專利名稱：吖啶衍生物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及吖啶衍生物、其制備方法，含這些衍生物的組合物及其醫(yī)學(xué)上的用途。本發(fā)明尤其涉及到能夠使抗多種藥物的癌細(xì)胞對(duì)化療藥物致敏的化合物和組合物。
在許多患者身上，癌的化學(xué)療法的效果起初很差，或在初期治療之后，由于對(duì)抗癌藥產(chǎn)生抵抗性，稱之為抗藥性，化療的效果降低?？顾幮允且环N過(guò)程，其中惡性細(xì)胞在用單一的抗腫瘤藥物治療之后，產(chǎn)生對(duì)結(jié)構(gòu)上不同的化療制劑的抵抗性。這種所產(chǎn)生的抗藥性，在治療癌中可以是一種主要的臨床障礙。有些腫瘤內(nèi)在具有抗藥性，因此對(duì)化療沒(méi)有反應(yīng)。
業(yè)已顯示，這類抗藥性通過(guò)鈣管道阻滯劑如尼卡地平和異博定，通過(guò)抗心律失常劑如乙胺碘呋酮和奎尼丁以及通過(guò)天然產(chǎn)品如千金藤素加以逆轉(zhuǎn)。然而這些化合物產(chǎn)生使抗藥細(xì)胞致敏的活性只有在劑量很高時(shí)才有，大大高于它們內(nèi)在的毒性水平，這就嚴(yán)重地限制這些化合物在癌癥化療領(lǐng)域中的臨床應(yīng)用。
現(xiàn)已發(fā)現(xiàn)一組新化合物可以使具有抗藥性的癌細(xì)胞對(duì)化療制劑產(chǎn)生致敏作用，而且這些新化合物在劑量水平上無(wú)毒性。
因此，本發(fā)明提供式(Ⅰ)化合物和包括生理上可接受鹽和其溶劑化物。
其中R0代表氫或鹵原子，或C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷基硫代，氨基或硝基;
P代表1;或當(dāng)R0代表C1-4烷氧基時(shí)，P也可代表2或3;
R1代表氫或鹵原子，或C1-4烷基、C1-4烷氧基或C1-4烷基硫代;
R2代表氫原子或C1-4烷基;
A代表氧或硫原子、鍵或(CH2)1NR9(這里1代表0或1，R9代表氫原子或甲基);
B代表用羥基任意取代的C1-4亞烷基鏈;當(dāng)A代表氧或硫原子或(CH2)1NR9時(shí)，除羥基和A部分不能連在同一個(gè)碳原子上外，或當(dāng)A代表鍵時(shí)，B可以代表C2-4亞鏈烯基鏈(alkenylene);
R3代表氫原子或C1-4烷基;
m代表1或2;
R4代表氫原子或鹵原子或C1-4烷基、C1-4烷氧基或C1-4烷基硫代;
R5代表氫原子或C1-4烷氧基;
R6代表氫原子或C1-4烷基或C1-4烷氧基;
R7代表氫原子或R3和R7在一起形成-(CH2)n-，此時(shí)n代表1或2R8代表氫原子或C1-4烷氧基;
如下基團(tuán)
連在與甲酰胺取代基有關(guān)的苯環(huán)的3位或4位置，條件是當(dāng)該基團(tuán)連在苯環(huán)3位置，然而R6必須連在苯環(huán)6位置上;
作為這里所用的基團(tuán)，烷基(或者是這種烷基或者是烷氧基部分或烷基硫代的部分)可以是直鏈或支鏈烷基，如甲基、乙基、或丙-2-基。
鹵原子取代基是氟、氯、溴或碘原子。
基團(tuán)R0當(dāng)其不是氫原子時(shí)，可以位于吖啶酮分子的5、6、7或8位上，而且基團(tuán)R1，當(dāng)其不是氫原子時(shí)，可以位于吖啶酮分子的1、2或3位。
-A-B-CH2-鏈的例子包括-(CH2)2-，-(CH2)3-，-(CH2)4-，-(CH2)5-，-CH2NMe(CH2)2-，-CH＝CHCH2-，-CH2CH＝CHCH2-，-CH(OH)CH2-，-O(CH2)2-，-O(CH2)3-，-OCH2CH(OH)CH2-，-NH(CH2)2-，-S(CH2)2-，和-S(CH2)3-。
一組優(yōu)選的式(Ⅰ)化合物是其中R0代表氫或氟原子，或C1-4烷氧基(如甲氧基)，C1-4烷基(如甲基)或C1-4烷基硫代(如甲基硫代)，和R1是氫原子。當(dāng)R0代表除氫原子外的取代基時(shí)，R0優(yōu)選位置在吖啶酮分子的5位上。
另一組優(yōu)選的式(Ⅰ)化合物是其中R2代表氫原子。
當(dāng)R3代表氫原子或C1-4烷基，優(yōu)選R3代表C1-4烷基(如甲基)。
再一組優(yōu)選的式(Ⅰ)化合物是其中R4代表氫原子或C1-4烷氧基(如甲氧基)，R5代表氫原子或C1-4烷氧基(如甲氧基)和R8代表氫原子或C1-4烷氧基(如甲氧基)，條件是至少R4、R5中之一和R8代表C1-4烷氧基(如甲氧基)。特別優(yōu)選的式(Ⅰ)化合物組是其中R4和R5各代表C1-4烷氧基(如甲氧基)和R8代表氫原子。
式(Ⅰ)化合物再一步優(yōu)選是其中R6代表氫原子或甲基、乙基、甲氧基或乙氧基。
優(yōu)選的式(Ⅰ)化合物是其中m代表1，并且R3和R7在一起形成-(CH2)2-基因;及其生理是可接受的鹽和溶劑化物。
特別的式(Ⅰ)化合物組是式(Ⅰa)及其生理上可接受的鹽和溶劑化物
其中R0代表氫原子或鹵原子，或C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷基硫代或硝基;
R1代表氫原子或鹵原子，或C1-4烷基，C1-4烷氧基或C1-4烷基硫代;
R2代表氫原子或C1-4烷基;
A代表氧原子或硫原子或鍵;
B代表未取代的C1-4亞烷基鏈;
R4和R5各自代表C1-4烷氧基。
式(Ⅰ)化合物特別地優(yōu)選組是式(Ⅰa)化合物，其中R0代表氫或氟原子或C1-4烷氧基(如甲氧基)或C1-4烷基(如甲基)，R1和R2各自代表氫原子，R4和R5各自代表C1-4烷氧基(如甲氧基)。其中R0位于吖啶酮分子5位上的化合物是特別優(yōu)選的。
本發(fā)明包括前面所提特別的和優(yōu)選的化合物的所有結(jié)合產(chǎn)物是可以理解的。
根據(jù)本發(fā)明特別優(yōu)選的化合物是9，10-二氫-5-甲氧基-9-氧代-N-[4-[2-(1，2，3，4-四氫-6，7-二甲氧基-2-異喹啉基)乙基]苯基]-4-吖啶甲酰胺及其生理上可接受的鹽和溶劑化物。
根據(jù)本發(fā)明其它的優(yōu)選化合物是9，10-二氫-5-甲氧基-9-氧代-N-[4-[[3-(1，2，3，4-四氫-6，7-二甲氧基-2-異喹啉基)丙基]硫代]苯基]-4-吖啶甲酰胺;5-氟-9，10-二氫-9-氧代-N-[4-[[3-(1，2，3，4-四氫-6，7-二甲氧基-2-異喹啉基)丙基]硫代]苯基]-4-吖啶甲酰胺;
9，10-二氫-5-甲氧基-9-氧代-N-[4-[3-(1，2，3，4-四氫-6，7-二甲氧基-2-異喹啉基)丙氧基]苯基]-4-吖啶甲酰胺;
9，10-二氫-5-甲-9-氧代-N-[4-[[3-(1，2，3，4-四氫-6，7-二甲氧基-2-異喹啉基)丙基]硫代]苯基]-4-吖啶甲酰胺;
9，10-二氫-5-甲氧基-N-[2-甲氧基-4-[3-(1，2，3，4-四氫-6，7-二甲氧基-2-異喹啉基)丙基]苯基]-9-氧代-4-吖啶甲酰胺;
9，10-二氫-N-[2-甲氧基-4-[3-(1，2，3，4-四氫-6，7-二甲氧基-2-異喹啉基)丙基]苯基]-5-甲基-9-氧代-7-吖啶甲酰胺;
及其生理上可接受的鹽和溶劑化物。
根據(jù)本發(fā)明進(jìn)一步優(yōu)選的化合物是N-[4-[4-[[(3，4-二甲氧基苯基)甲基]甲基氨基]丁基]苯基]-9，10-二氫-9-氧代-4-吖啶甲酰胺;
N-[4-[2-[[(3，4-二甲氧基苯基)甲基]甲氨基]乙基]苯基]-9，10-二氫-9-氧代-4-吖啶甲酰胺;
N-[4-[4-[[(3，4-二甲氧基苯基)甲基]甲氨基]丁基]苯基]-5-氟-9，10-二氫-9-氧代-4-吖啶甲酰胺;
N-[4-[2-[[(3，4-二甲氧基苯基)甲基]甲氨基]乙基]苯基]-9，10-二氫-5-甲氧基-9-氧代-4-吖啶甲酰胺;
及其生理上可接受的鹽和溶劑化物。
根據(jù)本發(fā)明又進(jìn)一步優(yōu)選的化合物是N-[4-[3-[[(3，4-二甲氧基苯基)甲基]甲氨基]丙基]苯基]-5-氟-9，10-二氫-9-氧代-4-吖啶甲酰胺;
N-[4-[3-[[(3，4-二甲氧基苯基)甲基]甲氨基]乙基]苯基]-5-氟-9，10-二氫-9-氧代-4-吖啶甲酰胺;
N-[4-[[3-[[(3，4-二甲氧基苯基)甲基]甲氨基]丙基]硫代]苯基]-9，10-二氫-5-甲氧基-9-氧代-4-吖啶甲酰胺;
及其生理上可接受的鹽和溶劑化物。
根據(jù)本發(fā)明其它優(yōu)選化合物是N-[4-[[3-[[(3，4-二甲氧基苯基)甲基]甲氨基]丙基]硫代]苯基]-9，10-二氫-9-氧代-4-吖啶甲酰胺;
N-[4-[4-[[(3，4-二甲氧基苯基)甲基]甲氨基]丁基]苯基]-9，10-二氫-5-甲氧基-9-氧代-4-吖啶甲酰胺;
N-[4-[3-[[2-(3，4-二甲氧基苯基)乙基]甲氨基]丙基]苯基]-9，10-二氫-9-氧代-4-吖啶甲酰胺;
N-[4-[2-[[2-(3，4-二甲氧基苯基)乙基]甲氨基]乙氧基]苯基]-9，10-二氫-5-甲氧基-9-氧代-4-吖啶甲酰胺;
N-[4-[3-[[(3，4-二甲氧基苯基)甲基]甲氨基]丙氧基]苯基]-9，10-二氫-9-氧代-4-吖啶甲酰胺;
N-[4-[3-[[(3，4-二甲氧基苯基)甲基]甲氨基]丙氧基]苯基]-5-氟-9，10-二氫-9-氧代-4-吖啶甲酰胺;
N-[4-[2-[[2-(3，4-二甲氧基苯基)乙基]甲氨基]乙基]苯基]-9，10-二氫-9-氧代-4-吖啶甲酰胺;
N-[4-[5-[[(3，4-二甲氧基苯基)甲基]甲氨基]戊基]苯基]-5-氟-9，10-二氫-9-氧代-4-吖啶甲酰胺;
N-[4-[3-[[(3，4-二甲氧基苯基)甲基]甲氨基]丙基]苯基]-9，10-二氫-9-氧代-4-吖啶甲酰胺;
N-[4-[2-[[(3，4-二甲氧基苯基)甲基]甲氨基]乙氨基]苯基]-9，10-二氫-5-甲氧基-9-氧代-4-吖啶甲酰胺;
N-[4-[3-[[(3，4-二甲氧基苯基)甲基]甲氨基]丙基]硫代]苯基]-9，10-二氫-5-氟-9-氧代-4-吖啶甲酰胺;
N-[4-[2-[[(3，4-二甲氧基苯基)甲基]甲氨基]乙基]苯基]-9，10-二氫-5-甲基硫代-9-氧代-4-吖啶甲酰胺;
N-[4-[2-[[(3，4-二甲氧基苯基)甲基]甲氨基]乙基]苯基]-9，10-二氫-5-甲基-9-氧代-4-吖啶甲酰胺;
N-[4-[3-[[(3，4-二甲氧基苯基)甲基]甲氨基]丙氧基]苯基]-9，10-二氫-5-甲基-9-氧代-4-吖啶甲酰胺;
及其生理上可接受的鹽和溶劑化物。
根據(jù)本發(fā)明又進(jìn)一步優(yōu)選的化合物是N-[4-[2-[[2-(3，4-二甲氧基苯基)乙基]甲氨基]乙基]苯基]-9，10-二氫-9-氧代-4-吖啶甲酰胺;
N-[4-[4-[[2-(3，4-二甲氧基苯基)乙基]甲氨基]丁基]苯基]-9，10-二氫-9-氧代-4-吖啶甲酰胺;
N-[4-[2-[[2-(3，4-二甲氧基苯基)乙基]甲氨基]乙基]苯基]-9，10-二氫-9-氧代-4-吖啶甲酰胺;
N-[4-[2-[[2-(3，4-二甲氧基苯基)乙基]甲氨基]乙氧基]苯基]-9，10-二氫-2-(甲基硫代)-9-氧代-4-吖啶甲酰胺;
N-[4-[3-[[2-(3，4-二甲氧基苯基)乙基]甲氨基]丙氧基]苯基]-9，10-二氫-9-氧代-4-吖啶甲酰胺;
N-[4-[2-[[2-(4-甲氧基苯基)乙基]甲氨基]乙氧基]苯基]-9，10-二氫-9-氧代-4-吖啶甲酰胺;
N-[4-[2-[[(3，4-二甲氧基苯基)甲基]甲氨基]乙氧基]苯基]-9，10-二氫-9-氧代-4-吖啶甲酰胺;
N-[4-[3-[[(3，4-二甲氧基苯基)甲基]甲氨基]丙氧基]苯基]-9，10-二氫-5-甲氧基-9-氧代-4-吖啶甲酰胺;
N-[4-[[2-[[(3，4-二甲氧基苯基)甲基]甲氨基]乙基]硫代]苯基]-9，10-二氫-9-氧代-4-吖啶甲酰胺;
及其生理上可接受的鹽和溶劑化物。
式(Ⅰ)化合物中適合的生理上可接受的鹽包括用有機(jī)酸或無(wú)機(jī)酸形成的酸性加成鹽，如氫氯化物、氫溴化物、硫酸鹽、烷基或芳基磺酸鹽(如甲基磺酸鹽或?qū)?甲苯磺酸鹽)，磷酸鹽、乙酸鹽、檸檬酸鹽、琥珀酸鹽、乳酸鹽、酒石酸鹽、富馬酸鹽和馬來(lái)酸鹽。溶劑化物可以是水合物。
其它非生理上可接受的鹽在制備式(Ⅰ)化合物中也是有用的，這些鹽構(gòu)成本發(fā)明的又一部分。
式(Ⅰ)化合物使抗藥細(xì)胞具有致敏的能力，已在試管內(nèi)對(duì)抗藥的中國(guó)侖鼠卵巢細(xì)胞系(Bech-Hansen等在J.Cell.Physiol.，1976，88，23-32中述及)以及對(duì)抗藥的人的乳房癌系(Batist等人在J.Biol.Chem.1986，261，1544-1549)用Carmichael等人CancerResearch，1987，47，936所描述類似的測(cè)定法加以說(shuō)明。
式(Ⅰ)化合物使抗藥細(xì)胞致敏的能力在體內(nèi)對(duì)腫瘤系P388R(Johnson等人CancerTreat，Rep.，1978，621535-1547所描述)也已經(jīng)加以說(shuō)明。所用的方法與Boesch等人，CancerReseach，1991，51，4226-4233所述的方法相類似。然而在我們的研究中所用化合物可以單一劑量口服，靜脈或腹膜內(nèi)給藥。
因此本發(fā)明提供了式(Ⅰ)化合物或其生理上可接受的鹽或溶劑化物，用于治療，尤其是用于治療患癌癥的包括人在內(nèi)的哺乳動(dòng)物，可以;
(a)提高或增加抗腫瘤藥的效應(yīng);或(b)增加或恢復(fù)腫瘤對(duì)抗腫瘤藥的敏感性;或(c)逆轉(zhuǎn)或降低腫瘤對(duì)抗腫瘤藥的抵抗性，不論這種抵抗性是后天的、或誘發(fā)的、或先天的。
本發(fā)明還提供了一種治療患癌的哺乳動(dòng)物，包括人的方法，這種方法包括對(duì)所述的哺乳動(dòng)物施用有效量的式(Ⅰ)化合物或其生理上可接受的鹽或溶劑化物，可以(a)提高或增加抗腫瘤藥的效應(yīng);或(b)增加或恢復(fù)腫瘤對(duì)抗腫瘤藥的敏感性;或(c)逆轉(zhuǎn)或降低腫瘤對(duì)抗腫瘤藥的抵抗性，不論這種抵抗性是后天的、誘發(fā)的、或先天的。
另一方面，本發(fā)明提供了式(Ⅰ)化合物或其生理上可接受的鹽或溶劑化物的用途，用于制備治療患癌的包括人在內(nèi)的哺乳動(dòng)物的藥物，可以(a)提高或增加抗腫瘤藥的敏感應(yīng);或(b)增加或恢復(fù)腫瘤對(duì)抗腫瘤藥的敏感性;或(c)逆轉(zhuǎn)或降低腫瘤對(duì)抗腫瘤藥的抵抗性，不論這種抵抗性是后天的、誘發(fā)的或先天的。
最好按照本發(fā)明將化合物與抗腫瘤藥配合給藥。因此在另一方面，本發(fā)明提供了一種產(chǎn)品，其中含式(Ⅰ)化合物或其生理上可接受的鹽或溶劑化物和抗腫瘤藥，這種藥用作結(jié)合制備可同時(shí)或分開(kāi)或隨后使用于治療癌，更能達(dá)到(a)提高或增加所述抗腫瘤藥的效應(yīng);或(b)增加或恢復(fù)腫瘤對(duì)抗腫瘤藥的敏感性;或(c)逆轉(zhuǎn)或降低腫瘤對(duì)抗腫瘤藥的抵抗性，不論這種抵抗性是后天的、誘發(fā)的或先天的，之目的。
與本發(fā)明化合物聯(lián)合使用的適當(dāng)?shù)目鼓[瘤藥的實(shí)例包括Vinca生物鹼(如長(zhǎng)春新鹼、長(zhǎng)春花鹼和Vinorelbine)，蒽環(huán)類抗菌素(如柔毛霉素、阿霉素和aclarubicin)紫杉醇和其衍生物(如taxotere)、鬼臼毒素(如鬼臼乙叉苷和vp16)，絲蒽酮，放線菌素、秋水仙鹼(素)、短桿菌肽D，胺苯吖啶或任何與以稱之為顯型MDR為特征的上述藥物有交互抵抗性的藥物。
最好是如果兩種藥物不是同時(shí)施用，推遲施用的第二種活性成分，應(yīng)該是不致喪失結(jié)合施用的有益效應(yīng)。
因此在另一方面，本發(fā)明提供了式(Ⅰ)化合物或其生理上可接受的鹽或溶劑化物，在兩種藥物互相存在下，在人體內(nèi)或非人類動(dòng)物體內(nèi)用于治療癌癥，更能達(dá)到(a)提高或增加所述抗腫瘤藥的效應(yīng);或(b)增加或恢復(fù)腫瘤對(duì)抗腫瘤藥的敏感性;或(c)逆轉(zhuǎn)或降低腫瘤對(duì)抗腫瘤藥的抵抗性，不論這種抵抗性是后天的、誘發(fā)的或先天的，之目的。
有些腫瘤常常是內(nèi)在具有抗藥性，典型地有結(jié)腸癌、腎細(xì)胞癌、肝細(xì)胞瘤和腎上腺皮質(zhì)癌。
其它類型的腫瘤，常常起初是敏感的，但可以變成抗多種藥物，典型地有白血病、淋巴(組織)瘤、骨髓瘤、小兒科的腫瘤(如神經(jīng)細(xì)胞瘤)、肉瘤、和乳腺癌、卵巢癌和肺癌。
因此本發(fā)明的化合物在治療包括人在內(nèi)的哺乳動(dòng)物，對(duì)上述其中一種癌進(jìn)行化療時(shí)特別有用。
在使用式(Ⅰ)化合物或其生理上可接受的鹽或溶劑化物和抗腫瘤藥時(shí)，最好使用活性成分以分開(kāi)制劑形式的藥物，雖然也可用單一的(混合的)復(fù)合制劑，這將在下面說(shuō)明。然而，在后一種制劑中，當(dāng)然要求兩種活性成分必須穩(wěn)定，在使用的特別制劑中，彼此必須相容。
適合的抗腫瘤藥物的藥物制劑、適當(dāng)?shù)膭┝亢蛣┝柯?，一般是與單獨(dú)施用抗腫瘤藥治療腫瘤時(shí)人們所用的那些情況相當(dāng)。
式(Ⅰ)化合物及其生理上可接受的鹽和溶劑化物的適合的藥物制劑、適當(dāng)?shù)膭┝亢蛣┝柯蕦⒃谙旅嬲劦健?br> 因此在另一方面，本發(fā)明提供了一種藥物組合物，其中式(Ⅰ)化合物或其生理上可接受的鹽或其溶劑化物與一種或多種生理上可接受的載體或賦形劑一起使用。
另一方面，本發(fā)明提供了一種藥物上的組合物，其中包括有效量的式(Ⅰ)化合物或其生理上可接受的鹽或其溶劑化物，用于治療患癌的哺乳動(dòng)物，以達(dá)到(a)提高或增加抗腫瘤藥的效應(yīng);或(b)增加或恢復(fù)腫瘤對(duì)抗腫瘤藥的敏感性;或
(c)逆轉(zhuǎn)或降低腫瘤對(duì)抗腫瘤藥的抵抗性，不論這種抵抗性是后天的、誘發(fā)的或先天的，之目的按照本發(fā)明化合物可以配制成口的、頰的、腸胃外的或直腸的給藥。其中，最好是口服或腸胃外給藥。
作口服用，藥物組合物可以采用如片劑或膠囊形式，用常規(guī)方法配制，并使用藥物上可接受的賦形劑如粘接劑(如予膠凝的玉米淀粉、聚乙烯吡咯烷酮或羥丙基甲基纖維素);填充劑(如乳糖，微晶纖維素或磷酸氫鈣);潤(rùn)滑劑(如硬脂酸鎂、滑石粉或二氧化硅);崩解劑(如十二烷基硫酸鈉或羥基乙酸淀粉鈉)。片劑可用已知技術(shù)的方法涂層。口服的液體制劑可采取如溶液、糖漿或懸浮體的形式，它們也可以干燥產(chǎn)品的形式出現(xiàn)，在使用前用水或其它合適的載體配制。這些液體制劑可用常規(guī)方法制成，加以藥物上可接受的活性劑如懸浮劑(如山梨糖醇漿、纖維素衍生物或氫化過(guò)的食用脂);乳化劑(如卵磷脂或阿拉伯膠);非水相賦形劑(如杏仁油、油脂、乙醇或分離過(guò)的植物油);和防腐劑(如對(duì)一羥基苯甲酸甲酯或?qū)σ涣u基苯甲酸丙酯或山梨酸)。這些制劑也可以包含適宜的緩沖鹽、香料、著色劑和甜味劑。
口服給藥的制劑可以適當(dāng)配制，以產(chǎn)生對(duì)活性化合物的控制性釋放。
作頰給藥的組合物，可采用常規(guī)方法配制的片劑或錠劑的形式。
本發(fā)明化合物可以配制作非腸胃給藥，通過(guò)批量注射或連續(xù)輸注(bolusinjectionorcontinuousinfusion)。注射制劑可以單位劑量形式如在安瓿內(nèi)或在多劑量的容器內(nèi)，并有添加的防腐劑。這些組合物可以采取多種形式如懸浮劑、溶液或以油、水相的或醇為賦形劑的乳化劑，也可含這些制劑如懸浮劑、穩(wěn)定劑和/或分散劑等。或者活性成分也可以粉狀形式，在使用前與適當(dāng)?shù)馁x形劑如無(wú)菌的無(wú)熱原的水配合使用。
本發(fā)明化合物可以配制成直腸用的組合物如栓劑或保留灌腸，譬如含有常規(guī)的栓基基質(zhì)如可可脂或其它的甘油酯。
本發(fā)明化合物給藥到人體(大約70公斤體重)每天的建議用量約10mg到1000mg，最好大約25mg到500mg。最好有必要根據(jù)病人的年令和狀況和給藥的途徑對(duì)用量有規(guī)律地選擇。例如對(duì)人1mg/公斤的每天用量通過(guò)灌注給藥是適宜的。每天的劑量可以單個(gè)劑量或以適當(dāng)?shù)臅r(shí)間間隔，分成二個(gè)或多個(gè)小劑量單位給藥。
通式(Ⅰ)的化合物及其生理上可接受的鹽和溶劑化物可以通過(guò)下面提到的通用方法進(jìn)行制備。在下面的描述中，R0到R8，m，p，A和B與式(Ⅰ)化合物所給定義相同，除非另有具體說(shuō)明。
因此，根據(jù)第一個(gè)通用方法(A)，式(Ⅰ)化合物可以用式(Ⅱ)化合物與式(Ⅲ)化合物反應(yīng)制得
在肽合成中所用標(biāo)準(zhǔn)偶合試劑如二環(huán)己基碳二亞胺(任意存在于1-羥基苯并三唑中)、二苯基磷?；B氮化物或N，N′-碳酰二咪唑可以進(jìn)行該反應(yīng)。在溫度如-10到+100℃，最好是在大約室溫，在惰性溶劑中如醚(如四氫呋喃)鹵代烴(如二氯甲烷)、酰胺(如二甲基甲酰胺)或酮(如丙酮)很方便進(jìn)行該反應(yīng)。
根據(jù)另一個(gè)通用方法(B)，式(Ⅰ)化合物可以通過(guò)式(Ⅳ)化合物與式(Ⅴ)化合物或其鹽進(jìn)行反應(yīng)
其中Q代表鹵原子(如溴)，
在升高溫度(即50到120℃)，在有或無(wú)溶劑存在，在酸性受體如堿金屬碳酸鹽(如碳酸鉀)存在下該反應(yīng)可以進(jìn)行。合適的溶劑包括酮(如丙酮、甲乙酮或甲異丙酮)和醇(如乙醇或異丙醇)。
其中A代表氧原子或鍵的式(Ⅲ)化合物，可以在惰性溶劑如醚(如四氫呋喃)在升高溫度下通過(guò)式(Ⅵ)化合物(其中A是氧原子或鍵)與合適的還原劑如氫化鋁鋰還原反應(yīng)制得。
把式(Ⅶ)化合物進(jìn)行催化加氫還原，如在稀有金屬催化劑(如鈀)存在下用氫，可以制備式(Ⅵ)化合物
催化劑可以載于如活性碳上。在20°到100℃(如20°到50℃)溫度范圍和常壓下，在溶劑如醇(如乙醇)中很容易進(jìn)行氫化反應(yīng)。另外升高溫度(如回流)用鐵和濃鹽酸可以進(jìn)行還原反應(yīng)。這個(gè)選擇還原方法保留雙鍵存在于式(Ⅶ)中不變。
任意地堿如有機(jī)堿(如三乙胺或N，N′-二異丙基乙胺)或無(wú)機(jī)堿如堿金屬碳酸鹽(如碳酸鉀)或堿金屬碳酸氫鹽(如碳酸氫鈉)存在下，把式(Ⅷ)化合物或其活性衍生物與前面所定義式(Ⅴ)化合物或其鹽反應(yīng)制備式(Ⅶ)化合物。
當(dāng)游離酸(Ⅷ)與胺(Ⅴ)反應(yīng)時(shí)，方法(A)中式(Ⅱ)化合物與式(Ⅲ)化合物反應(yīng)所描述的偶合試劑和條件可以用于本反應(yīng)。
當(dāng)使用式(Ⅷ)化合物的活性衍生物時(shí)，這也可以用如?；u(如?；?通過(guò)游離酸(Ⅷ)與鹵化劑(如亞硫酰二氯)反應(yīng)制得。在溶劑如丙酮中，在堿如碳酸氫鈉存在下，式(Ⅷ)化合物的活性衍生物可以與式(Ⅴ)化合物反應(yīng)。
其中A代表鍵的式(Ⅷ)化合物，可以通過(guò)式(Ⅸ)化合物與硝酸進(jìn)行硝化作用制得
其中A代表鍵和B代表-CH＝CH-基團(tuán)的式(Ⅷ)化合物，可以通過(guò)式(Ⅹ)化合物水解容易地制得
其中R10代表C1-4烷基。用常規(guī)方法，如用氫氧化鈉的乙醇水溶液進(jìn)行水解反應(yīng)。
式(Ⅹ)化合物可以通過(guò)式(Ⅺ)與式(Ⅻ)在惰性溶劑如烴(如甲苯)中的升高溫度進(jìn)行反應(yīng)制得。
其中R11代表氫原子或C1-4烷基、C1-4烷氧基或羥基，
這里R10定義如上。
為了制備式(Ⅹ)化合物，式(Ⅹ)中R6代表從式(Ⅺ)化合物中來(lái)的C1-4烷氧基，式(Ⅺ)中R11代表羥基，上面反應(yīng)接著用如烷基鹵使羥基烷基化制得。
