專利名稱：N，n-雙取代芳基環(huán)烷基胺及其鹽，含有該化合物的藥物組合物及其應(yīng)用以及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及N，N-雙取代的芳基環(huán)烷基胺，與生理上可接受的有機或無機酸生成的鹽，制備這些化合物和含有這些化合物的藥物組合物的方法以及它們的應(yīng)用。
本發(fā)明的化合物是膽固醇生物合成的抑制劑，尤其是酶-2，3-環(huán)氧基鯊烯-羊毛甾醇環(huán)化酶，一種膽固醇生物合成的關(guān)鍵酶的抑制劑。本發(fā)明的化合物適于治療和預(yù)防高脂血癥、高膽固醇血癥和動脈粥樣硬化。另外它還可能用于包括治療過分增生的皮膚和血管疾病、腫瘤、膽石病和真菌病。
參與膽固醇生物合成的化合物對治療很多綜合癥都是重要的。尤其要提到的是高膽固醇血癥和高脂血癥，這些是出現(xiàn)動脈粥樣硬化血管變化及其后遺癥的危險因素，如冠心病、大腦局部缺血、間歇性跛行和壞疽。
通常認為，對于出現(xiàn)動脈粥樣硬化血管的變化，過高的血清膽固醇量作為主要的危險因子是主要的。由大量的臨床研究已認識到，通過降低血清膽固醇可以降低患冠心病的危險性(Current Opinion in Lipidology 2(4)234)。因為身體中大部分膽固醇是自身合成的，僅小部分是由化合物中吸收的，所以抑制生物合成膽固醇是一種降低膽固醇提高的特別好的方法。
另外，所敘述的治療高增生的皮膚和血管病和腫瘤病、治療和預(yù)防膽石病和真菌病中的應(yīng)用都可作為膽固醇生物合成抑制劑的另外一些可能的應(yīng)用。在這方面，在后一種情況下，參與真菌生物中的麥角甾醇生物合成在很大程度上以類似于參與哺育動物細胞中的膽固醇生物合成的方式進行。
膽固醇或麥角甾醇生物合成是由乙酸開始通過相當多的反應(yīng)步驟而進行的。這種多步驟過程提供了許多干預(yù)的可能性，其中以下面提到的作為例子曾敘述過β-內(nèi)酯和β-內(nèi)酰胺，它們具有能抗高膽固醇血癥的作用，抑制酶3-羥基-3-甲基戊二?；o酶A(HMG-CoA)合成酶(參見J.Antibiotics 40，1356，US-A-4751237，EP-A-0462667和US-A-4983597)。
酶HMG-CoA還原酶的抑制劑是Statin類型的3，5-二羥基羧酸及其內(nèi)酯，其代表物，lovastatin、Simvastatin和Pravastatin都用于高膽固醇血癥中。這些化合物還可用于治療真菌感染(US-A-4375475、EP-A-0113881、US-A-5106992)，皮膚病(EP-A-0369263)和膽石病與腫瘤病方面(US-A-5106992;Lancet 339，1154-1156)。另外可以治療的是用lovastatin抑制平滑肌細胞增生(Cardiovasc.Drugs Ther.5，Suppl.3，354)。
酶角鯊烯合成酶的抑制劑，如類異戊二烯-(氧膦基甲基)膦酸酯，以及它們在治療高膽固醇血癥、膽石病和腫瘤病方面的適用性都敘述于EP-A-0409181和J.Med.Chemistry 34，1912中，此外，降低膽固醇和抗真菌的Squalestatins描述于J.Antibiotics45，639-647和J.Biol.Chemistry 267，11705-11708中。
諸如已發(fā)現(xiàn)在治療中作為抗真菌疾病制劑方法的桂萘甲胺和特平萘芬(terbinafine)，烯丙基胺中已知作為酶角鯊烯環(huán)氧酶的抑制劑的如烯丙基胺NB-598，它具有抗高膽固醇血癥作用(J.Biol Chemistry 265，18075-18078，)和氟代角鯊烯衍生物，它們是有低膽固醇血的作用(US-A-5011859)。此外，也曾描述過具有潛在低膽固醇血活性和/或抗真菌活性的哌啶和氮雜萘烷(EP-A-0420116、EP-A-0468434、US-A-5084461和EP-A-0468457)，它們的作用機理還不十分清楚，并且它們是角鯊烯環(huán)氧酶和/或2，3-環(huán)氧角鯊烯-羊毛甾醇環(huán)化酶的抑制劑。
酶2，3-環(huán)氧角鯊烯-羊毛甾醇環(huán)化酶的抑制劑的實例是二苯基衍生物(EP-A-0464465)、氨基烷氧基苯衍生物(EP-A-0410359)和哌啶衍生物(J.Org.Chem.57，2794-2803)，它們具有抗真菌的活性。此外，在哺乳動物細胞中，通過萘烷、氮雜萘烷、和1，2-二氫化茚衍生物(WO89/08450，J.Biol.Chemistry254，11258-11263，Biochem.Pharmacologg37，1955-1964和JP 64/003144)，也可通過2-氮雜-2，3-二氫角鯊烯和2，3-環(huán)亞胺角鯊烯(Biochem.Pharmacology 34，2765-2777、類角鯊烯(Squalenoid)環(huán)氧乙烯醚(J.Chem.Soc.Perkin Trans.I，461)和29-亞甲基-2，3-氧角鯊烯(J.Am.Chem.Soc.113，9673-9674)而都能抑制這種酶。
最后，作為酶羊毛甾醇14α-去甲基酶的抑制劑也可以提及具有潛在抗高脂血癥作用的類固醇衍生物，并且它們同時影響酶HMG-CoA還原酶(US-A-5041432、J.Biol.Chemistry 266，20070-20078，UA-A-5034548)。此外，這類酶被由N-取代的咪唑和三咪唑所代表的吡咯類抗真菌藥所抑制。例如這類包括市售的抗真菌藥酮康唑和氟康唑(fluconazole)。
下述通式Ⅰ的化合物是新的。令人驚奇地發(fā)現(xiàn)它們是酶2，3-環(huán)氧角鯊烯-羊毛甾醇環(huán)化酶的非常有效的抑制劑(國際分類EC5.4.99.7)。
酶2，3-環(huán)氧角鯊烯-羊毛甾醇環(huán)酶可催化膽固醇或麥角甾醇生物合成中的關(guān)鍵步驟，即2，3-環(huán)氧角鯊烯轉(zhuǎn)化成羊毛甾醇，它是在生物合成過程中具有類固醇結(jié)構(gòu)的第一種化合物。與較早的生物合成步驟的抑制劑相比，例如HMG-CoA合成酶和HMG-CoA還原酶，由該酶的抑制劑可以預(yù)料具有較大選擇性的優(yōu)點，因為較早物質(zhì)合成步驟的抑制作用導(dǎo)致在生物合成生成的甲瓦龍酸降低，并因此還可能對甲瓦龍酸相關(guān)的物質(zhì)多萜醇、輔酶Q和異戊烯-t-RNA的生物合成有負影響(參見J.Biol.Chemistry 265，18-75-18078)。
在抑制2，3-環(huán)氧角鯊烯轉(zhuǎn)化成羊毛甾醇之后的生物合成步驟的情況下，存在著具有類固醇結(jié)構(gòu)的中間產(chǎn)物在體內(nèi)的積累并出現(xiàn)所產(chǎn)生的毒性作用的危險。例如對于三苯乙醇(一種鏈甾醇還原酶抑制劑)就描述過這個問題。由于會生成白內(nèi)障、鱗癬和脫發(fā)而從市場上撤下這種物質(zhì)(引自J.Biol.Chemistry265，18-75-18078)。
正如在開始已經(jīng)指出的那樣，在文獻中偶然描述過2，3-環(huán)氧角鯊烯-羊毛甾醇環(huán)化酶的抑制劑。然而，這些化合物的結(jié)構(gòu)完全不同于在下面將提到的、通式Ⅰ的本發(fā)明化合物的結(jié)構(gòu)。
本發(fā)明涉及提供抗高膽固醇血癥的物質(zhì)，這些物質(zhì)適于治療和預(yù)防動脈粥樣硬化，并與已知的活性化合物相比，它們的區(qū)別在于具有更好的抗高膽固醇血癥的作用，并具有更大的選擇性，因而更為安全。如酶2，3-環(huán)氧角鯊烯-羊毛甾醇環(huán)化酶的抑制劑一樣，由于本發(fā)明化合物具有高的活性，它也能抑制真菌生物中的麥角甾醇生物合成，因而它們也適宜于治療真菌病。
本發(fā)明N，N-雙取代的芳基環(huán)烷基胺及其鹽具有通式Ⅰ結(jié)構(gòu)。該化合物也可隨意地以對映體、非對映體或其混合物的形式存在。
在通式Ⅰ中，n表示數(shù)值1或2，m表示數(shù)值0或1，A表示單鍵，直鏈或支鏈C1-17亞烷基、C2-17亞烯基或C2-4亞炔基，X是羰基或磺?；琑1是直鏈或支鏈C1-5烷基，R2是直鏈或支鏈C1-5烷基，它可由下述基團取代一個或兩個羥基、烷氧基、在烷基部分有1-5個碳原子的烷基羰氧基，(烷基部分是直鏈或支鏈的)烷氧基羰基氧基(上述取代基不能在該烷基的1位結(jié)合，這些基團中兩個基團不能連接到同一碳原子上)，或氨基羰基、烷基氨基羰基、二烷基氨基羰基、氰基或烷基羰基，
R3、R4和R5可以是相同的或不相同的，各個代表氫原子或烷基，R6代表氫原子、直鏈或支鏈C1-5烷基、C3-6環(huán)烷基、烯丙基或炔丙基或任選地鹵素取代的芐基，R7代表氫原子，C3-6環(huán)烷基，由烷基、一個或兩個鹵素原子或三氟甲基任意取代的苯基，或R7代表被鹵素原子或烷基任意取代的萘基、四氫萘基或噻吩基，若X是磺酰基，R7是氫原子，則A不可能是單鍵，并且除非另外說明，上述烷基和烷氧基部分可各有1-3個碳原子，上述的鹵素原子可以各自代表氟、氯或溴原子。
通式Ⅰ的優(yōu)選化合物、其對映體、非對映體以及其鹽是那些化合物，其中n是數(shù)1;
m是數(shù)1;
A表示單鍵，直鏈或支鏈C1-17亞烷基、C2-4亞烯基，X是羰基或磺?；?，R1是直鏈或支鏈C1-5烷基，R2是直鏈或支鏈C1-5烷基，它可以被下述基團取代一個或兩個羥基、烷氧基、在烷基部分有1-5個碳原子的烷基羰氧基，(烷基部分可以是直鏈或支鏈)或烷氧基羰基氧基(而上述的這些取代基不能連接在烷基的1位上，這些基團中兩個基團不能連接到同一碳原子上)，或氨基羰基、氰基或烷基羰基，R3代表氫原子或烷基;
R4和R5可以是相同的或不相同的，每個代表氫原子或甲基，R6代表直鏈或支鏈C1-6烷基、C3-6環(huán)烷基、烯丙基或炔丙基，或任選地鹵素取代的芐基，R7代表氫原子，C3-6環(huán)烷基或由1個或2個鹵素原子或三氟甲基任意取代的苯基;
若X是磺?；琑7是氫原子，則A不可能是單鍵，以及除非另外說明，上述每個烷基和烷氧基部分都含1-3個碳原子，并且上述的每個鹵素原子各代表氟、氯或溴原子。
通式Ⅰ的特別優(yōu)選的化合物是那些化合物、其對映體、非對映體以及其鹽。
n是數(shù)1;
m是數(shù)1;
A表示單鍵，直鏈或支鏈C1-17亞烷基或2-亞丙烯基;
X是羰基或磺酰基;
R1是直鏈或支鏈C1-5烷基;
R2是直鏈或支鏈C1-5烷基，它可被下述取代基取代一個或兩個羥基、烷氧基、在烷基部分有1-4個碳原子的烷基羰基氧基，(烷基部分可以是直鏈或支鏈)或烷氧基羰基氧基，(而上述這些取代基不能連接在烷基的1位上，這些基團中兩個基團不能連接在同一碳原子上)，或氨基羰基、氰基或烷基羰基，R3代表氫原子或甲基;
R4和R5每個代表氫原子;
R6代表直鏈或支鏈C1-3烷基、環(huán)丙基、烯丙基或炔丙基，或可任選地氟取代的苯甲基;
R7代表氫原子、環(huán)己基、在4位被氯原子或三氟甲基任選地取代的苯基;或R7代表3，4-二氯苯基、4-氯-3-甲苯基、5-甲基-2-噻吩基、5-氯-2-噻吩基或1，2，3，4-四氫萘基;
