續(xù)攪拌30分鐘。將反應(yīng)混合物倒入水中，用三氯甲烷提取產(chǎn)物。將提取液干燥、過濾并蒸發(fā)至干，得30份(100%)4-(甲基氨基)-α-(1-甲基乙基)-3-硝基苯甲醇油狀殘留物(中間體46-c)。
γ)往30份中間體46-c(即4-(甲基氨基)-α-(1-甲基乙基)-3-硝基苯甲醇在270份干燥四氫呋喃中攪拌的溶液中加入43.4份1，1′-羰基二〔1H-咪唑〕。在室溫攪拌24小時后，將反應(yīng)混合物蒸發(fā)至干。殘留物溶于三氯甲烷和10%碳酸鉀溶液中。將分出的有機層干燥、過濾并蒸發(fā)至干。殘留物用柱層析純化(硅膠;三氯甲烷和甲醇99∶1體積比混合物為洗脫劑)。收集純級分，蒸發(fā)洗脫劑，得15份(40.9%)4-〔1-(1H-咪唑-1-基)-2-甲基丙基〕-N-甲基-2-硝基苯胺殘留物(中間體47-c)。
實例8-c往7份4-〔1-(1H-咪唑-1-基)丙基〕-2-硝基苯胺在126份1，2-二氯乙烷中攪拌并冷卻(0℃)的溶液中加入9.6份2-甲基苯乙酰氯。在室溫攪拌12小時后，將反應(yīng)混合物倒入冰水中，用二氯甲烷提取產(chǎn)物。將提取液干燥、過濾并真空蒸發(fā)。油狀殘留物用柱層析純化(硅膠;二氯甲烷和甲醇98∶2體積比混合物為洗脫劑)。蒸發(fā)所需級分中的洗脫劑，得9.6份(89.3%)N-〔4-〔1-(1H-咪唑-1-基)丙基〕-2-硝基苯基〕-2-甲基苯乙酰胺;mp.122℃(中間體48-c)。
按類似方法還制得

實例9-c往8份4-(1H-咪唑-1-基)甲基-2-硝基苯胺和106份二氯甲烷的攪拌并冷卻(0℃)的混合物中加入3.4ml4-亞甲基氧雜環(huán)丁-2-酮。在0℃攪拌1小時后，加入另一部分3.4ml4-亞甲基氧雜環(huán)丁-2-酮，在此低溫下繼續(xù)攪拌1小時。反應(yīng)混合物用8份甲醇稀釋并蒸發(fā)至干。殘留物從丙酮中結(jié)晶，得7.6份(68.7%)N-〔4-(1H-咪唑-1-基)甲基-2-硝基苯基〕-3-氧代丁酰胺;mp.172℃(中間體85-c)。
按類似方法還制得
實例10-c將10份4-〔1-(1H-咪唑-1-基)-2-甲基丙基〕-2-硝基苯胺、20份β-氧代苯丙酸乙酯和174份苯所成的溶液在回流溫度攪拌36小時。冷卻后，蒸發(fā)反應(yīng)混合物。殘留物用柱層析純化(硅膠;CH2Cl2/CH3OH 98∶2體積比混合物為洗脫劑)。收集純級分，蒸發(fā)洗脫劑，得7份(44.8%)N-〔4-〔1-(1H-咪唑-1-基)-2-甲基丙基〕-2-硝基苯基〕-β-氧代苯丙酰胺;mp.106℃(中間體96-c)。
按類似方法還制得N-〔4-〔1-(1H-咪唑-1-基)乙基〕-2-硝基苯基〕-β-氧代苯丙酰胺;mp.172℃(中間體97-c);
N-〔4-(1H-咪唑-1-基甲基)-2-硝基苯基〕-β-氧代苯丙酰胺;mp.98℃(中間體98-c);和N-〔4-(1H-咪唑-1-基)苯基甲基〕-2-硝基苯基〕-β-氧代苯丙酰胺(中間體99-c)。
實例11-c往13份4-〔1-(1H-咪唑-1-基)-2-甲基丙基〕-2-硝基苯胺在195份二氯甲烷中的攪拌溶液中加入19份3-氯苯乙酰氯在65份二氯甲烷中的溶液。在室溫攪拌4小時后，加入10.1份三乙胺。反應(yīng)混合物用水洗滌，干燥、過濾并蒸發(fā)，得39份(100%)3-氯-N-〔4-〔1-(1H-咪唑-1-基)-2-甲基丙基〕-2-硝基苯基〕苯乙酰胺油狀殘留物(中間體100-c)。
按類似方法還制得表5-c
實例12-c在氮氣氛下，往10份4-〔2-甲基-1-(1H-1，2，4-三唑-1-基)丙基〕-2-硝基苯胺和6.7份吡啶在195份二氯甲烷中的攪拌并冷卻(5℃)的溶液中加入14.4份4-氯苯乙酰氯在39份二氯甲烷中的溶液。在室溫攪拌過夜后，反應(yīng)混合物用水洗滌，干燥、過濾并蒸發(fā)。殘留物用柱層析純化(硅膠;CH2Cl2/CH3OH 99∶1體積比混合物為洗脫劑)。蒸發(fā)所需級分中的洗脫劑，得11份(69.9%)4-氯-N-〔4-〔2-甲基-1-(1H-1，2，4-三唑-1-基)丙基〕-2-硝基苯基〕苯乙酰胺(中間體112-c)。
按類似方法還制得4-氟-N-〔4-〔2-甲基-〕-(1H-1，2，4-三唑-1-基)丙基〕-2-硝基苯基〕苯乙酰胺(中間體113-c);
3-氟-N-〔4-〔2-甲基-1-(1H-1，2，4-三唑-1-基)丙基〕-2-硝基苯基〕苯乙酰胺(中間體114-c);
N-〔4-〔2-甲基-1-(1H-1，2，4-三唑-1-基)丙基〕-2-硝基苯基〕-3-噻吩基乙酰胺(中間體115-c);和3-氯-N-〔4-〔2-甲基-1-(1H-1，2，4-三唑-1-基)丙基〕-2-硝基苯基〕苯乙酰胺(中間體116-c)。
實例13-c在0.5×105帕壓力和室溫下，在帕爾裝置中將31份4-〔1-(1H-咪唑-1-基)-2-甲基丙基〕-2-硝基苯胺和240份乙醇的混合物用30份阮內(nèi)鎳催化劑氫化。當吸收了計算量的氫氣后，用硅藻土濾出催化劑，蒸發(fā)濾液，得27.4份(100%)4-〔1-(1H-咪唑-1-基)-2-甲基丙基〕-1，2-苯二胺殘留物(中間體117-c)。
按類似方法還制得表6-c