其中A代表氧原子的式(Ⅷ)化合物，可以通過(guò)式(ⅩⅢ)化合物的水解制備
其中R10定義如上。用常規(guī)方法如用氫氧化鈉的乙醇水溶液進(jìn)行水解反應(yīng)。
在堿金屬碳酸鹽(如碳酸鉀)存在下，在溶劑如丙酮中，通過(guò)式(ⅩⅠⅤ)化合物與硝基苯酚衍生物反應(yīng)制備式(ⅩⅢ)化合物
其中L代表鹵原子(如溴)其中A代表氧原子或硫原子或鍵的式(Ⅲ)化合物，也可以用上面式(Ⅶ)化合物還原所述條件。通過(guò)式(ⅩⅤ)化合物的還原制備
(其中A是氧或硫原子或鍵)。
在上面方法(B)所述的條件下，把式(ⅩⅤⅠ)化合物與如上定義的式(Ⅴ)化合物反應(yīng)制備式(ⅩⅤ)化合物
(其中Q代表鹵原子(如溴原子)，A是氧或硫原子或鍵)。
在合適的堿如堿金屬碳酸鹽(如碳酸鉀)存在下，把式(ⅩⅤⅡ)化合物與二鹵化烷烴Q-B-CH2-Q反應(yīng)，制備其中A代表氧或硫原子的式(ⅩⅤⅠ)化合物
其中A代表氧原子或硫原子。
其中A代表鍵的式(ⅩⅤⅠ)化合物，可以通過(guò)式(ⅩⅤⅢ)化合物與鹵化劑如三溴化磷反應(yīng)制得
式(ⅩⅧ)化合物，可以通過(guò)(ⅩⅠⅩ)化合物與合適的還原劑如乙硼烷還原制得
式(ⅩⅨ)化合物制備可以通過(guò)式(ⅩⅩ)化合物經(jīng)受一個(gè)或一個(gè)以上的連續(xù)Arndt-Eistert合成(即用重氮甲烷反應(yīng)，接著用如氧化銀和水處理)
其中Q代表鹵原子(如氯原子)。
最好通過(guò)本技術(shù)領(lǐng)域熟悉的技術(shù)用合適的膦內(nèi)鎓鹽(如Ph3P＝CH(CH2)3OH)使式(ⅩⅩⅠ)化合物經(jīng)受Wittig反應(yīng)，接著用合適的還原劑如乙硼烷還原雙鍵，然后用合適的氧化劑如氧化鉻(ⅤⅠ)將伯醇氧化成羧酸來(lái)制得其中B代表未取代C2-4亞烷基鏈的式(ⅩⅠⅩ)化合物。
在惰性溶劑如醚(如四氫呋喃)中升溫條件下，其中A代表(CH2)1NR9基團(tuán)的式(Ⅲ)化合物制備，是用合適的還原劑如氫化鋁鋰還原式(ⅩⅩⅡ)化合物
(其中B1是鍵或被羥基任意取代的C1-3亞烷基鏈)式(ⅩⅩⅡ)化合物制備，是將式(ⅩⅩⅢ)化合物，用如上面制備式(Ⅵ)化合物所述的方法，通過(guò)催化加氫還原而得。
在上面方法(B)中所述的條件下，把式(ⅩⅩⅣ)化合物與如上定義的式(Ⅴ)化合物反應(yīng)制得式(ⅩⅩⅢ)化合物 。
在上面方法(A)中所述的式(Ⅱ)化合物與式(Ⅲ)化合物反應(yīng)的條件下，把如上定義的式(Ⅱ)化合物與式(ⅩⅩⅤ)化合物反應(yīng)，制得式(Ⅳ)化合物
其中Q代表鹵原子(如溴)。
其中R3代表C1-4烷基的式(Ⅴ)化合物的制備，是把式(ⅩⅩⅤⅠ)化合物與苯甲醛反應(yīng)，接著與C1-4烷基鹵反應(yīng)而得。將所得季鹽的水解，接著用稀氫氧化鈉溶液處理，得到其中R3代表C1-4烷基的式(Ⅴ)化合物
可以理解上述一般方法可以用于提供其中B含羥基取代基的式(Ⅰ)化合物。然而，在整個(gè)過(guò)程的某個(gè)適當(dāng)步驟中，還原其中B含氧代的中間體，以得到其中B含羥基取代基的所欲中間體的方法可能是最好的。
式(Ⅲ)，(Ⅳ)，(Ⅵ)，(Ⅶ)，(Ⅷ)，(Ⅹ)，(ⅩⅢ)，(ⅩⅤ)，(ⅩⅤⅠ)，(ⅩⅤⅢ)，(ⅩⅠⅩ)，(ⅩⅩⅡ)和(ⅩⅩⅢ)的中間體是新的化合物，代表本發(fā)明另一方面發(fā)明。
式(Ⅱ)化合物或是已知化合物，或用如G.W.Rewcastle和W.A.DennyinSynth.Commun.，1985，217-222所述的常規(guī)方法進(jìn)行制備。
式(Ⅴ)，(Ⅸ)，(ⅩⅠ)，(ⅩⅡ)，(ⅩⅠⅤ)，(ⅩⅤⅡ)，(ⅩⅩ)，(ⅩⅩⅠ)，(ⅩⅩⅠⅤ)和(ⅩⅩⅤⅠ)或是已知化合物，或用常規(guī)方法制備。
式(ⅩⅩⅤ)化合物或是已知化合物，或用常規(guī)方法制備。因此，譬如其中A代表氧原子的式(ⅩⅩⅤ)化合物可以通過(guò)4-乙酰氨基苯酚衍生物與二鹵代烷烴Q-BCH2-Q反應(yīng)，接著用如稀鹽酸水解制備。
這里，為了分離以鹽形式存在的本發(fā)明化合物，如生理上可接受的鹽，可以通過(guò)下面方法進(jìn)行在合適溶劑如醇(如乙醇或甲醇)、醇水溶液(如乙醇水溶液)、鹵代烴(如二氯甲烷)、酯(如乙酸乙酯)或醚(如四氫呋喃)或二種或二種以上這種溶劑的混合物中，將游離堿形式的式(Ⅰ)化合物與合適的，優(yōu)選與等當(dāng)量的酸進(jìn)行反應(yīng)。
用常規(guī)方法，生理上可接受的鹽的制備，可以通過(guò)式(Ⅰ)化合物的其它鹽，包括其它生理上可接受的鹽進(jìn)行的。
可以理解到，在上面多步驟方法中，對(duì)于所述在最終產(chǎn)物中引入所需基團(tuán)的各種方法，可以不同于所述的那些順序進(jìn)行。當(dāng)然多步驟方法中的反應(yīng)順序應(yīng)該加以選擇，以致所用反應(yīng)條件不影響最終產(chǎn)物所述的分子中的基團(tuán)。
本發(fā)明進(jìn)一步通過(guò)下面中間體和實(shí)施例加以說(shuō)明，并不以任何方式限制本發(fā)明。所有溫度是℃。如果沒(méi)有說(shuō)明，1H NMR譜是在CDCl3稀溶液中得到的。這里說(shuō)明過(guò)的溶劑是在硫酸鈉上干燥。柱色譜所用硅膠是Merek 60，230-400目型號(hào)。下面所用縮寫(xiě)字THF四氫呋喃;DMF-二甲基甲酰胺。
中間體1(a)1，2，3，4-四氫-6，7-二甲氧基-2-[3-(4-硝基苯氧基)丙基]異喹啉100°，16小時(shí)加熱1-(3-溴丙氧基)-4-硝基苯(10g)，1，2，3，4-四氫-6，7-二甲氧基異喹啉氫氯化物(8.8g)和碳酸鉀(10.6g)的DMF(100ml)的混合物。然后過(guò)濾混合物，蒸發(fā)濾液。將殘留物溶于水，用二氯甲烷萃取。用水洗滌有機(jī)層，干燥、蒸發(fā)得油狀物，在醚中結(jié)晶得標(biāo)題化合物(11.3g)，m.p100°。
用類似中間體1(a)方法制備下列化合物(b)1，2，3，4-四氫-6，7-二甲氧基-2-[3-[(4-硝基苯基)硫代]丙基]異喹啉。
油狀物標(biāo)題化合物(5.3g)(接著油狀物結(jié)晶)是用1-[(3-溴丙基)硫代]-4-硝基苯(7.0g)和1，2，3，4-四氫-6，7-二甲氧基異喹啉氫氯化物(5.8g)制得。NMR包括d4.05(6H，s，2×OCH3)。
(c)1，2，3，4-四氫-6，7-二甲氧基-2-[2-(4-硝基苯基)乙基]-異喹啉。
固體標(biāo)題化合物(16g)是用1-(2-溴乙基)-4-硝基苯(10g)和1，2，3，4-四氫-6，7-二甲氧基異喹啉(10.9g)制得.M.P.118°。
NMR包括d3.9(6H，s，2×OCH3)。
(d)1，2，3，4-四氫-6，7-二甲氧基-2-[4-(4-硝基苯基)丁基]-異喹啉。
用1-(4-溴丁基)-4-硝基苯(12.5g)和1，2，3，4-四氫-6，7-二甲氧基異喹啉氫氯化物(11.1g)反應(yīng)，得油狀標(biāo)題化合物(12.6g)。用二氯甲烷∶甲醇(99∶1)作洗脫劑，用柱色譜純化該產(chǎn)物。
NMR包括d3.85(6H，s，2×OCH3)。
中間體2(a)4-[3-(1，2，3，4-四氫-6，7-二甲氧基-2-異喹啉)丙氧基]苯胺。
在室溫和大氣壓下，在10%鈀碳(1.6g)存在下，把中間體1(a)(16g)的乙醇(200ml)溶液氫化。氫吸收完成后，過(guò)濾催化劑，濃縮溶液得油狀標(biāo)題化合物(14.7g)，在己烷中結(jié)晶，m.p100°。
(b)4-[[3-(1，2，3，4-四氫-6，7-二甲氧基-2-異喹啉基)丙基]硫代]苯胺在室溫?cái)嚢柘掳阎虚g體1(b)(5.3g)溶于甲醇和濃鹽酸(5ml)的混合物中將鐵粉(3.8g)分批加入，該混合物加熱回流1.5小時(shí)。然后冷卻混合物，倒入冰中，用氫氧化鈉堿化，用乙酸乙酯萃取。有機(jī)層用水洗、干燥，蒸發(fā)得油狀標(biāo)題化合物(4.35g)。
IR頻率NH23350cm-1
(c)4-[2-(1，2，3，4-四氫-6，7-二甲氧基-2-異喹啉基)乙基]-苯胺根據(jù)中間體2(b)的方法，還原中間體1(c)(14g)得固體標(biāo)題化合物(12g)，m.p.120°。
(d)4-[4-(1，2，3，4-四氫-6，7-二甲氧基-2-異喹啉基)丁基]-苯胺根據(jù)中間體2(a)的方法，還原中間體1(d)(8.5g)。用洗脫劑二氯甲烷∶甲醇(99∶1)通過(guò)柱色譜純化產(chǎn)物，油狀物固化得標(biāo)題化合物(4.3g)。
IR頻率NH23350cm-1。
中間體3(a)1，2，3，4-四氫-6，7-二甲氧基-2-[(4-硝基苯氧基)乙?；鵠異喹啉將(4-硝基苯氧基)乙酸(50g)和亞硫酰氯(150ml)的混合物加熱回流3小時(shí)。濃縮溶液，與苯共蒸發(fā)，得固體4-硝基苯氧基乙酰氯，在0℃，把這個(gè)固體(9.4g)的丙酮(100ml)溶液，滴加到攪拌著的1，2，3，4-四氫-6，7-二甲氧基異喹啉氫氯化物(10g)和碳酸氫鈉(9g)的丙酮(100ml)的混合物中，室溫繼續(xù)攪拌16小時(shí)。然后過(guò)濾混合物，濃縮濾液。殘留物用水處理，用二氯甲烷萃取。有機(jī)層用水洗、干燥、濃縮，得油狀標(biāo)題化合物(6.6g)。
IR頻率CO1650cm-1。
用類似中間體3(a)方法，制備如下化合物。
(b)1，2，3，4-四氫-6，7-二甲氧基-2-[3-到攪拌著的氫化鋁鋰(1.8g)的THF(20ml)的懸浮溶液中，將該混合物加熱回流3小時(shí)。把水小心地加到冷的混合物中，然后過(guò)濾，用THF洗滌，蒸發(fā)，用二氯甲烷萃取。將有機(jī)層干燥，蒸發(fā)，得油狀標(biāo)題化合物(1.5g)。
IR頻率NH23350cm-1。
用類似中間體5(a)的方法制備如下化合物(b)4-[3-(1，2，3，4-四氫-6，7-二甲氧基-2-異喹啉基)丙基]苯胺通過(guò)中間體4(b)(11g)的還原，可以得固體標(biāo)題化合物(8.6g)，m.p.138°。
中間體6(a)1-(3-溴丙氧基)-3-甲氧基-4-硝基苯室溫?cái)嚢柚虚g體18(2.4g)、1，3-二溴丙烷(7.5ml)和碳酸鉀(2.2g)的DMF(30ml)混合物24小時(shí)。過(guò)濾混合物，濾液蒸發(fā)至干。殘留物用水處理，用二氯甲烷萃取。有機(jī)層用5%氫氧化鈉溶液和鹽水洗、干燥、真空濃縮，得油狀標(biāo)題化合物(3.5g)。
NMR包括d2.3(2H，m，CH2)，3.6(2H，t，CH2Br)，3.8(3H，s，OCH3)，4.1(2H，t，CH2O)。
用類似于中間體6(a)的方法制備下列化合物。
(b)1-(3-溴代丙氧基)-3-甲基-4-硝基苯用3-甲基-4-硝基苯酚(25g)和1，3-溴丙烷(83ml)，得油狀標(biāo)題化合物(33g)。
NMR包括d2.3(2H，m，CH2)，2.5(3H，s，CH3)，3.6(2H，t，CH2Br)，4.1(2H，t，OCH2)。
(c)1-(3-溴丙氧基)-3-乙基-4-硝基苯用3-乙基-4-硝基苯酚和1，3-二溴丙烷，制得標(biāo)題化合物。NMR包括d1.23(t，3H，CH3-CH2-)，2.2(m，2H，CH2-CH2-CH2-)，2.8(q，2H，CH2-CH3)，3.5(t，2H，CH2Br);4.1(t，2H，O-CH2-)，6.6(m，2H，Ar)，7.8(d，2H，Ar)。
中間體7(a)1，2，3，4-四氫-6，7-二甲氧基-2-[3-(3-甲氧基-4-硝基苯氧基)丙基]異喹啉在60℃把中間體6(a)(0.7g)，1，2，3，4-四氫-6，7-二甲氧基異喹啉(0.4g)和碳酸鉀(0.36g)的DMF(25ml)的混合物加熱16小時(shí)。過(guò)濾混合物，蒸發(fā)濾液。殘留物用水處理，二氯甲烷萃取。有機(jī)層干燥，濃縮，用洗脫二氯甲烷∶甲醇(99∶1)通過(guò)柱色譜純化所得殘留物，得到油狀標(biāo)題化合物(0.64g)。
NMR包括d3.8(9H，2s，3×OCH3)。
用類似于中間體7(a)的方法，制備如下化合物(b)1，2，3，4-四氫-6，7-二甲氧基-2-[3-(3-甲基-4-硝基苯氧基)丙基]異喹啉。
用中間體6(b)(5.7g)和1，2，3，4-四氫-6，7-二甲氧基異喹啉(4.0g)，制得油狀標(biāo)題化合物(5.3g)NMR包括d2.5(3H，s，CH3)3.8(6H，s，2×OCH3)。
中間體8(a)2-甲氧基-4-[3-(1，2，3，4-四氫-6，7-二甲氧基-2-異喹啉基)丙氧基]苯胺室溫和大氣壓下在10%鈀碳(60mg)存在下，把中間體7(a)(0.64g)的乙醇(25ml)溶液氫化。氫氣吸收完全后，過(guò)濾掉催化劑，真空濃縮溶液，得固體標(biāo)題化合物(0.4g)。
NMR包括d3.8(9H，s，3×OCH3)，3.0(2H.bs.NH2)。
用類似中間體8(a)的方法，制備下列化合物(b)2-甲基-4-[3-(1，2，3，4-四氫-6，7-二甲氧基-2-異喹啉基)丙氧基]苯胺從中間體7(b)(5.3g)，得油狀(隨后結(jié)晶)標(biāo)題化合物(4.8g)。
NMR包括d2.1(3H，s，CH3)，3.8(6H，s，2×OCH3)。
中間體9(a)3-甲基-4-硝基苯乙酸0℃把3-甲基-4-硝基苯甲酰氯(10g)的乙醚(100ml)溶液，滴加到重氮甲烷(從30gN-甲基-N-亞硝基-對(duì)-甲苯磺酰胺制得)的溶液中。在室溫把反應(yīng)混合物攪拌3小時(shí)，然后真空濃縮，得固體重氮酮。將這個(gè)重氮酮的二噁烷(100ml)溶液，滴加到氧化銀的水溶液中(從硝酸銀(20g)稀氫氧化鈉(100ml)反應(yīng)制得)。75-80°攪拌混合物3.5小時(shí)，過(guò)濾，用水稀釋濾液，用硝酸溶液酸化，用熱的二異丙醚萃取，用鹽水處理，真空濃縮，得固體標(biāo)題化合物(6g)m.p.95°。
用同樣方法，制備如下化合物(b)3-甲氧基-4-硝基苯乙酸m.p.130-131°從3-甲氧基-4-硝基苯甲酰氯制。
中間體103-(3-羥基-4-硝基苯基)-2-丙烯酸乙酯把乙酯基亞甲基三苯基正膦(8.96g)加到3-羥基-4-硝基苯甲醛(5g)的甲苯(50ml)溶液中。將該混合物加熱回流2小時(shí)。然后濃縮混合物，用洗脫劑環(huán)己烷∶乙酸乙酯(6∶4)通過(guò)柱色譜純化殘留物，得固體標(biāo)題化合物(6.2g)，m.p.95°。
中間體113-(3-甲氧基-4-硝基苯基)-2-丙烯酸乙酯。
把碳酸鉀(4.4g)和甲基碘(4ml)加到中間體10(5.88g)的DMF(50ml)的溶液中。室溫?cái)嚢杌旌衔?小時(shí)，真空濃縮。殘留物用水處理，用二氯甲烷萃取。干燥有機(jī)萃取液，濃縮，得固體標(biāo)題化合物(6.2g)，m.p.130°。
中間體123-(3-甲氧基-4-硝基苯基)-2-丙烯酸把1N氫氧化鈉(50ml)溶液加到中間體11(6.2g)的乙醇(50ml)的懸浮液中。將該混合物加熱回流1小時(shí)，倒入碎冰中。加入1N鹽酸(60ml)溶液，濾出沉淀。得固體標(biāo)題化合物(4g)。
NMR(DMSO-d6)包括d3.95(3H，s，OCH3)。
中間體133-(3-乙氧基-4-硝基苯基)-2-丙烯酸。
用類似于中間體11和12所述反應(yīng)，從中間體10(4.0g)乙基碘(4ml)和碳酸鉀(2.6g)，接著將酯官能團(tuán)皂化，得固體標(biāo)題化合物(3.1g)，m.p.272°。
中間體14(a)1，2，3，4-四氫-6，7-二甲氧基-2-[3-(3-甲氧基-4-硝基苯基)-1-氧代-2-丙烯基]異喹啉。
室溫把中間體12(4.9g)和1-羥基苯并三唑(2.95g)的DMF(100ml)的混合物攪拌10分鐘。加入1，2，3，4-四氫-6，7-二甲氧基-異喹啉(5g)，按著加二環(huán)己基碳化二亞胺(4.52g)，室溫?cái)嚢杌旌衔?6小時(shí)，然后過(guò)濾，真空濃縮濾液。用稀鹽酸然后用稀氫氧化鈉處理，用二氯甲烷萃取。干燥有機(jī)萃取液，真空濃縮，洗脫劑先用乙酸乙酯∶環(huán)己烷(4∶6)，然后用乙酸乙酯通過(guò)柱色譜純化殘留物得標(biāo)題化合物，用乙酸乙酯/乙醚結(jié)晶，得晶體(6.5g)。
NMR包括d3.85(6H，s，2×OCH3)，3.95(3H，s，OCH3)。
用類似中間體14(a)方法，制備如下化合物(b)2-[3-(3-乙氧基-4-硝基苯基)-1-氧代-2-丙烯基]-1，2，3，4-四氫-6，7-二甲氧基異喹啉。
用中間體13(3.0g)和1，2，3，4-四氫-6，7-二甲氧基異喹啉(2.5g)，得固體標(biāo)題化合物(5.3g)，m.p.152°。
(c)1，2，3，4-四氫-6，7-二甲氧基-2-[(3-甲基-4-硝基苯基)乙?；鵠異喹啉。
用中間體9(a)(1.8g)和1，2，3，4-四氫-6，7-二甲氧基-異喹啉(1.9g)，得油狀的標(biāo)題化合物(2.8g)。
IR頻率CO1650cm-1。
中間體15(a)2-[3-(4-氨基-3-甲氧基苯基)-1-氧代丙基]-1，2，3，4-四氫-6，7-二甲氧基異喹啉。
在室溫和大氣壓下在10%鈀碳(0.3g)存在下，把中間體14(a)(6.5g)的甲醇/乙酸乙酯(1∶1;100ml)的溶液進(jìn)行氫化。氫氣吸收完全后，過(guò)濾掉催化劑，真空濃縮該溶液，得油狀標(biāo)題化合物(6g)。
NMR包括d3.8(9H，s，3×OCH3)。
用中間體15(a)類似方法，制備如下化合物(b)2-[3-(4-氨基-3-乙氧基苯基)-1-氧代丙基]-1，2，3，4-四氫-6，7-二甲氧基異喹啉。
從中間體14(b)(5.3g)得油狀標(biāo)題化合物(4.5g)。
IR頻率CO1640cm-1頻率NH23450cm-1(c)2-[(4-氨基-3-甲基苯基)乙?；鵠-1，2，3，4-四氫-6，7-二甲氧基異喹啉。
從中間體14(c)(2.8g)得油狀標(biāo)題化合物(2.4g)。
IR頻率CO1650cm-1頻率NH23340-3440cm-1。
中間體16(a)2-甲氧基-4-[3-(1，2，3，4-四氫-6，7-二甲氧基-2-異喹啉基)丙基]苯胺。
室溫把中間體15(a)(6g)的THF(30ml)溶液，滴加到攪拌著的氫化鋁鋰(1.84g)的THF(50ml)懸浮溶液中。將該混合物加熱回流2小時(shí)。把水小心地加到冷的混合物中，然后過(guò)濾，真空濃縮濾液，用水處理，用二氯甲烷萃取。將有機(jī)層干燥，真空濃縮得油狀標(biāo)題化合物(4.2g)。
IR頻率NH23340-3440cm-1。
用中間體16(a)的類似方法，制備如下化合物(b)2-乙氧基-4-[3-(1，2，3，4-四氫-6，7-二甲氧基-2-異喹啉)丙基]苯胺從中間體15(b)(4.5g)可以制得油狀標(biāo)題化合物(2.5g)。
IR頻率NH23340-3440cm-1(c)2-甲基-4-[2-(1，2，3，4-四氫-6，7-二甲氧基-2-異喹啉基)乙基]苯胺從中間體15(c)(2.4g)，可以制得固體標(biāo)題化合物(1.7g)，m.p.105°。
中間體17
3-氯-4-硝基苯酚將濃硝酸(10ml)的乙酸(30ml)滴加到3-氯苯酚(10g)的乙酸(10ml)的冷溶液中。在-5°1小時(shí)后，將該混合物倒在冰上，用乙醚萃取，用硫酸鈉干燥、蒸發(fā)。洗脫劑己烷-乙酸乙酯(85∶15)通過(guò)柱色譜純化殘留物，得標(biāo)題化合物(9g)m.p.120°。
中間體183-甲氧基-4-硝基苯酚100℃在高壓釜中，把中間體17(4.4g)的甲醇(15ml)溶液，加到鈉(5.8g)的甲醇(60ml)溶液中，并攪拌混合物16小時(shí)。冷卻混合物，并倒在冰上，用濃鹽酸進(jìn)行酸化。真空蒸發(fā)甲醇，產(chǎn)生結(jié)晶標(biāo)題化合物(3.5g)m.p.142°。
中間體191-(2-氯代乙氧基)-3-甲基-4-硝基苯將3-甲基-4-硝基苯酚(10g)、1-溴-2-氯乙烷(16ml)和氫氧化鈉(2.9g)的水(50ml)的混合物攪拌回流16小時(shí)。該混合物用水稀釋，用二氯甲烷萃取該產(chǎn)品。將有機(jī)萃取液用硫酸鈉干燥，真空濃縮，得油狀(10.81g)標(biāo)題化合物。NMR包括d2.5(s，3H，-CH3)，3.9(t，2H，CH2-O)和4.3(t，2H，-CH2-Cl)。
中間體20(a)3，4-二甲氧基-N-甲基苯乙胺將3，4-二甲氧基苯乙胺(100g)與苯甲醛(59g)混合，旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)得油狀物。然后加入甲基碘(69ml)，該混合物于40℃加熱48小時(shí)。與80%乙醇(500ml)煮沸3小時(shí)。蒸發(fā)乙醇至一半之后，用乙醚(1升)處理該溶液，得固體，過(guò)濾、用乙醚洗，用稀氫氧化鈉處理，用乙醚萃取，減壓蒸餾b.P.0.1mm;92-95°，得油狀標(biāo)題化合物(80g)。
(b)3，4-二甲氧基-N-甲基苯甲胺將3，4-二甲氧基苯甲胺(100g)與苯甲醛(64g)混合，并旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)得油狀物。然后加入甲基碘(75ml)，該混合物于40℃加熱48小時(shí)。與80%乙醇(800ml)煮沸3小時(shí)。蒸發(fā)乙醇至一半之后，用乙醚(1升)處理該溶液，得固體，過(guò)濾、用乙醚洗、用稀氫氧化鈉處理，用乙醚萃取，減壓蒸餾b.p.0.03mm;91°得油狀標(biāo)題化合物(69g)。
用中間體20(a)和20(b)的類似方法，可以制備如下胺類。
(c)4-氟-N-甲基苯甲胺油狀物IR在3300cm-1(NH)有一個(gè)峰值。
從4-氟苯甲胺和甲基碘中制得。
(d)4-甲氧基-N-甲基苯甲胺油狀物IR在3310cm-1(NH)上有一個(gè)峰值。
用4-甲氧基苯甲胺和甲基碘為原料。
(e)4-甲氧基-N-甲基苯乙胺油狀物IR在3310cm-1(NH)有一個(gè)峰值。
用4-甲氧基苯乙胺和甲基碘為原料。
(f)4-(甲基硫代)-N-甲基苯甲胺油狀物IR是在3310cm-1(NH)處有一個(gè)峰值。
用4-(甲基硫代)苯甲胺和甲基碘為原料。
(g)4-甲基-N-甲基苯甲胺油狀物;IR在3310cm-1(NH)處有一個(gè)峰值。
用4-甲基苯甲胺和甲基碘為原料。
中間體21(a)3，4-二甲氧基-N-甲基-N-[3-(3-甲基-4-硝基苯氧基)丙基]苯甲胺60℃把中間體6(b)(6g)、中間體20(b)(4g)和碳酸鉀(3.3g)的DMF(80ml)溶液加熱36小時(shí)。過(guò)濾混合物，蒸發(fā)濾液。將殘留物加到水中，用二氯甲烷萃取。用水洗滌有機(jī)層，硫酸鈉上干燥，過(guò)濾、蒸發(fā)。用二氯甲烷/甲醇(99∶1)進(jìn)行色譜分析油狀殘留物，得油狀標(biāo)題化合物(4.6g)。NMR包括d2.2(s.3H.-CH3)，2.4(s.3H.N-CH3)和3.8(s.6H.2OCH3)。
用同樣方法，制備下列化合物(b)3，4-二甲氧基-N-[3-(3-甲氧基-4-硝基苯氧基)丙基]-N-甲基-苯甲胺油狀物。
用中間體6(a)和中間體20(b)為原料，NMR包括d2.2(s，3H，N-CH3)和3.85-3.9(2s，3H-6H，30-CH3)。
(c)3，4-二甲氧基-N-[3-(3-乙基-4-硝基苯氧基)丙基]-N-甲基-苯甲胺油狀物。
用中間體6(c)和中間體20(b)為原料，NMR包括d2.2(s，3H，N-CH3)和3.85-3.9(s，6H，20-CH3)。
(d)3，4-二甲氧基-N-甲基-N-[2-(3-甲基-4-硝基苯氧基)乙基]苯甲胺油狀物。
用中間體19和中間體20(b)為原料。NMR包括d2.3(s，3H，N-CH3)2.5(s，3H，N-CH3)和3.8(s，6H，2-OCH3)。