若X代表磺?；琑7是氫原子，則A不可能是單鍵;以及除非另外說明，上述每個烷基和烷氧基部分都可含1-3個碳原子，但特別是下述這些化合物、其對映體、非對映體以及其鹽(1)反式-N-(4-氯苯磺酰基)-N-甲基-4-[4-(2-甲氧基乙基)甲氨基甲苯基]-環(huán)己胺(2)反式-4-(4-氨基羰基甲基-甲氨基甲苯基)-N-(4-氯苯磺?；?-N-甲基環(huán)己胺(3)反式-4-(4-氨基羰基甲基-甲氨基甲苯基)-N-(4-氯苯甲?；?-N-甲基環(huán)己胺(4)反式-N-(4-氯苯甲?；?-N-甲基-4-[4-(3-羥丙基)甲氨基甲苯基]-環(huán)己胺(5)反式-4-[4-(3-乙酸基丙基)甲氨基甲苯基]-N-(4-氯苯甲?；?-N-甲基環(huán)己胺(6)反式-N-(4-氯苯甲酰基)-N-甲基-4-[4-(3-氰基丙基)甲氨基甲苯基]-環(huán)己胺(7)反式-4-[4-(1-氨基羰基乙基)甲氨基甲苯基]-N-(4-氯苯甲?；?-N-甲基環(huán)己胺(8)反式-N-(4-氯苯甲?；?-N-甲基-4-[4-(R-2，3-二羥基-2-甲丙基)甲氨基甲苯基]-環(huán)己胺(9)反式-N-(4-氯苯甲?；?-N-甲基-4-[4-(2-羥基乙基)異丙基氨基甲苯基]環(huán)己胺(10)順式-N-(4-氯苯甲?；?-N-甲基-4-[4-(3-羥基丙基)甲氨基甲苯基]環(huán)己胺(11)反式-4-[4-(3-羥基丙基)甲氨基甲苯基]-N-甲基-N-(4-三氟甲基苯甲?；?環(huán)己胺(12)反式-N-環(huán)己基羰基-N-甲基-4-[4-(3-羥基丙基)甲氨基甲苯基]環(huán)己胺(13)反式-N-(4-氯-3-甲基苯甲?；?-N-甲基-4-[4-(3-羥基丙基)甲氨基甲苯基]-環(huán)己胺(14)反式-N-(3，4-二氯苯基乙?；?-N-甲基-4-[4-(3-羥基丙基)甲氨基甲苯基]-環(huán)己胺(15)反式-4-[4-(3-羥基丙基)甲氨基甲苯基]-N-甲基-N-(1，2，3，4-四氫萘-2-羰基)-環(huán)己胺(16)反式-N-(5-氯噻吩基-2-羰基)-N-甲基-4-[4-(3-羥基丙基)甲氨基甲苯基]-環(huán)己胺。
制備方法通式Ⅰ的化合物可按下述方法制備a)通過通式Ⅱ化合物與通式Ⅲ化合物反應(yīng)
通式Ⅱ中n、m、A、X、R1和R3-R7如上文所限定的
通式Ⅲ中R2如上文所限定，Y表示可反應(yīng)的離去基團，如氯、溴或碘原子之類的鹵素原子或磺酰氧基。
反應(yīng)是在適當?shù)娜軇┲?，如乙醇、叔丁醇、四氫呋喃、二甲基甲酰胺或二甲亞砜，或在上述溶劑的混合物中，任選地在諸如碳酸鉀、碳酸鈉或叔胺(它難于烷基化，如N-乙基二異丙胺)之類的一種堿存在下，在溫度為0-100℃，優(yōu)選為0-40℃時方便地進行。
b)通式Ⅰ的化合物，其中R2是通式Ⅳ的基團
(式中R9是氫原子或甲基，R10代表甲基或羥甲基)則由通式Ⅱ的化合物(式中n、m、A、X、R1和R3至R7如上文所限定)與通式Ⅴ的環(huán)氧化物反應(yīng)，
式(Ⅴ)中R9和R10如上文所限定。
反應(yīng)是在諸如乙醇、叔丁醇、四氫呋喃、二甲基甲酰胺或二甲基亞砜，或上述溶劑混合物的適宜溶劑中，在溫度0-100℃，優(yōu)選為0-40℃下很方便地進行。
c)通過通式Ⅵ的化合物
(式(Ⅵ)中，n、m、A、X和R3-R7如上文所限定，Z1表示如氯或溴原子的鹵素原子、磺酰氧基之類的可反應(yīng)離去基團)與通式Ⅶ的胺反應(yīng)
式(Ⅶ)中R1和R2如上文所限定。
反應(yīng)是在適宜的溶劑，如乙醇、叔丁醇、四氫呋喃、二甲基甲酰胺或二甲亞砜中或在上述溶劑的混合物中，任選地在有諸如碳酸鉀、碳酸鈉或叔胺(它難于烷基化，如N-乙基二異丙胺)之類的一種堿存在下，在溫度0-100℃，優(yōu)選為0-40℃下很方便地進行。
d)通過通式Ⅷ的化合物
(式Ⅷ中)，n、m和R1-R6如上文所限定)與通式Ⅸ的烷基化劑反應(yīng)式(Ⅸ)中，A、X和R7如上文所限定，Z2代表可反應(yīng)的離去基團，如鹵素原子，優(yōu)選為氯原子，或咪唑烷基(imidazolide)。
若Z2代表鹵素原子，則反應(yīng)可在適宜的惰性溶劑中，如乙醚、甲苯、二氯甲烷等，優(yōu)選的在溫度為-50至50℃下，在鹵氫酸結(jié)合劑，如叔胺、碳酸鈉或碳酸鈣存在下進行。不僅可以使用通式Ⅷ的游離胺而且也可用其鹽，采用適宜的堿，如叔有機胺，則在原處就可從胺鹽中釋放出胺。
若Z2代表咪唑烷基時，則反應(yīng)可優(yōu)選地在如二甲苯或四氫呋喃的惰性溶劑中，在室溫至反應(yīng)混合物的沸點之間的溫度下進行。
若通式Ⅷ化合物有一個或兩個羥基，則反應(yīng)可以更改以使其使用二或三當量通式Ⅸ化合物，并在反應(yīng)結(jié)束后對由羥基生成的酯基進行再皂化。
對這樣形成的酯基的任選的后續(xù)皂化作用最好在含水溶劑中，如在水、異丙醇/水、四氫呋喃/水或二噁烷/水中，在如氫氧化鈉或氫氧化鉀之類的堿金屬堿存在下，于0-100℃溫度之間通過堿性水解而進行。
若根據(jù)本發(fā)明，得到的通式Ⅰ的化合物中，R2是羥基取代的烷基，則可以通過與適宜的酰化劑反應(yīng)而將化合物轉(zhuǎn)化成通式Ⅰ的化合物，式中R2代表由烷基羰基氧基或烷氧基羰基氧基取代的烷基，或者可通過氧化作用轉(zhuǎn)化成通式Ⅰ的化合物，式中R2代表烷基羰基甲基。
后續(xù)的?；稍诙燃淄?、氯仿、乙醚、四氫呋喃、二噁烷或二甲基甲酰胺中的一種溶劑或溶劑混合物中，用如乙酸酐的羧酸酐、如乙酰氯或烷基氯碳酸酯的羧酸鹵化物，任選地在有一種無機或叔有機堿，如碳酸鉀、三乙胺、N-乙基二異丙基胺或吡啶存在下，而后三種可同時作溶劑用，于-25℃至100℃溫度，優(yōu)選為-10℃至80℃溫度下很方便地進行。
后續(xù)氧化可在適宜的溶劑或溶劑混合物中，如在丙酮、吡啶、水/吡啶、冰醋酸、二氯甲烷、氯仿、苯或甲苯中，在-20℃至100℃溫度下很方便地進行。所用的氧化劑可以是如與N，N-二環(huán)己基碳化二亞胺和三氟乙酸相結(jié)合的二甲基亞砜(根據(jù)Pfitzner-Moffatt進行氧化)，在冰醋酯中或丙酮中的鉻酸、在氯仿中的二氧化錳或在冰醋酸、吡啶或在丙酮中的高錳酸鉀。
由上述方法制備的通式Ⅰ的化合物可用已知方法進行純化和分離，如結(jié)晶、蒸餾或色譜法。
另外，制得的通式Ⅰ的化合物如有必要可用無機或有機酸轉(zhuǎn)化成其酸加成鹽，特別是藥用的可轉(zhuǎn)化成其生理上可接受的鹽。適宜的酸實例包括鹽酸、溴氫酸、硫酸、磷酸、富馬酸、琥珀酸、乳酸、檸檬酸、酒石酸或馬來酸。
在本發(fā)明化學(xué)式Ⅰ的化合物中，與環(huán)烷基環(huán)和氮原子連接的芳基可是呈平伏的或軸向的排列。本發(fā)明包括純異構(gòu)體和不同異構(gòu)體的混合物。
原料通式Ⅱ的原料化合物可從通式Ⅹ的化合物通過使叔丁氧基羰基裂解而制得
(式中n、m、A、X、R1和R3-R7如上文所限定)通式Ⅹ的化合物，可由通式Ⅺ的酮開始制備，
(式中n、m、R1和R3-R5如上文所限定)，首先用化學(xué)式R6NH2的胺(式中R6如上文所限定)還原地胺化這些化合物，然后用通式Ⅸ?；瘎┡c它們進行反應(yīng)。
式(Ⅸ)中，A、X、R7和Z2如上文所定義。
通式Ⅺ的酮可由式Ⅻ的化合物開始制備
(式中，R3和R4如上文所限定)，通過用化學(xué)式R1NH2(式中R1如上文所限定)的胺還原性胺化，隨后將氨基與三甲基氯硅烷反應(yīng)，用鋰交換溴原子，將所得到的有機鋰化合物與通式ⅩⅢ的化合物反應(yīng)，
(式中，n、m和R5如上文所限定)，接著用水裂解，將叔丁氧基羰基引入氨基中，催化氫化烯烴雙鍵，例如用鈀/硫酸鋇作氫化催化劑，最后水解乙二醇縮酮。
通式Ⅵ的原料化合物(式中R3和R4各自表示氫原子，n、m、R5和X如上文所限定，R6、R7和A有上文給出的含義，除了氫鹵酸敏感基團，如烯丙基、炔丙基、環(huán)丙基、亞烯基、或亞炔基，基團Z1-CH(R3)-處在相對于環(huán)烷基的4位，而Z1表示氯原子)可通過通式ⅩⅣ的化合物氯甲基化而制得
(ⅩⅣ)式中，R4表示氫原子，n、m、R5和X如上文所限定的，R6、R7和A具有上文給出的含義，除了上述氫鹵酸敏感基團。
制備通式Ⅵ的化合物的另一種方法(式中n、m、A、X和R3-R7如上文所限定，Z1表示溴原子或磺酰氧基)是由通式ⅩⅤ的化合物
(ⅩⅤ)(式中R3和R4如上文所限定)，以類似于對化學(xué)式Ⅹ的化合物所描述的反應(yīng)順序，轉(zhuǎn)化成通式ⅩⅥ的化合物，
(ⅩⅥ)(式中，n、m、A、和R3-R7如上文所限定)，然后，將羥基轉(zhuǎn)化成磺酰氧基或由溴原子取代。
通式Ⅷ的原料化合物的制備，可以首先制備通式ⅩⅥ的化合物(式中n、m和R3-R6如上文所限定，基團-X-A-R7用叔丁氧基羰基取代)，再通過相應(yīng)的磺酰氧化合物將它們轉(zhuǎn)化成通式ⅩⅦ的化合物
(ⅩⅦ)(式中，n、m和R1-R6如上文所限定)，接著裂解叔丁氧基羰基。
通式ⅩⅣ的原料化合物的制備，可以首先將通式ⅩⅧ的化合物
(式中n、m、R4和R5如上文所限定)，用化學(xué)式R6NH2的胺(式中R6是如上文所限定)進行還原性胺化，接著用通式Ⅸ的?；瘎┡c所得到的化合物反應(yīng)。
式中，A、X、R7和Z2如上文所限定的。
另外，首先制備通式ⅩⅣ的化合物(式中n、m、A、X、R4、R5和R7如上文所限定，R6表示氫原子)，然后將這些化合物與化學(xué)式R6-Y(式中R6有上述的含意，除氫原子外，Y是可反應(yīng)的離去基團，如鹵素原子，氯、溴、碘原子，或磺酰氧基)烷化劑反應(yīng)。
通式Ⅰ的化合物具有重要的生物學(xué)性質(zhì)。它們是膽固醇生物合成的抑制劑，尤其是酶2，3-環(huán)氧角鯊烯羊毛甾醇環(huán)酶的抑制劑。由于它們的生物性質(zhì)，特別適于治療和預(yù)防高脂血癥，尤其是高膽固醇血癥、高脂蛋白血癥、高甘油三酯血癥和由此造成的動脈粥樣硬化血管的改變和它們的后遺癥，如冠心病、大腦局部缺血、間歇跛行、壞疽和其他后遺癥。
為了治療這些疾病，通式Ⅰ的化合物可以其本身作單一治療使用或與其他降低膽固醇或降低類脂的物質(zhì)一起使用，其中這些化合物可以優(yōu)選以口服制劑給藥，并且也可任選地以栓劑形式如直腸制劑給藥。在這種情況下可以合用的物質(zhì)是例如結(jié)合膽酸的樹脂，如消膽胺、降脂2號樹脂等，抑制膽固醇吸收的化合物，如谷甾醇和新霉素，參與膽固醇生物合成的化合物，如HMG-CoA還原酶抑制劑，如lovastatin、simvastatin、pravastatin等，角鯊烯環(huán)氧酶抑制劑，如NB 598和類似的化合物，以及角鯊烯合成酶抑制劑，如類異戊二烯-(氧膦基甲基)-膦酸酯類和squalestatin的代表物。
可以提及的另外可能配合的藥物是降脂類藥(fibrate類)，如安妥明、降脂苯酰、二甲苯氧庚酸等，和煙酸，它的衍生物和類似物，如氧甲吡嗪酸和丙丁酚。
此外，通式Ⅰ的化合物適合于治療與過量細胞增生相關(guān)的疾病。膽固醇是一種主要的細胞成分，并且對于細胞增生，即細胞分裂來說應(yīng)該有適當?shù)牧看嬖?。通過抑制膽固醇的生物合成抑制細胞增生可通過如在開始所提到的，用Statin型lovastatin的HMG-XCoA還原酶抑制劑抑制平滑肌細胞的實例來說明。
與過量細胞增生相關(guān)的主要疾病實例是癌。在細胞培養(yǎng)與體內(nèi)試驗中，曾表明血清膽固醇降低或HMG-CoA還原酶抑制劑干預(yù)膽固醇生物合成都降低腫瘤的生成(Lancet 339，1154-1156)。本發(fā)明的化學(xué)式Ⅰ的化合物由于其膽固醇生物合成抑制活性而因此能適宜于治療癌。它們可以按其本身化合物用于此目的或有助于已知的治療原則。
可以提及的另外實例是高增生皮膚病，如牛皮癬、基部細胞癌、鱗狀細胞癌、角化病和角質(zhì)化疾病。這里使用的詞“牛皮癬”，其意思是高增生的炎性皮膚病，它改變了皮膚的調(diào)節(jié)機制。特別是，所形成的損害包括在表皮、皮膚的炎性反應(yīng)以及如淋巴因子和炎性因子調(diào)節(jié)分子表達方面的增生的原發(fā)與繼發(fā)的變化。牛皮癬皮膚在形態(tài)上的特征在于表皮細胞轉(zhuǎn)化率增高，表皮增厚、炎性向細胞滲入真皮層的不正常的角質(zhì)化，多形核白細胞滲入表皮，這引起基部細胞循環(huán)增加。并還有高角化細胞和角化不全的細胞。詞“角化病”、“基部細胞癌”、“鱗狀細胞癌”和“角質(zhì)化疾病”都涉及高增生皮膚病，其中皮膚細胞的增生與分化調(diào)節(jié)機制被阻斷。