B-c)最終的式(I-c)喹喔啉化合物的制備實例14-c將15.5份5-(溴甲基)喹喔啉、23.5份1H-咪唑和160份乙腈的混合物在回流溫度攪拌1.5小時，蒸發(fā)反應(yīng)混合物，殘留物吸收在水中。用65份二氯甲烷提取產(chǎn)物三次。將合并的提取液干燥、過濾并蒸發(fā)。殘留物用柱層析(硅膠;二氯甲烷和甲醇混合物(95∶5體積比)為洗脫劑)純化。收集純級分，蒸發(fā)洗脫劑。殘留物用丙酮和異丙醚的混合物重結(jié)晶。濾出產(chǎn)物并干燥，得3份(20.5%)5-(1H-咪唑-1-基甲基)喹喔啉;mp.121.2℃(化合物41-c)。
實例15-c將10.4份α-苯基-6-喹喔啉甲醇甲磺酸酯、12份1H-1，2，4-三唑和79份乙腈的混合物在回流溫度攪拌過夜。將反應(yīng)混合物蒸發(fā)，殘留物用乙酸乙酯提取。將提取液干燥、過濾并蒸發(fā)。殘留物用柱層析(硅膠;CH2Cl2/CH3OH 96∶4)純化。蒸發(fā)所需級分中的洗脫劑，殘留物用異丙醇和異丙醚混合物結(jié)晶，得0.9份(9.5%)6-〔苯基(4H-1，2，4-三唑-4-基)甲基〕喹喔啉;mp.98.1℃(化合物50-c)。
實例16-c將7.8份6-喹喔啉甲醛和24.3份1，1′-羰基雙(1H-咪唑〕的混合物在100℃攪拌1小時。冷卻后，將反應(yīng)混合物在水和乙酸乙酯之間分配。將有機層干燥、過濾并蒸發(fā)。殘留物用柱層析(硅膠;CH2Cl2/CH3OH/NH3·H2O 85∶15∶1)純化。蒸發(fā)所需級分中的洗脫劑，殘留物在丙酮中轉(zhuǎn)化成4-甲基苯磺酸鹽(1∶2)得7份(23.0%)6-〔二(1H-咪唑-1-基)甲基〕喹喔啉4-甲基苯磺酸鹽(1∶2);mp.240.3℃(化合物51-c)。
實例17-cα)將3.76份4-(1H-咪唑-1-基甲基)-1，2-苯二胺、4.5份二苯基乙二酮和80份乙醇的混合物在回流溫度攪拌4小時。將反應(yīng)混合物濃縮，將濃縮物用柱層析(硅膠;CHCl3和CH8OH 95∶5體積比混合物為洗脫劑)純化、收集純級分，蒸發(fā)洗脫劑。殘留物用乙醚和乙醇混合物結(jié)晶。濾出產(chǎn)物并干燥，得4份(55%)6-(1H-咪唑-1-基甲基)-2，3-二苯基喹喔啉;mp.159.3℃(化合物8-c)。
β)基本上按照實例17α中的同樣方法，只是用乙二醛代替二苯基乙二酮，并用4-〔(1H-咪唑-1-基)苯基甲基〕-1，2-苯二胺代替4-(1H-咪唑-1-基甲基)-1，2-苯二胺，制得6-〔(1H-咪唑-1-基)(苯基)甲基〕喹喔啉;mp.126.8℃(化合物5-c)。
γ)基本上按照實例17-c-β中所述的方法，只是用2，3-丁二酮代替乙二醛，制得了6-〔(1H-咪唑-1-基)(苯基)甲基〕-2，3-二甲基喹喔啉-水合物;mp.82.9℃(化合物6-c)。
實例18-cα)將8.1份4-〔(3-氟苯基)(1H-咪唑-1-基)甲基〕-1，2-苯二胺、5份乙二醛和80份甲醇的混合物在回流溫度下攪拌。加完后，將反應(yīng)混合物蒸發(fā)至干，殘留物吸收在水中，用三氯甲烷提取產(chǎn)物。將提取液干燥、過濾并蒸發(fā)。殘留物用柱層析(硅膠;二氯甲烷和甲醇(98∶2體積比)為洗脫劑)純化。收集純級分，蒸發(fā)洗脫劑。殘留物用異丙醚重結(jié)晶。濾出產(chǎn)物并干燥，得6.35份(74.5%)6-〔(3-氟苯基)(1H-咪唑-1-基)甲基〕喹喔啉;mp.109.7℃(化合物15-c)。
β)基本上按照實例18-c-α的相同步驟，只是用2，3-丁二酮代替乙二醛，制得6-〔(3-氟苯基)(1H-咪唑-1-基)甲基〕-2，3-二甲基喹喔啉;mp.81.4℃(化合物19-c)。
實例19-c往4.5份6-〔1-(1H-咪唑-1-基)-2-甲基丙基〕喹喔啉在79份甲醇中的冷卻(0-5℃)溶液中分批加入4.5份硼氫化鈉。在0-5℃攪拌3小時后，加入水。用二氯甲烷提取產(chǎn)物，將提取液干燥、過濾并蒸發(fā)。殘留物用柱層析(硅膠;CH2Cl3/CH3OH/NH3·H2O 90∶10∶0.1)純化。蒸發(fā)所需級分中的洗脫劑，殘留物在乙醇中轉(zhuǎn)變?yōu)橐叶猁}(2∶5)，得1份(11.5%)1，2，3，4-四氫-6-〔1-(1H-咪唑-1-基)-2-甲基丙基〕喹喔啉乙二酸鹽(2∶5)半水合物;mp.145.6℃(化合物1-c)。
實例20-cα)將9.1份4-〔(3-氯苯基)(1H-咪唑-1-基)甲基〕-1，2-苯二胺、3.7份2-氧代丙酸乙酯和160份甲醇的混合物在回流溫度攪拌30分鐘。將反應(yīng)混合物蒸發(fā)至干。殘留物用36份丙酮和4份甲醇的混合物結(jié)晶。室溫攪拌30分鐘后，濾出沉淀的產(chǎn)物(將濾液放置一邊)并用甲醇和二氯甲烷混合物重結(jié)晶。濾出產(chǎn)物并干燥，得3份(28.1%)6-〔(3-氯苯基)(1H-咪唑-1-基)甲基〕-3-甲基-2(1H)-喹喔啉酮;mp.270.9℃(化合物73-c)。將上述濾液蒸發(fā)。殘留物用柱層析(硅膠;二氯甲烷和甲醇(95∶5體積比)混合物為洗脫劑)純化。收集純級份，蒸發(fā)洗脫劑。殘留物溶于2-丁酮和丙酮混合物中，將全部物料放置幾天。濾出沉淀的產(chǎn)物并干燥，得1.4份(11.5%)7-〔(3-氯苯基)(1H-咪唑-1-基)甲基〕-3-甲基-2(1H)-喹喔啉酮半水合物;mp.201.9℃(化合物81-c)。