中間體22(a)N-[3-(4-氨基-3-甲基苯氧基)丙基]-3，4-二甲氧基-N-甲基苯甲胺。
室溫在10%鈀碳10%(450mg)存在下，把中間體21(a)(4.6g)的乙醇(100ml)溶液氫化。氫吸收完全后，濾掉催化劑，濃縮溶液，得油狀標(biāo)題化合物(3.7g)。NMR包括d2.0(s，3H，CH3)，2.1(s，3H，H-CH3)和3.7(s，6H.2OCH3)。
用同樣方式，制備如下化合物(b)N-[3-(4-氨基-3-甲氧基苯氧基)丙基]-3，4-二甲氧基-N-甲基苯甲胺油狀物。
從中間體21(b)制得。NMR包括d2.2(s.3H.N-CH3)，3.85-3.9(s，3H，OCH3)和3.9(s，6H，2OCH3)。
(c)N-[3-(4-氨基-3-乙基苯氧基)丙基]-3，4-二甲氧基-N-甲基苯甲胺油狀物。
從中間體21(c)制得。NMR包括d2.1(s，3H，N-CH3)和3.7(s，6H，2OCH3)。
(d)N-[2-(4-氨基-3-甲基苯氧基)乙基]-3，4-二甲氧基-N-甲基苯甲胺油狀物。
從中間體21(d)制得。NMR包括d2.0(s，3H，N-CH3)，2.2(s，3H，N-CH3)和3.8(s，6H，2OCH3)。
中間體23(3-甲基-4-硝基芐基)丙二酸二乙酯。
向乙醇鈉[從1.35gNa的乙醇(30ml)制得]溶液中加入丙二酸二乙酯(9.2ml)，然后滴入3-甲基-4-硝基芐基溴(13.4g)。室溫?cái)嚢柙摶旌衔?0分鐘，然后回流30分鐘，再濃縮。用水和己烷處理殘留物，過(guò)濾沉淀，用二乙醚萃取濾液。有機(jī)萃取液于硫酸鈉上干燥、濃縮，得油狀標(biāo)題化合物(4g)。
NMR包括d1.15(t，6H，2×CH3-CH2)，2.5(s，3H，CH3-Ar)，3.16(s，2H，CH2-Ar)，4.0(q，4H，2×CH2-CH3)，7.0(m，2H，Ar)，7.7(d，1H，Ar)。
中間體243-(3-甲基-4-硝基苯基)丙酸。
將中間體23(4g)滴加到氫氧化鉀(3.1g)的水溶液中，攪拌混合物回流2小時(shí)，用水稀釋，用二乙醚洗，然后用稀鹽酸酸化。用二乙醚萃取后再濃縮，130°加熱濃縮液3小時(shí)，得黃色固體(2.3g)標(biāo)題化合物。NMR(CDCl3)包括d2.5(s，3H，CH3)和2.9(m，4H，2CH2)。
中間體25(a)N-[(3，4-二甲氧基苯基)甲基]-N-甲基-3-甲基-4-硝基苯乙酰胺。
室溫，把中間體9(a)(2g)和1-羥基苯并三唑(1.6g)的DMF(35ml)的混合物攪拌5分鐘。然后加中間體20(b)(1.9g)的DMF(20ml)，接著加二環(huán)己基碳化二亞胺(2.1g)，室溫?cái)嚢杌旌衔?6小時(shí)，過(guò)濾，真空濃縮濾液，用稀氫氧化鈉溶液處理，用二氯甲烷萃取。合并、干燥有機(jī)萃取液并蒸發(fā)，洗脫劑用二氯甲烷/甲醇(97∶3)通過(guò)柱色譜純化殘留物，得油狀標(biāo)題化合物(1.7g)。IR包括信號(hào)1640cm-1(CO)。
用同樣方式，制備如下化合物(b)N-[(3，4-二甲氧基苯基)甲基]-N-甲基-3-甲氧基-4-硝基苯乙酰胺從中間體9(b)和中間體20(b)制得。IR包括信號(hào)1645cm-1(CO)。
(c)N-[(3，4-二甲氧基苯基)甲基]-N-甲基-3-甲基-4-硝基苯丙酰胺油狀物從中間體24和中間體20(b)制得。NMR(CDCl3)包括d2.5(s，3H，-CH3)，2.9(s，3H，N-CH3)和3.8(s，6H，20CH3)。
中間體26(a)4-氨基-3-甲基-N-[(3，4-二甲氧基苯基)甲基]-N-甲基苯乙酰胺室溫在10%鈀碳(0.25g)存在下，把中間體25(a)(1.7g)的乙醇(60ml)溶液進(jìn)行氫化。氫氣吸收完成后，過(guò)濾掉催化劑，濃縮溶液，得油狀標(biāo)題化合物(1.4g)。IR在3450-3350cm-1(NH2)和1630cm-1(CO)處有多個(gè)信號(hào)。
用同樣方法，制備如下化合物(b)4-氨基-3-甲氧基-N-[(3，4-二甲氧基苯基)甲基]-N-甲基苯乙酰胺從中間體25(b)制得。IR在3450-3350cm-1(NH2)和1625cm-1(CO)處有多個(gè)信號(hào)。
(c)4-氨基-3-甲基-N-[(3，4-二甲氧基苯基)甲基]-N-甲基-苯丙酰胺。
從中間體25(c)制得。NMR包括d2.1(3H，s，CH3)，2.75(3H，s，N-CH3)和3.8(6H，s，2OCH3)。
中間體27(a)4-氨基-3-甲基-N-[(3，4-二甲氧基苯基)甲基]-N-甲基苯乙胺室溫，將中間體26(a)(1.4g)的THF(50ml)的溶液，滴加到攪拌著氫化鋁鋰(0.7g)THF(30ml)懸浮液中。將該混合物加熱回流3小時(shí)，把水小心地加入冷的混合物中，然后在硅藻土填料上過(guò)濾，用THF洗，蒸發(fā)，用乙醚萃取。干燥乙醚萃取液，蒸發(fā)得油狀標(biāo)題化合物(1g)，IR在3450-3350cm-1(NH2)處有一個(gè)信號(hào)。
用同樣方法，制備下列化合物(b)4-氨基-3-甲氧基-N-[(3，4-二甲氧基苯基)甲基]-N-甲基苯乙胺用中間體26(b)制備。IR在3455-3345cm-1(NH2)處有一個(gè)信號(hào)。
(c)4-氨基-3-甲基-N-[(3，4-二甲氧基苯基)甲基]-N-甲基-苯丙胺油狀物從中間體26(c)制得。NMR包括d2.0(3H，s，-CH3)，2.1(3H，s，N-CH3)和3.8(6H，s，2OCH3)。
中間體28N-[(3，4-二甲氧基苯基)甲基]-N-甲基-3-甲氧基-4-硝基苯-2-丙烯酰胺。
室溫把中間體12(3g)和1-羥基苯并三唑(1.95g)的DMF(100ml)混合物攪拌10分鐘。加入中間體20(b)(2.5g)，接著加二環(huán)己基碳化二亞胺(2.95g)。室溫?cái)嚢杌旌衔?6小時(shí)，然后過(guò)濾。真空濃縮濾液，用稀鹽酸溶液，稀氫氧化鈉溶液處理，用二氯甲烷萃取。用硫酸鈉干燥有機(jī)萃取液，濃縮。洗脫劑用乙酸乙酯通過(guò)柱色譜純化殘留物，得標(biāo)題化合物(4.4g)。NMR包括d2.9(3H，s，N-CH3)，3.85(3H，s，OCH3)和3.9(6H，s，2OCH3)。
中間體294-氨基-3-甲氧基-N-[(3，4-二甲氧基苯基)甲基]-N-甲基苯丙酰胺室溫在10%鈀碳(0.3g)存在下，把中間體28(8.4g)的甲醇/乙酸乙酯(1∶1，100ml)的溶液進(jìn)行氫化，氫氣吸收完全后，濾掉催化劑，溶液濃縮，得油狀標(biāo)題化合物(7.3g)。IR在3450-3350cm-1(NH2)和1635cm-1(CO)處有多個(gè)信號(hào)。
中間體304-氨基-3-甲氧基-N-[(3，4-二甲氧基苯基)甲基]-N-甲基苯丙胺室溫，將中間體29(7.32g)的THF(100ml)的溶液滴加到氫化鋁鋰(2.3g)的THF的(100ml)的懸浮溶液中，將混合物加熱回流1小時(shí)。將水(20ml)小心的加到冷卻混合物中，在硅藻土填料上過(guò)濾，用二乙醚洗，濃縮，用二氯甲烷萃取。有機(jī)萃取液于硫酸鈉上干燥，蒸發(fā)，洗脫劑用二氯甲烷/甲醇(95∶5)通過(guò)柱色譜純化產(chǎn)物，得油狀標(biāo)題化合物(2.5g)。IR在3440-3340cm-1(NH2)處有一個(gè)信號(hào)。
中間體31(a)N-[(3，4-二甲氧基苯基)甲基]-N-甲基-4-硝基苯丁酰胺將4-硝基苯丁酸(31g)和亞硫酰氯(200ml)的混合物加熱回流1小時(shí)。然后濃縮溶液，與苯共蒸發(fā)，得油狀物。這個(gè)油狀物溶于丙酮(100ml)，室溫下滴加到攪拌著的中間體20(b)(28.6g)和碳酸氫鈉(35g)的丙酮(150ml)的混合物中。繼續(xù)攪拌4小時(shí)，過(guò)濾混合物，濃縮濾液。殘留物傾倒入水中，用二氯甲烷萃取。蒸發(fā)有機(jī)相，得油狀標(biāo)題化合物(41.5g)，從乙醇中重結(jié)晶，得固體標(biāo)題化合物，MP∶90°。
(b)N-[(3，4-二甲氧基苯基)甲基]-N-甲基-4-硝基苯乙酰胺將4-硝基苯乙酸(22g)和亞硫酰氯(200ml)的混合物加熱回流3小時(shí)。濃縮溶液，與苯共蒸發(fā)得油狀物，室溫這個(gè)油狀物溶于丙酮(100ml)，并在室溫滴加到攪拌著的中間體20(b)(22g)和碳酸氫鈉(15.3g)的丙酮(100ml)的混合物中。繼續(xù)攪拌6小時(shí)，過(guò)濾混合物，濃縮濾液。殘留物倒入水中，用乙酸乙酯萃取。有機(jī)相先用稀氫氧化鈉溶液，然后用水洗，干燥、濃縮，得油狀標(biāo)題化合物(22.3g)。IR1650cm-1(CO)處有一個(gè)峰。
用中間體31(a)和31(b)類似方法，制備如下酰胺類(c)N-[2-(3，4-二甲氧基苯基)乙基]-N-甲基-4-硝基苯丁酰胺油狀物;IR在1640cm-1(CO)處有一個(gè)峰。
從4-硝基苯丁酸和中間體20(a)制得。
(d)N-[2-(3，4-二甲氧基苯基)乙基]-N-甲基-4-硝基苯丙酰胺油狀物，IR在1640cm-1(CO)處有一個(gè)峰。
從4-硝基苯丙酸和中間體20(a)制得。
(e)N-[2-(3，4-二甲氧基苯基)乙基]-N-甲基-4-硝基苯乙酰胺油狀物，IR在1650cm-1(CO)處有一個(gè)峰。
從4-硝基苯乙酸和中間體20(a)制得。
(f)N-[(3，4-二甲氧基苯基)甲基]-N-甲基-4-硝基苯丙酰胺油狀物，IR在1640cm-1(CO)處有一個(gè)峰。
從4-硝基苯丙酸和中間體20(b)制得。
(g)N-[(4-二甲氧基苯基)甲基]-N-甲基-4-硝基苯丙酰胺油狀物，IR在1640cm-1(CO)處有一個(gè)峰。
從4-硝基苯丙酸和中間體20(d)制得。
(h)N-[2-(4-甲氧基苯基)乙基]-N-甲基-4-硝基苯丁酰胺油狀物，IR在1650cm-1(CO)處有一個(gè)峰。
從4-硝基苯丁酸和中間體20(e)制得。
(i)N-[(4-氟苯基)甲基]-N-甲基-4-硝基苯丁酰胺油狀物IR在1640cm-1(CO)處有一個(gè)峰。
從4-硝基苯丁酸和中間體20(c)制得。
(j)N-[[4-(甲基硫化)苯基]甲基]-N-甲基-4-硝基苯丁酰胺油狀物，IR在1640cm-1(CO)處有一個(gè)峰。
從4-硝基苯丁酸和中間體20(f)制得。
(k)N-[2-(4-甲氧基苯基)乙基]-N-甲基-4-硝基苯乙酰胺油狀物;IR在1650cm-1(CO)處有一個(gè)峰。
從4-硝基苯乙酸和中間體20(e)制備得。
(l)N-[(3，4-二甲氧基苯基)甲基]-N-甲基-4-硝基苯戊酰胺油狀物;IR在1650cm-1(CO)處有一個(gè)峰。
從4-硝基苯戊酸和中間體20(b)制得。
中間體32(a)4-氨基-N-[(3，4-二甲氧基苯基)甲基]-N-甲基苯丁酰胺。
室溫?cái)嚢柘掳阎虚g體31(a)(40g)溶于甲醇(300ml)和濃鹽酸(160ml)的混合物中。慢慢加入鐵粉(21g)，將反應(yīng)混合物加熱回流1小時(shí)。蒸發(fā)混合物，用氫氧化鈉水溶液堿化。加乙酸乙酯(1升)，過(guò)濾混合物。用水洗滌有機(jī)相、干燥，蒸發(fā)得油狀標(biāo)題化合物(30g)。IR在1630cm-1(CO)，3350-3430cm-1(NH2)處有多個(gè)峰。
(b)4-氨基-N-[(3，4-二甲氧基苯基)甲基]-N-甲基苯乙酰胺。
室溫?cái)嚢柘掳阎虚g體31(b)(22g)溶于甲醇(300ml)和濃鹽酸(150ml)的混合物中。慢慢加入鐵粉(18g)，將反應(yīng)混合物加熱回流3小時(shí)。然后蒸發(fā)混合物，用氫氧化鈉堿化，用乙酸乙酯萃取。有機(jī)相用水洗，干燥，蒸發(fā)得油狀標(biāo)題化合物(14g)。IR在1620cm-1(CO)和3350-3450cm-1(NH2)有多個(gè)峰。
用中間體32(a)和32(b)類似的方法，制備如下化合物(c)4-氨基-N-[2-(3，4-二甲氧基苯基)乙基]-N-甲基苯丁酰胺油狀物;IR在1630cm-1(CO)和3330-3420cm-1(NH2)處有多個(gè)峰。
從中間體31(c)制得。
(d)4-氨基-N-[2-(3，4-二甲氧基苯基)乙基]-N-甲基苯丙酰胺油狀物;IR在1630cm-1(CO)和3340-3420cm-1(NH2)處有多個(gè)峰。
從中間體31(d)制得。
(e)4-氨基-N-[2-(3，4-二甲氧基苯基)乙基]-N-甲基苯乙酰胺油狀物;IR在1640cm-1(CO)和3330-3420cm-1(NH2)處有多個(gè)峰。
從中間體31(e)制得。
(f)4-氨基-N-[(3，4-二甲氧基苯基)甲基]-N-甲基苯丙酰胺油狀物;IR在1640cm-1(CO)和3350-3440cm-1(NH2)處有多個(gè)峰值。
從中間體31(f)制得。
(g)4-氨基-N-[(4-甲氧基苯基)甲基]-N-甲基苯丙酰胺油狀物;IR在1650cm-1(CO)3330-3420cm-1(NH2)處有多個(gè)峰。
從中間體31(g)制得。
(h)4-氨基-N-[2-(4-甲氧基苯基)乙基]-N-甲基苯丁酰胺油狀物;IR在1640cm-1(CO)3340-3430cm-1(NH2)處有多個(gè)峰。
從中間體31(h)制得。
(i)4-氨基-N-[(4-氟苯基)甲基]-N-甲基苯丁酰胺油狀物;IR在1640cm-1(CO)和3340-3430cm-1(NH2)處有多個(gè)峰。
從中間體31(i)制得。
(j)4-氨基-N-[[4-(甲基硫代)苯基]甲基]-N-甲基苯丁酰胺油狀物;IR在1640cm-1(CO)和3340-3430cm-1(NH2)處有多個(gè)峰。
從中間體31(j)制得。
(k)4-氨基-N-[2-(4-甲氧基苯基)乙基]-N-甲基苯乙酰胺油狀物;IR在1635cm-1(CO)和3340-3440cm-1(NH2)處有多個(gè)峰。
從中間體31(k)制得。
(l)4-氨基-N-[(3，4-二甲氧基苯基)甲基]-N-甲基苯戊酰胺油狀物;IR在1630cm-1(CO)和3340-3420cm-1(NH2)處有多個(gè)峰。
從中間體31(l)制得。
中間體33(a)4-氨基-N-[(3，4-二甲氧基苯基)甲基]-N-甲基苯丁胺室溫將中間體32(a)(30g)的THF(150ml)的溶液，滴加到攪拌著氫化鋁鋰(10g)的THF(150ml)的懸浮液中。將混合物加熱回流3小時(shí)。將水小心地加到冷的混合物中，過(guò)濾，用THF洗，蒸發(fā)，用乙醚萃取。合并乙醚萃取液，干燥、蒸發(fā)得油狀標(biāo)題化合物(21g)。IR在3370-3440cm-1(NH2)處有一個(gè)峰。
(b)4-氨基-N-[(3，4-二甲氧基苯基)甲基]-N-甲基苯乙胺在室溫將中間體32(b)(14g)的THF(100ml)溶液，滴加入攪拌著的氫化鋁鋰(8g)的THF(100ml)的懸浮液。將加熱混合物回流3小時(shí)。把水小心地加到冷卻混合物中，然后過(guò)濾，用THF洗，蒸發(fā)，用乙醚萃取。合并乙醚萃取液，干燥，蒸發(fā)得油狀標(biāo)題化合物(9.5g)。IR在3360-3430cm-1(NH2)處有一個(gè)峰。
用中間體33(a)和33(b)類似的方法，制備如下化合物(c)4-氨基-N-[2-(3，4-二甲氧基苯基)乙基]-N-甲基苯丁胺油狀物;IR在3360-3430cm-1處有一個(gè)峰。
從中間體32(c)制得。
(d)4-氨基-N-[2-(3，4-二甲氧基苯基)乙基]-N-甲基苯丙胺油狀物;IR在3360-3460cm-1(NH2)處有一個(gè)峰。
從中間體32(d)制得。
(e)4-氨基-N-[2-(3，4-二甲氧基苯基)乙基]-N-甲基苯乙胺油狀物;IR在3360-3430cm-1(NH2)處有一個(gè)峰。
從中間體32(e)制得。
(f)4-氨基-N-[(3，4-二甲氧基苯基)甲基]-N-甲基苯丙胺油狀物;IR在3360-3440cm-1(NH2)有一個(gè)峰。
從中間體32(f)制得。
(g)4-氨基-N-[(4-甲氧基苯基)甲基]-N-甲基苯丙胺油狀物;IR在3360-3430cm-1(NH2)處有一個(gè)峰。
從中間體32(g)制得。
(h)4-氨基-N-[2-(4-甲氧基苯基)乙基]-N-甲基苯丁胺油狀物;IR在3380-3460cm-1(NH2)有一個(gè)峰。
從中間體32(h)制得。
(i)4-氨基-N-[(4-氟苯基)甲基]-N-甲基苯丁胺油狀物;IR在3350-3430cm-1(NH2)處有一個(gè)峰。
從中間體32(i)制得。
(j)4-氨基-N-[[4-(甲基硫代)苯基]甲基]-N-甲基苯丁胺油狀物;IR在3350-3430cm-1(NH2)處有一個(gè)峰。
從中間體32(j)制得。
(k)4-氨基-N-[2-(4-甲氧基苯基)乙基]-N-甲基苯乙胺油狀物;IR在3360-3440cm-1(NH2)處有一個(gè)峰。
從中間體32(k)制得。
(l)4-氨基-N-[(3，4-二甲氧基苯基)甲基]-N-甲基苯戊胺油狀物;IR在3360-3440cm-1(NH2)處有一個(gè)峰。
從中間體32(l)制得。
中間體34(a)N-[2-(3，4-二甲氧基苯基)乙基]-N-甲基-2-(4-硝基苯氧基)乙酰胺將(4-硝基苯氧基)乙酸(51g)在亞硫酰氯的混合物加熱回流2小時(shí)。濃縮溶液，與苯共蒸發(fā)得固體。該固體溶于丙酮(250ml)，并在室溫滴加到攪拌著的中間體20(a)(50g)和碳酸氫鈉(22g)的丙酮(250ml)的混合物中。繼續(xù)攪拌4小時(shí)，然后過(guò)濾混合物，濃縮濾液。用水處理殘留物，用乙酸乙酯萃取。有機(jī)相先用稀氫氧化鈉，然后再用水洗、干燥、濃縮。從乙醇中重結(jié)晶得標(biāo)題化合物(82g)。MP121°。
用中間體34(a)類似方法制備下列化合物(b)N-[(3，4-二甲氧基苯基)甲基]-N-甲基-2-(4-硝基苯氧基)乙酰胺。MP.130°從(4-硝基苯氧基)乙酸和中間體20(b)制得。
(c)N-甲基-2-(4-硝基苯氧基)-N-(苯基甲基)乙酰胺。MP98°。
從(4-硝基苯氧基)乙酸和N-甲基苯甲胺制得。
(d)N-[(3，4-二甲氧基苯基)甲基]-N-甲基-2-(4-硝基苯基硫代)乙酰胺油狀物，NMR在3.0(3H，s，N-CH3)和3.8(6H，s，OCH3)處有多個(gè)信號(hào)。
從(4-硝基苯基硫代)乙酸和中間體20(b)制得。
(e)N-[2-(4-甲氧基苯基)乙基]-N-甲基-2-(4-硝基苯氧基)乙酰胺。MP107°從(4-硝基苯氧基)乙酸和中間體20(e)制得。
(f)N-[(4-甲氧基苯基)甲基]-N-甲基-2-(4-硝基苯氧基)乙酰胺。MP120°。
從(4-硝基苯氧基)乙酸和中間體20(d)制得。
(g)N-甲基-N-[(4-甲基苯基)甲基]-2-(4-硝基苯氧基)乙酰胺。126°。
從(4-硝基苯氧基)乙酸和中間體20(g)制得。
(h)N-甲基-N-[[4-(甲基硫代)苯基]甲基]-2-(4-硝基苯氧基)乙酰胺。MP122°。
從(4-硝基苯氧基)乙酸和中間體20(f)制得。
(i)N-乙基-2-(4-硝基苯氧基)-N-(苯基甲基)乙酰胺油狀物;IR在1655cm-1(CO)處有一個(gè)峰。
從(4-硝基苯氧基)乙酸和N-乙基苯甲胺制得。
中間體35(a)2-(4-氨基苯氧基)-N-[2-(3，4-二甲氧基苯基)乙基]-N-甲基乙酰胺。
室溫在10%鈀碳(3.5g)存在下把中間體34(a)(37.5g)的乙醇(350ml)的溶液進(jìn)行氫化。氫氣吸收完成后，濾掉催化劑，濃縮溶液，得油狀標(biāo)題化合物(34g)。IR在1650cm-1(CO)和3340-3400cm-1(NH2)處有多個(gè)峰。
用中間體35(a)類似方法，制備如下化合物(b)2-(4-氨基苯氧基)-N-[(3，4-二甲氧基苯基)甲基]-N-甲基乙酰胺油狀物。IR在1650cm-1(CO)和3340-3400cm-1(NH2)處有個(gè)峰。
從中間體34(b)制得。
(c)2-(4-氨基苯氧基)-N-甲基-N-(苯甲基)乙酰胺油狀物。IR在1660cm-1(CO)和3300-3420cm-1(NH2)處有多個(gè)峰。
從中間體34(c)制得。
(d)2-(4-氨基苯基硫代)-N-[(3，4-二甲氧基苯基)甲基]-N-甲基乙酰胺油狀物。IR在1645cm-1(CO)和3350cm-1(NH2)處有多個(gè)峰。
從中間體34(d)制得。
(e)2-(4-氨基苯氧基)-N-[2-(4-甲氧基苯基)乙基]-N-甲基乙酰胺油狀物。IR在1630cm-1(CO)和3350-3420cm-1(NH2)處有多個(gè)峰。
從中間體34(e)制得。
(f)2-(4-氨基苯氧基)-N-[(4-甲氧基苯基)甲基]-N-甲基乙酰胺油狀物。IR在1650cm-1(CO)和3340-3430cm-1(NH2)處有多個(gè)峰。
從中間體34(f)制得。
(g)2-(4-氨基苯氧基)-N-甲基-N-[(4-甲基苯基)甲基]乙酰胺油狀物。IR在1650cm-1和3350-3420cm-1(NH2)處有多個(gè)峰。
從中間體34(g)制得。
(h)2-(4-氨基苯氧基)-N-甲基-N-[[4-(甲基硫代)苯基]甲基]乙酰胺油狀物。IR在1660cm-1(CO)和3340-3420cm-1(NH2)處有多個(gè)峰。
從中間體34(h)制得。
(i)2-(4-氨基苯氧基)-N-乙基-N-(苯基甲基)乙酰胺油狀物。IR在1650cm-1(CO)和3350-3430cm-1(NH2)處有多個(gè)峰值。
從中間體34(i)制得。
中間體36(a)N-[2-(4-氨基苯氧基)乙基]-3，4-二甲氧基-N-甲基苯乙胺。
室溫把中間體35(a)(20g)的THF(200ml)的溶液，滴加到攪拌著的氫化鋁鋰的THF(100ml)的懸浮液中，將混合物加熱回流3小時(shí)。把水小心地加到冷卻混合物中，過(guò)濾，用THF洗，蒸發(fā)，用乙醚萃取。合并乙醚萃取液干燥，蒸發(fā)，得油狀標(biāo)題化合物(11g)。IR在3350-3430cm-1(NH2)處有一個(gè)峰。
用中間體36(a)類似方法制備如下化合物(b)N-[2-(4-氨基苯氧基)乙基]-3，4-二甲氧基-N-甲基苯甲胺油狀物IR在3360-3420cm-1(NH2)有一個(gè)峰。
從中間體35(b)制得。
(c)N-[2-(4-氨基苯氧基)乙基]-N-甲基苯甲胺油狀物。IR在3330-3420cm-1(NH2)處有一個(gè)峰。
從中間體35(c)制得。
(d)N-[2-(4-氨基苯基硫代)乙基]-3，4-二甲氧基-N-甲基苯甲胺油狀物。NMR在d2.30(3H，s，NCH3)和3.85(6H，s，OCH3)處有多個(gè)信號(hào)。
從中間體35(d)制得。
(e)N-[2-(4-氨基苯氧基)乙基]-4-甲氧基-N-甲基苯乙胺油狀物。IR在3340-3430cm-1(NH2)處有一個(gè)峰。
從中間體35(e)制得。
(f)N-[2-(4-氨基苯氧基)乙基]-4-甲氧基-N-甲基苯甲胺油狀物。IR在3350-3430cm-1(NH2)處有一個(gè)峰。
從中間體35(f)制得。
(g)N-[2-(4-氨基苯氧基)乙基]-4-甲基-N-甲基苯甲胺油狀物。IR3350-3430cm-1(NH2)處有一個(gè)峰。
從中間體35(g)制得。
(h)N-[2-(4-氨基苯氧基)乙基]-N-甲基-4-(甲基硫代)苯甲胺油狀物。IR3350-3420cm-1(NH2)處有一個(gè)峰。
從中間體35(h)制得。
(i)N-[2-(4-氨基苯氧基)乙基]-N-乙基苯甲胺油狀物。IR在3360-3430cm-1(NH2)有一個(gè)峰。
從中間本35(i)制得。
中間體37(a)3，4-二甲氧基-N-甲基-N-[3-(4-硝基苯氧基)丙基]苯乙胺。
140°把1-(3-溴丙氧基)-4-硝基苯(18.7g)和中間體20(a)(14.1g)的混合物加熱30分鐘，然后用水稀釋。用二氯甲烷萃取該混合物，用水洗有機(jī)相，干燥并濃縮。洗脫劑二氯甲烷/甲醇(95∶5)通過(guò)柱色譜純化殘留物，得油狀標(biāo)題化合物(18g)。NMR包括在d2.38(3H，s，N-CH3)處有一個(gè)信號(hào)。