化學(xué)式Ⅰ的化合物作為皮膚高增生拮抗物即作為抑制人體角化細胞高增生的制劑是有活性的。由于這一點，該化合物適宜于作治療高增生皮膚病，如牛皮癬、基部細胞癌、角質(zhì)化疾病和角化病的制劑。為治療這些疾病，化學(xué)式Ⅰ的化合物可以口服或表面給藥，并且它們可按其本身單一治療形式使用或與已知的活性化合物組合使用。
另外值得注意的實例是高增生血管病，如由外科測試術(shù)，如PTCA(經(jīng)皮的經(jīng)腔冠狀血管成形術(shù))或分流術(shù)所引起的血管狹窄和血管閉塞，而這些基于平滑肌細胞的增生。正如在開始時所提到的，已知通過如lovastatin的Statin類HMG-CoA還原酶抑制劑可以抑制這種細胞的增生。由于它們對膽固醇生物合成的抑制作用，通式Ⅰ的化合物也適宜于治療和預(yù)防這些疾病，它們可以按其本身使用或與已知的活性化合物結(jié)合起來使用，例如靜脈給藥的肝素，優(yōu)選為口服。
本發(fā)明通式Ⅰ的化合物另一種可能的應(yīng)用是預(yù)防和治療膽石病，膽石的形成是因膽汁中膽固醇的濃度超過膽固醇在膽液中最大溶解度，導(dǎo)致膽固醇以膽石形式沉淀而引起的。fibrate類的低血脂的制劑導(dǎo)致提高了中性類固醇通過膽汁的分泌，并且增加了對膽石形成的靈敏性。
與此相反，膽固醇生物合成抑制劑，如lovastatin或pravast-atin，并沒有導(dǎo)致膽石形成，但能引起膽汁中膽固醇濃度的降低，這樣降低了所謂結(jié)石形成指數(shù)(一種膽石形成幾率的量度)。在Cut31，348-350和在Z.Gastroenterol.29，242-245中對此作過描述。
此外，lovastatin對溶解膽石的有效性，尤其與熊去氧膽酸配合的有效性描述于Gastroenterology102，No.4，Pt.2，A319中。由于它們的作用方式，因此通式Ⅰ的化合物對預(yù)防和治療膽石病也是重要的。它們可按本身使用，也可以與已知治療法，如用熊去氧膽酸治療或碎石術(shù)法配合治療，優(yōu)選的是口服。
最后，通式Ⅰ的化合物適宜于治療因病原真菌引起的感染，如白色念珠菌、黑曲霉、須發(fā)癬霉、青霉菌屬、分支孢子菌屬等所引起的。正如前面提到的，在真菌生物中固醇生物合成最終產(chǎn)物不是膽固醇，而是麥角固醇，這對真菌細胞膜的完整與功能是重要的。因此，抑制麥角固醇生物合成會導(dǎo)致產(chǎn)生疾病，并可能導(dǎo)致破壞真菌生物。
對于真菌病的治療，可以口服或表面使用通式Ⅰ的化合物。它們可以按本身使用，也可以與已知的抗真菌的活性化合物配合使用，尤其與在固醇生物合成的其他步驟中干預(yù)的那些活性化合物配合使用，如角鯊烯環(huán)氧化酶抑制劑特比萘芬和桂萘甲胺，或吡咯型的羊毛甾醇14α-脫甲酶抑制劑如酮康唑和氟康唑。
通式Ⅰ化合物還有一個可能的應(yīng)用是涉及飼養(yǎng)家禽中的應(yīng)用。給產(chǎn)蛋雞喂食HMG-CoA還原酶抑制劑lovastatin降低蛋中的膽固醇含量已有描述(FASEB Journal 4，A533，Abstract 1543)。生產(chǎn)低膽固醇的蛋是具有意義的，因為通過低膽固醇含量的蛋可以降低人體內(nèi)膽固醇負載量，而無須改變飲食習(xí)慣。由于它們對膽固醇生物合成的抑制作用，也可以在家禽產(chǎn)卵生產(chǎn)低膽固醇蛋時使用通式Ⅰ的化合物，優(yōu)選的將該物質(zhì)作添加劑加到飼料中。
由以下方法測定通式Ⅰ化合物的生物活性。
Ⅰ.在洋地黃皂苷-可沉淀固醇中加入14C-醋酸鹽的抑制作用的測量方法在培養(yǎng)3天后，在無膽固醇的介質(zhì)中刺激人肝細胞瘤的細胞(HEP-G2)達16小時。在該刺激階段加入待試驗的物質(zhì)(溶于二甲基亞砜，最終濃度為0.1%)。在加入200μM/L2-14C-醋酸鹽后，混合物于37℃再保溫2小時。
分離細胞，固醇酯水解，在提取后，用洋地黃皂苷沉淀固醇。加入到洋地黃皂苷-可沉淀固醇的14C-醋酸酯可用閃爍測量法測定。
以試驗濃度為10-7M/L和10-8M/L研究抑制作用。發(fā)現(xiàn)了如下述的通式Ⅰ化合物A-Q在這些試驗濃度時顯示出很好的抑制作用，如在試驗濃度為10-7M/L時有至少50%的抑制作用A＝反式-N-(4-氯苯磺?；?-N-甲基-4-[4-(2-甲氧基乙基)甲氨基甲苯基]-環(huán)己胺B＝反式-4-(4-氨基羰基甲基-甲氨基甲苯基)-N-(4-氯苯磺酰基)-N-甲基環(huán)己胺
C＝反式-4-(4-氨基羰基甲基-甲氨基甲苯基)-N-(4-氯苯甲?；?-N-甲基環(huán)己胺D＝反式-N-(4-氯苯甲?；?-N-甲基-4-[4-(3-羥丙基)甲氨基甲苯基]-環(huán)己胺E＝反式-4-[4-(3-乙酰氧基丙基)甲氨基甲苯基]-N-(4-氯苯甲酰基)-N-甲基環(huán)己胺F＝反式-N-(4-氯苯甲?；?-N-甲基-4-[4-(3-氰丙基)-甲氨基甲苯基]-環(huán)己胺G＝反式-4-[4-(1-氨基羰基乙基)甲氨基甲苯基]-N-(4-氯苯基甲?；?-N-甲基環(huán)己胺H＝反式-N-(4-氯苯甲酰)-N-甲基-4-[4-(R-2，3-二羥基-2-甲丙基)甲氨基甲苯基]-環(huán)己胺I＝反式-N-(4-氯苯甲?；?-N-甲基-4-[4-(2-羥乙基)異丙基氨基甲苯基]環(huán)己胺K＝順式-N-(4-氯苯甲?；?-N-甲基-4-[4-(3-羥丙基)甲氨基甲苯基]環(huán)己胺L＝反式-4-[4-(3-羥丙基)甲氨基甲苯基]-N-甲基-N-(4-三氟甲基苯甲?；?環(huán)己胺M＝反式-N-環(huán)己基羰基-N-甲基-4-[4-(3-羥丙基)甲氨基甲苯基]-環(huán)己胺N＝反式-N-(4-氯-3-甲基苯甲酰基)-N-甲基-4-[4-(3-羥丙基)甲氨基甲苯基]-環(huán)己胺O＝反式-N-(3，4-二氯苯基乙酰基)-N-甲基-4-[4-(3-羥丙基)甲氨基甲苯基]-環(huán)己胺
P＝反式-4-[4-(3-羥丙基)甲氨基甲苯基]-N-甲基-N-(1，2，3，4-四氫萘-2-羰基)環(huán)己胺Q＝反式-N-(5-氯噻吩基-2-羰基)-N-甲基-4-[4-(3-羥丙基)甲氨基甲苯基]-環(huán)己胺上述化合物抑制14C-醋酸酯加入的百分數(shù)示于下表Mol/l 10-710-8A -88 -80B -82 -77C -77 -36D -77 -47E -75 -40F -82 -61G -86 -61H -88 -58I -87 -60K -76 -35L -83 -50M -77 -41N -78 -40O -77 -49P -73 -37Q -80 -62正如前面敘述的，酶2，3-環(huán)氧角鯊烯羊毛甾醇環(huán)酶的抑制劑在文獻中偶而有描述，但是根據(jù)它們的結(jié)構(gòu)，這些化合物與本發(fā)明化學(xué)式Ⅰ的化合物有很大的不同。在EP 0468457中描述了在結(jié)構(gòu)上與通式Ⅰ化合物非常相近的化合物。為比較起見，因此按上述測定方法以試驗濃度10-5M/L和10-6M/L測定該公開申請文本中的實施例1化合物。這里測得的抑制值為41%和13%，表明這些化合物比本發(fā)明通式Ⅰ化物明顯地低。
Ⅱ.在口服后老鼠體內(nèi)作用的測定酶2，3-環(huán)氧角鯊烯-羊毛甾醇環(huán)酶的抑制作用引起肝與血漿中2，3-環(huán)氧角鯊烯量的提高。因此，所生成的2，3-環(huán)氧角鯊烯量用作在整個動物中的有效性的直接測量值。由下述方法進行測定。
通過胃管將懸浮于濃度為1.5%含水甲基纖維素中的試驗物質(zhì)給藥予雄性Wistar鼠(體重160-190g)。在給藥后5小時，從眶下方靜脈取血，用Bligh和Dyer方法(Canad.J.Biochem.Physiol37，912)提取血漿，用前置柱方法純化，然后用HPLC分析。用校準物質(zhì)鑒定和定量分析所得到的峰。用內(nèi)標檢查其結(jié)果的再現(xiàn)性。
用濃度0.1mg/kg和1.0mg/kg進行了研究。通過實施例將上述物質(zhì)A-I的結(jié)果匯集于下表中
血漿(鼠)中的2，3-環(huán)氧角鯊烯濃度(μg/ml)mg/kg 0.1 1.0A 1.35 4.55B 1.28 4.83C 0.75 3.01D 0.71 4.11E 1.01 4.37F 0.73 3.07G 0.41 1.42H 0.79 1.46I 1.50 1.71在該試驗條件下在對照動物中未出現(xiàn)可測量的2，3-環(huán)氧角鯊烯量。
到目前為止，在文獻中描述的還沒有任何一種酶-2，3-環(huán)氧角鯊烯羊毛甾醇環(huán)酶的抑制劑在整個動物體中對膽固醇生物合成具有抑制活性。
Ⅲ.正常脂血金侖鼠中脂質(zhì)的降低用無膽固醇的侖鼠食物隨意喂雄性金侖鼠十二天。待試驗的物質(zhì)以濃度為0.01-0.10%混入食物中，在實驗期結(jié)束時，用標準方法測定總膽固醇、HDF部分和VLDL+LDL部分，以無試驗物質(zhì)喂養(yǎng)的對照組用以對比。
試驗了上述化合物A的低脂血活性。其結(jié)果匯集于下表
濃度 總膽固醇 VLDL+LDL HDL0.01% -21.8% -28.8% -17.3%0.03% -28.6% -42.9% -23.6%0.10% -35.1% -42.5% -30.6%在有療效劑量的化合物A至I是無毒的。例如，對老鼠按100mg/kg，每天一次，口服四天后化合物D和H未顯示出毒性作用。
對于藥物應(yīng)用，通式Ⅰ的化合物可以按本身已知的方式加入以供口服、直腸和表面用藥的通常藥物制劑中。
口服制劑包括如片劑、包衣片劑和膠囊。對于直腸用藥，優(yōu)選的是栓劑。對于體重為60公斤的人日劑量為1-1200mg，對于體重為60kg的人日劑量優(yōu)選的為5-100mg。日劑量最好分成1-3個單個劑量。
在表面使用的情況下，其化合物可以按制劑給藥，其制劑約含每天為1-1000mg，最好10-300mg活性化合物。其日劑量最好分成1-3個單個劑量。
表面制劑包括凝膠、霜劑、洗劑、軟膏、粉劑、氣霧劑以及其他方便制劑以便將藥劑施用到皮膚上。表面施用的活性物質(zhì)的量是每克制劑為1-50mg，而優(yōu)選為每克制劑為5-20mg。除了施用于皮膚上外，本發(fā)明的表面制劑也可用于可以進行表面處理的粘膜。例如可將表面制劑施用于口腔粘膜、下結(jié)腸粘膜等。
對于用于生產(chǎn)低膽固醇蛋的產(chǎn)蛋家禽，可以采用通常的方法如以添加到適宜的飼料中而將通式Ⅰ的活性化合物給藥予動物。在最終的飼料中活性化合物的濃度通常是0.01-1%，優(yōu)選為0.05-0.5%。
可將活性化合物這樣加到飼料中，除了活性化合物外，可任選地加入通常的維生素/礦物混合物，按照本發(fā)明的產(chǎn)蛋雞的飼料可含如玉米、大豆粉、肉粉、飼料脂肪、豆油。上述化學(xué)式Ⅰ的一種化合物作為活性化合物以0.01-1%，優(yōu)選為0.05-0.5%濃度與這種飼料混合。
下面的實施例用于說明本發(fā)明。所指出的Rf值是根據(jù)由E.Merk of Darmstadt得到的制成板測定的，更具體地是根據(jù)下面a)氧化鋁F-254(E型)b)硅膠60 F-254測定的。
原料制備的實施例實施例A4-(4-叔丁氧基羰基-甲氨基甲苯基)環(huán)己酮將800ml甲苯中的8%甲胺溶液，在冰冷卻時加到100g 4-溴苯甲醛和300g分子篩(3
)中。在室溫下將混合物攪拌過夜，抽吸過濾除去分子篩并蒸去溶劑。其殘余物溶于1.4升冰冷甲醇中，在用冰冷卻下分批加入48克硼氫化鈉。然后在0℃下將混合物攪拌30分鐘，在10℃攪拌1小時，在室溫攪拌2小時，然后蒸發(fā)至干，取殘余物于冰水中，用半濃鹽酸酸化并用醚提取兩次。除掉醚，再用濃氫氧化鈉溶液在冷卻時使該水相變成堿性，再用醚提取三次。有機相用水和飽和鹽水溶液洗滌，干燥并蒸發(fā)。得到96.8克無色油狀的N-甲基-4-溴芐基胺。