β)基本上按照實例20-c-α的同樣步驟，只是用4-甲基-2-氧代戊酸乙酯代替2-氧代丙酸乙酯，用4-〔1-(1H-咪唑-1-基)-2-甲基丙基〕-1，2-苯二胺代替4-〔(3-氯苯基)-(1H-咪唑-1-基)甲基〕-1，2-苯二胺，制得6-〔1-(1H-咪唑-1-基)-2-甲基丙基〕-3-(2-甲基丙基)-2(1H)-喹喔啉酮;mp.197.4℃(化合物101-c)和7-〔1-(1H-咪唑-1-基)-2-甲基丙基〕-3-(2-甲基丙基)-2(1H)-喹喔啉酮;mp.173.5℃(化合物102-c)。
γ)基本上按照實例20-c-β中的同樣方法，只是用3-甲基-2-氧代丁酸乙酯代替4-甲基-2-氧代戊酸乙酯，制得7-〔1-(1H-咪唑-1-基)-2-甲基丙基〕-3-(1-甲基乙基)-2(1H)-喹喔啉酮;mp.186.7℃(化合物106-c)和6-〔1-(1H-咪唑-1-基)-2-甲基丙基〕-3-(1-甲基乙基)-2(1H)-喹喔啉酮;mp.187.4℃(化合物117-c)。
δ)基本上按照實例20-c-β中的同樣方法，只是用α-氧代苯乙酸甲酯代替4-甲基-2-氧代戊酸乙酯，制得6-〔1-(1H-咪唑-1-基)-2-甲基丙基〕-3-苯基-2(1H)-喹喔啉酮;mp.209.6℃(化合物89-c)和7-〔1-(1H-咪唑-1-基)-2-甲基丙基〕-3-苯基-2(1H)-喹喔啉酮;mp.281.0℃(化合物91-c)。
ε)基本上按照實例20-c-α中的同樣方法，只是用2-甲基-3-氧代-1，4-丁二酸二乙酯代替二氧代丙酸乙酯，并用4-〔(1H-咪唑-1-基)甲基〕-1，2-苯二胺代替4-〔(3-氯苯基)(1H-咪唑-1-基)甲基〕-1，2-苯二胺，制得3，4-二氫-7-(1H-咪唑-1-基甲基)-α-甲基-3-氧代-2-喹喔啉乙酸乙酯;mp.208.1℃(化合物87-c)和3，4-二氫-6-(1H-咪唑-1-基甲基)-α-甲基-3-氧代-2-喹喔啉乙酸乙酯;mp.223.4℃(化合物88-c)。
實例21-cα)往901份4-〔(3-氯苯基)(1H-咪唑-1-基)甲基〕-1，2-苯二胺在80份乙酸和20份水中的攪拌并冷卻(0℃)的溶液中分批加入5.8份4-甲基-2-氧代戊酸乙酯。加完后，室溫繼續(xù)攪拌4小時。將反應(yīng)混合物倒入100份水中，全部物料用3N氫氧化鈉中和。用二氯甲烷提取產(chǎn)物。將提取液干燥、過濾并蒸發(fā)。殘留物用柱層析(硅膠;CH2Cl2/CH3OH(95∶5體積比)為洗脫液)純化。合并純級分，蒸發(fā)洗脫劑。殘留物用丙酮和乙醚結(jié)晶。濾出產(chǎn)物(濾液放置一邊)并干燥，得1.5份(12.6%)6-(3-氯苯基)(1H-咪唑-1-基)甲基〕-3-(2-甲基丙基)-2(1H)-喹喔啉酮;mp.209.7℃(化合物178-c)。
將上述濾液蒸發(fā)，殘留物用HPLC柱層析(硅膠;CH2Cl2/CH3OH(95∶5體積比)為洗脫劑)進一步純化。收集純級分，蒸發(fā)洗脫劑。將殘留物結(jié)晶兩次，得1.2份(10.0%)7-〔(3-氯苯基)(1H-咪唑-1-基)甲基〕-3-(2-甲基丙基)-2(1H)-喹喔啉酮，mp.215.2℃(化合物177-c)。
β)基本上按照實例21-c-α中的同樣方法，只是用3-甲基-2-氧代丁酸甲酯代替4-甲基-2-氧代戊酸乙酯，制得6-〔(3-氯苯基)(1H-咪唑-1-基)甲基〕-3-(1-甲基乙基〕-2(1H)-喹喔啉酮;mp.188.8℃(化合物181-c)和7-〔(3-氯苯基)(1H-咪唑-1-基)甲基〕-3-(1-甲基乙基)-2(1H)-喹喔啉酮;(化合物313-c)。
實例22-c將8.8份4-〔1-(1H-咪唑-1-基)-2-甲基丙基〕-1，2-苯二胺、3份2-氧代乙酸-水合物和80份甲醇的混合物在回流溫度攪拌4小時。將反應(yīng)混合物蒸發(fā)至干，殘留物用柱層析(硅膠;CH2Cl2/CH3OH(98∶2體積比)為洗脫劑)純化。收集含兩種異構(gòu)體的級分，蒸發(fā)洗脫劑。結(jié)晶法分開異構(gòu)體;先從2-丁酮和丙酮的混合物中結(jié)晶，然后從2-丁酮中結(jié)晶。將第一種產(chǎn)物濾出并干燥，得1.25份(12.3%)7-〔1-(1H-咪唑-1-基)-2-甲基丙基〕-2(1H)-喹喔啉酮;mp.246.3℃(化合物90-c)。
將第二種產(chǎn)物濾出并干燥，得0.5份(4.9%)6-〔1-(1H-咪唑-1-基)-2-甲基丙基〕-2(1H)-喹喔啉酮;mp.193.9℃(化合物94-c)。
實例23-cα)往9份4-〔1-(1H-咪唑-1-基)-2-甲基丙基〕-1，2-苯二胺在80份乙酸的20分水中的攪拌并冷卻(0℃)的混合物中加入5份2-氧代戊酸。將反應(yīng)混合物在室溫攪拌12小時。將全部物料倒入冰水中，用3N氫氧化鈉溶液中和。用130份二氯甲烷提取產(chǎn)物3次。將合并的提取液干燥、過濾并蒸發(fā)。為了得到6-〔1-(1H-咪唑-1-基)-2-甲基丙基〕-3-丙基-2(1H)-喹喔啉酮，將殘留物用柱層析(HPLC)純化(硅膠;CH2Cl2/CH3OH(98∶2體積比)為洗脫劑)，收集純級分，蒸發(fā)洗脫劑。殘留物從2-丁酮和乙醚混合物中結(jié)晶。濾出沉淀的產(chǎn)物，在冷的4-甲基-2-戊酮中攪拌。過濾后，產(chǎn)物從甲醇和丙酮混合物中結(jié)晶，得1.6份(13.2%)上述產(chǎn)物;mp.259.7℃(化合物100-c)。