用類似中間體37(a)方法制備如下化合物(b)4-甲氧基-N-甲基-N-[3-(4-硝基苯氧基)丙基]苯乙胺油狀物。NMR包括在d2.40(3H，s，N-CH3)處有一個(gè)信號(hào)。
從1-(3-溴丙氧基)-4-硝基苯和中間體20(e)。
(c)3，4-二甲氧基-N-甲基-N-[3-(4-硝基苯氧基)丙基]苯甲胺油狀物。NMR在d2.40(3H，s，N-CH3)處有一個(gè)信號(hào)。
從1-(3-溴丙氧基)-4-硝基苯和中間體20(b)。
(d)3，4-二甲氧基-N-甲基-N-[3-[(4-硝基苯基)硫代]丙基]苯甲胺油狀物。NMR包括在d2.40(3H，s，N-CH3)處有一個(gè)信號(hào)。
從1-(3-溴丙基)硫代]-4-硝基苯和中間體20(b)制得。
中間體38(a)N-[3-(4-氨基苯氧基)丙基]-3，4-二甲氧基-N-甲基苯乙胺室溫在10%鈀碳(1g)存在下，把中間體37(a)(18g)的乙醇(200ml)的溶液進(jìn)行氫化。氫氣吸收完成后，濾掉催化劑，濃縮溶液，得油狀標(biāo)題化合物(15g)IR包括在3300-3370cm-1(NH2)有一個(gè)峰。
用類似中間體38(a)的方法，制備如下化合物(b)N-[3-(4-氨基苯氧基)丙基]-4-甲氧基-N-甲基苯乙胺油狀物。IR3350-3430cm-1(NH2)處有一個(gè)峰。
從中間體37(b)制得。
(c)N-[3-(4-氨基苯氧基)丙基]-3，4-二甲氧基-N-甲基苯甲胺油狀物。IR3360-3430cm-1(NH2)處有一個(gè)峰。
從中間體37(c)制得。
(d)N-[3-[(4-氨基苯基)硫代]丙基]-3，4-二甲氧基-N-甲基苯甲胺油狀物。IR包括在3370-3450cm-1(NH2)處有一個(gè)峰。
從中間體37(d)制得。
中間體399，10-二氫-2-(甲基硫代)-9-氧代-7-吖啶羧酸(ⅰ)2-[(羧基苯基)氨基]-5-(甲基硫代)苯甲酸將在2-(2-甲氧基乙氧基)乙醇(100ml)中有2-氯-5-(甲基硫代)苯甲酸(10g)、鄰氨基苯甲酸(7g)，碳酸鉀(14g)和銅(1g)的混合物加熱180℃24小時(shí)。加入水(400ml)，濾掉催化劑。用稀鹽酸酸化濾液。過(guò)濾掉所得沉淀，用水洗、干燥，從甲醇中結(jié)晶，得晶狀標(biāo)題化合物(4.5g)。IR包括在3300cm-1(NH)和1700cm-1(CO2H)處有多個(gè)峰。
(ⅱ)9，10-二氫-2-(甲基硫代)-9-氧代-4-吖啶羧酸將上面部分產(chǎn)物(ⅰ)2g于磷酰氯(6ml)中加熱回流1小時(shí)。冷卻溶液至0°，慢慢加入水(15ml)。然后把混合物加熱至100°，10分鐘，倒入碎冰中。濾除所得沉淀，用水洗，從甲醇中結(jié)晶，得標(biāo)題化合物(1.6g)。IR包括在1690cm-1(CO2H)和1620cm-1(CO)有多個(gè)峰。
中間體40N-[4-(3-溴丙氧基)苯基]-9，10-二氫-9-氧代-4-吖啶甲酰胺
(ⅰ)N-[4-(3-溴丙氧基)苯基]乙酰胺室溫把N-(4-羥基苯基)乙酰胺(10g)和碳酸鉀(11g)的DMF(200ml)的混合物攪拌20分鐘。加入1，3-二溴丙烷(35ml)，繼續(xù)攪拌4小時(shí)。過(guò)濾混合物，真空濃縮濾液。用水處理殘留液，用二氯甲烷萃取。有機(jī)相先用稀氫氧化鈉洗滌，然后用水洗、干燥、濃縮得固體，用己烷研制得標(biāo)題化合物(14g)MP120°。
(ⅱ)4-(3-溴丙氧基)苯胺將部分(ⅰ)上面產(chǎn)物(13g)和5N鹽酸(200ml)混合物加熱回流2小時(shí)。冷卻后，用氫氧化鈉溶液堿化，用二氯甲烷萃取。蒸發(fā)有機(jī)相得油狀標(biāo)題化合物(7g)。IR包括在3360-3450cm-1(NH)有一個(gè)峰。
(ⅲ)N-[4-(3-溴丙氧基)苯基]-9，10-二氫-9-氧代-4-吖啶甲酰胺室溫把9，10-二氫-9-氧代-4-吖啶羧酸(1.5g)和1-羥基苯并三唑(1.1g)的DMF(50ml)的混合物攪拌10分鐘。加入上面部分(ⅱ)的產(chǎn)品(1.5g)，接著加二環(huán)己烷碳化二亞胺(1.3g)，室溫?cái)嚢杌旌衔?6小時(shí)，過(guò)濾。真空濃縮濾液，用水處理，用二氯甲烷萃取。合并、干燥有機(jī)相，濃縮得標(biāo)題化合物(0.5g)從乙腈中重結(jié)晶，MP126°。
中間體41N-[(3，4-二甲氧基苯基)甲基]-N-甲基-4-硝基苯基氨基羰基甲胺60℃把中間體20(b)(2.8g)、中間體56(3g)和碳酸鉀(2.3g)的DMF(50ml)的混合物加熱24小時(shí)。然后混合物蒸發(fā)，用二氯甲烷萃取，用水洗，干燥、濃縮得固體，用二乙醚重結(jié)晶得標(biāo)題化合物(3.7g)MP120°。
中間體42N-[(3，4-二甲氧基苯基)甲基]-N-甲基-4-氨基苯基氨基羰基甲胺室溫10%鈀碳(500mg)存在下，把中間體41(3.6g)的乙醇(100ml)溶液進(jìn)行氫化。氫氣吸收完成后，過(guò)濾除去催化劑，濃縮濾液得標(biāo)題化合物(3.5g)。NMR包括在d2.5(3H，s，N-CH3)，3.8(6H，s，OCH3)處有多個(gè)信號(hào)。
中間體43N-[2-(4-氨基苯基氨基)乙基]-3，4-二甲氧基-N-甲基苯甲胺室溫把中間體42(3.5g)的THF(50ml)的溶液，滴加到攪拌著氫化鋁鋰的THF(30ml)的懸浮液中。將混合物加熱回流48小時(shí)。把水小心地加到冷混合物中，在硅藻土填料上過(guò)濾。將濾液蒸發(fā)至干，用柱色譜(二氯甲烷-甲醇)純化，所得殘留物是標(biāo)題化合物(1.4g)。
NMR包括在2.15(3H，s，N-CH3);2.5和3(4H，2t，-CH2-CH2);3.7(6H，s，OCH3)處有多個(gè)信號(hào)。
中間體449，10-二氫-5，7-二甲氧基-9-氧代-4-吖啶羧酸在120°，把2-碘代間苯二甲酸(5.8g)、2，4-二甲氧基-苯胺(4.3g)和氯化亞銅(1g)的2，3-丁二醇(20ml)和甲苯(10ml)的混合物加熱。大部分甲苯被蒸出后，加入N-乙基嗎啉(10ml)，將混合物在120°攪拌1小時(shí)。冷卻和用2N碳酸鉀稀釋之后，用硅藻土過(guò)濾溶液。用2N鹽酸酸化濾液，過(guò)濾收集綠色沉淀。
在多磷酸(50g)中于120°加熱產(chǎn)品(4g)1.5小時(shí)得標(biāo)題化合物，用水沉淀，收集固體(1.5g)，用1N氫氧化鈉溶液純化，用鹽酸再沉淀(pH＝4)。
C16H13NO5，0.5H2O分析值C，62.1;H，4.6;N，4.3;
理論值C，62.3;H，4.6;N，4.5%。
用類似中間體44的方法制備下面的酸中間體459，10-二氫-6，7，8-三甲氧基-9-氧代-4-吖啶羧酸(1.5g)。IR在1620cm-1(CO)有一個(gè)峰。
從3，4，5-三甲氧基苯胺(3.8g)和2-碘代間苯二甲酸(5g)制得。
中間體463-(2-溴乙基)硝基苯0°把三溴化磷(0.94ml)滴加到3-硝基苯乙醇(5g)的無(wú)水乙醚(30ml)溶液中。室溫?cái)嚢杌旌衔?小時(shí)，然后用碳酸鉀和水處理。將有機(jī)相干燥，真空濃縮，得油狀標(biāo)題化合物(4.51g)NMR包括d3.25(m，2H，CH2-ph)和3.55(m，2H，CH2-Br)。
中間體47(a)N-[(3，4-二甲氧基苯基)甲基]-N-甲基-3-硝基苯乙胺60℃把中間體46(2.2g)、中間體20(b)(1.71g)和碳酸鉀(1.58g)的DMF(50ml)的混合物加熱36小時(shí)。過(guò)濾混合物，真空濃縮濾液。用水處理殘留物，用二氯甲烷萃取。將有機(jī)萃取液干燥、濃縮，洗脫劑二氯甲烷/甲醇(99∶1)通過(guò)柱色譜純化，得油狀標(biāo)題化合物(1g)。
NMR包括d2.2(s，3H，N-CH3)和3.7(s，6H，2×OCH3)。
用同樣方法制備如下化合物(b)N-[(3，4-二甲氧基苯基)甲基]-N-甲基-3-(3-硝基苯氧基)丙胺。
從3-(3-溴丙氧基)硝基苯和中間體20(b)制得。
NMR包括d2.2(s，3H，N-CH3)，3.35(s，2H，N-CH2-Ph)和3.8(s，6H，2×OCH3)。
中間體48(a)3-氨基-N-[(3，4-二甲氧基苯基)甲基]-N-甲基苯乙胺室溫在10%鈀碳(0.15g)存在下，把中間體47(a)(1g)的乙醇(50ml)的溶液進(jìn)行氫化。氫氣吸收完全后，過(guò)濾掉催化劑，濃縮溶液得油狀標(biāo)題化合物(0.8)g。
NMR包括d2.25(s，3H，N-CH3)，3.4(s，2H，NH2)和3.8(s，6H，2×OCH3)。
用同樣方式制備如下化合物(b)N-[3-(3-氨基苯氧基)丙基]-3，4-二甲氧基-N-甲基苯甲胺從中間體47(b)制得。
NMR包括d2.2(s，3H，N-CH3)，2.7(s，2H，NH2)3.4(s，2H，N-CH2-Ph)和3.7(s，6H，2×OCH3)。
中間體49N-[(3，4-二甲氧基苯基)甲基]-N-甲基-3-(3-硝基苯基)-2-丙烯酰胺。
室溫，把3-硝基肉桂酸(10g)和1-羥基苯并三唑(8.26g)的DMF(100ml)的混合物攪拌10分鐘。加入中間體20(b)(9.2g)，再加入二環(huán)己基碳化二亞胺(10.63g)。室溫?cái)嚢杌旌衔?6小時(shí)，過(guò)濾。真空濃縮濾液，用稀鹽酸，然后再用稀氫氧化鈉溶液處理;用二氯甲烷萃取。將有機(jī)萃取液干燥、濃縮得標(biāo)題化合物(15.63g)。
NMR包括d3.1(s，3H，N-CH3)和3.75(s，6H，2×OCH3)。
中間體503-氨基-N-[(3，4-二甲氧基苯基)甲基]-N-甲基苯丙酰胺。
室溫在10%鈀碳(1g)存在下，把中間體49(10g)的乙醇(100ml)的溶液進(jìn)行氫化。氫氣吸收完成后，過(guò)濾催化劑，真空濃縮濾液。洗脫劑二氯甲烷/甲醇(98∶2)通過(guò)柱色譜于硅膠上純化殘留物，得油狀標(biāo)題化合物(5.56g)。
NMRd2.7(s，2H，N-CH3)和3.65(s，6H，2×OCH3)。
中間體513-氨基-N-[(3，4-二甲氧基苯基)甲基]-N-甲基苯丙胺。
室溫下把中間體50(5g)的THF(100ml)溶液，滴加到攪拌著氫化鋁鋰(2.31g)的THF(80ml)的懸浮溶液中將該混合物加熱回流2小時(shí)。將水(20ml)小心地加到冷混合物中，過(guò)濾。濃縮濾液，用水處理，用二乙醚萃取。將有機(jī)層干燥、蒸發(fā)，用二氯甲烷/甲醇(97∶3)洗脫通過(guò)柱色譜于硅膠上純化產(chǎn)品，得油狀標(biāo)題化合物(2.46g)。
NMR包括d2.1(s，3H，N-CH3)，3.35(s，2H，N-CH2-Ph)和3.7(s，6H，2×OCH3)。
中間體524-(3-甲氧基-4-硝基苯基)-3-丁烯-1-醇。
在正-丁基鋰(1.6M)的己烷(16.5ml)溶液存在下，在3-甲氧基-4-硝基苯甲醛(1)(2g)和溴化3-羥基丙基三苯鏻(2)(5.3g)之間在THF(100ml)中進(jìn)行Wittig反應(yīng)，得油狀標(biāo)題化合物(2.6g)。
NMR包括d3.4(2H，t，CH2OH);3.6(3H，s，OCH3)多個(gè)信號(hào)。
(1)CA113(19)∶171567W
(2)A.R.Hands和A.J.H.Mercer，J，Chem，Soc.(c)1968(2448)。
中間體534-(4-溴-1-丁烯基)-2-甲氧基-1-硝基苯在0℃，將三溴化磷(0.33ml)滴加到中間體52(2.6g)的無(wú)水乙醚(10ml)的溶液中。將混合物在室溫?cái)嚢?小時(shí)，然后用碳酸鉀溶液(1M)和水洗滌。干燥有機(jī)相并真空濃縮得到黃色油狀標(biāo)題化合物(3.3g)。NMR包括信號(hào)d3.35(2H，t，CH2-Br);3.8(3H，s，O-CH3)。
中間體54N-[4-(3-甲氧基-4-硝基苯基)-3-丁烯基]-3，4-二甲氧基-N-甲基苯甲胺將中間體53(3.3g)，中間體20(b)(2.5g)和碳酸鉀(1.9g)的DMF(20ml)混合物在室溫?cái)嚢?8小時(shí)。過(guò)濾混合物并蒸發(fā)濾液。用水溶解殘余物并用二氯甲烷萃取。用水洗滌有機(jī)相，干燥，過(guò)濾并蒸發(fā)。然后用硅膠柱色譜法純化油狀殘余物，用二氯甲烷/甲醇(95∶5)洗脫，得到油狀標(biāo)題化合物(3.4g)。NMR包括信號(hào)d2.1(3H，s，N-CH3);3.7(6H，s，2×OCH3);3.8(3H，s，OCH3)。
中間體554-氨基-N-[(3，4-二甲氧基苯基)甲基]-3-甲氧基-N-甲基苯丁胺將中間體54(1.2g)的乙醇(50ml)和乙酸乙酯(20ml)混合物的溶液在室溫及10%鈀-碳(0.1g)存在下氫化。當(dāng)氫氣完全被吸收后，濾除催化劑并濃縮溶液得到油狀標(biāo)題化合物(1g)。NMR包括信號(hào)d2.1(3H，s，N-CH3);3，65(3H，s，O-CH3);3.7(6H，s，2×OCH3)。
中間體562-氯-N-(4-硝基苯基)乙酰胺將氯乙酰氯(11ml)逐加到攪拌著的碳酸鉀(18.8g)和4-硝基苯胺(15g)的DMF(100ml)混合物中，保持溫度為0°。然后將混合物在室溫放置過(guò)夜，并倒入碎冰中。回收黃色固體，并從含有異丙醇(10%)的甲苯中結(jié)晶得到標(biāo)題化合物(10g)，MP180°。NMR包括信號(hào)d4.1(2H，s，COCH2Cl);7.4-8.1(4H，m，芳族);10.3(1H，bs，NH)。
中間體573，4-二氫-6，7-二甲氧基-N-(4-硝基苯基)-2(1H)-異喹啉乙酰胺將中間體56(10.3g)，碳酸鉀(8g)和1，2，3，4-四氫-6，7-二甲氧基異喹啉(9.3g)的DMF(100ml)溶液在60℃加熱過(guò)夜。冷卻后，將反應(yīng)混合物倒入冰中，回收不溶物質(zhì)并干燥得到標(biāo)題化合物，MP173-178°。NMR包括信號(hào)d2.8(4H，s，2×CH2);3.2(2H，s，COCH2-N);3.7(2H，s，N-CH2-Ph);3.7(6H，m，2×OCH3);6.2-8.15(6H，m，芳族);9.3(1H，bs，NHCO)。
中間體58N-(4-氨基苯基)-3，4-二氫-6，7-二甲氧基-2(1H)-異喹啉乙酰胺將中間體57(15g)和10%鈀-碳(1g)的乙醇(200ml)的懸浮液在室溫在弱超氫氣壓下攪拌。2h后濾除催化劑用二氯甲烷/甲醇(9∶1)洗滌。濃縮濾液和洗液，用乙醇洗滌結(jié)晶殘留物并干燥得到標(biāo)題化合物(10.6g)，MP185°。NMR包括信號(hào)d2.8(4H，s，2×CH2);3.15(2H，s，CO-CH2-N);3.6(2H，s，Ph-CH2-N);3.7(6H，s.2×OCH3);6.15-7.3(6H，m，芳族);8.65(1H，bs，CONH)。
中間體59N-[2-(1，2，3，4-四氫-6，7-二甲氧基-2-異喹啉基)乙基]-1，4-苯二胺將甲硼烷的四氫呋喃溶液(1M;35.4ml)加到攪拌著的中間體58(2g)的THF(150ml)溶液中?；亓?小時(shí)后，冷卻反應(yīng)混合物，用濃鹽酸處理，使得溶液濃度到達(dá)3N鹽酸，然后再回流15分鐘，加入10N氫氧化鈉并用二氯甲烷萃取混合物。用水洗滌有機(jī)相，干燥并濃縮得到一種殘余物，將其用硅膠柱色譜純化，用甲苯/異丙胺(95∶5)洗脫得到油狀標(biāo)題化合物(1.2g)。NMR包括信號(hào)d2.6(4H，bs，Ph-CH2-CH2-N);3.45(4H，s，CH2-NHPh和PhCH2-N);3.6(6H，s，2×OCH3);6.3(6H芳族)。
中間體60
(4-硝基苯基)-1-氧代丙基]異喹啉。
用4-硝基苯丙酸(9.75g)和1，2，3，4-四氫-6，7-二甲氧基異喹啉(11.6g)，得固體標(biāo)題化合物(12.3g)m.p.134°。
中間體4(a)2-[(4-氨基苯氧基)乙酰基]-1，2，3，4-四氫-6，7-二甲氧基異喹啉室溫?cái)嚢璋阎虚g體3(a)(6.6g)溶于甲醇(100ml)和濃鹽酸(50ml)的混合物中。然后分批加入鐵粉(5g)將混合物加熱回流3小時(shí)。將混合物冷卻倒入冰中，用氫氧化鈉堿化，用乙酸乙酯萃取。有機(jī)層用水洗、干燥、蒸發(fā)，得油狀標(biāo)題化合物(4g)。
IR頻率NH23360cm-1。
(b)2-[3-(4-氨基苯基)-1-氧代丙基]-1，2，3，4-四氫-6，7-二甲氧基異喹啉。
在室溫和大氣壓下在10%鈀碳(1.2g)存在下，把中間體3(b)(12g)的乙醇∶二噁烷(18ml;5∶1)的混合物進(jìn)行氫化。氫氣吸收完成后，濾除催化劑，濃縮溶液得固體標(biāo)題化合物(11g)。
IR頻率NH23360cm-1頻率CO1650cm-1。
中間體5(a)4-[2-(1，2，3，4-四氫-6，7-二甲氧基-2-異喹啉基)乙氧基]苯胺室溫把中間體4(a)(4g)的THF(50ml)的溶液，滴加4-[2-(2，3-二氫-5，6-二甲氧基-1H-異吲哚-2-基)乙基]苯胺將4，5-雙氯甲基藜蘆醚(2.35g;S.H.Wood，M.A.Peny和C.C.Tung，J.A.C.S.(1950)，72，2989-2991)在室溫加到攪拌著的50%氫氧化鈉水溶液(5ml)，甲苯(25ml)，4-氨基苯乙胺(1.5g)和季胺氯化物(0.2g)的懸浮液中。將多相混合物在室溫?cái)嚢?6小時(shí)，倒入水中并用二氯甲烷萃取。干燥有機(jī)相并真空蒸發(fā)溶液。用硅膠柱色譜法純化殘留物，用二氯甲烷/甲醇(95∶5)洗脫得到固體標(biāo)題化合物(0.6g)，MP150°。NMR包括信號(hào)d2.7(4H，m，Ph-CH2-CH2-N);4.6(2H，bs，NH2)3.7(6H，s，2×OCH3);3.8(4H，s，2×N-CH2ph)，6.2-7.0(6H，m，芳族)。
中間體611-(4-硝基苯基)-2-(1，2，3，4-四氫-6，7-二甲氧基-2-異喹啉基)乙酮?dú)滗寤飳?，7-二甲氧基-1，2，3，4-四氫異喹啉(15.63g)和2-溴-4′-硝基苯乙酮(16.47g)的乙醇(150ml)和二氯甲烷(150ml)混合物的溶液在60°加熱24小時(shí)。冷卻至室溫后出現(xiàn)黃色結(jié)晶。過(guò)濾收集這些結(jié)晶并真空干燥得到標(biāo)題化合物(9.4g);MP216°，NMR(D6-DMSO)包括信號(hào)d3.6(6H，s，2×OCH3);4.2(2H，s，N-CH2-Ph);4.95(2H，s，CO-CH2-N);6.6(2H，芳族異喹啉);8(4H，m，芳族)。
中間體623，4-二氫-6，7-二甲氧基-a-(4-硝基苯基)-2(1H)-異喹啉乙醇將硼氫化鈉(2.44g)分批加到中間體61(9.4g)的甲醇(600ml)的懸浮液中，并將混合物在室溫下攪拌16小時(shí)。將反應(yīng)物用水(200ml)稀釋，過(guò)濾并真空蒸發(fā)。用二氯甲烷萃取殘留物并用水洗滌。干燥有機(jī)相并真空蒸發(fā)，從乙醇中結(jié)晶后得到標(biāo)題化合物(1.15g)，MP130°。NMR包括信號(hào)d2.4-3.1(6H，m，3×CH2);3.7(6H，s，2×OCH3);4.2(1H，bs，OH);4.8(1H，m，H-C-OH);6.1-8.1(6H，m，芳族)。
中間體63a-(4-氨基苯基)-3，4-二氫-6，7-二甲氧基-2(1H)-異喹啉乙醇將中間體62(2.4g)的乙醇(200ml)溶液在室溫及10%鈀-碳(0.3g)存在下氫化。當(dāng)氫氣完全被吸收后，濾除催化劑，濃縮溶液得到白色固體狀標(biāo)題化合物(1.9g)，MP168°。NMR包括信號(hào)d2.4-2.9(6H，m，3×CH2);3.5(2H，bs，NH2);3.7(6H，s.2×OCH3);4.55(1H，t，H-COH);6.25-7.1(6H，m，芳族)。
中間體642-溴-N-甲基-N-[(4-硝基苯基)甲基]乙酰胺將N-甲基-4-硝基苯甲胺(8.3g;G.I.Wilson，J.Chem.Soc.1926，2461)的二氯甲烷(10ml)溶液和三乙胺(12ml)在0°加到溴乙酰溴(30g)的二氯甲烷(20ml)溶液中。將反應(yīng)物在0°攪拌5分鐘然后加水(20ml)。干燥二氯甲烷相并真空蒸發(fā)。用柱色譜法純化殘留物，用二氯甲烷/甲醇(97∶3)洗脫得到油狀標(biāo)題化合物(15g)。NMR包括信號(hào)d3.1(3H，s，N-CH3);3.9(2H，s，CH2Br);4.55(2H，s，Ph-CH2-N);7.0-8.3(4H，m，芳族)。
中間體653，4-二氫-6，7-二甲氧基-N-甲基-N-[(4-硝基苯基)甲基]-2(1H)-異喹啉乙酰胺將中間體64(1.8g)，6，7-二甲氧基-1，2，3，4-四氫異喹啉(1.4g)和碳酸鉀(1.6g)的DMF(150ml)的混合物攪拌過(guò)夜。過(guò)濾除去不溶物質(zhì)，真空蒸發(fā)溶劑。將殘余物分配在二氯甲烷和水之間。干燥有機(jī)相，然后減壓濃縮，將產(chǎn)物經(jīng)柱色譜純化，用二氯甲烷/甲醇(96∶4)洗脫后，得到標(biāo)題化合物(1.65g)。NMR包括信號(hào)d2.8(4H，m，2×CH2);3.0(3H，S，N-CH3);3.33(2H，s，CO-CH2-N);3.6(2H，s，N-CH2-Ph);3.7(6H，s，2×OCH3);4.55(2H，s，Ph-CH2-NHCO);6.2-8.1(6H，m，芳族)。
中間體66N-[(4-氨基苯基)甲基]-3，4-二氫-6，7-二甲氧基-N-甲基-2(1H)-異喹啉乙酰胺將中間體65(1.65g)的乙酸乙酯(100ml)溶液在室溫和常壓及10%鈀-碳(0.34g)存在下氫化。當(dāng)氫氣完全被吸收后，濾除催化劑并濃縮濾液得到白色固體標(biāo)題化合物(1.43g)，MP175-215℃。NMR包括信號(hào)d2.8(7H，m，NCH3和2×CH2);3.2(2H，s，CO-CH2-N);3.5(2H，s，N-CH2-Ph);3.7(6H，s，2×CH3)。
中間體67N-[(4-氨基苯基)甲基]-3，4-二氫-6，7-二甲氧基-N-甲基-2(1H)-異喹啉乙胺將中間體66(1.49g)的THF(150ml)溶液在室溫下滴加到攪拌著的氫化鋁鋰(0.47g)的THF(100ml)的懸浮液中4小時(shí)。小心加水(5ml)至冷卻的混合物中，過(guò)濾并濃縮濾液并用二氯甲烷萃取殘留物。干燥有機(jī)相并蒸發(fā)。用硅膠柱色譜純化所得產(chǎn)物，用二氯甲烷/異丙胺洗脫(92∶8)得到油狀標(biāo)題化合物(0.7g。NMR包括信號(hào)d2.15(3H，s，N-CH3);2.55(8H，m，4×CH2);3.55(2H，s，NH2);3.65(6H，s，2×OCH3);6.3-7.1(6H，m，芳族)。
中間體682-[[(3，4-二甲基氧基苯基)甲基]甲氨基]-N-甲基-N-[(4-硝基苯基)甲基]乙酰胺將中間體64(4.3g)，中間體20(b)(3.26g)和碳酸鉀(4.14g)的DMF(100ml)的混合物攪拌過(guò)夜。過(guò)濾混合物，并真空濃縮濾液得到殘留物，用二氯甲烷萃取。用水洗滌干燥后，蒸發(fā)有機(jī)相得到一種漿，將其用硅膠柱色譜純化，用乙酸乙酯/環(huán)己烷(1∶1)洗脫得到油狀標(biāo)題化合物(5.7g)。NMR包括信號(hào)d2.3(3H，s，N-CH3);3.7(6H，s，2×OCH3);4.5(2H，s，Ph-CH2-NHCO)。