將該產(chǎn)品溶于466ml無水四氫呋喃中，在-15℃至-20℃下滴加300ml 1.6M正丁基鋰的己烷溶液。此后立刻在相同溫度下滴加52.5g三甲基氯硅烷，并攪拌得到的混合物達10分鐘。然后在-75℃至-65℃再滴加320ml上述正丁基鋰溶液，其混合物在-75℃再攪拌20分鐘，然后在-75℃至-65℃滴加76克在225ml無水四氫呋喃中的1，4-環(huán)己烷二酮-單乙二醇縮酮溶液。在這溫度下將混合物攪拌30分鐘后，使之再回到室溫，然后倒入水中，并用乙酸乙酯提取三次。有機相用水和飽和鹽水溶液洗滌，干燥和蒸發(fā)。殘余物從乙醚中結(jié)晶。得到87.1g4-羥基-4-(4-甲氨基甲苯基)環(huán)己酮-乙二醇縮酮，熔點為98-100℃。
這種產(chǎn)品與65.7克在1200ml甲苯和200ml乙二醇中的P-甲苯磺酸溶液用水分離器一起回流，直到停止水分離(約2.5小時)，然后冷卻并用乙酸乙酯稀釋溶液。用氫氧化鈉溶液、水和飽和鹽水溶液洗滌、干燥與蒸發(fā)。將油狀殘余物溶于700ml無水四氫呋喃中，分批加入75克焦碳酸二叔丁酯，在室溫下攪拌混合物2小時。蒸去溶劑，將殘余物溶于乙醚，用水洗滌、干燥并蒸去乙醚。得到無色油狀的122克4-(4-叔丁氧基羰基-甲氨基甲苯基)-環(huán)己-3-酮-乙二醇縮酮。
將這產(chǎn)品溶于400ml甲醇與400ml乙酸乙酯的混合物中，在15克鈀/硫酸鋇存在下，于室溫5巴氫氣壓下氫化。過濾掉催化劑并蒸去溶劑。其殘余物在低溫從二異丙基醚中重結(jié)晶。得到88克4-(4-叔丁氧基羰基-甲氨基甲苯基)環(huán)己酮-乙二醇縮酮，熔點117-118℃。
47.5克這種產(chǎn)品與900ml丙酮、90ml水和4.5克P-甲苯磺酸吡啶鎓一起回流16小時。在冷卻并加水后，蒸去丙酮，將含水的混合物與乙酸乙酯合并。用水兩次提取有機相，用飽和鹽水溶液洗滌，干燥與蒸發(fā)。從石油醚重結(jié)晶后得到34克標題化合物，熔點62-64℃。
以相同方法得到以下化合物a)4-(3-叔丁氧基羰基-甲氨基甲苯基)環(huán)己酮由3-溴苯甲醛、甲胺和1，4-環(huán)己烷二酮-單乙二醇縮酮作原料。
無色油Rf值0.38(硅膠，石油醚/乙酸乙酯3∶1，V∶V)b)4-[4-(1-叔丁氧基羰基-甲氨基乙基)苯基]-環(huán)己酮由4-溴乙酰苯、甲胺和1，4-環(huán)己烷二酮-單乙二醇縮酮作原料。
油Rf值0.35(硅膠，石油醚/乙酸乙酯3∶1，V∶V)實施例B4-(4-羥甲基苯基)環(huán)己酮為了保護羥基，首先采用文獻中已知方法通過與二氫吡喃反應(yīng)(200ml四氫呋喃、50ml 1，2-二氫吡喃、催化量的P-甲苯磺酸、在室溫下攪拌48小時)，將所有31克(0.166mol)4-溴芐基醇轉(zhuǎn)化成相應(yīng)的四氫吡喃醚。按實施例A中描述的將得到的產(chǎn)物與正丁基鋰和1，4-環(huán)己二酮單乙二醇縮酮反應(yīng)。得到58克(理論值的81%)4-羥基-4-[4-(2-吡喃基氧甲基苯基)環(huán)己酮-乙二醇縮酮，熔點99-101℃。
在30ml吡啶中的3.5克這種產(chǎn)品在用冰冷卻時與2.2ml亞硫酰氯合并。得到的油(2.7克)(它是兩種物質(zhì)的混合物)在40ml乙酸乙酯和20ml甲醇中，在有1.5克鈀/碳酸鈣存在下于室溫5巴氫氣壓下進行氫化。生成的油(2.4克)在40ml丙酮和10ml水中與0.2克對-甲苯磺酸吡啶鎓回流過夜。用柱色譜法(硅膠，乙酸乙酯/石油醚＝1∶1，V∶V)純化粗制產(chǎn)品。得到1.0克標題化合物，熔點58-60℃。
實施例C順式和反式-4-(4-叔丁氧基羰基-甲氨基甲苯基)-N-甲基環(huán)己胺按實施例A中對4-溴苯甲醛所描述的方法，將6.3克(0.02Mol)4-(4-叔丁氧羰基-甲氨基甲苯基)環(huán)己酮與甲胺和硼氫化鈉反應(yīng)。得到的產(chǎn)物用柱色譜法純化(氧化鋁，乙酸乙酯/甲醇＝20∶1至1∶1，V∶V)。首先，得到少量無色油狀的順式異構(gòu)體。
Rf值0.56(氧化鋁，乙酸乙酯/甲醇＝24∶1，V∶V)然后，作為另一餾分，得到4.0克(理論值的60.2%)無色油狀的標題化合物反式異構(gòu)體。
Rf值0.34(氧化鋁，乙酸乙酯/甲醇＝24∶1，V∶V)以相同方法得到下述化合物a)反式-4-(4-叔丁氧基羰基-甲氨基甲苯基)-N-環(huán)丙基環(huán)己胺由4-(4-叔丁氧基羰基-甲氨基甲苯基)-環(huán)己酮和環(huán)丙胺作原料，無色油，Rf值0.51(氧化鋁，石油醚/乙酸乙酯＝4∶1，V∶V)b)反式-N-烯丙基-4-(4-叔丁氧基羰基-甲氨基甲苯基)環(huán)己胺由4-(4-叔丁氧基羰基-甲氨基甲苯基)-環(huán)己酮和烯丙胺制得。
無色油，Rf值0.52(氧化鋁，石油醚/乙酸乙酯＝3∶1，V∶V)c)反式-4-(4-叔丁氧基羰基-甲氨基甲苯基)-N-炔丙基環(huán)己胺由4-(4-叔丁氧基羰基-甲氨基甲苯基)-環(huán)己酮和炔丙胺制得。
無色油，Rf值0.39(氧化鋁，石油醚/乙酸乙酯＝3∶1，V∶V)d)反式-4-[4-(1-叔丁氧基羰基-甲氨基乙基)-苯基]-N-甲基環(huán)己胺由4-[4-(1-叔丁氧基羰基-甲氨基乙基)-苯基]環(huán)己酮和甲胺制得。
油，Rf值0.5(氧化鋁，乙酸乙酯/甲醇＝10∶1，V∶V)e)反式-4-(3-叔丁氧基羰基-甲氨基甲苯基)-N-甲基環(huán)己胺由4-(3-叔丁氧基羰基-甲氨基甲苯基)-環(huán)己酮和甲胺基制得。
無色油，f)反式-N-甲基-4-苯基環(huán)己胺由4-苯基環(huán)己酮和甲胺制得。
熔點40℃。
g)反式-N-環(huán)己基-4-苯基環(huán)己胺由4-苯基環(huán)己酮和環(huán)己胺制得。
熔點68-70℃。
h)反式-N-異丙基-4-苯基環(huán)己胺由4-苯基環(huán)己酮和異丙基胺制得。
熔點61-63℃i)反式-N-己基-4-苯基環(huán)己胺由4-苯基環(huán)己酮和己胺制得。
無色油，Rf值0.25(氧化鋁，石油醚/乙酸乙酯＝9∶1，V∶V)j)反式-N-新戊基-4-苯基環(huán)己胺由4-苯基環(huán)己酮和新戊基胺制得。
無色油。
k)反式-4-(4-羥甲基苯基)-N-甲基環(huán)己胺由4-(4-羥甲基苯基)環(huán)己酮和甲胺制得。
熔點131-134℃。
l)反式-4-苯基環(huán)己胺由4-苯基環(huán)己酮和芐基胺，接著催化除去N-芐基(鈀/炭)。
熔點從46-48℃開始燒結(jié)。
m)反式-4-(4-叔丁氧基羰基-甲氨基甲苯基)-N-乙基環(huán)己胺由4-(4-叔丁氧基羰基-甲氨基甲苯基)環(huán)己酮和乙胺制得。
無色油，Rf值0.45(氧化鋁，石油醚/乙酸乙酯＝1∶1，V∶V)n)反式-N-芐基-4-(4-叔丁氧基羰基-甲氨基甲苯基)環(huán)己胺由4-(4-叔丁氧基羰基-甲氨基甲苯基)-環(huán)己酮和芐基胺制得。
無色油。
Rf值0.45(氧化鋁，石油醚/乙酸乙酯＝2∶1，V∶V)o)反式-4-(4-叔丁氧基羰基-甲氨基甲苯基)-N-(4-氟芐基)環(huán)己胺由4-(4-叔丁氧基羰基-甲氨基甲苯基)環(huán)己酮和4-氟芐基胺制得。
無色油Rf值0.43(氧化鋁，石油醚/乙酸乙酯＝5∶1，V∶V)實施例D反式-4-(4-叔丁氧基羰基-甲氨基甲苯基)-N-(4-氯苯甲?；?-N-甲基環(huán)己胺在300ml乙醚中，在2.7克(0.026Mol)三乙胺存在下，將8克(0.024Mol)反式-4-(4-叔丁氧基羰基-甲氨基甲苯基)-N-甲基環(huán)己胺與4.6克(0.026Mol)4-氯苯甲?；确磻?yīng)。得到10.3克標題化合物，熔點152-154℃。
以同樣的方法制備下述化合物a)反式-4-(4-叔丁氧基羰基-甲氨基甲苯基)-N-(4-氯苯甲酰基)-N-環(huán)丙基環(huán)己胺由反式-4-(4-叔丁氧基羰基-甲氨基甲苯基)-N-環(huán)丙基環(huán)己胺和4-氯苯甲?；戎频?。
熔點151-152℃。
b)反式-N-烯丙基-N-(4-氯苯甲酰基)-4-(4-叔丁氧基羰基-甲氨基甲苯基)環(huán)己胺由反式-N-烯丙基-4-(4-叔丁氧基羰基甲氨基甲苯基)環(huán)己胺和4-氯苯甲?；戎频?。
無色油。
Rf值0.43(氧化鋁，石油醚/乙酸乙酯＝2∶1，V∶V)c)反式-4-(4-叔丁氧基羰基-甲氨基甲苯基)-N-(4-氯苯甲酰基)-N-炔丙基環(huán)己胺由反式-4-(4-叔丁氧基羰基-甲氨基甲苯基)-N-炔丙基環(huán)己胺和4-氯苯甲酰氯制得。
無色油。
Rf值0.46(硅膠，石油醚/乙酸乙酯＝2∶1，V∶V)d)反式-4-[4-(1-叔丁氧基羰基-甲氨基乙基)-苯基]-N-(4-氯苯甲?；?-N-甲基環(huán)己胺由反式-4-[4-(1-叔丁氧基羰基-甲氨基乙基)-苯基]-N-甲基環(huán)己胺和4-氯苯甲酰氯制得。
熔點172-174℃。
e)反式-4-(3-叔丁氧基羰基-甲氨基甲苯基)-N-(4-氯苯甲酰基)-N-甲基環(huán)己胺由反式-4-(3-叔丁氧基羰基-甲氨基甲苯基)-N-甲基環(huán)己胺和4-氯苯甲酰氯制得。
熔點134-135℃。
f)反式-N-(4-氯苯甲?；?-N-甲基-4-苯基環(huán)己胺由反式-N-甲基-4-苯基環(huán)己胺和4-氯苯甲酰氯制得。
熔點138-140℃。
g)反式-N-(4-氯苯甲?；?-N-環(huán)己基-4-苯基環(huán)己胺由反式-N-環(huán)己基-4-苯基環(huán)己胺和4-氯苯甲酰氯制得。
熔點164-166℃。
h)反式-N-(4-氯苯甲酰基)-N-異丙基-4-苯基環(huán)己胺由反式-N-異丙基-4-苯基環(huán)己胺和4-氯苯甲酰氯制得。
熔點130-132℃。
i)反式-N-(4-氯苯甲?；?-N-己基-4-苯基環(huán)己胺由反式-N-己基-4-苯基環(huán)己胺和4-氯苯甲酰氯制得。
熔點105℃。
j)反式-N-(4-氯苯甲?；?-N-新戊基-4-苯基環(huán)己胺由反式-N-新戊基-4-苯基環(huán)己胺和4-氯苯甲酰氯制得。
無色晶體。
k)反式-N-(4-氯苯甲?；?-N-甲基-4-(4-羥甲基苯基)環(huán)己胺由反式-4-(4-羥甲基苯基)-N-甲基環(huán)己胺和4-氯苯甲酰氯制得。
熔點211-213℃。
l)反式-N-(4-氯苯甲?；?-4-苯基環(huán)己胺由反式-4-苯基環(huán)己胺和4-氯苯甲酰氯制得。
熔點232-234℃。
m)反式-4-(4-叔丁氧基羰基-甲氨基甲苯基)-N-(4-氯苯磺?；?-N-甲基環(huán)己胺由反式-4-(4-叔丁氧基羰基-甲氨基甲苯基)-N-甲基環(huán)己胺和4-氯苯甲酰氯制得。
熔點105-106℃。
n)反式-N-乙?；?N-芐基-4-(4-叔丁氧基羰基-甲氨基甲苯基)環(huán)己胺由反式-N-芐基-4-(4-叔丁氧基羰基-甲氨基甲苯基)環(huán)己胺和乙酰氯制得。
油。
Rf值0.66(氧化鋁，乙酸乙酯/石油醚＝1∶3，V∶V)o)反式-N-乙?；?N-(4-氟代芐基)-4-(4-叔丁氧基羰基-甲氨基甲苯基)環(huán)己胺由反式-4-(4-叔丁氧基羰基-甲氨基甲苯基)-N-(4-氟代芐基)-環(huán)己胺和乙酰氯制得。
無色油。
p)反式-4-(4-叔丁氧基羰基-甲氨基甲苯基)-N-(4-氟代芐基)-N-甲基磺?；h(huán)己胺由反式-4-(4-叔丁氧基羰基-甲氨基甲苯基)-N-(4-氟代芐苯)-環(huán)己胺和甲基磺酸氯制得。
無色油。
q)反式-4-(4-叔丁氧基羰基-甲氨基甲苯基)-N-甲基-N-(4-苯基-3-丁烯?；?環(huán)己胺由反式-4-(4-叔丁氧基羰基-甲氨基甲苯基)-N-甲基環(huán)己胺和4-苯基-3-丁烯?；戎频?。