為了得到7-〔1-(1H-咪唑-1-基)-2-甲基丙基〕-3-丙基-2(1H)-喹喔啉酮，將殘留物用柱層析(硅膠;CH2CH2/異丙醇/NH3·H2O(90∶10∶0.1體積比)為洗脫劑)純化。收集純級分，蒸發(fā)洗脫劑。殘留物用乙腈和乙醚混合物結(jié)晶。濾出沉淀的產(chǎn)物，先用甲醇和乙腈的混合物結(jié)晶三次，再用甲醇、乙酸乙酯和異丙醇混合物結(jié)晶二次，得1.45份(12.0%)上述產(chǎn)物;mp.176.0℃(化合物140-c)。
β)基本上按照實例23-c-α中的同樣方法，只是用2-氧代丁酸代替2-氧代戊酸，制得3-乙基-6-〔1-(1H-咪唑-1-基)-2-甲基丙基〕-2(1H)-喹喔啉酮;mp.203.7℃(化合物104-c)，和3-乙基-7-〔1-(1H-咪唑-1-基)-2-甲基丙基〕-2(1H)-喹喔啉酮;(化合物314-c)。
實例24-c將15份4-〔1-(1H-咪唑-1-基)-2-甲基丙基〕-1，2-苯二胺和12.5份2-氧代-1，3-丙二酸二乙酯在80份乙醇中的溶液在回流溫度攪拌2小時。蒸發(fā)反應(yīng)混合物，殘留物用柱層析(硅膠;CH2Cl2/CH3OH(95∶5體積比)為洗脫劑)純化。收集純級分，蒸發(fā)洗脫劑。殘留物用乙腈和乙醇混合物結(jié)晶。濾出產(chǎn)物并干燥，得3.1份(14.0%)3，4-二氫-7-〔1-(1H-咪唑-1-基)-2-甲基丙基〕-3-氧代-2-喹喔啉甲酸乙酯;mp.229.7℃(化合物107-c)。
蒸發(fā)除去結(jié)晶后的濾液，殘留物用乙腈和乙醇混合物重結(jié)晶。濾出產(chǎn)物并干燥，得2.2份(10.0%)3，4-二氫-6-〔1-(1H-咪唑-1-基)-2-甲基丙基〕-3-氧代-2-喹喔啉甲酸乙酯;mp.184.8℃(化合物116-c)。
實例25-c將7份N-〔4-〔1-(1H-咪唑-1-基)-2-甲基丙基〕-2-硝基苯基〕-β-氧代苯丙酰胺、7.03份碳酸鉀和70份水的混合物在回流溫度攪拌1.5小時。冷卻后，全部物料用3N鹽酸處理至pH7。用CH2Cl2提取產(chǎn)物(3×104份)。將合并的提取液干燥、過濾并蒸發(fā)。殘留物溶于乙醇。濾出產(chǎn)物并干燥，得5.1份(73.0%)3-苯甲?；?6-〔1-(1H-咪唑-1-基)-2-甲基苯基〕-2(1H)-喹喔啉酮，N4-氧化物-水合物;mp.210.0℃(化合物154-c)。
實例26-c將12份N-〔4-〔(3-氯苯基)(1H-咪唑-1-基)甲基〕-2-硝基苯基〕-3-氧代丁酰胺和120份6.5%氫氧化鈉溶液的混合物在80℃攪拌15分鐘。冷卻后，得到產(chǎn)物，為10.25份(100%)6-〔(3-氯苯基)(1H-咪唑-1-基)甲基〕-2(1H)-喹喔啉酮，N4-氧化物(化合物175-c)。
實例27-c在氮氣氛下往11份4-氯-N-〔4-〔2-甲基-1-(1H-1，2，4-三唑-1-基)丙基〕-2-硝基苯基〕苯乙酰胺和49份吡啶的攪拌混合物中加入3.6份2-甲基-2-丙醇鉀鹽。在室溫攪拌1小時后，將反應(yīng)混合物倒入冰水中。全部物料用3N鹽酸中和，用二氯甲烷提取產(chǎn)物。將提取液干燥、過濾并蒸發(fā)。殘留物用柱層析(硅膠;CH2Cl2/CH3OH 98∶2)純化。蒸發(fā)所需級分中的洗脫劑)，得6.6份(61.8%)3-(4-氯苯基)-6-〔2-甲基-1-(1H-1，2，4-三唑-1-基)丙基〕-2(1H)-喹喔啉酮，N4-氧化物(化合物221-c)。
實例28-c將14.5份3-氟-N-〔4-〔1-(1H-咪唑-1-基)-2-甲基丙基〕-2-硝基苯基〕苯乙酰胺在49份吡啶和10份20%氫氧化鉀溶液中的溶液在85℃攪拌1小時。將反應(yīng)混合物倒入碎冰中，用2N硫酸中和。蒸發(fā)后，殘留物用柱層析(硅膠;CH2Cl2/CH3OH/NH3·H2O 95∶5∶0.5體積比)純化。收集純級分，蒸發(fā)洗脫劑。殘留物從二氯甲烷和異丙醚中結(jié)晶。濾出產(chǎn)物并干燥，得4.3份(67.6%)3-(3-氟苯基)-6-〔1-(1H-咪唑-1-基)-2-甲基丙基〕-2(1H)-喹喔啉酮，N4-氧化物;mp.212.9℃(化合物166-c)。
實例29-c將5份4-(1H-咪唑-1-基甲基)-1，2-苯二胺、4份乙二酸二乙酯和40份甲醇的混合物在室溫攪拌4小時。濾出沉淀的產(chǎn)物并干燥，得4份(62.3%)6-(1H-咪唑-1-基甲基)-2，3-(1H，4H)-喹喔啉二酮;mp.＞300℃(化合物315-c)。
實例30-c在2×105Pa和室溫下，用0.5份阮內(nèi)鎳催化劑將3份6-〔1-(1H-咪唑-1-基)戊基〕-3-苯基-2(1H)-喹喔啉酮，N4-氧化物在80份甲醇中的溶液氫化過夜。用硅藻土濾出催化劑，蒸發(fā)濾液。殘留物用乙腈結(jié)晶。得2.5份(87.2%)6-〔1-(1H-咪唑-1-基)戊基〕-3-苯基-2(1H)-喹喔啉酮;mp.192.4℃(化合物162-c)。