中間體69N-[(4-氨基苯基)甲基]-2-[[(3，4-二甲氧基苯基)甲基]甲氨基]-N-甲基乙酰胺將中間體68(5.7g)的乙酸乙酯/甲醇(1∶2)(100ml)混合物的溶液在室溫和常壓及10%鈀-碳(0.8g)存在下氫化。當(dāng)氫氣被完全吸收后，濾除催化劑并濃縮濾液，得到油狀標(biāo)題化合物(5.2g)。NMR包括信號(hào)d3.8(6H，s，2×OCH3);4.5(2H，s，Ph-CH2-NCO)。
中間體70N-[(4-氨基苯基)甲基]-N′-[(3，4-二甲氧基苯基)甲基]-N，N′-二甲基-1，2-乙二胺將中間體69(5.2g)的THF(150ml)溶液在室溫下逐滴加到攪拌著的氫化鋁鋰(1g)的THF(50ml)懸浮液中。4小時(shí)后，小心加水(10ml)至冷卻的混合物中，然后過(guò)濾。濃縮濾液至干并用二氯甲烷稀釋殘余物，用鹽酸(1M)萃取。將水相用氫氧化鈉水溶液(1M)堿化，并用二氯甲烷萃取。干燥有機(jī)相然后真空濃縮。殘余物用硅膠柱色譜法純化，用環(huán)己烷/二氯甲烷/異丙胺(5∶4∶1)洗脫得到油狀標(biāo)題化合物(2g)。NMR包括信號(hào)d2.1(6H，s，2×NCH3);2.4(4H，s，2×NCH2);3.2(4H，m，2×N-CH2-Ph);3.6(6H，s，2×OCH3);3.85(2H，s，NH2);6.1-7.5(7H，m，芳族)。
中間體713，4-二甲氧基-N-甲基-N-[4-(4-硝基苯基)-2-丁烯基]苯甲胺將中間體20(b)(9g)，碳酸鉀(8g)和1-氯-4(4-硝基苯基)-2-丁烯(10.6g;morgan和al.，J.Med.Chem.8，(1986)，1398-1405)的4-甲基-2-戊酮(300ml)混合物回流18小時(shí)。冷卻后，過(guò)濾混合物并真空蒸發(fā)。將殘余物用柱色譜法純化，用二氯甲烷/甲醇(97.5∶2.5)洗脫得到油狀標(biāo)題化合物(2g)。NMR包括信號(hào)d2.2(3H，s，N-CH3);3.9(6H，s，2×OMe);5.7(2H，m，雙鍵);6.9(3H，m，芳族Ph(OMe)2);7.4和8.15(4H，2d，芳族PhNO2)。
中間體72N-[4-(4-氨基苯基)-2-丁烯基]-3，4-二甲氧基-N-甲基苯甲胺在室溫?cái)嚢柘?，將中間體71(1.7g)溶解在甲醇(50ml)的濃鹽酸(2ml)的混合物中。然后慢慢加入鐵粉(1.5g)將反應(yīng)混合物加熱回流1小時(shí)。然后將混合物蒸發(fā)，用氫氧化鈉堿化并用乙醚萃取。干燥有機(jī)相并真空蒸發(fā)得到油狀標(biāo)題化合物(0.21g)。NMR包括信號(hào)d2.15(3H，s，N-CH3);3.8(6H，s，2×OMe);5.55(2H，m，雙鍵);6.3-7.2(7H，m，芳族)。
中間體733，4-二甲氧基-N-甲基-N-[3-(4-硝基苯基)-2-丙烯基]苯甲胺將中間體20(b)(3.6g)，1-氯-3-(4-硝基苯基)-2-丙烯(4.8g;Cignarella和al.J.Med.Chem，8，(1965)，326-329)和碳酸鉀(3.5g)的4-甲基-2-戊酮(60ml)的混合物回流3小時(shí)。冷卻后，過(guò)濾混合物并真空蒸發(fā)濾液。殘留物用柱色譜法純化，用二氯甲烷/甲醇(95∶5)洗脫得到油狀標(biāo)題化合物(4.9g)。NMR包括信號(hào)d2.25(3H，s，NCH3);3.2(2H，d，N-CH2-CH＝CH);3.5(2H，s，NCH2Ph);3.85(6H，s，2×OMe);6.55(2H，m，雙鍵);6.8(3H，d，芳族Ph(OMe)2);7.4和8.1(4H，2d，芳族PhNO2)。
中間體744-[3-[[(3，4-二甲氧基苯基)甲基]甲氨基]-1-丙烯基]苯胺在室溫?cái)嚢柘?，將中間體73(4.8g)溶解在甲醇(100ml)和濃鹽酸(10ml)的混合物中。然后慢慢加入鐵粉(5g)并將反應(yīng)混合物回流0.5h。冷卻后，將混合物蒸發(fā)，用水(20ml)稀釋，用氫氧化鈉溶液堿化，濃縮并用乙醚萃取。干燥有機(jī)相并蒸發(fā)得到油狀標(biāo)題化合物(3.95g)。NMR包括信號(hào)d2.2(3H，s，NCH3);3.15(2H，d，N-CH2-CH＝CH);3.5(2H，s，NCH2Ph);3.6(2H，s，NH2);3.8(6H，s，2×OMe);5.7-7.6(9H，m，芳族和雙鍵)。
中間體751，2，3，4-四氫-6-甲氧基-2-[2-(4-硝基苯基)乙基]異喹啉將1-(2-溴乙基)-4-硝基苯(6.4g)，1，2，3，4-四氫-6-甲氧基異喹啉(4.6g;Daniel j.Sall和Gary L.Grunewald J.Med.Chem.1987，30，2208-2216)和碳酸鉀(9.7g)的DMF(150ml)的混合物在50°攪拌15h。將混合物蒸發(fā)至干并將殘余物用二氯甲烷萃取。用水洗滌有機(jī)相，干燥，過(guò)濾并蒸發(fā)，將殘余物用柱色譜法純化用二氯甲烷/甲醇(98∶2)洗脫得到油狀標(biāo)題化合物(2g)，將其放置固化。NMR包括信號(hào)d3.6(2H，m，N-CH2Ar)，3.7(3H，s，OCH3)。
中間體764-[2-(1，2，3，4-四氫-6-甲氧基-2-異喹啉基)乙基]苯胺將中間體75(2g)的乙醇(100ml)溶液在室溫及10%鈀-碳(0.2g)存在下氫化。當(dāng)氫氣被完全吸收后，濾除催化劑并真空濃縮濾液得到橙色油狀標(biāo)題化合物(1.8g)將其放置固化。NMR包括信號(hào)3.4(2H，s，NH2)，3.55(2H，s，N-CH2Ar)，3.65(3H，s，OCH3)。
中間體771，2，3，4-四氫-6，7-二甲氧基-2-[3-(3-硝基苯基)-1-氧-2-丙烯基]異喹啉將3-硝基肉桂酸(10g)和1-羥基苯并三唑(8.2g)的DMF(100ml)混合物在室溫?cái)嚢?0分鐘。然后加入1，2，3，4-四氫-6，7-二甲氧基-異喹啉(10g)，接著加入二環(huán)己基碳化二亞胺(10.6g)，并將混合物在50°攪拌48h然后過(guò)濾。真空濃縮濾液，用稀氫氧化鈉處理，并用二氯甲烷萃取。干燥有機(jī)萃取物，蒸發(fā)并用柱色譜法純化，用二氯甲烷/甲醇(97∶3)洗脫得到標(biāo)題化合物(7.8g)。NMR包括信號(hào)d3.85(6H，s，OCH3)。
中間體782-[3-(3-氨基苯基)-1-氧丙基]-1，2，3，4-四氫-6，7-二甲氧基-異喹啉將中間體77(7.8g)的乙醇(100ml)溶液在室溫及10%鈀-碳(1g)存在下氫化。當(dāng)氫氣被完全吸收后，濾除催化劑并真空濃縮濾液得到標(biāo)題化合物(6.8g)。
IRCO頻率1640cm-1，NH2頻率3450cm-1。
中間體793-[3-(1，2，3，4-四氫-6，7-二甲氧基-2-異喹啉基)丙基]苯胺將中間體78(6.8g)的THF(100ml)溶液在室溫下滴加到攪拌著的氫化鋁鋰(3g)的THF(100ml)的懸浮液中，并將混合物加熱回流3h。然后小心加水到冷卻的混合物中，將混合物過(guò)濾，蒸發(fā)并用乙醚萃取。干燥萃取液并蒸發(fā)得到油狀標(biāo)題化合物(5.4g)將其放置固化。
RNH2頻率3350-3450cm-1。
中間體801-[[(3，4-二甲氧基苯基)甲基]甲氨基]-3-(4-硝基苯氧基)-2-丙醇將1，2-環(huán)氧-3-(4-硝基苯氧基)丙烷(6gSigma)和中間體20(b)(5g)的異丙醇(100ml)的混合物加熱回流18h并蒸發(fā)。將油狀殘余物從乙醚中結(jié)晶得到白色固體狀標(biāo)題化合物(8.3g)。
NMR包括信號(hào)d2.3(3H，s，N-CH3)，3.9(6H，s，OCH3)。
中間體811-(4-氨基苯氧基)-3-[[(3，4-二甲氧基苯基)甲基]甲氨基]-2-丙醇將中間體80(8g)的乙醇(100ml)的溶液在室溫及10%鈀-碳(0.8g)存在下氫化。當(dāng)氫氣完全被吸收后，濾除催化劑，并真空濃縮濾液。然后用柱色譜法純化油狀產(chǎn)物，用二氯甲烷/甲醇(95∶5)洗脫標(biāo)題化合物(5.8g)。
NMR包括信號(hào)d2.25(3H，s，N-CH3);3.8(6H，s，OCH3)。
中間體823，4，5-三甲氧基-N-甲基-N-[3-(4-硝基苯氧基)丙基]苯甲胺將1-(3-氯丙氧基)-4-硝基苯(4.6g)，3，4，5-三甲氧基-N-甲基苯甲胺(4.1g，Sigma)和碳酸鉀(2.9g)的DMF(60ml)混合物在70°加熱24h。過(guò)濾混合物并蒸發(fā)濾液。將殘余物溶在水中并用二氯甲烷萃取。將有機(jī)相用水洗滌干燥，蒸發(fā)并用柱色譜純化，用二氯甲烷/甲醇(99∶1)洗脫得到黃色油狀標(biāo)題化合物(5.8g)。NMR包括信號(hào)d2.15(3H，s，N-CH3)，3.3(2H，s，CH2-Ar)，3.7(9H，s，OCH3)。
中間體83N-[3-(4-氨基苯氧基)丙基]-3，4，5-三甲氧基-N-甲基苯甲胺將中間體82(5.8g)的乙醇(100ml)溶液在室溫及10%鈀-碳(0.5g)存在下氫化。當(dāng)氫氣被完全吸收后，濾除催化劑并濃縮濾液得到油狀標(biāo)題化合物(5.1g)。NMR包括信號(hào)d2.25(3H，s，N-CH3)，3.5(2H，s，CH2-Ar)，3.8(9H，s，OMe)。
中間體841，2，3，4-四氫-6，7-二甲氧基-2-[(4-甲氧基-3-硝基苯基)乙酰基]異喹啉將4-甲氧基-3-硝基苯乙酸(1.2g)和1-羥基苯并三唑(0.95g)的DMF(30ml)的混合物在室溫下攪拌10分鐘。然后加入1，2，3，4-四氫-6，7-二甲氧基-異喹啉(1.1g)的DMF(20ml)，接著加入二環(huán)己基碳化二亞胺(1.2g)，將混合物在室溫下攪拌6h，然后過(guò)濾。真空濃縮濾液，用稀氫氧化鈉處理并用乙酸乙酯萃取。干燥有機(jī)萃取物并蒸發(fā)得到一種油，將其從乙醇中結(jié)晶得到白色固體狀標(biāo)題化合物(1.6g)。MP175。
IRCO頻率1650cm-1。
中間體852-[(3-氨基-4-甲氧基苯基)乙?；鵠-1，2，3，4-四氫-6，7-二甲氧基異喹啉將中間體84(1.6g)的乙醇(50ml)溶液在室溫及10%鈀-碳(0.3g)存在下氫化。當(dāng)氫氣完全被吸收后，濾除催化劑并濃縮濾液得到油狀標(biāo)題化合物(1.4g)。IRCO頻率1650cm-1，NH2頻率3340-3440cm-1。
中間體865-[2-(1，2，3，4-四氫-6，7-二甲氧基-2-異喹啉基)乙基]-2-甲氧基苯胺將中間體85(1.4g)的THF(30ml)溶液在室溫下滴加到攪拌著的氫化鋁鋰(0.9g)的THF(50ml)懸浮液中，并將混合物加熱回流3h。然后小心加水到冷卻的混合物中，然后過(guò)濾，蒸發(fā)并用乙醚萃取。干燥萃取液并蒸發(fā)得到油狀標(biāo)題化合物(1.2g)，將其放置固化。
IRNH2頻率3340-3440cm-1。
中間體871，2，3，4-四氫-2-[3-(4-硝基苯氧基)丙基]異喹啉將1-(3-溴丙氧基)-4-硝基苯(10g)，1，2，3，4-四氫異喹啉(5.1g)和碳酸鉀(10.6g)的DMF(100ml)的混合物在70°攪拌24h。然后過(guò)濾混合物并蒸發(fā)濾液。將殘余物溶解在水中，并用二氯甲烷萃取。用水洗滌有機(jī)相，干燥，蒸發(fā)并用柱色譜純化，用二氯甲烷/甲醇(96∶4)洗脫得到黃色油狀標(biāo)題化合物(8.8g)。NMR包括d3.6(2H，s，N-CH2Ar);4.1(2H，t，O-CH2)。
中間體884-[3-(1，2，3，4-四氫-2-異喹啉)丙氧基]苯胺在室溫下將中間體87(8.8g)溶解在甲醇(80ml)和濃鹽酸(50ml)的混合物中，同時(shí)攪拌。然后分批加入鐵粉(7.9g)，將混合物加熱回流2h。然后將混合物冷卻，倒入冰中，用氫氧化鈉堿化并用乙酸乙酯萃取。用水洗滌有機(jī)相，干燥并蒸發(fā)得到紅色油狀標(biāo)題化合物(4.5g)。NMR包括信號(hào)d3.7(2H，s，N-CH2-Ar)，3.9(2H，t，O-CH2)。
中間體891，2，3，4-四氫-7-甲氧基-2-[2-(4-硝基苯基)乙基]異喹啉將1-(2-溴乙基)-4-硝基苯(3.7g)，1，2，3，4-四氫-7-甲氧基異喹啉(2.7g);DanielJ.Sall和GaryL.Grunewald，J.Med.Chem.1987，30，2208-2216)和碳酸鉀(6.7g)的異丙醇(150ml)的混合物在回流下攪拌48h。將混合物蒸發(fā)至干，并用二氯甲烷萃取殘余物。用水洗滌有機(jī)相，干燥，過(guò)濾并蒸發(fā)。然后將殘余物用柱色譜法純化，用二氯甲烷/甲醇(99∶1)洗脫得到橙色固體狀標(biāo)題化合物(1.6g)，MP92-94°。NMR信號(hào)包括d3.6(2H，m，N-CH2Ar)，3.7(3H，s，OCH3)。
中間體904-[2-(1，2，3，4-四氫-7-甲氧基-2-異喹啉基)乙基]苯胺將中間體89(1.6g)的乙醇(100ml)的溶液在室溫及10%鈀-碳(0.16g)存在下氫化。當(dāng)氫氣完全被吸收后，濾除催化劑并真空濃縮濾液得到白色固體狀標(biāo)題化合物(1.4g)，MP82-84°。NMR包括信號(hào)d3.4(2H，s，NH2)，3.45(2H，s，N-CH2Ar)，3.55(3H，s，OCH3)。
中間體911，2，3，4-四氫-6，7-二甲氧基-2-[2-(3-硝基苯基)乙基]異喹啉將1-(2-溴乙基)-3-硝基苯(2.3g)，1，2，3，4-四氫-6，7-二甲氧基異喹啉鹽酸化物(2.3g)和碳酸鉀(3g)的DMF(50ml)的混合物在50°加熱12h。過(guò)濾混合物并蒸發(fā)濾液。將殘余物溶解在水中，用二氯甲烷萃取，干燥，蒸發(fā)并用柱色譜法純化，用二氯甲烷/甲醇(99∶1)洗脫得到黃色油狀標(biāo)題化合物(1.4g)。NMR包括信號(hào)d3.6(2H，s，N-CH2Ar)，3.75(6H，s，OCH3)。
中間體923-[2-(1，2，3，4-四氫-6，7-二甲氧基-2-異喹啉基)乙基]苯胺將中間體91(1.4g)的乙醇(50ml)溶液在室溫及10%鈀-碳(0.14g)存在下氫化。當(dāng)氫氣完全被吸收后，濾除催化劑并真空濃縮濾液得到黃色油狀標(biāo)題化合物(1.15g)，并將其固化。NMR包括d信號(hào)3.6(2H，s，N-CH2Ar)，3.75(6H，s，OCH3)，4.5(2H，s，NH2)。
中間體93N-[(3，4-二甲氧基苯基)甲基]-4-甲氧基-N-甲基-3-硝基苯乙酰胺將4-甲氧基-3-硝基苯乙酸(1.2g，CA 87，84684h)和1-羥基苯并三唑(0.95g)的DMF(30ml)混合物攪拌10分鐘。然后加入中間體20(b)(1.1g)的DMF(20ml)接著加入二環(huán)己基碳化二亞胺(1.2g)，并將混合物在室溫下攪拌6h，然后過(guò)濾，真空濃縮濾液，用稀氫氧化鈉處理并用乙酸乙酯萃取。將干燥過(guò)的有機(jī)萃取液蒸發(fā)得到一種油，將其用柱色譜法純化，用二氯甲烷/甲醇(95∶5)洗脫得到油狀標(biāo)題化合物(1.5g)，IRCO頻率1640cm-1。
中間體943-氨基-N-[(3，4-二甲氧基苯基)甲基]-4-甲氧基-N-甲基-苯乙酰胺將中間體93(1.45g)的乙醇(40ml)溶液在室溫及10%鈀-碳(0.25g)存在下氫化。當(dāng)氫化完全被吸收后，濾除催化劑并濃縮液得到油狀標(biāo)題化合物(1.2g)。
IRCO頻率1630cm-1，NH2頻率3350-3450cm-1。
中間體953-氨基-N-[(3，4-二甲氧基苯基)甲基]-4-甲氧基-N-甲基苯乙胺將中間體94(1.2g)的THF(30ml)溶液在室溫下滴加到攪拌著的氫化鋁鋰(0.9g)的THF(50ml)懸浮液中，并將混合物加熱回流3h。小心加水到冷卻的混合物中，然后過(guò)濾，用THF洗滌，蒸發(fā)并用乙醚萃取。將萃取液干燥并蒸發(fā)得到油狀標(biāo)題化合物(1g)。
IRNH2頻率3350-3450cm-1。
中間體961，2，3，4-四氫-5，6-二甲氧基-2-[2-(4-硝基苯基)乙基]異喹啉將1-(2-溴乙基)-4-硝基苯(0.3g)，1，2，3，4-四氫-5，6-二甲氧基異喹啉
和碳酸鉀(0.5g)的TMF(25ml)的混合物在60°加熱3h。過(guò)濾混合物并蒸發(fā)濾液。將殘余物溶解在水中，用二氯甲烷萃取，干燥，蒸發(fā)并用柱色譜純化，用二氯甲烷/甲醇(99∶1)洗脫得到橙色固體狀標(biāo)題化合物(0.3g)，MP97°。NMR包括信號(hào)d3.6(2H，s，N-CH2-Ar)，3.75(6H，s，OCH3)。
中間體974-[2-(1，2，3，4-四氫-5，6-二甲氧基-2-異喹啉基)乙基]苯胺將中間體96(0.3g)的乙醇(20ml)溶液在室溫及10%鈀-碳(30mg)存在下氫化。當(dāng)氫氣被完全吸收后，濾除催化劑并真空濃縮濾液得到黃色油狀標(biāo)題化合物(0.22g)。NMR包括信號(hào)d3.55(2H，s，N-CH2Ar)，3.65-3.85(8H，OCH3和NH2)。
中間體981，2，3，4-四氫-6，7，8-三甲氧基-2-[2-(4-硝基苯基)乙基]異喹啉將1-(2-溴乙基)-4-硝基苯(0.34g)，1，2，3，4-四氫-6，7，8-三甲氧基異喹啉
和碳酸鉀(0.5g)的DMF(20ml)的混合物在50℃加熱12h。然后過(guò)濾混合物并蒸發(fā)濾液。將殘余物溶解在水中，用二氯甲烷萃取，干燥，蒸發(fā)并用柱色譜法純化，用二氯甲烷/甲醇(99∶1)洗脫得到紅色固體狀標(biāo)題化合物(0.34g)，MP110°。NMR包括信號(hào)d3.55(2H，s，N-CH2Ar)，3.70(6H，s，OCH3)，3.75(3H，s，OCH3)。
中間體994-[2-(1，2，3，4-四氫-6，7，8-三甲氧基-2-異喹啉基)乙基]苯胺將中間體98(0.34g)的乙醇(10ml)溶液在室溫及10%鈀-碳(50mg)存在下氫化。當(dāng)氫氣完全被吸收后，濾除催化劑并真空濃縮濾液得到白色固體狀標(biāo)題化合物(0.3g)，MP92°。NMR包括信號(hào)d3.55(2H，s，N-CH2Ar)，3.7-3.75(11H，OCH3和NH2)。
中間體1001，2，3，4-四氫-6，7-二甲氧基-2-[2-(4-硝基苯基)乙基]異喹啉。
將1-(2-溴乙基)-4-硝基苯(9.64g)，1，2，3，4-四氫-6，7-二甲氧基異喹啉鹽酸化物(10.59g)和碳酸鉀(17.38g)的異丙醇(150ml)的混合物回流48h。過(guò)濾混合物并將濾液蒸發(fā)至干。將所得殘余物溶解在水中并用二氯甲烷萃取。用水洗滌有機(jī)相，干燥并蒸發(fā)得到一種油，將其從2-丙醇和乙醚的混合物中結(jié)晶得到標(biāo)題化合物(10.27g)。
M.P.118-119°分析值C，66.48;H，6.48;N，8.14;
C19H22N2O4理論值C，66.65;H，6.48;N，8.18%。
中間體101
4-[2-(1，2，3，4-四氫-6，7-二甲氧基-2-異喹啉基)乙基]苯胺方法a將中間體100(20g)的乙醇(300ml)溶液在室溫和常壓10%鈀-碳(2g)存在下氫化。當(dāng)氫氣完全被吸收后，濾除催化劑并濃縮濾液得到油狀標(biāo)題化合物(17.2g)，將其置于己烷中，以刮匙刮擦器壁使之固化。
方法b在室溫將鐵粉(12.44g)分批加到攪拌著的中間體100(14g)的甲醇(150ml)和濃鹽酸(150ml)的混合物的溶液中?；亓骷訜?5分鐘后，將混合物冷卻，倒入冰中，用氫氧化鈉溶液堿化并用乙酸乙酯萃取。用水洗滌有機(jī)相，干燥并蒸發(fā)得到標(biāo)題化合物。
M.P.128°(乙醇)。
分析值C，72.77;H，7.80;N，9.17;
C19H24N2O2理論值C，73.05;H;7.74;N，8.97%。
實(shí)施例19，10-二氫-5-甲氧基-9-氧-N-[4-[2-(1，2，3，4-四氫-6，7-二甲氧基-2-異喹啉基)乙基]苯基]-4-吖啶甲酰胺將9，10-二氫-5-甲氧基-9-氧-4-吖啶羧酸(1.3g)和1-羥基苯并三唑(0.43g)的DMF(30ml)的混合物在室溫下攪拌10分鐘。然后加入中間體2(c)(1g)的DMF(20ml)，接著加入二環(huán)己基碳化二亞胺(0.66g)，并將混合物在室溫下攪拌16h然后過(guò)濾。將濾液真空濃縮，用稀氫氧化鈉溶液處理并用二氯甲烷萃取。有機(jī)相用水洗滌，干燥并蒸發(fā)得到殘余物，將其用柱色譜法純化，用二氯甲烷∶甲醇(97∶3)洗脫得到一種固體，將其從異丙醇中重結(jié)晶并過(guò)濾得到標(biāo)題化合物(0.4g)，m.p.215-225°。
分析值C，72.3;H，5.9;N，7.4;
C34H33N3O5理論值C，72.5;H，5.9;N，7.4%。
實(shí)施例29，10-二氫-5-甲氧基-9-氧-N-[4-[[3-(1，2，3，4-四氫-6，7-二甲氧基-2-異喹啉基)丙基]硫代〕苯基〕-4-吖啶甲酰胺將9，10-二氫-5-甲氧基-9-氧-4-吖啶羧酸(0.7g)和1-羥基苯并三唑(0.35g)的DMF(20ml)的混合物在室溫下攪拌10分鐘。然后加入中間體2(b)(0.9g)的DMF(20ml)，接著加入二環(huán)己基碳化二亞胺(0.5g)，并將混合物在室溫下攪拌16h然后過(guò)濾。將濾液真空濃縮，用稀氫氧化鈉溶液處理并用二氯甲烷萃取。合并有機(jī)萃取液，干燥并蒸發(fā)得到一種油，將其用柱色譜法純化，用二氯甲烷∶甲醇(97∶3)洗脫。將所得固體乙腈中重結(jié)晶并過(guò)濾得到標(biāo)題化合物(0.26g)，m.p.199°。
分析值C，67.7;H，5.9;N，6.6;S，5.2;
C35H35N3O5S(0.5H2O)
理論值C，67.9;H，5.9;N，6.8;S，5.2%。
實(shí)施例39，10-二氫-5-甲氧基-9-氧-N-[4-[3-(1，2，3，4-四氫-6，7-二甲氧基-2-異喹啉基)丙氧基]苯基]-4-吖啶甲酰胺將9，10-二氫-5-甲氧基-9-氧-4-吖啶羧酸(1.5g)和1-羥基苯并三唑(0.5g)的DMF(30ml)的混合物在室溫下攪拌10分鐘。然后加入中間體2(a)(1.27g)的DMF(20ml)，接著加入二環(huán)己基碳化二亞胺(0.76g)并將混合物在室溫下攪拌16h然后過(guò)濾。將濾液真空濃縮，用稀氫氧化鈉溶液處理并用二氯甲烷萃取。合并有機(jī)萃取液，干燥并蒸發(fā)得到殘余物，將其用柱色譜法純化，用二氯甲烷∶甲醇(97∶3)洗脫。將所得固體從異丙醇中重結(jié)晶并過(guò)濾得到標(biāo)題化合物(0.89g)。m.p.190°。
分析值C，68.6;H，5.9;N，6.8;
C35H35N3O6理論值C，68.6;H，6.1;N，6.9%。
實(shí)施例45-氟-9，10-二氫-9-氧-N-[4-[[3-(1，2，3，4-四氫-6，7-二甲氧基-2-異喹啉基)丙基]硫代]苯基]-4-吖啶甲酰胺將5-氟-9，10-二氫-9-氧-4-吖啶羧酸(1g)和1-羥基苯并三唑(0.5g)的DMF(30ml)的混合物在室溫下攪拌10分鐘。然后加入中間體2(b)(1.4g)的DMF(20ml)，接著加入二環(huán)己基碳化二亞胺(0.8g)，將混合物在室溫下攪拌16h然后過(guò)濾。將濾液真空濃縮，用稀氫氧化鈉溶液處理并用二氯甲烷萃取。合并有機(jī)萃取液。干燥并蒸發(fā)得到殘余物，將其用柱色譜法純化，用二氯甲烷∶甲醇(97∶3)洗脫。將所得固體從異丙醇中重結(jié)晶并過(guò)濾得到標(biāo)題化合物(0.28g)，m.p.162°。
分析值C，66.1;H，5.4;F，3.0;N，6.8;S，5.3;
C34H32FN3D4S理論值C，66.3;H，5.6;F，3.1;N，6.8;S，5.2%。
用類似實(shí)施例1-4的方法制備下列化合物。
實(shí)施例59，10-二氫-5-甲基-9-氧-N-[4-[[3-(1，2，3，4-四氫-6，7-二甲氧基-2-異喹啉基)丙基]硫代]苯基]-4-吖啶甲酰胺將9.10-二氫-5-甲基-9-氧-4-吖啶羧酸(1g)與中間體2(b)(1.4g)偶合，從異丙醇中結(jié)晶后得到標(biāo)題化合物(0.45g)，m.p.155°。