無色油。
Rf值0.5(硅膠，石油醚/乙酸乙酸＝1∶1，V∶V)r)反式-4-(4-叔丁氧基羰基-甲氨基甲苯基)-N-乙基-N-(4-苯基-3-丁烯?；?環(huán)己胺由反式-4-(4-叔丁氧基羰基-甲氨基甲苯基)-N-乙基環(huán)己胺和4-苯基-3-丁烯酰基氯制得。
無色油。
Rf值0.74(氧化鋁，石油醚/乙酸乙酸＝2∶1，V∶V)s)反式-N-芐基-N-(4-苯基-3-丁烯?；?-4-(4-叔丁氧基羰基-甲氨基甲苯基)-環(huán)己胺由反式-N-苯甲基-4-(4-叔丁氧基羰基-甲氨基甲苯基)環(huán)己胺和4-苯基-3-丁烯?；戎频谩?br> 無色油。
Rf值0.26(氧化鋁，石油醚/乙酸乙酸/甲醇＝10∶10∶1，V∶V∶V)t)順式-4-(4-叔丁氧基羰基-甲氨基甲苯基)-N-(4-氯苯甲酰基)-N-甲基環(huán)己胺由順式-4-(4-叔丁氧基羰基-甲氨基甲苯基)-N-甲基環(huán)己胺和4-氯苯甲?；戎频?。
熔點98-100℃。
u)反式-4-(4-叔丁氧基羰基-甲氨基甲苯基)-N-己酰基-N-甲基環(huán)己胺由反式-4-(4-叔丁氧基羰基-甲氨基甲苯基)-N-甲基環(huán)己胺與己酸氯制得。
熔點83-85℃。
v)反式-4-[4-(1-叔丁氧基羰基-甲氨基乙基)-苯基]-N-(4-氯苯基磺?；?-N-甲基環(huán)己胺由反式-4-[4-(1-叔丁氧基羰基-甲氨基乙基)-苯基]-N-甲基環(huán)己胺和4-氯苯磺酸氯制得。
熔點55℃。
實施例E反式-N-叔丁氧基羰基-N-甲基-4-(4-羥甲基苯基)環(huán)己胺在250ml四氫呋喃中，將15.3克反式-4-(4-羥甲基苯基)-N-甲基環(huán)己胺與16.7克二-叔丁基焦碳酸酯反應(yīng)。得到17.7標題化合物，熔點111-113℃。
實施例F反式-N-(4-氯苯甲酰基)-N-乙基-4-苯基環(huán)己胺將在20ml二甲基甲酰胺中的1克反式-N-(4-氯苯甲?；?-4-苯基環(huán)己胺與0.14克55%氫化鈉混合，在15分鐘后，加入0.62克乙基碘。在室溫下1小時后，蒸發(fā)其反應(yīng)溶液，將殘余物放入水中，用乙酸乙酯提取，并干燥與蒸發(fā)有機相。在用柱色譜法純化后(硅膠，石油醚/乙酸乙酯＝4∶1至3∶1，V∶V)，得到0.73克標題化合物，熔點127-129℃。
實施例G反式-N-(4-氯苯甲酰基)-N-甲基-4-(4-氯甲基苯基)-環(huán)己胺將33.8克反式-N-(4-氯苯甲?；?-N-甲基-4-苯基環(huán)己胺、24.3克仲甲醛和24.3克氯化鋅在室溫下懸浮于1300ml二氯甲烷中，當溫度升到29℃時，在2.5小時期間通入氯化氫。得到的溶液攪拌過夜，倒入1500ml冰水中，然后攪拌直到相分離。用水洗滌有機相，干燥與蒸發(fā)濃縮，其殘余物在乙酸乙酯中重結(jié)晶。得到30.1克標題化合物，熔點174-176℃。
按相同的方法得到下述化合物
a)反式-N-(4-氯苯甲?；?-N-環(huán)己基-4-(4-氯甲基苯基)環(huán)己胺由反式-N-(4-氯苯甲酰基)-N-環(huán)己基-4-苯基環(huán)己胺和仲甲醛制得。
熔點205-209℃。
b)反式-N-(4-氯苯甲?；?-N-異丙基-4-(4-氯甲苯基)環(huán)己胺由反式-N-(4-氯苯甲酰基)-N-異丙基-4-苯基環(huán)己胺和仲甲醛制得。
熔點160-163℃。
c)反式-N-(4-氯苯甲?；?-N-己基-4-(4-氯甲基苯基)環(huán)己胺由反式-N-(4-氯苯甲酰基)-N-己基-4-苯基環(huán)己胺和仲甲醛制得。
熔點119℃。
d)反式-N-(4-氯苯甲?；?-N-新戊基-4-(4-氯甲基苯基)環(huán)己胺由反式-N-(4-氯苯甲?；?-N-新戊基-4-苯基環(huán)己胺和仲甲醛制得。
Rf值0.49(硅膠，石油醚/乙酸乙酯＝4∶1，V∶V)e)反式-N-(4-氯苯甲?；?-4-(4-氯甲基苯基)環(huán)己胺由反式-N-(4-氯苯甲酰基)-4-苯基環(huán)己胺和仲甲醛制得。
熔點240℃，從230℃燒結(jié)。
f)反式-N-(4-氯苯甲?；?-N-乙基-4-(4-氯甲基苯基)環(huán)己胺由反式-N-(4-氯苯甲酰基)-N-乙基-4-苯基環(huán)己胺和仲甲醛制得。
無色油。
Rf值0.38(硅膠，石油醚/乙酸乙酯＝3∶1，V∶V)實施例H反式-4-(4-溴甲基苯基)-N-(4-氯苯甲?；?-N-甲基環(huán)己胺在20ml二氯甲烷中，將710mg反式-N-(4-氯苯甲?；?-N-甲基-4-(4-羥基甲苯基)環(huán)己胺與723mg四溴甲烷和572mg三苯基膦反應(yīng)。得到250mg標題化合物，熔點181-193℃。
實施例I反式-N-叔丁氧基羰基-N-甲基-4-(4-甲磺酰氧甲苯基)環(huán)己胺在120ml二氯甲烷中的15.4克反式-N-叔丁氧基羰基-N-甲基-4-(4-羥基甲苯基)環(huán)己胺在0℃與4.5ml甲磺酸氯混合，然后緩慢滴加在20ml二氯甲烷中的8.1ml三乙胺。攪拌過夜后，加水，有機相用水洗滌，干燥和蒸發(fā)濃縮。在低溫下從二異丙基醚重結(jié)晶后，得到12.1克標題化合物，熔點138-139℃。
實施例K反式-N-叔丁氧基羰基-N-甲基-4-[4-(3-羥丙基)甲氨基甲苯基]環(huán)己胺在50ml二甲基甲酰胺中，將6.0克反式-N-叔丁氧基羰基-N-甲基-4-(4-甲磺酰氧基甲苯基)環(huán)己胺，4.2克碳酸鉀和1.6克N-甲基-3-羥基丙胺一起加熱到50℃過夜。將混合物倒入水中，用乙酸乙酯提取。有機相干燥后，除去溶劑，并從石油醚中再結(jié)晶，得到7.1克標題化合物，熔點63-65℃。
實施例L反式-4-[4-(3-羥丙基)甲氨基甲苯基]-N-甲基環(huán)己胺在150ml二氯甲烷中于室溫下將7.1克反式-N-叔丁氧基羰基-N-甲基-4-[4-(3-羥丙基)甲氨基甲苯基]環(huán)己胺與20ml三氟乙酸合并，2小時后，加入冰和6N氫氧化鈉溶液，分出有機相，洗滌、干燥并蒸發(fā)。其殘余物從乙醚重結(jié)晶后，得到3.1克標題化合物，熔點144-146℃。
實施例M反式-N-(4-氯苯甲?；?-N-甲基-4-(4-甲氨基甲苯基)環(huán)己胺按實施例L所述，將10.3克反式-4-(4-叔丁氧基羰基-甲氨基甲苯基)-N-(4-氯苯甲?；?-N-甲基環(huán)己胺與三氟乙酸反應(yīng)。得到8.12克標題化合物，熔點149-151℃。
按相同的方法制備下述化合物a)反式-N-(4-氯苯甲?；?-N-環(huán)丙基-4-(4-甲氨基甲苯基)環(huán)己胺由反式-4-(4-叔丁氧基羰基甲氨基甲苯基)-N-(4-氯苯甲?；?-N-環(huán)丙基環(huán)己胺和三氟乙酸制得。
粘性樹脂。
b)反式-N-烯丙基-N-(4-氯苯甲酰基)-4-(4-甲氨基甲苯基)環(huán)己胺由反式-N-烯丙基-N-(4-氯苯甲?；?-4-(4-叔丁氧基羰基-甲氨基甲苯基)環(huán)己胺和三氟乙酸制得。
無色油。
c)反式-N-(4-氯苯甲?；?-N-炔丙基-4-(4-甲氨基甲苯基)環(huán)己胺由反式-4-(4-叔丁氧基羰基-甲氨基甲苯基)-N-(4-氯苯甲?；?-N-炔丙基環(huán)己胺和三氟乙酸制得。
粘性油。
d)反式-N-(4-氯苯甲?；?-N-甲基-4-[4-(1-甲氨基乙基)苯基]環(huán)己胺由反式-4-[4-(1-叔丁氧基羰基-甲氨基乙基)-苯基]-N-(4-氯苯甲?；?-N-甲基環(huán)己胺和三氟乙酸制得。
熔點153-155℃。
e)反式-N-(4-氯苯甲?；?-N-甲基-4-(3-甲氨基甲苯基)環(huán)己胺由反式-4-(3-叔丁氧基羰基-甲氨基甲苯基)-N-(4-氯苯甲?；?-N-甲基環(huán)己胺和三氟乙酸制得。
熔點118-120℃。
f)反式-N-(4-氯苯磺?；?-N-甲基-4-(4-甲氨基甲苯基)環(huán)己胺由反式-(4-叔丁氧基羰基-甲氨基甲苯基)-N-(4-氯苯磺酰基)-N-甲基環(huán)己胺和三氟乙酸制得。
熔點105-107℃。
g)反式-N-乙?；?N-芐基-4-(4-甲氨基甲苯基)-環(huán)己胺由反式-N-乙?；?N-芐基-4-(4-叔丁氧基羰基-甲氨基甲苯基)環(huán)己胺和三氟乙酸制得。
粘性樹脂。
Rf值0.53(氧化鋁，乙酸乙酯/甲醇＝24∶1，V∶V)h)反式-N-乙?；?N-(4-氟芐基)-4-(4-甲氨基甲苯基)環(huán)己胺由反式-N-乙?；?N-(4-氟芐基)-4-(4-叔丁氧基羰基-甲氨基甲苯基)-環(huán)己胺和三氟乙酸制得。
Rf值0.30(氧化鋁，二氯甲烷/甲醇＝40∶1，V∶V)i)反式-N-(4-氟芐基)-N-甲磺?；?4-(4-甲氨基甲苯基)環(huán)己胺由反式-4-(4-叔丁氧基羰基-甲氨基甲苯基)-N-(4-氟芐基)-N-甲磺?；?環(huán)己胺和三氟乙酸制得。
Rf值0.38(氧化鋁，二氯甲烷/甲醇＝40∶1，V∶V)j)反式-4-(4-甲氨基甲苯基)-N-甲基-N-(4-苯基-3-丁烯?；?環(huán)己胺由反式-4-(4-叔丁氧基羰基-甲氨基甲苯基)-N-甲基-N-(4-苯基-3-丁烯?；?環(huán)己胺和三氟乙酸制得。
油。
Rf值0.2(氧化鋁，石油醚/乙酸乙酯/甲醇＝10∶10∶3，V∶V∶V)k)反式-N-乙基-N-(4-苯基-3-丁烯酰基)-4-(4-甲氨基甲苯基)環(huán)己胺由反式-4-(4-叔丁氧基羰基-甲氨基甲苯基)-N-乙基-N-(4-苯基-3-丁烯?；?環(huán)己胺和三氟乙酸制得。
油。
Rf值0.24(氧化鋁，石油醚/乙酸乙酯/甲醇＝10∶10∶1，V∶V∶V)l)反式-N-芐基-N-(4-苯基-3-丁烯?；?-4-(4-甲氨基甲苯基)環(huán)己胺由反式-N-苯甲基-N-(4-苯基-3-丁烯?；?-4-(4-叔丁氧基羰基-甲氨基甲苯基)-環(huán)己胺和三氟乙酸制得。
油。
Rf值0.4(氧化鋁，石油醚/乙酸乙酯/甲醇＝10∶10∶1，V∶V∶V)m)順式-N-(4-氯苯甲?；?-N-甲基-4-(4-甲氨基甲苯基)環(huán)己胺由順式-4-(4-叔丁氧基羰基-甲氨基甲苯基)-N-(4-氯苯甲酰基)-N-甲基環(huán)己胺和三氟乙酸制得。
熔點110-112℃。
n)反式-N-己酰基-N-甲基-4-(4-甲氨基甲苯基)環(huán)己胺由反式-4-(4-叔丁氧基羰基-甲氨基甲苯基)-N-己?；?N-甲基環(huán)己胺和三氟乙酸制得。
熔點42-44℃。
o)反式-N-(4-氯苯磺?；?-N-甲基-4-[4-(1-甲氨基乙基)苯基]環(huán)己胺由反式-4-[4-(1-叔丁氧基羰基-甲氨基乙基)苯基]-N-(4-氯苯磺?；?-N-甲基環(huán)己胺和三氟乙酸制得。
熔點82-85℃。
最終產(chǎn)品制備的實施例實施例1反式-N-(4-氯苯甲?；?-N-甲基-4-[4-(3-羥丙基)-甲氨基甲苯基]環(huán)己胺5.0克(0.013Mol)反式-N-(4-氯苯甲酰基)-N-甲基-4-(4-甲氨基甲苯基)環(huán)己胺、2.1克(0.0148Mol)碳酸鉀和2.1克(0.015Mol)3-溴-1-丙醇一起在30ml二甲基甲酰胺中于室溫下攪拌40小時。然后，將反應(yīng)混合物倒入水中，并用乙酸乙酯提取。在用水和飽和鹽水溶液洗滌后，其混合物經(jīng)蒸發(fā)，殘余物用柱色譜法(氧化鋁，乙酸乙酯/甲醇＝70∶1至40∶1，V∶V)純化。得到3.8克(理論值的68%)標題化合物，熔點98-100℃。1H-NMR譜(200MHz，CDCl3以ppm表示的信號1.35(m，1H)，1.6-2.1(m，9H)，2.2(2s，3H)，2.35-2.55(m，1H)，2.6(t，2H)，2.8-3.1(m，3H)，3.45(s，2H)，3.75(t，2H)，3.6+4.6(t+m，1H)，7.0-7.5(m，8H).