實例31-c在3×105Pa和室溫下，在氮氣保護下，在帕爾裝置中用10份阮內(nèi)鎳催化劑將10.25份6-〔(3-氯苯基)(1H-咪唑-1-基)甲基〕-2(1H)-喹喔啉酮，N4-氧化物、120份6.5%NaOH溶液和120份水的混合物氫化1小時。用硅藻土過濾全部物料，濾液用3N鹽酸處理至pH7。用CH2Cl2/CH3OH提取產(chǎn)物。將提取液干燥、過濾并蒸發(fā)。殘留物用柱層析(硅膠;CH2Cl2/CH3OH 96∶4體積比)純化。收集純級發(fā)，蒸發(fā)洗脫劑。殘留物用2-丁酮、丙酮和乙醚混合物結(jié)晶。濾出產(chǎn)物并干燥，得0.95份(9.7%)6-〔(3-氯苯基)(1H-咪唑-1-基)甲基〕-2(1H)-喹喔啉酮;mp.253.0℃(化合物176-c)。
實例32-c將3.9份3-(3，4-二甲氧基苯基)-6-〔1-(1H-咪唑-1-基)-2-甲基丙基〕-2(1H)喹喔啉酮，N4-氧化物、3.3份連二硫酸鈉、55.3份乙醇和30份水的混合物回流0.5小時。冷卻后，將反應(yīng)混合物在水和二氯甲烷之間分配。將有機層干燥、過濾并蒸發(fā)。殘留物用柱層析(硅膠;CH2Cl2/CH3OH 95∶5)純化。蒸發(fā)所需級分中的洗脫劑，殘留物從甲醇和乙酸乙酯中結(jié)晶，得2.1份(56.4%)3-(3，4-二甲氧基苯基)-6-〔1-(1H-咪唑-1-基)-2-甲基丙基〕-2(1H)-喹喔啉酮;mp.242.6℃(化合物236-c)。
實例33-c將3份7-(1H-咪唑-1-基甲基)-3-甲基-2(1H)-喹喔啉酮、0.3份50%氫氧化鈉分散體和28份N，N-二甲基甲酰胺的混合物在室溫攪拌1.5小時。在氮氣和室溫下加入2份碘甲烷并繼續(xù)攪拌12小時。將反應(yīng)混合物蒸發(fā)至干，殘留物溶于水和碳酸鉀中。用二氯甲烷提取產(chǎn)物。將提取液干燥、過濾并蒸發(fā)。殘留物用柱層析(硅膠;CH2Cl2/CH3OH 98∶2體積比)純化。收集純級分，蒸發(fā)洗脫劑。殘留物從異丙醚和丙酮混合物中結(jié)晶。濾出產(chǎn)物并干燥，得2，2份(66.8%)7-(1H-咪唑-1-基甲基)-1，3-二甲基-2(1H)-喹喔啉酮半水合物;mp.128.6℃(化合物79-c)。
實例34-c將5份6-〔(1H-咪唑-1-基)苯基甲基〕-3-甲基-2(1H)-喹喔啉酮、3.3份氫氧化鈉和30份水的混合物在室溫攪拌1小時。加入5份羥胺-0-磺酸，反應(yīng)混合物在20℃攪拌4小時。用二氯甲烷(3×65份)提取產(chǎn)物。將合并的提取液干燥、過濾并蒸發(fā)。殘留物用柱層析(硅膠;CH2Cl2/CH3OH 95∶5體積比)純化。收集純級分，蒸發(fā)洗脫劑。殘留物從丙酮和乙醚混合物中結(jié)晶。濾出產(chǎn)物并干燥，得2份(38.2%)1-氨基-6-〔(1H-咪唑-1-基)苯基甲基〕-3-甲基-2(1H)-喹喔啉酮;mp.192.8℃(化合物85-c)。
實例35-c將4.25份3，4-二氫-7-〔1-(1H-咪唑-1-基)-2-甲基丙基〕-3-氧代-2-喹喔啉甲酸乙酯在20份1N氫氧化鈉中的溶液在室溫攪拌4小時。反應(yīng)混合物用稀硫酸處理至pH5.5。濃縮后，殘留物用吡啶結(jié)晶。濾出產(chǎn)物并干燥，得1份(24.6%)3，4-二氫-7-〔1-(1H-咪唑-1-基)-2-甲基丙基〕-3-氧代-2-喹喔啉甲酸;mp.237.5℃(化合物129-c)。
實例36-c將6份7-(1H-咪唑-1-基甲基)-3-甲基-2(1H)-喹喔啉酮和40份磷酰氯的混合物在回流溫度攪拌2小時。將反應(yīng)混合物蒸發(fā)至干。殘留物溶于300份冰水中，全部物料用碳酸鉀中和。產(chǎn)物用65份二氯甲烷提取3次。將合并的提取液干燥、過濾并蒸發(fā)。殘留物用柱層析(硅膠;CH2Cl2/CH3OH 98∶2體積比)純化。收集純級分，蒸發(fā)洗脫劑。殘留物用乙醚結(jié)晶。濾出產(chǎn)物并干燥，得1.6份(59.4%)3-氯-6-(1H-咪唑-1-基甲基)-2-甲基喹喔啉;mp.115.8℃(化合物22-c)。
實例37-c將0.3份鈉在24份正丙醇中的溶液加到2.4份3-氯-6-(1H-咪唑-1-基甲基)-2-甲基喹喔啉。將全部物料回流攪拌2小時。蒸發(fā)反應(yīng)混合物，殘留物用65份二氯甲烷提取3次。將合并的提取液干燥、過濾并蒸發(fā)。殘留物用柱層析(硅膠;CH2Cl2/CH3OH 98∶2體積比)純化。收集純級分，蒸發(fā)洗脫劑。殘留物用戊烷和異丙醚混合物結(jié)晶。濾出產(chǎn)物并干燥，得1.5份(57.1%)6-(1H-咪唑-1-基甲基)-2-甲基-3-丙氧基喹喔啉;mp.85.5℃(化合物24-c)。
實例38-c將5.5份3-氯-6-〔1-(1H-咪唑-1-基)-2-甲基丙基〕-2-甲基喹喔啉、9份40%二甲胺溶液和48份甲醇的混合物在140℃攪拌12小時。冷卻后，將反應(yīng)混合物蒸發(fā)至干，殘留物用柱層析(硅膠;CH2Cl2/CH3OH 98∶2)純化。收集純級分，蒸發(fā)洗脫劑。殘留物用石油醚結(jié)晶。濾出產(chǎn)物并干燥，得0.9份(15.9%)7-〔1-(1H-咪唑-1-基)-2-甲基丙基〕-N，N，3-三甲基-2-喹喔啉胺;mp.116.7℃(化合物47-c)。