分析值C，68.8;H，5.9;N，6.8;S，5.0;
C35H35N3O4S(H2O)理論值C，68.7;H，6.1;N，6.8;S，5.2%。
實(shí)施例69，10-二氫-9-氧-N-[4-[3-(1，2，3，4-四氫-6，7-二甲氧基-2-異喹啉基)丙氧基]苯基]-4-吖啶甲酰胺將9，10-二氫-9-氧-4-吖啶羧酸(0.8g)與中間體2(a)(1.1g)偶合，從異丙醇中結(jié)晶后，得到標(biāo)題化合物(0.27g)，m.p.220°。
分析值C，71.4;H，5.9;N，7.3;
C34H33N3O5(0.5H2O)理論值C，71.3;H，6.0;N，7.3%。
實(shí)施例79，10-二氫-9-氧-N-[4-[2-(1，2，3，4-四氫-6，7-二甲氧基-2-異喹啉基)乙氧基]苯基]-4-吖啶甲酰胺將9，10-二氫-9-氧-4-吖啶羧酸(0.37g)與中間體5(a)(0.51g)偶合，從異丙醇中結(jié)晶后得到標(biāo)題化合物(0.27g)，m.p.154°。
分析值C，70.4;H，5.7;N，7.5;
C33H31N3O5(0.5H2O)理論值C，70.9;H，5.8;N，7.5%。
實(shí)施例89，10-二氫-9-氧-N-[4-[[3-(1，2，3，4-四氫-6，7-二甲氧基-2-異喹啉基)丙基]硫代]苯基]-4-吖啶甲酰胺將9，10-二氫-9-氧-4-吖啶羧酸(0.8g)與中間體2(b)(1g)偶合，從異丙醇中結(jié)晶后得到標(biāo)題化合物(0.04g)，m.p.182°。
分析值C，67.3;H，5.6;N，6.9;S，5.25;
C34H33N3O4S(1.5H2O)理論值C，67.3;H，5.9;N，6.9;S，5.3%。
實(shí)施例99，10-二氫-5-甲基-9-氧-N-[4-[4-(1，2，3，4-四氫-6，7-二甲氧基-2-異喹啉基)丁基]苯基]-4-吖啶甲酰胺將9，10-二氫-5-甲基-9-氧-4-吖啶羧酸(1g)與中間體2(d)(1.34g)偶合，從乙醇/丙酮中結(jié)晶后得到標(biāo)題化合物(0.86g)，m.p.140°。
分析值C，73.1;H，6.3;N，6.8;
C36H37N3O4(H2O)理論值C，72.8;H，6.5;N，7.1%。
實(shí)施例109，10-二氫-5-甲氧基-9-氧-N-[4-[3-(1，2，3，4-四氫-6，7-二甲氧基-2-異喹啉基)丙基]苯基]-4-吖啶甲酰胺將9，10-二氫-5-甲氧基-9-氧-4-吖啶羧酸(0.65g)與中間體5(b)(0.53g)偶合，從異丙醇中結(jié)晶后得到標(biāo)題化合物(0.3g)m.p.135°。
分析值C，70.9;H，6.0;N，6.7;
C35H35N3O5(H2O)理論值C，70.6;H，6.3;N，7.05%。
實(shí)施例119，10-二氫-5-甲基-9-氧-N-[4-[3-(1，2，3，4-四氫-6，7-二甲氧基-2-異喹啉基)丙基]苯基]-4-吖啶甲酰胺將9，10-二氫-5-甲基-9-氧-4-吖啶羧酸(0.61g)與中間體5(b)(0.53g)偶合，從異丙醇中結(jié)晶后，得到標(biāo)題化合物(0.45g)，m.p.120°。
分析值C，73.2;H，6.15;N，7.3;
C35H35N3O4(0.5H2O)理論值C，73.7;H，6.35;N，7.4%。
實(shí)施例125-氟-9，10-二氫-9-氧-N-[4-[2-(1，2，3，4-四氫-6，7-二甲氧基-2-異喹啉基)乙基]苯基]-4-吖啶甲酰胺將5-氟-9，10-二氫-9-氧-4-吖啶羧酸(1g)與中間體2(c)(0.81g)偶合，從乙腈/異丙醇(1∶1)中結(jié)晶后，得到標(biāo)題化合物(0.2g)m，p.212°。
分析值C，69.4;H，5.2;N，7.8;
C33H30FN3O4(H2O)理論值C，69.6;H，5.6;N，7.4%。
實(shí)施例135-氟-9，10-二氫-9-氧-N-[4-[3-(1，2，3，4-四氫-6，7-二甲氧基-2-異喹啉基)丙基]苯基]-4-吖啶甲酰胺將5-氟-9，10-二氫-9-氧-4-吖啶羧酸(1g)與中間體5(b)(0.85g)偶合，從異丙醇中結(jié)晶后得到標(biāo)題化合物(0.4g);m.p.166°。
分析值C，70.3;H，5.4;N，7.2;
C34H32FN3O4(H2O)理論值C，69.9;H，5.8;N，7.2%。
實(shí)施例149，10-二氫-5-甲基-9-氧-N-[4-[2-(1，2，3，4-四氫-6，7-二甲氧基-2-異喹啉基)乙基]苯基]-4-吖啶甲酰胺將9，10-二氫-5-甲基-9-氧-4-吖啶羧酸(0.63g)與中間體2(c)(0.62g)偶合，從乙醇中結(jié)晶后得到標(biāo)題化合物(0.2g)m.p.175°。
分析值C，71.8;H，6.2;N，7.2;
C34H33N3O4(H2O)理論值C，72.2;H，6.2;N，7.4%。
實(shí)施例159，10-二氫-N-[2-甲氧基-4-[3-(1，2，3，4-四氫-6，7-二甲氧基-2-異喹啉基)丙基]苯基]-5-甲基-9-氧-4-吖啶甲酰胺將9，10-二氫-5-甲基-9-氧-4-吖啶羧酸(1g)和1-羥基苯并三唑(0.53g)的DMF(30ml)混合物在室溫下攪拌10分鐘。然后加入中間體16(a)(1.28g)的DMF(20ml)，接著加入二環(huán)己基碳化二亞胺(0.74g)，并將混合物在室溫下攪拌16h然后過(guò)濾。將濾液真空濃縮，用稀氫氧化鈉溶液處理并用二氯甲烷處理。然后用水洗滌有機(jī)相，干燥并濃縮得到殘余物，將其用柱色譜法純化，用二氯甲烷∶甲醇(95∶5)洗脫得到一種固體，將其從乙醚中重結(jié)晶得到標(biāo)題化合物(0.54g)，m.p.174°。
分析值C，72.9;H，6.3;N，7.4;
C36H37N3O5理論值C，73.1;H，6.3;N，7.1%。
實(shí)施例169，10-二氫-5-甲氧基-N-[2-甲氧基-4-[3-(1，2，3，4-四氫-6，7-二甲氧基-2-異喹啉基)丙基]苯基]-9-氧-4-吖啶甲酰胺將中間體16(a)(1.28g)和二環(huán)己基碳化二亞胺(0.74g)的DMF(20ml)溶液加到攪拌著的9，10-二氫-5-甲氧基-9-氧-4-吖啶羧酸(1g)和1-羥基苯并三唑(0.5g)的DMF(20ml)溶液中。將所得混合物在室溫下攪拌過(guò)夜，過(guò)濾并真空濃縮。并將殘余物溶解在二氯甲烷中，然后連續(xù)用稀氫氧化鈉溶液和水洗滌。干燥有機(jī)相并蒸發(fā)得到殘余物，將其用柱色譜法純化，用二氯甲烷∶甲醇(9∶1)洗脫得到一種固體，將其從乙醚中結(jié)晶得到標(biāo)題化合物(0.43g)，m.p.188°。
分析值C，70.9;H，6.4;N，7.0;
C36H37N3O6理論值C，71.15;H，6.1;N，6.9%。
用類似實(shí)施例15和16的方法制備下列化合物。
實(shí)施例175-氟-9，10-二氫-N-[2-甲氧基-4-[3-(1，2，3，4-四氫-6，7-二甲氧基-2-異喹啉基)丙氧基]苯基]-9-氧-4-吖啶甲酰胺將5-氟-9，10-二氫-9-氧-4-吖啶羧酸(0.31g)與中間體8(a)(0.4g)偶合，從異丙醇中結(jié)晶后得到標(biāo)題化合物(0.2g)m.p.152°。
分析值C，65.7;H，5.6;F，3.0;N，6.9;
C35H34FN3O6(1.5H2O)理論值C，65.8;H，5.8;F，2.9;N，6.6%。
實(shí)施例189，10-二氫-5-甲氧基-N-[2-甲基-4-[3-(1，2，3，4-四氫-6，7-二甲氧基-2-異喹啉基)丙氧基]苯基]-9-氧-4-吖啶甲酰胺將9，10-二氫-5-甲氧基-9-氧-4-吖啶羧酸(1.5g)與中間體8(b)(1.3g)偶合，從異丙醇/乙醇中結(jié)晶后得到標(biāo)題化合物(0.53g)，m.p.160°。
分析值C，69.6;H，5.8;N，6.5;
C36H37N3O6(0.5H2O)理論值C，70.1;H，6.2;N，6.8%。
實(shí)施例19
9，10-二氫-5-甲基-N-[2-甲基-4-[3-(1，2，3，4-四氫-6，7-二甲氧基-2-異喹啉基)丙氧基]苯基]-9-氧-4-吖啶甲酰胺將9，10-二氫-5-甲基-9-氧-4-吖啶羧酸(1g)與中間體8(b)(1.4g)偶合，從丙酮結(jié)晶后，得到標(biāo)題化合物(0.73g)，m.p.160°。
分析值C，71.0;H，6.1;N，6.5;
C36H37N3O5(H2O)理論值C，70.9;H，6.4;N，6.9%。
實(shí)施例209，10-二氫-5-甲氧基-N-[2-甲基-4-[2-(1，2，3，4-四氫-6，7-二甲氧基-2-異喹啉基)乙基]苯基]-9-氧-4-吖啶甲酰胺將9，10-二氫-5-甲氧基-9-氧-4-吖啶羧酸(1.7g)與中間體16(c)(1.7g)偶合，從乙醇中結(jié)晶后，得到標(biāo)題化合物(0.21g)，m.p.200-201°。
分析值C，71.9;H，5.9;N，6.9;
C35H35N3O5(0.5H2O)理論值C，71.65;H，6.2;N，7.2%。
實(shí)施例215-氟-9，10-二氫-N-[2-甲基-4-[2-(1，2，3，4-四氫-6，7-二甲氧基-2-異喹啉基)乙基]苯基]-9-氧-4-吖啶甲酰胺將5-氟-9，10-二氫-9-氧-4-吖啶羧酸(1g)與中間體16(c)(1.25g)偶合，從乙醇中結(jié)晶后，得到標(biāo)題化合物(0.32g)，m.p.210°。
分析值C，71.2.H，5.9;F，3.4;N，7.4;
C34H32FN3O4(0.5H2O)理論值C，71.1;H，5.8;F，3.3;N，7.3%。
實(shí)施例229，10-二氫-N-[2-甲氧基-4-[3-(1，2，3，4-四氫-6，7-二甲氧基-2-異喹啉基)丙氧基]苯基]-5-甲基-9-氧-4-吖啶甲酰胺將9，10-二氫-5-甲基-9-氧-4-吖啶羧酸(0.7g)與中間體8(a)(1g)偶合，從乙腈結(jié)晶后，得到標(biāo)題化合物(0.83g)，m.p.183-184°。
分析值C，70.2;H，6.1;N，6.8;
C36H37N3O6(0.5H2O)理論值C，70.1;H，6.2;N，6.8%。
實(shí)施例23N-[2-乙氧基-4-[3-(1，2，3，4-四氫-6，7-二甲氧基-2-異喹啉基)丙基]苯基]-9，10-二氫-5-甲氧基-9-氧-4-吖啶甲酰胺將9，10-二氫-5-甲氧基-9-氧-4-吖啶羧酸(0.65g)與中間體16(b)(0.6g)偶合，從異丙醇/乙腈(9∶1)中結(jié)晶后，得到標(biāo)題化合物(0.22g)，m.p.198°。
分析值C，71.1;H，6.4;N，6.9;
C37H39N3O6
理論值C，71.5;H，6.3;N，6.8%。
實(shí)施例24N-[2-甲氧基-4-[3-[[(3，4-二甲氧基苯基)甲基]甲氨基]丙氧基]苯基]-5-氟-9，10-二氫-9-氧-4-吖啶甲酰胺將5-氟-9，10-二氫-9-氧-4-吖啶羧酸(1g)和1-羥基苯并三唑(0.5g)的DMF(30ml)的混合物在室溫下攪拌10分鐘。然后加入中間體22(b)(1.2g)的DMF(15ml)，接著加入二環(huán)己基碳化二亞胺(0.8g)，并將混合物在室溫下攪拌16h，然后過(guò)濾。將濾液真空濃縮，用稀氫氧化鈉溶液處理并用二氯甲烷萃取。合并有機(jī)萃取物，干燥并蒸發(fā)將所得殘余物用柱色譜法純化，用二氯甲烷-甲醇(97∶3)洗脫。將所得固體從異丙醇中重結(jié)晶得到標(biāo)題化合物(0.68g).m.p.108°。
分析值C，66.4;H，5.5;F，3.0;N，7.0;
C34H34FN3O6(H2O)理論值C，66.11;H，5.8;F，3.1;N，6.8%。
實(shí)施例25N-[2-甲基-4-[3-[[(3，4-二甲氧基苯基)甲基]甲氨基]丙氧基]苯基]-5-氟-9，10-二氫-9-氧-4-吖啶甲酰胺將5-氟-9，10-二氫-9-氧-4-吖啶羧酸(1g)和1-羥酸苯并三唑(0.47g)的DMF(30ml)的混合物在室溫下攪拌10分鐘。然后加入中間體22(a)(1.2g)的DMF(15ml)，接著加入二環(huán)己基碳化二亞胺(0.7g)，并將混合物在室溫下攪拌16h然后過(guò)濾。將濾液真空濃縮，用稀氫氧化鈉溶液處理并用二氯甲烷萃取。合并有機(jī)萃取液，干燥并蒸發(fā)，將所得殘余物用柱色譜法純化，用二氯甲烷-甲醇(98∶2)洗脫。將所得固體從異丙醇中重結(jié)晶得到標(biāo)題化合物(0.86g)。
M.P.130°。
分析值C，69.93;H，5.89;F，3.2;N，7.3;
C34H34FN3O5理論值C，69.97;H，5.87;F，3.2;N，7.2%。
實(shí)施例26N-[2-甲氧基-4-[3-[[(3，4-二甲氧基苯基)甲基]甲氨基]丙氧基]苯基]-9，10-二氫-5-甲氧基-9-氧-4-吖啶甲酰胺將9，10-二氫-5-甲氧基-9-氧-4-吖啶羧酸(1g)和1-羥基苯并三唑(0.62g)的DMF(30ml)的混合物在室溫下攪拌10分鐘。然后加入中間體22(b)(1g)的DMF(20ml)，接著加入二環(huán)己基碳化二亞胺(0.62g)，將混合物在室溫下攪拌16h然后過(guò)濾。將濾液真空濃縮，用稀氫氧化鈉溶液處理并用二氯甲烷萃取。合并有機(jī)萃取液，干燥并蒸發(fā)，將所得殘余物用硅膠柱色譜法純化，用二氯甲烷/甲醇(97∶3)洗脫從異丙醇中結(jié)晶后獲得固體標(biāo)題化合物(0.4g)。M.P.146°
分析值C，68.4;H，5.9;N，6.7;
C35H37N3O7理論值C，68.7;H，6.1;N，6.9%。
用相同的方法，制備下列化合物實(shí)施例27N-[2-甲基-4-[3-[[(3，4-二甲氧基苯基)甲基]甲氨基]丙氧基]苯基]-9，10-二氫-5-甲基-9-氧-4-吖啶甲酰胺將9，10-二氫-5-甲基-9-氧-4-吖啶羧酸(1g)與中間體22(a)(1.23g)偶合，從異丙醇中結(jié)晶后，得到固體標(biāo)題化合物(1.2g)。M.P.146°。
分析值C，72.5;H，6.5;N，7.1;
C35H37N3O5理論值C，72.5;H，6.4;N，7.2%。
實(shí)施例28N-[2-甲基-4-[3-[[(3，4-二甲氧基苯基)甲基]甲氨基]丙氧基]苯基]-9，10-二氫-9-氧-4-吖啶甲酰胺將9，10-二氫-9-氧-4-吖啶羧酸(0.9g)與中間體22(a)(1.2g)偶合，從異丙醇中結(jié)晶后，得到固體標(biāo)題化合物(1.3g)。M.P.145-150°。NMR包括d2.2和2.3(2s，2×3H，N-CH3和CH3-Ar)，3.4(s，2H，CH2-Ar)，3.7(s，6H，OCH3)，6.6-8.5(m，13H，芳族)。
實(shí)施例29N-[2-甲基-4-[2-[[(3，4-二甲氧基苯基)甲基]甲氨基]乙氧基]苯基-9，10-二氫-5-甲氧基-9-氧-4-吖啶甲酰胺將9，10-二氫-5-甲氧基-9-氧-4-吖啶羧酸(1.2g)與中間體22(d)(1，12g)偶合，從乙醇中結(jié)晶后，得到固體標(biāo)題化合物(0.6g)。M.P.178-179°。
分析值C，70.1;H，6.1;N，7.1;
C34H35N3O6理論值C，70.2;H，6.1;N，7.2%。
實(shí)施例30N-[2-乙基-4-[3-[[(3，4-二甲氧基苯基)甲基]甲氨基]丙氧基]苯基]-5-氟-9，10-二氫-9-氧-4-吖啶甲酰胺將5-氟-9，10-二氫-9-氧-4-吖啶羧酸(1g)與中間體22(c)(1.2g)偶合，從異丙醇中結(jié)晶，得到固體標(biāo)題化合物(0.95g)，M.P.146°。
分析值C，70.3;H，6.1;F，3.2;N，7.0;
C35H36FN3O5理論值C，70.3;H，6.1;F，3.1;N，7.0%。
實(shí)施例31N-[2-甲氧基-4-[3-[[(3，4-二甲氧基苯基)甲基]甲氨基]丙氧基]苯基]-9，10-二氫-5-甲基-9-氧-4-吖啶甲酰胺將9，10-二氫-5-甲基-9-氧-4-吖啶羧酸(0.8g)與中間體22(b)(1.14g)偶合，從異丙醇中結(jié)晶后，得到固體標(biāo)題化合物(0.4g)。M.P。156-157°。
分析值C，70.6;H，6.3;N，7.15;
C35H37N3O6理論值C，70.6;H，6.3;N，7.05%。
實(shí)施例32N-[2-甲基-4-[2-[[(3，4-二甲氧基苯基)甲基]甲氨基]乙基]苯基]-5-氟-9，10-二氫-9-氧-4-吖啶甲酰胺將5-氟-9，10-二氫-9-氧-4-吖啶羧酸(0.82g)與中間體27(a)(1.07g)偶合，從乙醇中結(jié)晶后，得到黃色固體狀標(biāo)題化合物(0.21g)M.P.125°。
分析值C，68.3;H，5.8;F，3.3;N，7.2;
C33H32FN3O4(1.5H2O)理論值C，68.3;H，6.1;F，3.3;N，7.2%實(shí)施例33N-[2-甲基-4-[2-[[(3，4-二甲氧基苯基)甲基]甲氨基]乙基]苯基]-9，10-二氫-5-甲基-9-氧-4-吖啶甲酰胺將9，10-二氫-5-甲基-9-氧-4-吖啶羧酸(0.8g)與中間體27(a)(1g)偶合，從乙醇中結(jié)晶后，得到黃色固體狀標(biāo)題化合物(0.45g)。M.P.160-161°。
分析值C，73.4;H，6.3;N，7.5;
C34H35N3O4(0.5H2O)理論值C，73.1;H，6.3;N，7.5%。
實(shí)施例34N-[2-甲氧基-4-[2-[[(3，4-二甲氧基苯基)甲基]甲氨基]乙基]苯基]-5-氟-9，10-二氫-9-氧-4-吖啶甲酰胺將5-氟-9，10-二氫-9-氧-4-吖啶羧酸(1g)與中間體27(b)(1.3g)偶合，從乙醇中結(jié)晶后，得到固體標(biāo)題化合物(0.55g)。M.P.161-162°分析值C，69.3;H，5.8;N，7.5;
C33H32FN3O5理論值C，69.6;H，5.6;N，7.4%。
實(shí)施例35N-[2-甲基-4-[3-[[(3，4-二甲氧基苯基)甲基]甲氨基]丙基]苯基]-9，10-二氫-5-甲氧基-9-氧-4-吖啶甲酰胺將9，10-二氫-5-甲氧基-9-氧-4-吖啶羧酸(0.69g)與中間體27(c)(0.65g)偶合，從異丙醇中結(jié)晶后，得到固體標(biāo)題化合物(0.185g)。
M.P.154°。
分析值C，72.65;H，6.4;N，7.0;
C35H37N3O5理論值C，72.5;H，6.4;N，7.25%。
實(shí)施例36
N-[2-甲基-4-[3-[[(3，4-二甲氧基苯基)甲基]甲氨基]丙基]苯基]-5-氟-9，10-二氫-9-氧-4-吖啶甲酰胺將5-氟-9，10-二氫-9-氧-4-吖啶羧酸(0.5g)與中間體27(c)(0.59g)偶合，從異丙醇中結(jié)晶后，得到固體標(biāo)題化合物(0.26g)。M.P.132°。
分析值C，71.9;H，6.0;F，3.3;
N，7.3;
C34H34FN3O4理論值C，71.9;H，6.0;F，3.3N，7.45%。
實(shí)施例37N-[2-甲氧基-4-[3-[[(3，4-二甲氧基苯基)甲基]甲氨基]丙基]苯基]-9，10-二氫-5-甲氧基-9-氧-4-吖啶甲酰胺將9，10-二氫-5-甲氧基-9-氧-4-吖啶羧酸(0.43g)和中間體30(0.5g)偶合，從異丙醇中結(jié)晶后，得到固體標(biāo)題化合物(0.16g)。M.P.105°。
分析值C，70.6;H，6.3;N，6.9;
C35H37N3O6理論值C，70.6;H，6.3;N，7.0%。
實(shí)施例38N-[2-甲氧基-4-[3-[[(3，4-二甲氧基苯基)甲基]甲氨基]丙基]苯基]-5-氟-9，10-二氫-9-氧-4-吖啶甲酰胺將5-氟-9，10-二氫-9-氧-4-吖啶羧酸(0.4g)與中間體30(0.5g)偶合，從乙醇/環(huán)己烷中結(jié)晶后，得到固體標(biāo)題化合物(0.26g)。m.P.170-190°。
分析值C，67.7;H，5.7;N，6.6;
C34H34FN3O5，H2O理論值C，67.9;H，6.0;N，7.0%。
實(shí)施例39N-[4-[4-[[(3，4-二甲氧基苯基)甲基]甲氨基]丁基]苯基]-5-氟-9，10-二氫-9-氧-4-吖啶甲酰胺將5-氟-9，10-二氫-9-氧-4-吖啶羧酸(0.42g)和1-羥基苯并三唑(0.27g)的DMF(30ml)的混合物在室溫下攪拌10分鐘。然后加入中間體33(a)(0.55g)的DMF(30ml)，接著加入二環(huán)己基碳化二亞胺(0.34g)，并將混合物在室溫下攪拌16h然后過(guò)濾。將濾液真空濃縮，用稀氫氧化鈉溶液處理，并用二氯甲烷萃取。合并有機(jī)萃取液，干燥并蒸發(fā)得到一種油，將其用柱色譜法純化，用二氯甲烷/甲醇(95∶5)洗脫，得到一種油，將其從乙醇中結(jié)晶并過(guò)濾得到標(biāo)題化合物(0.32g)，MP131°。
分析值C，71，4;H，5.9;N，7.3;
C34H34FN3O4理論值C，71.9;H，6.0;N，7.4%。
實(shí)施例40N-[4-[2-[[(3，4-二甲氧基苯基)甲基]甲氨基]乙基]苯基]-9，10-二氫-5-甲氧基-9-氧-4-吖啶甲酰胺將9，10-二氫-5-甲氧基-9-氧-4-吖啶羧酸(0.8g)和1-羥基苯并三唑(0.41g)的DMF(50ml)的混合物在室溫下攪拌10分鐘。然后加入中間體33(b)(0.9g)的DMF(30ml)，接著加入二環(huán)己基碳化二亞胺(0.62g)，并將混合物在室溫下攪拌16h然后過(guò)濾。將濾液真空濃縮，用稀氫氧化鈉溶液處理，并用二氯甲烷萃取。合并有機(jī)萃取液，干燥并蒸發(fā)得到一種油，將其用柱色譜法純化，用二氯甲烷/甲醇(95∶5)洗脫得到一種固體。將其從異丙醇中結(jié)晶并過(guò)濾得到標(biāo)題化合物(0.31g)，MP172°。
分析值C，71.3;H，6.0;N，7.35;
C33H33N3O5理論值C，71.8;H，6.0;N，7.6%。
實(shí)施例41N-[4-[4-[[(3，4-二甲氧基苯基)甲基]甲氨基]丁基]苯基]-9，10-二氫-9-氧-4-吖啶甲酰胺將9，10-二氫-9-氧-4-吖啶甲酸(4g)和1-羥基苯并三唑(2.83g)的DMF(50ml)的混合物在室溫下攪拌10分鐘。然后加入中間體33(a)(5.5g)的DMF(100ml)，接著加入二環(huán)己基碳化二亞胺(3.45g)，并將混合物在室溫下攪拌16h然后過(guò)濾。將濾液真空濃縮，用稀氫氧化鈉溶液處理，并用二氯甲烷萃取。合并有機(jī)萃取液，干燥并蒸發(fā)得到一種油，將其用柱色譜法純化，用二氯甲烷/甲醇(95∶5)洗脫得到一種固體。將其從甲醇中結(jié)晶并過(guò)濾得到標(biāo)題化合物(3.2g)，MP140°。
分析值C，74.3;H，6.5;N，7.7;
C34H35N3O4理論值C，74.3;H，6.4;N，7，6%。
實(shí)施例42N-[4-[2-[[(3，4-二甲氧基苯基)甲基]甲氨基]乙基]苯基]-9，10-二氫-9-氧-4-吖啶甲酰胺將9，10-二氫-9-氧-4-吖啶羧酸(0.8g)和1-羥基苯并三唑(0.56g)的DMF(50ml)的混合物在室溫下攪拌10分鐘。然后加入中間體33(b)(1g)的DMF(10ml)，接著加入二環(huán)己基碳化二亞胺(0.7g)。將混合物在室溫下攪拌16h然后過(guò)濾。將濾液真空濃縮，用稀氫氧化鈉溶液處理，并用二氯甲烷萃取。合并有機(jī)萃取液，干燥并蒸發(fā)得到一種油，將其用柱色譜純化，用二氯甲烷/甲醇(9∶1)洗脫得到一種固體。將其從乙腈中結(jié)晶并過(guò)濾得到標(biāo)題化合物(0.35g)MP172°。
分析值C，73.6;H，6.0;N，8.0.