將乙醚的鹽酸加到丙酮中的堿溶液里，接著用乙醚沉淀氫氯化物，得到上述化合物的氫氯化物。
熔點162-164℃。
以相同的方法得到下述化合物a)反式-4-(4-氨基羰基甲基-甲氨基甲苯基)-N-(4-氯苯磺酰基)-N-甲基環(huán)己胺由反式-N-(4-氯苯磺?；?-N-甲基-4-(4-甲氨基甲苯基)環(huán)己胺和氯乙酰胺制得。
熔點133-135℃。
b)反式-4-(4-氨基羰基甲基-甲氨基甲苯基)-N-(4-氯苯甲?；?-N-甲基環(huán)己胺由反式-N-(4-氯苯甲酰基)-N-甲基-4-(4-甲氨基甲苯基)環(huán)己胺和氯乙酰胺得到。
熔點138-140℃。
c)反式-N-(4-氯苯磺?；?-N-甲基-4-[4-(2-甲氧基乙基)甲氨基甲苯基]環(huán)己胺由反式-N-(4-氯苯磺?；?-N-甲基-4-(4-甲氨基甲苯基)環(huán)己胺和(2-溴甲基)甲醚制得。
熔點55-57℃。
d)反式-N-(4-氯苯甲?；?-N-甲基-4-[4-(3-氰丙基)-甲氨基甲苯基]環(huán)己胺由反式-N-(4-氯苯甲酰基)-N-甲基-4-(4-甲氨基甲苯基)環(huán)己胺和4-溴丁腈制得。
熔點112-114℃。
e)反式-4-[4-(1-氨基羰基乙基)甲氨基甲苯基]-N-(4-氯苯甲?；?-N-甲基-環(huán)己胺由反式-N-(4-氯苯甲?；?-N-甲基-4-(4-甲氨基甲苯基)環(huán)己胺和2-氯丙酰胺制得。
熔點160-162℃。
f)順式-N-(4-氯苯甲?；?-N-甲基-4-[4-(3-羥丙基)-甲氨基甲苯基]環(huán)己胺由順式-N-(4-氯苯甲?；?-N-甲基-4-(4-甲氨基甲苯基)環(huán)己胺和3-羥丙基胺制得。
熔點62-64℃。
g)反式-4-(4-(3-氰丙基)甲氨基甲苯基]-N-己?；?N-甲基環(huán)己胺由反式-N-己酰基-N-甲基-4-(4-甲氨基甲苯基)環(huán)己胺和4-溴丁腈制得。
無色油。
Rf值0.56(氧化鋁，乙酸乙酯/石油醚＝1∶2，V∶V)
h)反式-N-己?；?N-甲基-4-[4-(2-甲氧基乙基)-甲氨基乙苯基]環(huán)己胺由反式-N-己?；?N-甲基-4-(4-甲氨基甲苯基)環(huán)己胺和(2-溴乙基)甲醚制得。
油。
Rf值0.68(氧化鋁，乙酸乙酯/石油醚＝1∶1，V∶V)i)反式-N-(4-氯苯甲?；?-N-甲基-4-[4-(2-甲氧基乙基)甲氨基甲苯基]環(huán)己胺由反式-N-(4-氯苯甲?；?-N-甲基-4-(4-甲氨基甲苯基)環(huán)己胺和(2-溴乙基)甲醚制得。
熔點127-129℃。
j)反式-N-(4-氯苯甲酰基)-N-甲基-4-(4-二甲基氨基羰基甲基-甲氨基甲苯基)-環(huán)己胺由反式-N-(4-氯苯甲?；?-N-甲基-4-(4-甲氨基甲苯基)環(huán)己胺和N，N-二甲基氯乙酰胺制得。
熔點95-97℃。
k)反式-N-(4-氯苯磺?；?-N-甲基-4-[4-(2-羥乙基)甲氨基甲苯基]環(huán)己胺由反式-N-(4-氯苯磺酰基)-N-甲基-4-(4-甲氨基甲苯基)環(huán)己胺和溴乙醇制得。
熔點76-78℃。
l)反式-N-(4-氯苯磺?；?-N-甲基-4-[4-(3-羥丙基)甲氨基甲苯基]環(huán)己胺由反式-N-(4-氯苯磺?；?-N-甲基-4-(4-甲氨基甲苯基)環(huán)己胺和3-溴-1-丙醇制得。
熔點69-71℃。
m)反式-N-(4-氯苯磺?；?-N-甲基-4-[4-(3-氰丙基)甲氨基甲苯基]環(huán)丙胺由反式-N-(4-氯苯磺?；?-N-甲基-4-(4-甲氨基甲苯基)環(huán)己胺和4-溴丁腈制得。
Rf值0.29(氧化鋁，石油醚/乙酸乙酯＝3∶1，V∶V)n)反式-N-(4-氯苯磺?；?-N-甲基-4-(4-甲氨基羰基甲基-甲氨基甲苯基)-環(huán)己胺由反式-N-(4-氯苯磺?；?-N-甲基-4-(4-甲氨基甲苯基)環(huán)己胺和N-甲基氯乙酰胺制得。
熔點115-117℃。
o)反式-N-(4-氯苯磺?；?-N-甲基-4-[4-(5-羥戊基)甲氨基甲苯基]環(huán)己胺由反式-N-(4-氯苯磺?；?-N-甲基-4-(4-甲氨基甲苯基)環(huán)己胺和5-氯-1-戊醇制得。
油。
Rf值0.71(氧化鋁，乙酸乙酯/甲醇＝50∶1，V∶V)p)反式-4-(4-氨基羰基甲基-甲氨基甲苯基)-N-己?；?N-甲基環(huán)己胺由反式-N-己?；?N-甲基-4-(4-甲氨基甲苯基)-環(huán)己胺和氯乙酰胺制得。
熔點84-86℃。
q)反式-N-乙酰基-N-芐基-4-[4-(3-羥丙基)-甲氨基甲苯基]環(huán)己胺由反式-N-乙?；?N-芐基-4-(4-甲氨基甲苯基)環(huán)己胺和3-溴-1-丙醇制得。
油。
Rf值0.66(氧化鋁，乙酸乙酯/甲醇＝50∶1，V∶V)r)反式-N-乙?；?N-芐基-4-(4-氨基羰基甲基-甲氨基甲苯基)環(huán)己胺由反式-N-乙酰基-N-芐基-4-(4-甲氨基甲苯基)-環(huán)己胺和氯乙酰胺制得。
熔點99-101℃。
s)反式-4-(4-氨基羰基甲基-甲氨基甲苯基)-N-(4-氟芐基)-N-甲磺?；?環(huán)己胺由反式-N-(4-氟芐基)-N-甲磺酰基-4-(4-甲氨基甲苯基)環(huán)己胺和碘乙酰胺制得。
熔點114-116℃。
t)反式-N-(4-氟芐基)-N-甲磺酰基-4-[4-(3-羥丙基)甲氨基甲苯基]-環(huán)己胺由反式-N-(4-氟芐基)-N-甲磺?；?4-(4-甲氨基甲苯基)環(huán)己胺和3-溴-1-丙醇制得。
熔點79-81℃。
u)反式-N-(4-氯苯甲酰基)-N-環(huán)丙基-4-[4-(3-羥丙基)甲氨基甲苯基]-環(huán)己胺由反式-N-(4-氯苯甲?；?-N-環(huán)丙基-4-(4-甲氨基甲苯基)環(huán)己胺和3-溴-1-丙醇制得。
熔點118-123℃。
v)反式-N-(4-氯苯甲?；?-N-炔丙基-4-[4-(3-羥丙基)甲氨基甲苯基]環(huán)己胺由反式-N-(4-氯苯甲酰基)-N-炔丙基-4-(4-甲氨基甲苯基)環(huán)己胺和3-溴-1-丙醇制得。
油。
Rf值0.53(氧化鋁，二氯甲烷/甲醇＝50∶1，V∶V)w)反式-N-烯丙基-N-(4-氯苯甲?；?-4-[4-(3-羥丙基)甲氨基甲苯基]環(huán)己胺由反式-N-烯丙基-N-(4-氯苯甲酰基)-4-(4-甲氨基甲苯基)環(huán)己胺和3-溴-1-丙醇制得。
油。
Rf值0.56(氧化鋁，二氯甲烷/甲醇＝50∶1，V∶V)x)反式-N-(4-氯苯甲?；?-N-甲基-4-[3-(3-羥丙基)甲氨基甲苯基]環(huán)己胺由反式-N-(4-氯苯甲?；?-N-甲基-4-(3-甲氨基甲苯基)環(huán)己胺和3-溴-1-丙醇制得。
蠟。
Rf值0.68(氧化鋁，乙酸乙酯)y)反式-N-(4-氯苯甲?；?-N-甲基-4-[4-(1-((3-羥丙基))甲氨基乙基)苯基]-環(huán)己胺由反式-N-(4-氯苯甲酰基)-N-甲基-4-[4-(1-甲氨基乙基)苯基]環(huán)己胺和3-溴-1-丙醇制得。
熔點88-90℃。
z)反式-N-(4-氯苯甲?；?-N-甲基-4-[4-(1-(2-羥乙基)甲氨基乙基)苯基]環(huán)己胺由反式-N-(4-氯苯甲?；?-N-甲基-4-[4-(1-甲氨基乙基)苯基]環(huán)己胺和溴乙醇制得。
熔點118-120℃。
aa)反式-4-[4-(1-氨基羰基甲基-甲氨基乙基)-苯基]-N-(4-氯苯甲酰基)-N-甲基環(huán)己胺由反式-N-(4-氯苯甲?；?-N-甲基-4-[4-(1-甲氨基乙基)苯基]環(huán)己胺和碘乙酰胺制得。
熔點173-175℃。
ab)反式-N-(4-氯苯磺?；?-N-甲基-4-[4-(1-(3-羥丙基)甲氨基乙基)苯基]-環(huán)己胺由反式-N-(4-氯苯磺?；?-N-甲基-4-[4-(1-甲氨基乙基)苯基]環(huán)己胺和3-溴-1-丙醇制得。
油。
Rf值0.4(氧化鋁，石油醚/乙酸乙酯＝1∶1，V∶V)ac)反式-N-(4-氯苯磺酰基)-N-甲基-4-[4-(1-(2-羥乙基)甲氨基乙基)苯基]-環(huán)己胺由反式-N-(4-氯苯磺?；?-N-甲基-4-[4-(1-甲氨基乙基)苯基]環(huán)己胺和溴乙醇制得。
熔點80-82℃。
ad)反式-4-[4-(1-氨基羰基甲基-甲氨基乙基)-苯基]-N-(4-氯苯磺?；?-N-甲基環(huán)己胺由反式-N-(4-氯苯磺酰基)-N-甲基-4-[4-(1-甲氨基乙基)苯基]環(huán)己胺和碘乙酰胺制得。
熔點170-172℃。
ae)反式-4-[4-(2-羥乙基)甲氨基甲苯基]-N-甲基-N-(4-苯基-3-丁烯?；?環(huán)己胺由反式-4-(4-甲氨基甲苯基)-N-甲基-N-(4-苯基-3-丁烯?；?環(huán)己胺和溴乙醇制得。
油。
Rf]值0.4(氧化鋁，石油醚/乙酸乙酯/甲醇＝10∶10∶1，V∶V∶V)af)反式-4-[4-(3-羥丙基)甲氨基甲苯基]-N-甲基-N-(4-苯基-3-丁烯酰基)-環(huán)己胺由反式-4-(4-甲氨基甲苯基)-N-甲基-N-(4-苯基-3-丁烯?；?環(huán)己胺和3-溴-1-丙醇制得。
油。
Rf]值0.5(氧化鋁，石油醚/乙酸乙酯/甲醇＝10∶10∶1，V∶V∶V)ag)反式-4-(4-氨基羰基甲基-甲氨基甲苯基)-N-甲基-N-(4-苯基-3-丁烯酰基)環(huán)己胺由反式-4-(4-甲氨基甲苯基)-N-甲基-N-(4-苯基-3-丁烯?；?環(huán)己胺和氯乙酰胺制得。
熔點118-120℃。
ah)反式-N-乙基-N-(4-苯基-3-丁烯?；?-4-[4-(3-羥丙基)甲氨基甲苯基]-環(huán)己胺由反式-N-乙基-N-(4-苯基-3-丁烯?；?-4-(4-甲氨基甲苯基)環(huán)己胺和3-溴-1-丙醇制得。
油。
Rf值0.55(氧化鋁，石油醚/乙酸乙酯/甲醇＝10∶10∶1，V∶V∶V)ai)反式-N-芐基-N-(4-苯基-3-丁烯?；?-4-[4-(3-羥丙基)甲氨基甲苯基]-環(huán)己胺由反式-N-芐基-N-(4-苯基-3-丁烯酰基)-4-(4-甲氨基甲苯基)環(huán)己胺和3-溴-1-丙醇制得。
油。
Rf值0.45(氧化鋁，石油醚/乙酸乙酯/甲醇＝10∶10∶0.5，V∶V∶V)實施例2反式-4-[4-(3-乙酸基丙基)甲氨基甲苯基]-N-(4-氯苯甲酰基)-N-甲基-環(huán)己胺在50ml乙醚中的2.3克(5.4mM)反式-N-(4-氯苯甲?；?-N-甲基-4-[4-(3-羥丙基)甲氨基甲苯基]-環(huán)己胺和1.1ml(6mM)乙基二異丙基胺在冰冷卻時與0.5克(6mM)乙酰氯混合，混合物在室溫下攪拌3小時。反應(yīng)混合物用乙醚稀釋后，用冷的稀氫氧化鈉溶液提取，用水和飽和鹽水溶液洗滌乙醚相，干燥與蒸發(fā)。用柱色譜法(氧化鋁，乙酸乙酯/石油醚＝1∶1，V∶V)純化后得到1.6g(理論值的63%)標題化合物，熔點100-102℃。1H NMR譜(200MHz，CDCl3);以ppm表示信號1.35(m，1H)，1.6-2.1(s+m，12H)，2.2(s，3H)，2.4-2.55(t+m，3H)，2.8-3.1(m，3H)，3.4(s，2H)，3.55 and 4.6(2m，1H)，4.1(t，2H)，7.0-7.45(m，8H).