按與實例14-c至38-c中所述類似的制備方法得到表7-c至11-c中所列的所有化合物，實際用的制備方法標示在第2欄(實例號)。


＊＝4-甲基苯磺酸鹽在前面和以后的表中，p表示1H-咪唑-1-基甲基在喹喔啉環(huán)上的位置。









C-c)藥理學(xué)實例本發(fā)明化合物的有用的藥理學(xué)性質(zhì)例如可用下述實驗說明。
實例39-c外源性全反視黃酸的代謝作用給重200～210g的Wistar雄性大鼠口服載體PEG200或40mg/kg的式(I-c)化合物，1小時后，用乙醚將大鼠麻醉并頸靜脈內(nèi)注射含20μg全反視黃酸的0.50ml鹽溶液。注射后兩小時，將大鼠斷頭殺死。借助于肝素收集血液。將血樣離心(1000g，15分)，回收血漿，以測定血漿中的全反視黃酸的量。該樣品用帶350nm紫外檢測器的HPLC進行分析，用峰面積積分法和外標法進行定量。在所用的條件下，用載體預(yù)處理的動物中視黃酸的血漿濃度測不出來(＜0.5ng/ml)，而按40mg/kg量給化合物5-c，9-c，11-c，12-c，13-c，15-c，16-c，18-c，57-c，68-c，69-c，70-c，86-c，89-c，94-c，97-c，103-c，123-c，132-c，133-c，134-c，141-c，146-c，147-c，148-c，149-c，151-c，157-c，161-c，181-c，183-c，187-c，198-c，201-c，210-c，262-c，263-c，264-c，295-c，和299-c后，可使全反視黃酸從血漿中的回收增加到至少10ng/ml。下述化合物按40mg/kg量給藥后，甚至能使全反視黃酸從血漿中的回收增加到至少20ng/ml化合物號為12-c，70-c，77-c，86-c，138-c，和146-c。
實例40-c內(nèi)源性全反視黃酸的代謝作用給重200～210g的Wistar雄性大鼠口服載體PEG200或40mg/kg的式(I-c)化合物。給藥2小時后，將大鼠斷頭殺死并借助于肝素收集血液。將血樣離心(1000g，15分)，回收血漿，以測定血漿中全反視黃酸的量。該樣品用帶350nm紫外檢測器的HPLC進行分析，用峰面積積分法和外標法進行定量。在所用的條件下，用載體預(yù)處理的動物中視黃酸的血漿濃度測不出來(＜0.5ng/ml)，而化合物5-c，77-c，94-c，127-c，151-c，170-c，183-c，187-c，190-c，197-c，201-c，205-c，208-c，210-c，212-c，216-c，218-c，232-c，246-c，259-c，260-c，262-c，263-c，264-c，266-c，271-c，273-c，275-c，277-c，279-c，280-c，285-c，287-c，289-c，291-c，293-c，295-c，299-c，301-c，307-c和309-c使全反視黃酸從血漿中的回收增加到至少1ng/ml。
D)組合物實例舉出下列實例說明適于按照本發(fā)明方法對動物和人全身給藥的單位劑量形式的典型藥物組合物。
所有實例中所用的“活性成分”(A.I.)一詞指式(I)化合物、其N-氧化物、可藥用酸加成鹽或立體異構(gòu)體。
實例41口服滴劑在60-80℃將500gA.I.溶于0.5l2-羥基丙酸和1.5l聚乙二醇中。冷卻至30-40℃后，往其中加入35l聚乙二醇，并將混合物充分攪拌。再往其中加入1750g糖精鈉在2.5l純水中的溶液，邊攪拌邊往其中加入2.5l可可香料和適量聚乙二醇，使體積達到50l，得到一種口服滴劑溶液，其中含0.01gA.I./ml。將所得溶液過濾到適當容器中。
實例42口服液將9g4-羥基苯甲酸甲酯和1份4-羥基苯甲酸丙酯溶于4l煮沸的純水中。于3l該溶液中先溶解10g2，3-二羥基丁二酸，然后再溶解20gA.I.。將后一種溶液與前一種溶液的剩余部分合并，往其中加入12l1，2，3-丙三醇和3l70%山梨醇溶液。將40g糖精鈉溶于0.5l水中，往其中加入2ml覆盆子和2ml醋栗香料。將后一種溶液與前一種溶液合并，加入適量水至體積20l，得到一種口服液，其中每茶匙(5ml)含有0.005gA.I.將所得溶液裝入適當容器。
實例43膠囊將20gA.I.、6g硫酸月桂酯鈉、56g淀粉、56g乳糖、0.8g膠態(tài)二氧化硅和1.2g硬脂酸鎂一起劇烈攪拌。然后將所得混合物裝入1000個適當?shù)挠裁髂z膠囊中，每個膠囊含0.02gA.I.。
實例44包衣片劑片核的制備將100gA.I.、570g乳糖和200g淀粉的混合物充分混勻，然后用5g十二烷基硫酸鈉和10g聚乙烯吡咯烷酮(K0llidon-K90 )在約200ml水中的溶液潤濕。將濕的粉末混合物過篩、干燥、再過篩。然后往其中加入100g微晶纖維素(Avicel 和15g氫化植物油(Sterotex )、將全部物料充分混勻，壓成片狀，得到10，000片，每片含0.01g活性成分。