C32H31N3O4理論值C，73.7;H，6.0;N，8.1%。
用類似實(shí)施例39-42的方法制備下列化合物。
實(shí)施例43N-[4-[[3-[[(3，4-二甲氧基苯基)甲基]甲氨基]丙基]硫代]苯基]-9，10-二氫-9-氧-4-吖啶甲酰胺將9，10-二氫-9-氧-4-吖啶羧酸(0.8g)與中間體38(d)(1.16g)偶合，從乙醇中結(jié)晶后，得到標(biāo)題化合物(0.28g)，MP140°。
分析值C，69.7;H，5.7;N，7.5;
C33H33N3O4S理論值C，69.8;H，5.9;N，7.4%。
實(shí)施例44N-[4-[2-[(苯基甲基)甲氨基]乙氧基]苯基]9，10-二氫-9-氧-4-吖啶甲酰胺將9，10-二氫-9-氧-4-吖啶羧酸(1g)與中間體36(c)(1g)，偶合，從乙醇中結(jié)晶后，得到標(biāo)題化合物(0.8g)，MP173°。
分析值C，75.5;H，5.6;N，8.8;
C30H27N3O3理論值C，75.45;H;5.7;N，8.8%。
實(shí)施例45N-[4-[3-[[2-(3，4-二甲氧基苯基)乙基]甲氨基]丙氧基]苯基]-9，10-二氫-9-氧-4-吖啶甲酰胺將9，10-二氫-9-氧-4-吖啶羧酸(1g)與中間體38(a)(1.44g)偶合，從乙醇中結(jié)晶后，得到標(biāo)題化合物(0.82g)，MP140°。
分析值C，71.7;H，6.3;N，7.4;
C34H35N3O5
理論值C，72.2;H，6.2;N，7.4%。
實(shí)施例46N-[4-[3-[[(3，4-二甲氧基苯基)甲基]甲氨基]丙氧基]苯基]-9，10-二氫-5-甲氧基-9-氧-4-吖啶甲酰胺將9，10-二氫-5-甲氧基-9-氧-4-吖啶羧酸(2g)與中間體38(c)(2.4g)偶合，從異丙醇中結(jié)晶后，得到標(biāo)題化合物(1.2g)，MP180°。
分析值C，70.1;H，6.1;N，7.2;
C34H35N3O6理論值C，70.2;H，6.1;N，7.2%。
實(shí)施例47N-[4-[2-[[2-(4-甲氧基苯基)乙基]甲氨基]乙氧基]苯基]-9，10-二氫-9-氧-4-吖啶甲酰胺將9，10-二氫-9-氧-4-吖啶羧酸(0.8g)與中間體36(e)(0.9g)偶合，從乙醇中結(jié)晶后，得到標(biāo)題化合物(0.7g)MP165°。
分析值C，73.6;H，6.0;N，8.0;
C32H31N3O4理論值C，73.7;H，6.0;N，8.1%。
實(shí)施例48N-[4-[3-[[2-(4-甲氧基苯基)乙基]甲氨基]丙氧基]苯基]-9，10-二氫-9-氧-4-吖啶甲酰胺將9，10-二氫-9-氧-4-吖啶羧酸(0.8g)與中間體38(b)(0.94g)偶合，從乙醇中結(jié)晶后，得到標(biāo)題化合物(0.9g)，MP160°。
分析值C，73.9;H，6.2;N，7.8;
C33H33N3O4理論值C，74.0;H，6.2;N，7.8%。
實(shí)施例49N-[4-[2-[[(4-甲氧基苯基)甲基]甲氨基]乙氧基]苯基]-9，10-二氫-9-氧-4-吖啶甲酰胺將9，10-二氫-9-氧-4-吖啶羧酸(0.6g)與中間體36(f)(0.72g)偶合，從甲醇中結(jié)晶后，得到標(biāo)題化合物(0.18g)MP146°。
分析值C，73.5;H，5.8;N，8.1;
C31H29N3O4理論值C，73.35;H，5.8;N，8.3%。
實(shí)施例50N-[4-[2-[[(4-甲基苯基)甲基]甲氨基]乙氧基]苯基]-9，10-二氫-9-氧-4-吖啶甲酰胺將9，10-二氫-9-氧-4-吖啶羧酸(0.7g)與中間體36(g)(0.78g)偶合，從異丙醇中結(jié)晶后，得到標(biāo)題化合物(0.23g)，MP168°。
分析值C，75.3;H，6.0;N，8.1;
C31H29N3O3理論值C，75.7;H，5.95;N，8.55%。
實(shí)施例51
N-[4-[2-[[(3，4-二甲氧基苯基)甲基]甲氨基]乙氧基]苯基]-9，10-二氫-9-氧-4-吖啶甲酰胺將9，10-二氫-9-氧-4-吖啶羧酸(1g)與中間體36(b)(1.25g)偶合，從乙醇中結(jié)晶后，得到標(biāo)題化合物(1.39g)，MP140°。
分析值C，71.7;H，6.2;N，7.7;
C32H31N3O5理論值C，71.5;H，5.8;N，7.8%。
實(shí)施例52N-[4-[2-[[[4-(甲基硫代)苯基]甲基]甲氨基]乙氧基]苯基]-9，10-二氫-9-氧-4-吖啶甲酰胺將9，10-二氫-9-氧-4-吖啶羧酸(0.8g)與中間體36(h)(1g)偶合，從乙醇中結(jié)晶后，得到標(biāo)題化合物(0.75g)，MP150°。
C31H29N3O3S分析值C，71.1;H，5.6;N，7.9;S，5.8;
理論值C，71.1;H，5.6;N，8.0;S，6.1%。
實(shí)施例53N-[4-[2-[[(3，4-二甲氧基苯基)甲基]甲氨基]乙氧基]苯基]-9，10-二氫-2-(甲基硫代)-9-氧-4-吖啶甲酰胺將中間體39(0.7g)與中間體36(b)(0.81g)偶合，從乙醇中結(jié)晶后，得到標(biāo)題化合物(0.45g)，MP170°。
C33H33N3O5S分析值C，68.1;H，5.65;N，7.0;S，5.4;
理論值C，67.9;H，5.7;N，7.2;S，5.5%。
實(shí)施例54N-[4-[2-[[(3，4-二甲氧基苯基)甲基]甲氨基]乙氧基]苯基]-9，10-二氫-7-(甲基硫代)-9-氧-4-吖啶甲酰胺將9，10-二氫-7-(甲基硫代)-9-氧-吖啶羧酸(0.7g)與中間體36(b)(0.81g)偶合，從乙腈中結(jié)晶后，得到標(biāo)題化合物(0.14g)，MP160°。
C33H33N3O5S分析值C，67.8;H，5.8;N，7.1;S，5.4;
理論值C，67.9;H，5.7;N，7.2;S，5.5%。
實(shí)施例55N-[4-[2-[[2-(3，4-二甲氧基苯基)乙基]甲氨基]乙氧基]苯基]-9，10-二氫-2-(甲基硫代)-9-氧-4-吖啶甲酰胺將中間體39(0.8g)與中間體36(a)(0.93g)偶合，從乙醇中結(jié)晶后，得到標(biāo)題化合物(0.46g)，MP150°。
C34H35N3O5S分析值C，68.0;H，5.8;N，7.0;S，5.1;
理論值C，68.3;H，5.9;N，7.0;S，5.4%。
實(shí)施例56
N-[4-[2-[[2-(3，4-二甲氧基苯基)乙基]甲氨基]乙氧基]苯基]-9，10-二氫-10-甲基-9-氧-4-吖啶甲酰胺將9，10-二氫-10-甲基-9-氧-4-吖啶羧酸(0.72g)與中間體36(a)(0.9g)偶合，從異丙醇中結(jié)晶后，得到標(biāo)題化合物(0.8g)，MP139°。
分析值C，72.25;H，6.2;N，7.4;
C34H35N3O5理論值C，72.2;H，6.2;N，7.4%。
實(shí)施例57N-[4-[2-[[(3，4-二甲氧基苯基)甲基]甲氨基]乙氧基]苯基]-9，10-二氫-5-甲氧基-9-氧-4-吖啶甲酰胺將9，10-二氫-5-甲氧基-9-氧-4-吖啶羧酸(0.8g)與中間體36(b)(0.94g)偶合，從乙醇中結(jié)晶后，得到標(biāo)題化合物(0.25g)，MP184°。
分析值C，69.9;H，6.0;N，7.4;
C33H33N3O6理論值C，69.8;H，5.9;N，7.4%。
實(shí)施例58N-[4-[2-[[2-(3，4-二甲氧基苯基)乙基]甲氨基]乙氧基]苯基]-9，10-二氫-5-甲氧基-9-氧-4-吖啶甲酰胺將9，10-二氫-5-甲氧基-9-氧-4-吖啶羧酸(0.8g)與會(huì)中間體36(a)(0.98g)偶合，從乙醇中結(jié)晶后，得到標(biāo)題化合物(0.25g)，MP190°。
分析值C，70.0;H，6.1;N，7.3;
C34H35N3O6理論值C，70.2;H，6.1;N，7.2%。
實(shí)施例59N-[4-[3-[[(3，4-二甲氧基苯基)甲基]甲氨基]丙氧基]苯基]-9，10-二氫-9-氧-4-吖啶甲酰胺將9，10-二氫-9-氧-4-吖啶羧酸(1g)與中間體38(c)(1.4g)偶合，從乙醇中結(jié)晶后，得到標(biāo)題化合物(0.8g)，MP130°。IR包括信號(hào)1650(CONH)1620(CO)和3350cm-1(NH)。
實(shí)施例60N-[4-[3-[[(3，4-二甲氧基苯基)甲基]甲氨基]丙氧基]苯基]-5-氟-9，10-二氫-9-氧-4-吖啶甲酰胺將5-氟-9，10-二氫-9-氧-4-吖啶羧酸(0.8g)與中間體38(c)(1g)偶合，以乙醇中結(jié)晶后，得到標(biāo)題化合物(0.52g)，MP150°。
C33H32FN3O5分析值C，69.6;H，5.7;F，3.25;N，7.3;
理論值C，69.6;H，5.7;F.3.3;N，7.4%。
實(shí)施例61N-[4-[2-[[2-(3，4-二甲氧基苯基)乙基]甲氨基]乙基]苯基]-9，10-二氫-9-氧-4-吖啶甲酰胺將9，10-二氫-9-氧-4-吖啶羧酸(0.76g)與中間體33(e)(1g)偶合，從乙腈中結(jié)晶后，得到標(biāo)題化合物(0.7g)，MP180°。
分析值C，73.5;H，6.1;N，7.9;
C33H33N3O4理論值C，74.0;H，6.2;N，7.8%。
實(shí)施例62N-[4-[4-[[[4-(甲基硫代)苯基]甲基]甲氨基]丁基]苯基]-9，10-二氫-9-氧-4-吖啶甲酰胺將9，10-二氫-9-氧-4-吖啶羧酸(0.8g)與中間體33(j)(1g)偶合，從乙腈中結(jié)晶后，得到標(biāo)題化合物(0.64g)，MP135°。
分析值C，73.7;H，6.2;N，7.9;S，5.7;
C33H33N3O2S理論值C，74.0;H，6.2;N，7.8;S，6.0%。
實(shí)施例63N-[4-[4-[[(4-氟苯基)甲基]甲氨基]丁基]苯基]-9，10-二氫-9-氧-4-吖啶甲酰胺將9，10-二氫-9-氧-4-吖啶羧酸(0.7g)與中間體33(i)(0.86g)偶合，從乙腈中結(jié)晶后，得到標(biāo)題化合物(0.43g)，MP151°。
分析值C，75.9;H，6.0;F，3.7;N，8.25;
C32H30FN3O2理論值C，75.7;H，5.9;F3.7;。
N，8.3%。
實(shí)施例64N-[4-[3-[[(4-甲氧基苯基)甲基]甲氨基]丙基]苯基]-9，10-二氫-9-氧-4-吖啶甲酰胺將9，10-二氫-9-氧-4-吖啶羧酸(0.72g)與中間體33(g)(0.85g)偶合，從異丙醇中結(jié)晶后，得到標(biāo)題化合物(0.64g)，MP155°。
分析值C，76.2;H.6.1;N，7.9;
C32H31N3O3理論值C，76.0;H，6.2;N，8.3%。
實(shí)施例65N-[4-[4-[[2-(4-甲氧基苯基)乙基]甲氨基]丁基]苯基]-9，10-二氫-9-氧-4-吖啶甲酰胺將9，10-二氫-9-氧-4-吖啶羧酸(0.8g)與中間體33(h)(1g)偶合，從乙腈中結(jié)晶后，得到標(biāo)題化合物(0.53g)，MP143°。
分析值C，76.4;H.6.6;N，7.8;
C34H35N3O3理論值C，76.5;H，6.6;N，7.9%。
實(shí)施例66
N-[4-[3-[[2-(3，4-二甲氧基苯基)乙基]甲氨基]丙基]苯基]-9，10-二氫-9-氧-4-吖啶甲酰胺將9，10-二氫-9-氧-4-吖啶羧酸(0.8g)與中間體33(d)(1g)偶合，用乙醚研磨后，得到標(biāo)題化合物(0.88g)，MP114°。
分析值C，74.2;H，6.35;N，7.55;
C34H35N3O4理論值C，74.3;H，6.4;N，7.6%。
實(shí)施例67N-[4-[4-[[2-(3，4-二甲氧基苯基)乙基]甲氨基]丁基]苯基]-9，10-二氫-9-氧-4-吖啶甲酰胺將9，10-二氫-9-氧-4-吖啶羧酸(0.72g)與中間體33(c)(1g)偶合，從乙腈中結(jié)晶后，得到標(biāo)題化合物(0.12g)，MP120°。
分析值C，74.2;H.6.5;N，7.6;
C35H37N3O4理論值C，74.6;H，6.6;N，7.45%。
實(shí)施例68N-[4-[2-[[2-(4-甲氧基苯基)乙基]甲氨基]乙基]苯基]-9，10-二氫-9-氧-4-吖啶甲酰胺將9，10-二氫-9-氧-4-吖啶羧酸(0.8g)與中間體33(k)(0.95g)偶合，從乙腈中結(jié)晶后，得到標(biāo)題化合物(0.4g)，MP179°。
分析值C，76.0;H.6.1;N，8.1;
C32H31N3O3理論值C，76.0;H，6.2;N，8.3%。
實(shí)施例69N-[4-[3-[[(3，4-二甲氧基苯基)甲基]甲氨基]丙基]苯基]-9，10-二氫-9-氧-4-吖啶甲酰胺將9，10-二氫-9-氧-4-吖啶羧酸(0.8g)與中間體33(f)(1g)偶合，從乙腈中結(jié)晶后，得到標(biāo)題化合物(1g)MP112°。
分析值C，74.1;H.6.2;N，7.7;
C33H33N3O4理論值C，74.0;H，6.2;N，7.8%。
實(shí)施例70N-[4-[5-[[(3，4-二甲氧基苯基)甲基]甲氨基]戊基]苯基]-9，10-二氫-9-氧-4-吖啶甲酰胺將9，10-二氫-9-氧-4-吖啶羧酸(0.8g)與中間體33(1)(1.15g)偶合，用乙醚研磨后，得到標(biāo)題化合物(0.41g)，MP110°。
分析值C，74.3;H.6.6;N，7.4;
C35H37N3O4理論值C，74.6;H，6.6;N，7.45%。
實(shí)施例71N-[4-[4-[[2-(3，4-二甲氧基苯基)乙基]甲氨基]丁基]苯基]-9，10-二氫-7-甲氧基-9-氧-4-吖啶甲酰胺將9，10-二氫-7-甲氧基-9-氧-4-吖啶羧酸(1g)與中間體33(c)(1.3g)偶合，從乙醇中結(jié)晶后，得到標(biāo)題化合物(0.85g)，MP155°。
分析值C，72.7;H.6.9;N，7.05;
C36H39N3O5理論值C，72.8;H，6.6;N，7.1%。
實(shí)施例72N-[4-[4-[[(3，4-二甲氧基苯基)甲基]甲氨基]丁基]苯基]-9，10-二氫-5-甲氧基-9-氧-4-吖啶甲酰胺將9，10-二氫-5-甲氧基-9-氧-4-吖啶羧酸(0.8g)與中間體33(a)(0.98g)偶合，從異丙醇中結(jié)晶后，得到標(biāo)題化合物(0.12g)，MP157°。
分析值C，71.9;H，6.4;N，7.2;
C35H37N3O5理論值C，72.5;H，6.4;N，7.25%。
實(shí)施例73N-[4-[3-[[(3，4-二甲氧基苯基)甲基]甲氨基]丙基]苯基]-5-氟-9，10-二氫-9-氧-4-吖啶甲酰胺將5-氟-9，10-二氫-9-氧-4-吖啶羧酸(0.72g)與中間體33(f)(0.9g)偶合，從乙醇中結(jié)晶后，得到標(biāo)題化合物(0.89g)，MP158°。
分析值C，71.9;H，6.1;F，3.25;N，7.7;
C33H32FN3O4理論值C，71.65;H，5.8;F，3.4;N，7.6%。
實(shí)施例74N-[4-[2-[[(3，4-二甲氧基苯基)甲基]甲氨基]乙基]苯基]-5-氟-9，10-二氫-9-氧-4-吖啶甲酰胺將5-氟-9，10-二氫-9-氧-4-吖啶羧酸(1g)與中間體33(b)(1.2g)偶合，從乙醇中結(jié)晶后，得到標(biāo)題化合物(0.78g)，MP175°。
分析值C，69.9;H，5.5;F，3.1;N，7.45;
C32H30FN3O4(0.5H2O)理論值C，70.1;H，5.7;F，3.5;N，7.65%。
實(shí)施例75N-[4-[4-[[(3，4-二甲氧基苯基)甲基]甲氨基]丁基]苯基]-9，10-二氫-5-硝基-9-氧-4-吖啶甲酰胺將9，10-二氫-5-硝基-9-氧-4-吖啶羧酸(0.6g)與中間體33(a)(0.7g)偶合，從乙腈中結(jié)晶后，得到標(biāo)題化合物(0.35g)，MP174°。
分析值C，68.6;H，5.7;N，9.5;
C34H34N4O6理論值C，68.7;H，5.8;N，9.4%。
實(shí)施例76N-[4-[2-[[(3，4-二甲氧基苯基)甲基]甲氨基]乙基]苯基]-9，10-二氫-5-硝基-9-氧-4-吖啶甲酰胺將9，10-二氫-5-硝基-9-氧-4-吖啶羧酸(0.6g)與中間體33(b)(0.63g)偶合，從異丙醇中結(jié)晶后，得到標(biāo)題化合物(0.45g)，MP197°。
分析值C，67.4;H，5.3;N，9.7;
C32H30N4O6理論值C，67.8;H，5.3;N，9.9%。
實(shí)施例77N-[4-[5-[[(3，4-二甲氧基苯基)甲基]甲氨基]戊基]苯基]-5-氟-9，10-二氫-9-氧-4-吖啶甲酰胺將5-氟-9，10-二氫-9-氧-4-吖啶羧酸(0.8g)與中間體33(l)(1g)偶合，從乙腈中結(jié)晶后，得到標(biāo)題化合物(0.29g)，MP130°。
分析值C，71.9;H，6.2;F，3.2;N，7.1;
C35H36FN3O4理論值C，72.3;H，6.2;F，3.3;N，7.2%。
實(shí)施例78N-[4-[4-[[2-(4-甲氧基苯基)乙基]甲氨基]丁基]苯基]-9，10-二氫-5-甲氧基-9-氧-4-吖啶甲酰胺將9，10-二氫-5-甲氧基-9-氧-4-吖啶羧酸(0.8g)，與中間體33(h)(0.93g)偶合，用乙醚研磨后，得到標(biāo)題化合物(0.31g)，MP182°。
分析值C，74.2;H，6.6;N，7.8;
C35H37N3O4理論值C，74.6;H，6.6;N，7.5%。
實(shí)施例79N-[4-[2-[[2-(3，4-二甲氧基苯基)乙基]甲氨基]乙基]苯基]-9，10-二氫-5-甲氧基-9-氧-4-吖啶甲酰胺將9，10-二氫-5-甲氧基-9-氧-4-吖啶羧酸(0.8g)與中間體33(e)(0.94g)偶合，從異丙醇中結(jié)晶后，得到標(biāo)題化合物(0.17g)，MP179°。
分析值C，72.3;H，6.0;N，7.8;
C34H35N3O5理論值C，72.2;H，6.2;N，7.4%。
實(shí)施例80N-[4-[4-[[2-(3，4-二甲氧基苯基)乙基]甲氨基]丁基]苯基]-9，10-二氫-5-甲氧基-9-氧-4-吖啶甲酰胺將9，10-二氫-5-甲氧基-9-氧-4-吖啶羧酸(0.8g)與中間體33(c)(1g)偶合，從異丙醇中結(jié)晶后，得到標(biāo)題化合物(0.12g)，MP170°IR給出信號(hào)1645(CONH)，1620(CO)和3300cm-1(NH)。
實(shí)施例81N-[4-[3-[[(3，4-二甲氧基苯基)甲基]甲氨基]丙基]苯基]-9，10-二氫-5-硝基-9-氧-4-吖啶甲酰胺將9，10-二氫-5-硝基-9-氧-4-吖啶羧酸(0，8g)與中間體33(f)(0.88g)偶合，從異丙醇中結(jié)晶后，得到標(biāo)題化合物(0.29g)，MP192°。
分析值C，67.8;H，5.6;N，9.4;
C33H32N4O6理論值C，68.3;H，5.6;N，9.65%。
實(shí)施例82N-[4-[3-[[(3，4-二甲氧基苯基)甲基]甲氨基]丙基]苯基]-9，10-二氫-5-甲氧基-9-氧-4-吖啶甲酰胺將9，10-二氫-5-甲氧基-9-氧-4-吖啶羧酸(0.8g)與中間體33(f)(0.93g)偶合，從乙醇中結(jié)晶后，得到標(biāo)題化合物(0.27g)，MP180°。
分析值C，72.0;H，6.1;N，7.6;
C34H35N3O5理論值C，72.2;H，6.2;N，7.4%。
實(shí)施例83N-[4-[2-[(苯甲基)乙氨基]乙氧基]苯基]-9，10-二氫-9-氧-4-吖啶甲酰胺將9，10-二氫-9-氧-4-吖啶羧酸(0.8g)與中間體36(i)(0.9g)偶合，從乙醇中結(jié)晶后，得到標(biāo)題化合物(0.34g)，MP157°。
分析值C，75.3;H，5.9;N，8.4;
C31H29N3O3理論值C，75.7;H，5.9;N，8.5%。
實(shí)施例84N-[4-[4-[[(3，4-二甲氧基苯基)甲基]甲氨基]丁基]苯基]-9，10-二氫-10-甲基-9-氧-4-吖啶甲酰胺將9，10-二氫-10-甲基-9-氧-4-吖啶羧酸(0.8g)與中間體33(a)(1.04g)偶合，從異丙醇中結(jié)晶后，得到標(biāo)題化合物(0.65g)，MP142°。IR給出信號(hào)1675(CONH)，1610(CO)和3250cm-1(NH)。
實(shí)施例85N-[4-[2-[[(3，4-二甲氧基苯基)甲基]甲氨基]乙基]苯基]-9，10-二氫-10-甲基-9-氧-4-吖啶甲酰胺將9，10-二氫-10-甲基-9-氧-4-吖啶羧酸(0.87g)與中間體33(b)(1g)偶合，從異丙醇中結(jié)晶后，得到標(biāo)題化合物(0.42g)，MP182°。
分析值C，73.5;H，6.1;N，7.8;
C33H33N3O4
理論值C，74.0;H，6.2;N，7.8%。
實(shí)施例86N-[4-[4-[[(3，4-二甲氧基苯基)甲基]甲氨基]丁基]苯基]-9，10-二氫-7-甲氧基-9-氧-4-吖啶甲酰胺將9，10-二氫-7-甲氧基-9-氧-4-吖啶羧酸(0.8g)與中間體33(a)(0.97g)偶合，從異丙醇中結(jié)晶后，得到標(biāo)題化合物(0.17g)，MP172°。
分析值C，71.5;H，6.4;N，6.9;
C35H37N3O5·0.5H2O理論值C，71.4;H，6.5;N，7.1%。
實(shí)施例87N-[4-[[2-[[(3，4-二甲氧基苯基)甲基]甲氨基]乙基]硫代]苯基]-9，10-二氫-9-氧-4-吖啶甲酰胺將9，10-二氫-9-氧-4-吖啶羧酸(0.7g)與中間體36(d)(1g)偶合，從異丙醇中結(jié)晶后，得到標(biāo)題化合物(0.26g)，MP113°。
分析值C，69.3;H，5.5;N，7.4;S，5.8;
C32H31N3O4S理論值C，69.4;H，5.6;N，7.6;S，5.8%。
實(shí)施例88