以相同的方法得到下述化合物a)反式-4-[4-(3-乙酸丙基)甲氨基甲苯基]-N-乙?；?N-芐基環(huán)己胺由反式-N-乙酰基-N-芐基-4-[4-(3-羥丙基)-甲氨基甲苯基]環(huán)己胺和乙酰氯制得。
油。
Rf值0.67(氧化鋁，乙酸乙酯/石油醚＝1∶1，V∶V)。
b)反式-4-[4-(3-乙氧羰基氧丙基)甲氨基甲苯基]-N-(4-氯苯甲?；?-N-甲基環(huán)己胺由反式-N-(4-氯苯甲?；?-N-甲基-4-[4-(3-羥丙基)甲氨基甲苯基]環(huán)己胺和氯甲酸乙酯制得。
熔點87-89℃。
c)反式-N-(4-氯苯甲?；?-N-甲基-4-[4-(3-新戊酰氧丙基)甲氨基甲苯基]-環(huán)己胺由反式-N-(4-氯苯甲酰基)-N-甲基-4-[4-(3-羥丙基)甲氨基甲苯基]環(huán)己胺和新戊酰氯制得。
熔點100-102℃。
d)反式-N-(4-氯苯甲?；?-N-甲基-4-[4-(3-異丁酰氧丙基)甲氨基甲苯基]-環(huán)己胺由反式-N-(4-氯苯甲?；?-N-甲基-4-[4-(3-羥丙基)甲氨基甲苯基]環(huán)己胺和異丁酰氯制得。
熔點79-81℃。
實施例3反式-N-(4-氯苯磺?；?-N-甲基-4-[4-(2-羥丙基)甲氨基甲苯基]環(huán)己胺在3ml甲醇中在室溫下攪拌407mg(1mM)反式-N-(4-氯苯磺?；?-N-甲基-4-(4-甲氨基甲苯基)環(huán)己胺和75mg(1.3mM)1，2-環(huán)氧丙烷，直到反應(yīng)完全。在蒸去溶劑后，得到320mg(理論值的69%)標題化合物，熔點90-92℃。
1H-NMR譜(200MHz，CDCl3)以ppm表示信號1.1(d，3H)，1.5-1.7(m，6H)，1.8-2.0(m，2H)，2.2(s，3H)，2.25-2.45(m，3H)，2.8(s，3H)，3.35-3.7(q，2H)，3.8-4.0(m，2H)，7.1-7.8(2q，8H).
按相同方法制備下述化合物a)反式-N-(4-氯苯甲酰基)-N-甲基-4-[4-(S-2，3-二羥基-2-甲丙基)甲氨基甲苯基]環(huán)己胺由反式-N-(4-氯苯甲酰基)-N-甲基-4-(4-甲氨基甲苯基)環(huán)己胺和(S)-2-甲基縮水甘油制得。
熔點103-105℃。
b)反式-N-(4-氯苯甲酰基)-N-甲基-4-[4-(R-2，3-二羥基-2-甲丙基)甲氨基甲苯基]-環(huán)己胺由反式-N-(4-氯苯甲?；?-N-甲基-4-(4-甲氨基甲苯基)環(huán)己胺和(R)-2-甲基縮水甘油制得。
熔點104-106℃。
c)反式-4-[4-(S-2，3-二羥基丙基)甲氨基甲苯基]-N-(4-氯苯甲?；?-N-甲基環(huán)己胺由反式-N-(4-氯苯甲?；?-N-甲基-4-(4-甲氨基甲苯基)環(huán)己胺和(S)-2-縮水甘油制得。
熔點109-111℃。
d)反式-4-[4-(R-2，3-二羥基丙基)甲氨基甲苯基]-N-(4-氯苯甲?；?-N-甲基環(huán)己胺由反式-N-(4-氯苯甲?；?-N-甲基-4-(4-甲氨基甲苯基)環(huán)己胺和(R)-2-縮水甘油制得。
熔點109-111℃。
實施例4反式-(4-氯苯磺?；?-N-甲基-4-[4-(2-氧丙基)甲氨基甲苯基]環(huán)己胺用Pfitzner-Moffatt法(380mg(1.94mM))二環(huán)己基碳化二亞胺、35mg(0.3mM)三氟乙酸、0.9ml(12.8mM)二甲基亞砜和2ml苯)氧化285mg(6.13mM)反式-N-(4-氯苯磺?；?-N-甲基-4-[4-(2-羥丙基)-甲氨基甲苯基]環(huán)己胺。得到無色晶體狀的160mg(理論值的56%)標題化合物，熔點98-100℃。
1H-NMR譜(200MHz，CDCl3);以ppm表示的信號1.35(m，1H)，1.5-2.0(m，9H)，2.15(s，2H)，2.3(s，2H)，2.4(m，1H)，2.8(s，3H)，3.15(s，2H)，3.55(s，2H)，3.9(m，1H)，7.1-7.7(2q，8H).
實施例5反式-N-(4-氯苯甲酰基)-N-甲基-4-[4-(2-羥基乙基)-異丙基氨基甲苯基]環(huán)己胺按實施例1中所述，在3ml二甲基甲酰胺中，將380mg(1mM)反式-N-(4-氯苯甲?；?-N-甲基-4-(4-氯甲基苯基)環(huán)己胺與280mg(2mM)碳酸鉀和110mg(1.07mM)2-異丙基氨基乙醇反應(yīng)。得到259mg(理論值的58.5%)無色晶體狀的標題化合物，熔點98-100℃。
以相同方法制得下述化合物a)反式-N-(4-氯苯甲?；?-N-甲基-4-[4-(2-羥乙基)-n-戊氨基甲苯基]-環(huán)己胺由反式-N-(4-氯苯甲?；?-N-甲基-4-(4-氯甲基苯基)環(huán)己胺與2-n-戊氨基乙醇制得。
熔點40℃。
b)反式-N-(4-氯苯甲?；?-4-[4-(3-羥丙基)-甲氨基甲苯基]環(huán)己胺由反式-N-(4-氯苯甲?；?-4-(4-氯甲苯基)-環(huán)己胺和3-羥丙基甲胺制得。
熔點157-160℃。
c)反式-N-(4-氯苯甲?；?-N-乙基-4-[4-(3-羥丙基)甲氨基甲苯基]環(huán)己胺由反式-N-(4-氯苯甲酰基)-N-乙基-4-(4-氯甲苯基)環(huán)己胺和3-羥丙基甲胺制得。
油。
Rf值0.72(氧化鋁，乙酸乙酯)。
d)反式-N-(4-氯苯甲?；?-N-環(huán)己基-4-[4-(3-羥丙基)甲氨基甲苯基]環(huán)己胺由反式-N-(4-氯苯甲酰基)-N-環(huán)己基-4-(4-氯甲苯基)環(huán)己胺和3-羥丙基甲胺制得。
泡沫。
Rf值0.41(氧化鋁，石油醚/乙酸乙酯＝1∶1，V∶V)。
e)反式-N-(4-氯苯甲?；?-N-異丙基-4-[4-(3-羥丙基)甲氨基甲苯基]環(huán)己胺由反式-N-(4-氯苯甲?；?-N-異丙基-4-(4-氯甲基苯基)環(huán)己胺和3-羥丙基甲胺制得。
油。
Rf值0.35(氧化鋁，石油醚/乙酸乙酯＝1∶1，V∶V)f)反式-N-(4-氯苯甲?；?-N-新戊基-4-[4-(3-羥丙基)甲氨基甲苯基]環(huán)己胺由反式-N-(4-氯苯甲酰基)-N-新戊基-4-(4-氯甲苯基)環(huán)己胺和3-羥丙基甲胺制得。
Rf值0.58(石油醚/乙酸乙酯＝1∶1，V∶V)g)反式-N-(4-氯苯甲?；?-N-己基-4-[4-(3-羥丙基)甲氨基甲苯基]環(huán)己胺由反式-N-(4-氯苯甲酰基)-N-己基-4-(4-氯甲基苯基)環(huán)己胺和3-羥丙基甲胺制得。
油。
Rf值0.53(石油醚/乙酸乙酯＝1∶1，V∶V)實施例6反式-4-[4-(3-羥丙基-甲氨基甲基)苯基]-N-甲基-N-(4-三氟甲基苯甲酰基)環(huán)己胺用冰冷卻時，將在少量二氯甲烷中的145mg(0.69mM)4-三氟甲基苯甲酰氯溶液滴加到3ml二氯甲烷中的200mg(0.69mM)反式-4-[4-(3-羥丙基)-甲氨基甲苯基]-N-甲基環(huán)己胺和0.1ml(0.73mM)三乙胺中。將所得混合物在室溫下攪拌2小時。用乙酸乙酯稀釋反應(yīng)混合物后，用水、1N氫氧化鈉溶液和飽和鹽水溶液洗滌，然后干燥和蒸發(fā)。其殘余物用柱色譜法(氧化鋁，乙酸乙酯/石油醚＝1∶1，V∶V)純化。得到130mg(理論值的40.8%)標題化合物，熔點87-89℃。
用相同的方法得到下述化合物a)反式-N-環(huán)丙基羰基-N-甲基-4-[4-(3-羥丙基)甲氨基甲苯基]環(huán)己胺由反式-4-[4-(3-羥丙基)甲氨基甲苯基]-N-甲基環(huán)己胺和環(huán)丙烷羧酸氯制得。
油。
Rf值0.45(氧化鋁，二氯甲烷/甲醇＝40∶1，V∶V)b)反式-N-環(huán)己基羰基-N-甲基-4-[4-(3-羥丙基)甲氨基甲苯基]環(huán)己胺由反式-4-[4-(3-羥丙基)甲氨基甲苯基]-N-甲基環(huán)己胺和環(huán)己烷羧酸氯制得。
熔點66-68℃。
c)反式-4-[4-(3-羥丙基)甲氨基甲苯基]-N-甲基-N-硬脂酰基環(huán)己胺由反式-4-[4-(3-羥丙基)甲氨基甲苯基]-N-甲基環(huán)己胺和硬脂酸氯制得。
熔點55-57℃。
d)反式-N-(4-氟苯甲?；?-N-甲基-4-[4-(3-羥丙基)甲氨基甲苯基]環(huán)己胺由反式-4-[4-(3-羥丙基)甲氨基甲苯基]-N-甲基環(huán)己胺和4-氟苯甲酰氯制得。
熔點105-107℃。
e)反式-N-(4-氯-3-甲基苯甲酰基)-N-甲基-4-[4-(3-羥丙基)甲氨基甲苯基]環(huán)己胺由反式-4-[4-(3-羥丙基)甲氨基甲苯基]-N-甲基環(huán)己胺和4-氯-3-甲基苯甲酰氯制得。
熔點98-100℃。
f)反式-4-[4-(3-羥丙基)甲氨基甲苯基]-N-甲基-N-(2-萘基乙酰基)環(huán)己胺由反式-4-[4-(3-羥丙基)甲氨基甲苯基]-N-甲基環(huán)己胺和2-萘乙酸氯制得。
熔點127-129℃。
g)反式-4-[4-(3-羥丙基)甲氨基甲苯基]-N-甲基-N-(1，2，3，4-四氫萘-2-羰基)環(huán)己胺由反式-4-[4-(3-羥丙基)甲氨基甲苯基]-N-甲基環(huán)己胺和1，2，3，4-四氫萘-2-羧酸氯制得。
熔點93-95℃。
h)反式-4-[4-(3-羥丙基)甲氨基甲苯基]-N-甲基-N-(5-甲基噻吩基-2-羰基)環(huán)己胺由反式-4-[4-(3-羥丙基)甲氨基甲苯基]-N-甲基環(huán)己胺和5-甲基噻吩-2-羧酸氯制得。
熔點85-87℃。
i)反式-N-(5-氯噻吩-2-羰基)-N-甲基-4-[4-(3-羥丙基)甲氨基甲苯基]-環(huán)己胺由反式-4-[4-(3-羥丙基)甲氨基甲苯基]-N-甲基環(huán)己胺和5-氯噻吩-2-羧酸氯制得。
熔點92-94℃。
實施例7反式-N-(3，4-二氯苯基乙?；?-N-甲基-4-[4-(3-羥丙基)甲氨基甲苯基]環(huán)己胺141mg(0.68mM)3，4-二氯苯乙酸(在5ml二甲苯中)與112mg(0.54mM)N，N′-二環(huán)己基碳化二亞胺混合，并加熱到50℃達1小時。在加入200mg(0.68mM)反式-4-[4-(3-羥丙基)甲氨基甲苯基]-N-甲基環(huán)己烷后，將混合物在140℃攪拌過夜。冷卻到室溫并加入乙酸乙酯后，混合物用水和飽和鹽水溶液洗滌，然后干燥與蒸發(fā)。用柱色譜法純化(氧化鋁，乙酸乙酯/甲醇＝100∶1至10∶1，V∶V)后，得到110mg(理論值的34%)標題化合物，熔點82-84℃。
用相同的方法得到下述化合物a)反式-4-[4-(3-羥丙基)甲氨基甲苯基]-N-甲基-N-(4-戊酰基)環(huán)己胺由反式-4-[4-(3-羥丙基)甲氨基甲苯基]-N-甲基環(huán)己胺，N，N′-羰基二咪唑和4-戊炔酸制得。
油。
Rf值0.66(氧化鋁，乙酸乙酯/甲醇＝100∶1，V∶V)在下文中，通過幾個實施例說明藥物給藥形式的制備實施例Ⅰ含5mg反式-N-(4-氯苯甲酰基)-N-甲基-4-[4-(3-羥丙基)甲氨基甲苯基]環(huán)己胺的片劑組成1片含有活性化合物 5.0mg乳糖 148.0mg土豆淀粉 65.0mg硬脂酸鎂 2.0mg220.0mg制備方法通過加熱由土豆淀粉制成10%濃度的漿料。將活性物質(zhì)、乳糖和剩余的土豆淀粉混合，并用上述的漿料，通過篩孔為1.5mm的篩子造粒。顆粒在45℃下干燥，并且再過一次上述篩子，與硬脂酸鎂混合并壓制成片。
片重220mg模9mm實施例Ⅱ含5mg反式-N-(4-氯苯甲?；?-N-甲基-4-[4-(3-羥丙基)-甲氨基甲苯基]環(huán)己胺的糖衣片根據(jù)已知方法用一種主要由糖和滑石粉組成的復(fù)蓋物包裹實施例Ⅰ制備的片劑。制得的糖衣片劑用蜂蠟拋光。