包衣往10g甲基纖維素(Methocel 60 HG )在75ml改性乙醇中的溶液中加入5g乙基纖維素(Ethocel 22 cps )在150ml二氯甲烷中的溶液。然后往其中加入75ml二氯甲烷和2.5ml1，2，3-丙三醇。將10g乙二醇熔化并溶于75ml二氯甲烷中。將后一種溶液加到前一種溶液中，再往其中加入2.5g十八烷酸鎂、5g聚乙烯吡咯烷酮和30ml濃的顏料懸浮液(Opaspray K-1-2109 )，將全部物料均化。在包衣裝置中將片核用這樣得到的混合物包衣。
實例45注射液將1.8g4-羥基苯甲酸甲酯和0.2g4-羥基苯甲酸丙酯溶于大約0.5l煮沸的注射用水中。冷卻至約50℃后，邊攪拌邊往其中加入4g乳酸、0.05g聚乙二醇和4gA.I.。將溶液冷至室溫，并補充適量注射用水，至體積為1l，得到含0.004gA.I./ml的溶液。將溶液過濾滅菌(U.S.P.ⅩⅦp811)并裝入無菌容器中。
實例46栓劑將3gA.I.溶于3g 2，3-二羥基丁二酸在25ml聚乙二醇400中的溶液中。將12g表面活性劑(SPAN )和適量甘油三酯(Witepsol 555 )(使總量達300g)一起熔化。將后一種混合物與前述溶液充分混勻。將所得混合物倒入37-38℃的模中，形成100個栓劑，每個含0.03g活性成分。
實例472%乳劑將75mg十八烷醇、2mg十六烷醇、20mg脫水山梨醇單硬脂酸酯和10mg肉豆蔻酸異丙酯放入雙層夾套容器中，加熱使混合物完全熔化。將此混合物加到另外制備的70-75℃的并同時用液體勻漿器均化的由純水、200mg丙二醇和15mg多乙氧基醚60組成的混合物中。使所得乳液冷至25℃以下，同時不停地混合。在繼續(xù)混合條件下將20mgA.I.、1mg多乙氧基醚80和純水組成的溶液和2mg無水亞硫酸鈉在純水中的溶液加入該乳液中。將該活性組分的乳劑1克均化并裝入適當?shù)墓苤小?br> 實例482%局部用凝膠邊攪拌邊往200mg羥丙基β-環(huán)糊精在純水中的溶液中加入20mgA.I.。加入鹽酸，直至完全溶解，然后加入氫氧化鈉，直至pH6.0。邊混合邊將該溶液加到10mgCarrageenan PJ在50mg丙二醇中的分散體中。邊混合邊將混合物加熱至50℃，使其冷卻至約35℃，然后加入50mg乙醇(95%V/V)。再加入適量純水至1g，將混合物混合均勻。
實例492%局部用乳劑邊攪拌邊往200mg羥丙基β-環(huán)糊精在純水中的溶液中加入20mg A.I.。加入鹽酸直至完全溶解，再加入氫氧化鈉至pH6.0。邊攪拌邊加入50mg甘油和35mg多氧基醚60，將混合物加熱至70℃。邊慢慢攪拌邊將所得混合物加到100mg礦物油、20mg十八烷醇、20mg十六烷醇、20mg甘油單硬脂酸酯和15mg山梨酸酯60的70℃的混合物中。冷卻至25℃以下后，再加入適量純水至1g，將混合物混合均勻。
實例50脂質(zhì)體制劑將2gA.I.微細粉末、20g卵磷脂、5g膽固醇和10g乙醇的混合物攪拌并在55-60℃加熱，直至完全溶解，邊勻化邊將其加到0.2g羥苯甲酸甲酯、0.02g羥苯甲酸丙酯、0.15克EDTA二鈉鹽和0.3g氯化鈉在純水中的溶液中。往其中加入總重100g的0.15g羥丙基甲基纖維素在適量純水中的混合物，繼續(xù)混合直至完全溶脹。
實例512%脂質(zhì)體制劑將10g卵磷脂和1克膽固醇在7.5g乙醇中的混合物攪拌并在40℃加熱，直至完全溶解。通過混合并在40℃加熱，使2gA.I.微細粉末溶于純水中。用10分鐘邊均化邊將醇性溶液慢慢加到水性溶液中。往其中加入在純水中的1.5g羥丙基甲基纖維素，同時進行混合直至完全溶脹。用1N氫氧化鈉將所得溶液調(diào)至pH5.0，用純水稀釋至100g。
權(quán)利要求
1.制備式(Ⅰ)所示的化合物及其可藥用酸加成鹽和立體異構(gòu)體的方法， 式中，-X1=X2-為下列各式所示的二價基-CH=CH- (x)，-CH=N- (y)，或-N=CH- (z)；R為氫或C1-6烷基；Y為氫、C1-10烷基、C3-7環(huán)烷基、A1r、A2r-C1-6烷基、C2-6鏈烯基或C2-6炔基；Z為下列各式所示基團 式中R13、R17和R22分別獨立地為氫、鹵素、C1-6烷基、三氟甲基、C1-6烷氧基、A2r、A2r-C1-6烷基、氨基、或一或二(C1-6烷基)氨基；R14、R16和R21分別獨立地為氫、C1-6烷基、A2r或A2r-C1-6烷基；R15、R18和R20分別獨立地為氫、C1-6烷基或A2r-C1-6烷基；R19為氫或C1-6烷基；R23為氫、C1-6烷基、A2r-C1-6烷基、氨基或-(C1-6烷基)氨基；X3為O或S；以及A1r為苯基、取代的苯基、萘基、吡啶基、咪唑基、三唑基、噻吩基、呋喃基或噻唑基，A2r為苯基或取代的苯基；在A1r或A2r中，所述取代的苯基為由1、2或3個取代基取代的苯基，其中取代基各自獨立地選自鹵素、羥基、三氟甲基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、氰基、氨基、一和二(C1-6烷基)氨基、硝基、羧基、甲?；癈1-6烷氧羰基，其特征在于a)用式(Ⅲ)的喹唑啉衍生物對式(Ⅱ)的唑或其堿金屬鹽進行N-烷基化， 式中，R、X1、X2如對式(Ⅰ)所作的限定， 式中，Y和Z如對式(Ⅰ)所作的限定，W為活性離去基團；b)用式(Ⅲ)的喹唑啉衍生物對式(Ⅱ-x)的唑進行N-烷基化，由此得到了式(Ⅰ-x)化合物， 式中Y和Z如對式(Ⅰ)所定義，W為活性離去基團， 式中R如對式(Ⅰ)所作的限定，P1為保護基， c)用式(Ⅲ)的喹唑啉衍生物對式(Ⅱ-y)的唑進行內(nèi)-N-烷基化， 式中Y和Z如對式(Ⅰ)所作的限定，W為活性離去基團， 式中R如對式(Ⅰ)所作的限定，然后使所得下式所示的三唑鎓鹽脫氨基，由此制備式(Ⅰ-y)化合物， d)在合適的溶劑中由式(Ⅴ)化合物與式(Ⅵ)試劑反應(yīng)， e)在酸催化劑存在下，在甲酸或甲酰胺類中攪拌并加熱式(Ⅶ)醛或酮和式(Ⅱ)唑，進行還原性烷基化反應(yīng)， f)在反應(yīng)惰性溶劑中，使式(XIX)中間體與式(XX)羧酸或其官能衍生物進行環(huán)化反應(yīng)，得到了式(I-b-l)化合物， g)在反應(yīng)惰性溶劑中使式(XXI)中間體環(huán)化，得到了式(I-b-l)化合物， h)用式L-C(=X3)-L(XXⅡ)中L為活性離去基團和X3為O或S的試劑使式(XIX-a)中間體環(huán)化，得到了式(I-b-2)化合物， i)在反應(yīng)惰性溶劑中，在還原劑存在下，使式(XXⅢ)中間體還原并縮合，得到了式(I-b-2)化合物， 式中L1為活性離去基團；j)在反應(yīng)惰性溶劑中使式(XXIV)中間體與氨反應(yīng)，得到了式(I-b-3)化合物， k)使氨與式(XXV)中間體縮合，得到了式(I-b-4)化合物， 式中L1為離去基團， l)在脫水劑存在下使式(XXVI)中間體環(huán)化，得到了式(I-b-4)化合物， m)在反應(yīng)惰性溶劑中使式(XXVⅡ)中間體與式L-C(=X3)-L(XXⅡ)試劑縮合，得到了式(I-b-5)化合物， n)使式(XXVⅢ)中間體與式R22-COOH(XXIX)的羧酸或其官能衍生物反應(yīng)，發(fā)生環(huán)化，得到式(I-b-6)化合物， o)使式(XXXVⅢ)中間體環(huán)化，并使所得式(IXL)中間體脫硫，得到了式(I-X)化合物， p)使式(XL)中間體與均三嗪反應(yīng)，得到了式(I-y)化合物， 或者，按技術(shù)上已知的基團轉(zhuǎn)化方法隨意地使式(I)化合物進行相互轉(zhuǎn)化，并且需要時可用適當?shù)乃崽幚戆咽?I)化合物轉(zhuǎn)化成治療活性的無毒的酸加成鹽，或反過來，用堿把酸加成鹽轉(zhuǎn)化成游離堿；和/或制備其立體異構(gòu)體。
2.根據(jù)權(quán)利要求1的方法，其中的R為氫或C1-4烷基;Y為氫、C1-6烷基、C3-7環(huán)烷基、苯基、取代的苯基、吡啶基、咪唑基或噻吩基;和Z為式(b-1)、(b-2)、(b-3)、(b-4)、(b-5)或(b-6)所示的一個基團，其中R13為氫、C1-4烷基、三氟甲基或苯基，R14為氫、C1-4烷基、苯基或苯基C1-4烷基，R15為氫或苯基取代的C1-4烷基，R16、R17、R18、R19和R20分別獨立地為氫或C1-4烷基，R21為氫、C1-4烷基或苯基C1-4烷基，R22為氫，氨基或一或二(C1-4烷基)氨基，以及R23為氫。
3.根據(jù)權(quán)利要求2的方法，其中-X1＝X2-為具有式(x)或(y)的基團;和Y為氫、C1-4烷基、環(huán)丙基、環(huán)戊基、環(huán)己基、咪唑基、吡啶基、噻吩基或被一個或兩個分別獨立地選自鹵素、C1-4烷基、C1-4烷氧基和三氟甲基的取代基隨意取代的苯基。
4.根據(jù)權(quán)利要求1的方法，其中Z為式(b-2)基團，其中R15為氫、R16為氫或C1-4烷基，以及Y為氫、C1-4烷基、吡啶基或被一個或兩個鹵原子隨意取代的苯基;或Z為式(b-3)基團，其中R17為C1-4烷基，及Y為苯基和鹵代苯基;或Z為式(b-5)基團，其中R20為氫、R21為氫、C1-4烷基或苯基C1-4烷基，以及Y為氫、苯基或鹵代苯基;或Z為式(b-6)基團，其中R22為氫或氨基，R13為氫，以及Y為氫、苯基或鹵代苯基。
5.根據(jù)權(quán)利要求1的方法，其中Z為式(b-2)基團;-X1＝X2-為式(x)或(y)基團;R為氫;R15為氫;R16為氫;和Y為苯基、鹵代苯基或丙基。
6.根據(jù)權(quán)利要求1的方法，其中Z是式(b-5)基團;-X1＝X2-是式(x)或(y)基團;R是氫;R20是氫;R21是氫、甲基或C1-4烷基苯基;以及Y是苯基或鹵代苯基。
7.根據(jù)權(quán)利要求1的方法，其中Z是式(b-6)基團;-X1＝X2-是式(x)或(y)基團;R是氫;R22是氫;R23是氫;以及Y是苯基或鹵代苯基。
全文摘要
(1H-唑-1-基甲基)取代的喹唑啉衍生物，含有這些化合物的組合物，以及治療患有以上皮組織增生過度和/或分化異常為特征的疾病的哺乳動物的方法。制備(1H-唑-1-基甲基)取代的喹唑啉衍生物的方法。
文檔編號C07D401/14GK1106004SQ9411780
公開日1995年8月2日 申請日期1994年11月2日 優(yōu)先權(quán)日1988年11月29日
發(fā)明者艾迪·讓·埃德加·弗雷恩, 馬克·加斯頓·溫內(nèi)特, 阿爾方斯·赫曼·瑪格麗塔·雷梅卡斯, 杰拉德·查爾斯·桑茨 申請人:詹森藥業(yè)有限公司