糖衣片劑重300mg實施例Ⅲ含5mg反式-N-(4-氯苯甲?；?-N-甲基-4-[4-(3-羥丙基)-甲氨基甲苯基]環(huán)己胺栓劑組成1個栓劑含有活性化合物5.0mg栓劑材料(如Witepsol W 45
)1695.0mg1700.0mg制備方法將細粉狀的活性物質(zhì)懸浮于熔融栓劑材料中，該料已冷卻到40℃。將物料在37℃倒入稍預(yù)冷的栓劑模中。
栓劑重1.7g實施例Ⅳ含5mg反式-N-(4-氯苯甲?；?-N-甲基-4-[4-(3-羥丙基)-甲氨基甲苯基]環(huán)己胺的膠囊組成1個膠囊含活性物質(zhì) 5.0mg乳糖 82.0mg淀粉 82.0mg
硬脂酸鎂 1.0mg170.0mg制備方法將粉末混合物充分混合并在膠囊裝填機上，裝入3號硬明膠膠囊中，不斷地校正最終重量。
實施例Ⅴ含5mg反式-4-[4-(3-羥丙基)-甲氨基甲苯基]-N-甲基-N-(4-三氟甲基苯甲?；?環(huán)己胺的片劑組成1片含有活性物質(zhì) 5.0mg乳糖 148.0mg土豆淀粉 65.0mg硬脂酸鎂 2.0mg220.0mg制備方法通過加熱由土豆淀粉制成10%濃度的漿料，將活性物質(zhì)、乳糖和剩余的土豆淀粉混合，并用上述漿料通過篩孔為1.5mm的篩子造粒。其顆粒在45℃下干燥，再通過上述篩子，與硬脂酸鎂混合并壓制成片。
片重220mg模9mg
實施例Ⅵ含有1克反式-N-(4-氯苯甲?；?-N-甲基-4-[4-(3-羥丙基)甲氨基甲苯基]環(huán)己胺的表面施用的霜劑一種表面施用的化學(xué)式Ⅰ的化合物的制劑可具有以下組成1、活性化合物 1.0克2、硬脂醇 4.0克3、十六烷醇 4.0克4、礦物油 3.0克5、多乙氧基醚60 4.5克6、硬脂酸脫水山梨酯 4.5克7、丙二醇 10.0克8、羥苯甲酸甲酯 0.18克9、羥苯甲酸丙酯 0.02克10、水 適量至100.00克將組分2-6加熱到80℃直到每個組分都熔化。然后將組分1溶于油相，組分7和10加熱到90℃，并將組分8和9溶于所得到的水相。然后將水相加到油相，并快速攪拌，以便得到乳化液。再讓混合物緩慢冷卻到50℃，以固化乳化液。在不斷攪拌下將制劑冷卻到室溫。
下面的實施例說明制備產(chǎn)蛋雞飼料的制備實施例Ⅶ產(chǎn)蛋雞飼料含有反式-N-(4-氯苯甲酰基)-N-甲基-4-[4-(3-羥丙基)甲氨基甲苯基]環(huán)己胺作為活性化合物玉米 633g/kg大豆粉 260g/kg
肉粉 40g/kg飼料脂肪 25g/kg豆油 17g/kg磷酸氫二鈣 12g/kg碳酸鈣 6g/kg維生素/礦物混合物 5g/kg活性化合物 2g/kg仔細混合這些組分后可以得到按上面指出的1kg飼料量。
權(quán)利要求
1.通式Ⅰ的N，N-雙取代芳基環(huán)烷胺、其對映體、非對映體及其鹽，
式中n代表數(shù)值1或2，m代表數(shù)值0或1，A代表單鍵，一種直鏈或支鏈C1-17亞烷基，C2-17亞烯基或C2-4亞炔基，X是羰基或磺?；?，R1是直鏈或支鏈C1-5烷基，R2是直鏈或支鏈C1-5烷基，它可由下述基團取代一個或兩個羥基、烷氧基、在烷基部分有1-5個碳原子的烷基羰基氧基，(烷基部分是直鏈或支鏈的)、烷氧基羰基氧基，(而上述的取代基不能連結(jié)在烷基的1位，這些基團中兩個基團不能連接到同一碳原子上)、或氨基羰基、烷基氨基羰基、二烷基氨基羰基、氰基或烷基羰基，R3、R4和R5可以相同或不相同，每個表示氫原子或烷基，R6表示氫原子、直鏈或支鏈C1-6烷基、C3-6環(huán)烷基、烯丙基或炔丙基，或可任意地被鹵素取代的芐基，R7表示氫原子、C3-6環(huán)烷基、由烷基、一個或兩個鹵素原子或三氟甲基任意取代的苯基，或R7表示由鹵素原子或烷基任選取代的萘基、四氫萘基或噻吩基，如果X是磺酰基、R7是氫原子時，則A不可能是單鍵，以及除非另外說明，上述的烷基和烷氧基部分可有1-3個碳原子，上述的鹵素原子每個可表示氟、氯或溴原子。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的通式Ⅰ的N，N′-雙取代芳基環(huán)烷胺、其對映體、非對映體及其鹽，n是數(shù)值1，m是數(shù)值1，A是單鍵，直鏈或支鏈C1-17亞烷基或C2-4亞烯基，X是羰基或磺?；?，R1是直鏈或支鏈C1-5烷基，R2是直鏈或支鏈C1-5烷基，它可由下述基團取代一個或兩個羥基，烷氧基或在烷基部分有1-5個碳原子的烷基羰基氧基，(而烷基部分可以是直鏈的或支鏈的)、烷氧基羰基氧基，(而上述的取代基不能連接在烷基的1位，這些基團中兩個基團不能連接在同一碳原子上)、或氨基羰基、氰基或烷基羰基，R3表示氫原子或烷基，R4和R5可以是相同的或不相同的，各自都表示氫原子或甲基，R6代表直鏈或支鏈C1-6烷基、C3-6環(huán)烷基、烯丙基或炔丙基、或任選地被鹵素取代的芐基，R7表示氫原子、C3-6環(huán)烷基或由1或2個鹵素原子或由三氟甲基任選取代的苯基，若X是磺?；?，R7是氫原子時，則A不可能是單鍵，以及除非另外說明，上述烷基和烷氧基部分可各有1-3個碳原子，上述鹵素原子可以各自代表氟、氯、溴原子。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的通式Ⅰ的N，N′-雙取代芳基環(huán)烷胺、其對映體、非對映體及其鹽，其中n是數(shù)值1，m是數(shù)值1，A是單鍵，直鏈或支鏈C1-17亞烷基或2-亞丙烯基，X是羰基或磺?；?，R1是直鏈或支鏈C1-5烷基，R2是直鏈或支鏈C1-5烷基，它可被下述取代基取代一個或兩個羥基、烷氧基或在烷基部分有1-4個碳原子的烷基羰基氧基，(而烷基部分可以是直鏈或支鏈的)、或烷氧基羰基氧基，(而上述取代基不能連接在烷基的1位上，這些基團中的兩個基團不能連接在同一碳原子上)、或氨基羰基、氰基或烷基羰基，R3表示氫原子或甲基，R4和R5各代表氫原子，R6表示直鏈或支鏈C1-3烷基、環(huán)丙基、烯丙基、炔丙基或任選地被氟取代的芐基，R7表示氫原子、環(huán)己基、在4位由氯原子或三氟甲基任選地取代的苯基，R7表示3，4-二氯苯基、4-氯-3-甲基苯基、5-甲基-2-噻吩基、5-氯-2-噻吩基或1，2，3，4-四氫萘基，若X表示磺?；琑7是氫原子時，A不可能是單鍵，以及除非另外說明，上述每個烷基和烷氧基部分可有1-3個碳原子。
4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的通式Ⅰ的下述化合物，其對映體、非對映體以及其鹽(1)反式-N-(4-氯苯磺酰基)-N-甲基-4-[4-(2-甲氧乙基)甲氨基甲苯基]-環(huán)己胺(2)反式-4-(4-氨基羰基甲基-甲氨基甲苯基)-N-(4-氯苯磺?；?-N-甲基環(huán)己胺(3)反式-4-(4-氨基羰基甲基-甲氨基甲苯基)-N-(4-氯苯甲?；?-N-甲基環(huán)己胺(4)反式-N-(4-氯苯甲?；?-N-甲基-4-[4-(3-羥丙基)甲氨基甲苯基]-環(huán)己胺(5)反式-4-[4-(3-乙酸丙基)甲氨基甲苯基]-N-(4-氯苯甲酰基)-N-甲基環(huán)己胺(6)反式-N-(4-氯苯甲?；?-N-甲基-4-[4-(3-氰基丙基)甲氨基甲苯基]-環(huán)己胺(7)反式-4-[4-(1-氨基羰基乙基)甲氨基甲苯基]-N-(4-氯苯甲?；?-N-甲基環(huán)己胺(8)反式-N-(4-氯苯甲酰基)-N-甲基-4-[4-(R-2，3-二羥基-2-甲丙基)甲氨基甲苯基]-環(huán)己胺(9)反式-N-(4-氯苯甲?；?-N-甲基-4-[4-(2-羥基-乙基)異丙基氨基甲苯基]環(huán)己胺(10)順式-N-(4-氯苯甲?；?-N-甲基-4-[4-(3-羥丙基)甲氨基甲苯基]環(huán)己胺(11)反式-4-[4-(3-羥丙基)甲氨基甲苯基]-N-甲基-N-(4-三氟甲基苯甲?；?環(huán)己胺(12)反式-N-環(huán)己基羰基-N-甲基-4-[4-(3-羥丙基)甲氨基甲苯基]環(huán)己胺(13)反式-N-(4-氯-3-甲基苯甲?；?-N-甲基-4-[4-(3-羥丙基)甲氨基甲苯基]-環(huán)己胺(14)反式-N-(3，4-二氯苯基乙?；?-N-甲基-4-[4-(3-羥丙基)甲氨基甲苯基]-環(huán)己胺(15)反式-4-[4-(3-羥丙基)甲氨基甲苯基]-N-甲基-N-(1，2，3，4-四氫萘-2-羰基)環(huán)己胺(16)反式-N-(5-氯噻吩基-2-羰基)-N-甲基-4-[4-(3-羥丙基)甲氨基甲苯基]-環(huán)己胺。
5.根據(jù)權(quán)利要求1-4中至少一項中所述化合物與無機或有機酸所形成的生理上可接受的鹽。
6.藥物組合物，它含有根據(jù)權(quán)利要求1-4中至少一項中的化合物、或根據(jù)權(quán)利要求5中的生理上可接受的鹽，并任選地與一種或多種惰性載體和/稀釋劑一起。
7.根據(jù)權(quán)利要求1-5中至少一項中的化合物的應(yīng)用，它用于制備藥物組合物，該組合物用于抑制膽固醇的生物合成、治療和預(yù)防高脂血癥、治療與過分細胞增生相關(guān)的疾病、預(yù)防和治療膽石疾病或治療真菌病。
8.根據(jù)權(quán)利要求1-5中至少一項中的化合物的應(yīng)用，它用于制備供產(chǎn)蛋雞產(chǎn)低膽固醇蛋用的飼料。
9.制備根據(jù)權(quán)利要求6所述藥物組合物的方法，其特征在于根據(jù)權(quán)利要求1-5中至少一項的化合物通過非化學(xué)方法加入一種或多種惰性載體和/或稀釋劑中。
10.制備根據(jù)權(quán)利要求1-5中至少一項的化合物的方法，其特征在于a)通過通式Ⅱ的化合物
(式中n、m、A、x、R1和R3到R7如權(quán)利要求1-4中所限定的)與通式Ⅲ的化合物反應(yīng)，式中R2如權(quán)利要求1-4中所限定，Y是可反應(yīng)的離去基團，或b)為制備通式Ⅰ的化合物，式中R2代表通式Ⅳ的基團
式中R9表示氫原子或甲基，R10表示甲基或羥甲基，通式Ⅱ的化合物(其中n、m、A、X、R1和R3至R7如權(quán)利要求1-4所限定)與通式Ⅴ的環(huán)氧化物反應(yīng)，
通式Ⅴ中R9表示氫原子或甲基，R10表示甲基或羥甲基，或c)通過通式Ⅵ的化合物
(式中，n、m、A、X和R3-R7如權(quán)利要求1-4中所限定，Z1表示可反應(yīng)離去基團)與通式Ⅶ的胺反應(yīng)(通式Ⅶ中，R1和R2如權(quán)利要求1-4中所限定的，或d)通式Ⅷ的化合物
(式Ⅷ中，n、m和R1-R6如權(quán)利要求1-4中所限定)與通式Ⅸ的烷基化劑反應(yīng)通式(Ⅸ)中，A、X和R7具有權(quán)利要求1-4中給出的意義，Z2表示可反應(yīng)的離去基團)，并且若需要的話，通過與適宜的酰化劑反應(yīng)可將通式Ⅰ的化合物，(其中R2表示羥基取代的烷基)轉(zhuǎn)化成通式Ⅰ的化合物，其中R2表示由烷基羰基氧基或烷氧基羰基氧基取代的烷基，或若需要的話，可通過氧化作用將通式Ⅰ的化合物(其中R2表示羥基取代的烷基)轉(zhuǎn)化成通式Ⅰ的化合物，其中R2表示烷基羰基甲基，若需要的話，可在反應(yīng)d期間，通過采用二至三當量的通式Ⅸ的化合物將通式Ⅷ化合物中的一個或兩個羥基轉(zhuǎn)化成相應(yīng)的酯基，并且該酯基再進行皂化，或這樣得到的通式Ⅰ的化合物用無機或有機酸轉(zhuǎn)化成它的鹽。
全文摘要
本發(fā)明涉及通式(I)的N，N-雙取代芳基環(huán)烷基胺(式中，n、m、A、X和R
文檔編號C07C233/41GK1093082SQ9311468
公開日1994年10月5日 申請日期1993年11月19日 優(yōu)先權(quán)日1992年11月20日
發(fā)明者羅蘭德·梅耶, 彼德·穆樂, 艾伯哈德·沃伊頓, 魯?shù)婪颉ず张? 魯?shù)婪颉げ冀鹚够? 杰哈德·哈樂梅耶, 邁克爾·馬克, 伯哈德·艾斯樂 申請人:卡爾·托馬博士公司