N-[4-[[3-[[(3，4-二甲氧基苯基)甲基]甲氨基]丙基]硫代]苯基]-9，10-二氫-5-甲基-9-氧-4-吖啶甲酰胺將9，10-二氫-5-甲基-9-氧-4-吖啶羧酸(0.8g)與中間體38(d)(1.09g)偶合，從乙醇中結(jié)晶后，得到標(biāo)題化合物(50mg)，MP158°。
分析值C，69.4;H，5.9;N，6.9;S，5.6;
C34H35N3O4S·0.5H2O理論值C，69.1;H，6.1;N，7.1;S，5.4%。
實(shí)施例89N-[4-[[3-[[(3，4-二甲氧基苯基)甲基]甲氨基]丙基]硫代]苯基]-9，10-二氫-5-甲氧基-9-氧-4-吖啶甲酰胺將9，10-二氫-5-甲氧基-9-氧-4-吖啶羧酸(1g)與中間體38(d)(1.28g)偶合，從乙腈中結(jié)晶后，得到標(biāo)題化合物(0.37g)，MP184-186°。
分析值C，68.1;H，5.9;N，6.8;S，5.2;
C34H35N3O5S理論值C，68.3;H，5.9;N，7.0;S，5.4%。
實(shí)施例90
N-[4-[[3-[[(3，4-二甲氧基苯基)甲基]甲氨基]丙基]硫代]苯基]-9，10-二氫-5-氟-9-氧-4-吖啶甲酰胺將9，10-二氫-5-氟-9-氧-4-吖啶羧酸(0.9g)與中間體38(d)(1.1g)偶合，從異丙醇中結(jié)晶后，得到標(biāo)題化合物(0.5g)MP120-130°。
分析值C，66.6;H，5.6;F，3.1;N，6.9;S，5.3;
C33H32FN3O4S·0.5H2O理論值C，66.6;H，5.6;F，3.2;N，7.1;S，5.4%。
實(shí)施例91N-[4-[2-[[(3，4-二甲氧基苯基)甲基]甲氨基]乙基]苯基]-9，10-二氫-5-甲基硫代-9-氧-4-吖啶甲酰胺將9，10-二氫-5-甲基硫代-9-氧-4-吖啶羧酸(0.7g)與中間體33(b)(0.74g)偶合，從乙醇中結(jié)晶后，得到標(biāo)題化合物(0.3g)，MP190°。
分析值C，68.5;H，6.1;N，7.2;
C33H33N3O4S·0.5H2O理論值C，68.7;H，5.9;N，7.3%。
實(shí)施例92N-[4-[2-[[(3，4-二甲氧基苯基)甲基]甲氨基]乙基]苯基]-9，10-二氫-5-甲基-9-氧-4-吖啶甲酰胺將9，10-二氫-5-甲基-9-氧-4-吖啶羧酸(1.27g)與中間體33(b)(1.5g)偶合，從異丙醇/二異丙基醚結(jié)晶后，得到標(biāo)題化合物(0.3g)，MP119°。
分析值C，73.5;H，6.2;N，7.6;
C33H33N3O4理論值C，74.0;H，6.2;N，7.8%。
實(shí)施例93N-[4-[3-[[(3，4-二甲氧基苯基)甲基]甲氨基]丙氧基]苯基]-9，10-二氫-5-甲基-9-氧-4-吖啶甲酰胺將9，10-二氫-5-甲基-9-氧-4-吖啶羧酸(1g)與中間體38(c)(1.3g)偶合，從異丙醇結(jié)晶后，得到標(biāo)題化合物(0.9g)，MP160°。
分析值C，72.3;H，6.3;N，7.5;
C34H35N3O5理論值C，72.2;H，6.3;N，7.5%。
實(shí)施例94N-[4-[2-[[(3，4-二甲氧基苯基)甲基]甲氨基]乙氨基]苯基]-9，10-二氫-5-甲氧基-9-氧-4-吖啶甲酰胺將9，10-二氫-5-甲氧基-9-氧-4-吖啶羧酸(1.4g)與中間體43(1.4g)偶合，從異丙醇中結(jié)晶后，得到標(biāo)題化合物(0.2g);MP196°。
分析值C，69.8;H，6.3;N，10.0;
C33H34N4O5理論值C，69.9;H，6.1;N，9.9%。
實(shí)施例95N-[4-[2-[[(3，4-二甲氧苯基)甲基]甲氨基]乙基]苯基]-9，10-二氫-5，8-二甲氧基-9-氧-4-吖啶甲酰胺將9，10-二氫-5，8-二甲氧基-9-氧-4-吖啶羧酸(0.8g)與中間體33(b)(0.67g)偶合，從乙醇中結(jié)晶后，得到標(biāo)題化合物(0.15g)，MP196°。
分析值C，68.99;H，5.76;N，7.18;
C34H35N3O6，0.5H2O理論值C，69.13;H，6.14;N，7.11%。
實(shí)施例96N-[4-[2-[[(3，4-二甲氧基苯基)甲基]甲氨基]乙基]苯基]-9，10-二氫-5，7-二甲氧基-9-氧-4-吖啶甲酰胺將中間體44(1.4g)與中間體33(b)(1.2g)偶合，從乙醇中結(jié)晶后，得到標(biāo)題化合物(0.25g)。
MP＞260°。
分析值C，70.09;H，6.35;N，7.01;
C34H35N3O6理論值C，70.20;H，6.06;N，7.22%。
實(shí)施例97
N-[4-[2-[[(3，4-二甲氧基苯基)甲基]甲氨基]乙基]苯基]-9，10-二氫-6，7，8-三甲氧基-9-氧-4-吖啶甲酰胺將中間體45(0.6g)與中間體33(b)(0.6g)偶合，從異丙醇中結(jié)晶后，得到標(biāo)題化合物(0.4g)，MP158°。
分析值C，68.69;H，6.32;N，6.40;
C35H37N3O7理論值C，68.72;H，6.10;N，6.87%。
實(shí)施例98N-[4-[3-[[(3，4-二甲氧基苯基)甲基]氨基]丙氧基]苯基]-9，10-二氫-9-氧-4-吖啶甲酰胺將中間體40(0.5g)和3，4-二甲氧基苯甲胺(0.5g)的混合物在140°加熱1h。然后加水，并將混合物用二氯甲烷萃取。干燥有機(jī)相并蒸發(fā)得到一種固體。將其用柱色譜法純化，用二氯甲烷/甲醇(9∶1)洗脫。將所得固體從苯中結(jié)晶得到標(biāo)題化合物(50mg)，MP138-139°。
分析值C，70.1;H，5.9;N，7.5;
C32H31N3O5(0.5H2O)理論值C，70.3;H，5.9;N，7.7%。
實(shí)施例99N-[4-[4-[4-[[(3，4-二甲氧基苯基]甲基]甲氨基]丁基]苯基]-9，10-二氫-9-氧-4-吖啶甲酰胺草酸鹽將實(shí)施例41(0.55g)和草酸二水合物(0.126g)的乙醇(10ml)溶液煮沸2分鐘。冷卻和刮痕后，出現(xiàn)結(jié)晶。濾出結(jié)晶并干燥得到標(biāo)題化合物(0.55g)，MP155-160°。
分析值C，66.3;H，5.9;N，6.3;
C36H37N3O8(0.5H2O)理論值C，66.6;H，5.9;N，6.4%。
實(shí)施例100N-[4-[4-[[(3，4-二甲氧基苯基)甲基]甲氨基]丁基]苯基]-9，10-二氫-9-氧-4-吖啶甲酰胺馬來(lái)酸鹽將實(shí)施例41(0.55g)和馬來(lái)酸(0.130g)的乙醇(50ml)溶液煮沸2分鐘。冷卻和刮痕后，出現(xiàn)結(jié)晶。濾出結(jié)晶并干燥得到標(biāo)題化合物(0.5g)，MP205°。
分析值C，68.2;H，5.9;N，6.2;
C38H39N3O8理論值C，68.5;H，5.9;N，6.3%。
實(shí)施例101N-[4-[4-[4-[[(3，4-二甲氧基苯基)甲基]甲氨基]丁基]苯基]-9，10-二氫-9-氧-4-吖啶甲酰胺鹽酸鹽將實(shí)施例41(0.55g)的乙醇(50ml)的熱溶液用稍微過(guò)量的鹽酸乙醚溶液處理。然后將溶液濃縮得到一種泡沫，將其用異丙醇研磨得到晶體標(biāo)題化合物(0.4g)，MP165°。
分析值C，67.6;H，6.3;N，7.0;
C34H36ClN3O4·H2O理論值C，67.5;H，6.4;N，7.0%。
實(shí)施例102N-[4-[4-[[(3，4-二甲氧基苯基)甲基]甲氨基]丁基]苯基]-9，10-二氫-9-氧-4-吖啶甲酰胺L+乳酸鹽將實(shí)施例41(0.55g)和L+乳酸(0.95g)的異丙醇(30ml)溶液煮沸2分鐘。冷卻和刮痕后，出現(xiàn)結(jié)晶，濾出結(jié)晶并干燥得到標(biāo)題化合物(0.45g)，MP120°。
分析值C，69.5;H，6.5;N，6.6;
C37H41N3O7理論值C，69.4;H，6.6;N，6.5%。
實(shí)施例103N-[3-[3-[[(3，4-二甲氧基苯基)甲基]甲氨基]丙基]苯基]-5-氟-9，10-二氫-9-氧-4-吖啶甲酰胺草酸鹽將5-氟-9，10-二氫-9-氧-4-吖啶羧酸(1g)和1-羥基苯并三唑(0.63g)的DMF(30ml)的混合物在室溫?cái)嚢?0分鐘。然后加入中間體51(1.23g)的DMF(3.9ml)，接著加入二環(huán)己基碳化二亞胺(0.8g)，并將混合物在室溫?cái)嚢?6h然后過(guò)濾。將濾液真空濃縮，用稀氫氧化鈉溶液處理并用二氯甲烷萃取。合并有機(jī)萃取液，干燥并蒸發(fā)得到一種油，將其用硅膠柱色譜法純化，用二氯甲烷/甲醇(99∶1)洗脫后，得到標(biāo)題化合物(1.1g)，m.p.126°。
分析值C，63.9;H，5.4;F，2.8;N，6.2;
C33H32F1N3O4·C2H2O4(H2O)理論值C，63.5;H，5.5;F，2.9;N，6.3%。
用類似實(shí)施例103的方法制備下列化合物實(shí)施例104N-[3-[3-[[(3，4-二甲氧基苯基)甲基]甲氨基]丙氧基]苯基]-9，10-二氫-5-甲氧基-9-氧-4-吖啶甲酰胺將9，10-二氫-5-甲氧基-9-氧-4-吖啶羧酸(1.5g)與中間體48(b)(1.22g)偶合，從異丙醇中結(jié)晶后，得到固體標(biāo)題化合物(0.47g)，m.p.124°。
分析值C，70.1;H，6.1;N，7.05;
C34H35N3O6理論值C，70.2;H，6.1;N，7.2%。
實(shí)施例105N-[3-[3-[[(3，4-二甲氧基苯基)甲基]甲氨基]丙基]苯基]-9，10-二氫-5-甲氧基-9-氧-4-吖啶甲酰胺草酸鹽將9，10-二氫-5-甲氧基-9-氧-4-吖啶羧酸(1.26g)與中間體51(1.23g)偶合得到標(biāo)題化合物(1.13g)，m.p.112-114°。
分析值C，65.2;H，6.2;N，6.2;
C34H35N3O5·C2H2O4(0.5H2O)理論值C，65.0;H，5.8;N，6.3%。
實(shí)施例106N-[3-[2-[[(3，4-二甲氧基苯基)甲基]甲氨基]乙基]苯基]-5-氟-9，10-二氫-9-氧-4-吖啶甲酰胺富馬酸鹽將5-氟-9，10-二氫-9-氧-4-吖啶羧酸(0.34g)與中間體48(a)(0.4g)偶合得到標(biāo)題化合物(0.3g)，m.p.155°。
實(shí)施例107N-[3-[2-[[(3，4-二甲氧基苯基)甲基]甲氨基]乙基]苯基]-9，10-二氫-5-甲氧基-9-氧-4-吖啶甲酰胺富馬酸鹽將9，10-二氫-5-甲氧基-9-氧-4-吖啶羧酸(0.36g)與中間體48(a)(0.4g)偶合，得到標(biāo)題化合物(0.13g)，m.p.140°。
實(shí)施例108N-[4-[4-[[(3，4-二甲氧基苯基)甲基]甲氨基]丁基]-2-甲氧基苯基]-9，10-二氫-5-甲氧基-9-氧-4-吖啶甲酰胺將9，10-二氫-5-甲氧基-9-氧-4-吖啶羧酸(0.38g)與中間體55(0.5g)偶合，從異丙醇中結(jié)晶后，得到固體標(biāo)題化合物(0.36g)，MP114-115°。
分析值C，70.98;H，6.19;N，6.79;
C36H39N3O6理論值C，70.92;H，6.45;N，6.89%;
實(shí)施例1099，10-二氫-5-甲氧基-9-氧-N-[4-[[2-(1，2，3，4-四氫-6，7-二甲氧基-2-異喹啉基)乙基]氨基]苯基]-4-吖啶甲酰胺將9，10-二氫-5-甲氧基-9-氧-4-吖啶羧酸(0.99)與中間體59(1.2g)偶合，從乙腈中結(jié)晶后，得到標(biāo)題化合物(1.3g)，MP228-234°。
分析值C，69.27;H，5.87;N，9.37;
C34H34N4O5，0.5H2O理論值C，69.48;H，6.00;N，9.50%。
實(shí)施例110N-[4-[2-(2，3-二氫-5，6-二甲氧基-1H-異吲哚-2-基)乙基]苯基]-9，10-二氫-5-甲氧基-9-氧-4-吖啶甲酰胺將9，10-二氫-5-甲氧基-9-氧-4-吖啶羧酸(0.54g)與中間體60(0.6g)偶合，從乙醇中結(jié)晶后，得到標(biāo)題化合物(0.3g)，MP215-225°。NMR包括信號(hào)d2.85(4H，s，N-(CH2)2-Ph);3.7(6H，s，2×OMe);3.8(3H，s，OMe);3.9(4H，s，2×N-CH2-Ph)。
實(shí)施例1119，10-二氫-5，8-二甲氧基-N-[2-甲氧基-4-[3-(1，2，3，4-四氫-6，7-二甲氧基-2-異喹啉基)丙基]苯基]-9-氧-4-吖啶甲酰胺將9，10-二氫-5，8-二甲氧基-9-氧-4-吖啶羧酸(0.7g)與中間體16(a)(0.83g)偶合，從乙醇中結(jié)晶后，得到標(biāo)題化合物(0.1g)，MP140°。
分析值C，67.44;H，5.94;N，6.80;
C37H39N3O7，H2O理論值C，67.77;H，6.30;N，6.40%。
實(shí)施例1129，10-二氫-5-甲氧基-N-[4-[2-(1，2，3，4-四氫-6，7-二甲氧基-2-異喹啉基)-1-羥乙基]苯基]-9-氧-4-吖啶甲酰胺將9，10-二氫-5-甲氧基-9-氧-4-吖啶羧酸(0.49g)與中間體63(0.5g)偶合，從乙腈中結(jié)晶后，得到標(biāo)題化合物(0.8g)，MP160-165°。
分析值C，68.51;H，5.74;N，7.25;
C34N33N3O6，H2O理論值C，68.33;H，5.90;N，7.09%。
實(shí)施例1139，10-二氫-5-甲氧基-9-氧-N-[4-[[[2-(1，2，3，4-四氫-6，7-二甲氧基-2-異喹啉基)乙基]甲氨基]甲基]苯基]-4-吖啶甲酰胺將9，10-二氫-5-甲氧基-9-氧-4-吖啶羧酸(0.53g)與中間體67(0.7g)偶合，從二氯甲烷/乙醚中沉淀，得到標(biāo)題化合物(0.5g)，MP202°。
分析值C，68.68;H，6.27;N，8.52;
C36H38N4O5，1.25H2O理論值C，68.71;H，6.48;N，8.90%。
實(shí)施例114N-[4-[[[2-[[(3，4-二甲氧基苯基)甲基]甲氨基]乙基]甲氨基]甲基]苯基]-9，10-二氫-5-甲氧基-9-氧-4-吖啶甲酰胺將9，10-二氫-5-甲氧基-9-氧-4-吖啶羧酸(1.1g)與中間體70(1.43g)偶合，從甲醇中結(jié)晶后，得到黃色晶體標(biāo)題化合物(0.75g)，MP170°。
分析值C，69.69;H，6.30;N，9.10;
C35H38N4O5，0.5H2O理論值C，69.63;H，6.51;N，9.28%。
實(shí)施例1155-氟-9，10-二氫-N-[2-甲氧基-4-[3-(1，2，3，4-四氫-6，7-二甲氧基-2-異喹啉基)丙基]苯基]-9-氧-4-吖啶甲酰胺將5-氟-9，10-二氫-9-氧-4-吖啶羧酸(0.5g)與中間體16(a)(0.63g)偶合，從乙醇中結(jié)晶后，得到標(biāo)題化合物(0.3g)，MP128°。NMR包括信號(hào)d3.6(3H，s，OMe);3.8(6H，s，2×OMe);9.15(1H，s，NHCO);11.35(1H，s，NH吖啶酮)。
實(shí)施例116
N-[4-[[3-[[(3，4-二甲氧基苯基)甲基]甲氨基]丙基]硫代]苯基]-9，10-二氫-5-(甲基硫代)-9-氧-4-吖啶甲酰胺將9，10-二氫-5-甲基硫代-9-氧-4-吖啶羧酸(0.3g)與中間體38(d)(0.36g)偶合，從甲醇中結(jié)晶后，得到標(biāo)題化合物(0.13g)，MP142°。NMR包括信號(hào)d2.2(3H，s，SMe);2.45(3H，s，NMe);3.7(6H，s，2×OMe)。
實(shí)施例117N-[4-[3-[[(3，4-二甲氧基苯基)甲基]甲氨基]丙基]-2-甲氧基苯基]-9，10-二氫-5-甲基-9-氧-4-吖啶甲酰胺將9，10-二氫-5-甲基-9-氧-4-吖啶羧酸(0.75g)與中間體30(1g)偶合，從甲醇中結(jié)晶后，得到標(biāo)題化合物(0.1g)，MP111°。NMR包括信號(hào)d2.18(3H，s，NCH3);2.55(3H，s，CH3吖啶酮);3.42(2H，s，N-CH2-Ph);3.9(9H，3s，3×OMe)。
實(shí)施例118N-[2-乙氧基-4-[3-(1，2，3，4-四氫-6，7-二甲氧基-2-異喹啉基)丙基]苯基]-5-氟-9，10-二氫-9-氧-4-吖啶甲酰胺將5-氟-9，10-二氫-9-氧-4-吖啶羧酸(1g)與中間體16(b)(0.86g)偶合，從乙腈中結(jié)晶后，得到標(biāo)題化合物(0.4g)，MP200°。NMR包括信號(hào)d1.4(2H，t，CH3-CH2);3.7(6H，s，2×OMe)。
實(shí)施例119N-[4-[4-[[(3，4-二甲氧基苯基)甲基]甲氨基]-2-丁烯基]苯基-9，10-二氫-9-氧-4-吖啶甲酰胺將9，10-二氫-9-氧-4-吖啶羧酸(154mg)與中間體72(210mg)偶合，從乙醇中結(jié)晶后，得到標(biāo)題化合物(80mg)，MP140°。
分析值C，74.17;H，6.08;N，7.61;
C34H33N3O4理論值C，74.55;H，6.07;N，7.67%。
實(shí)施例120N-[4-[3-[[(3，4-二甲氧基苯基)甲基]甲氨基]-1-丙烯基]苯基]-9，10-二氫-5-甲氧基-9-氧-4-吖啶甲酰胺將9，10-二氫-5-甲氧基-9-氧-4-吖啶羧酸(0.95g)與中間體74(1.1g)偶合，從乙醇中結(jié)晶后，得到標(biāo)題化合物(0.7g)，MP200°。
分析值C，72.46;H，6.04;N，7.61;
C34H33N3O5理論值C，72.45;H，5.90;N，7.45%。
實(shí)施例1215-甲氧基-9-氧-N-[4-[2-(1，2，3，4-四氫-6-甲氧基-2-異喹啉基)乙基]苯基]-9，10-二氫-4-吖啶甲酰胺將9，10-二氫-5-甲氧基-9-氧-4-吖啶羧酸(0.5g)與中間體76(0.48g)偶合，從吡啶/水中結(jié)晶后，得到標(biāo)題化合物(0.4g)，MP260°。
分析值C，74.29;H，6.06;N，8.02;
C33H31N3O4理論值C，74.28;H，5.86;N，7.87%。
實(shí)施例1225-氟-9，10-二氫-9-氧-N-[3-[3-(1，2，3，4-四氫-6，7-二甲氧基-2-異喹啉基)丙基]苯基]-4-吖啶甲酰胺將5-氟-9，10-二氫-9-氧-4-吖啶羧酸(1g)與中間體79(1.3g)偶合后，從異丙醇中結(jié)晶后，得到標(biāo)題化合物(0.25g)，MP128°。
分析值C，68.84;H，5.67;F，3.01;N，6.88;
C34H32FN3O4，(1.5H2O)理論值C，68.90;H，5.95;F，3.20;N，7.09%。
實(shí)施例1239，10-二氫-5-甲氧基-9-氧-N-[3-[3-(1，2，3，4-四氫-6，7-二甲氧基-2-異喹啉基)丙基]苯基]-4-吖啶甲酰胺將9，10-二氫-5-甲氧基-9-氧-4-吖啶羧酸(1.2g)與中間體79(1.2g)偶合，從異丙醇中結(jié)晶后，得到標(biāo)題化合物(0.5g)，MP138-140°。
分析值C，70.55;H，6.25;N，7.06;
C35H35N3O5(H2O)理論值C，70.56;H，6.26;N，7.05%。
實(shí)施例124N-[4-[3-[[(3，4-二甲氧基苯基)甲基]甲氨基]-2-羥基丙氧基]苯基]-9，10-二氫-5-甲氧基-9-氧-4-吖啶甲酰胺將9，10-二氫-5-甲氧基-9-氧-4-吖啶羧酸(1g)與中間體81(1.3g)偶合，從異丙醇結(jié)晶后，得到標(biāo)題化合物(0.7g)，MP175°。
分析值C，68.38;H，5.82;N，6.86;
C34H35N3O7理論值C，68.33;H，5.90;N，7.03%。
實(shí)施例1259，10-二氫-5-甲氧基-9-氧-N-[4-[3-[[(3，4，5-三甲氧基苯基)甲基]甲氨基]丙氧基]苯基]-4-吖啶甲酰胺將9，10-二氫-5-甲氧基-9-氧-4-吖啶羧酸(1.5g)與中間體83(1.3g)偶合，從異丙醇結(jié)晶后，得到標(biāo)題化合物(1.3g)，MP186°。
分析值C，68.82;H，6.08;N，6.83;
C35H37N3O7理論值C，68.72;H，6.10;N，6.87%。
實(shí)用性施例1265-氟-9，10-二氫-N-[2-甲氧基-5-[2-(1，2，3，4-四氫-6，7-二甲氧基-2-異喹啉基)乙基]苯基]-9-氧-4-吖啶甲酰胺富馬酸鹽將5-氟-9，10-二氫-9-氧-4-吖啶羧酸(1g)與中間體86(1.2g)偶合得到標(biāo)題化合物(0.5g)，MP166-168°。
分析值C，63.78;H，5.15;N，6.10;
C38H36FN3O9(H2O)理論值C，63.76;H，5.35N，5.87%。
實(shí)施例1279，10-二氫-9-氧-N-[4-[3-(1，2，3，4-四氫-6，7-二甲氧基-2-異喹啉基)丙氧基]苯基]-4-吖啶甲酰胺將9，10-二氫-9-氧-4-吖啶羧酸(0.8g)與中間體88(0.9g)偶合，從乙醇結(jié)晶后，得到標(biāo)題化合物(0.3g)，MP182°。
分析值C，74.88;H，5.81;N，8.16;
C32H29N3O3(0.5H2O)理論值C，74.98;H，5.90;N，8.20%。
實(shí)施例1289，10-二氫-5-甲氧基-9-氧-N-[4-[2-(1，2，3，4-四氫-6，7-二甲氧基-2-異喹啉基)乙基]苯基]-4-吖啶甲酰胺將9，10-二氫-5-甲氧基-9-氧-4-吖啶羧酸(0.7g)與中間體90(0.7g)偶合，從異丙醇中結(jié)晶后，得到標(biāo)題化合物(0.65g)，MP213-216°。
分析值C，73.27;H，5.94;N，7.82;
C33H31N3O4(0.5H2O)理論值C，73.04;H，5.94;N，7.74%。
實(shí)施例1299，10-二氫-5-甲氧基-9-氧-N-[3-[2-(1，2，3，4-四氫-6，7-二甲氧基-2-異喹啉基)乙基]苯基]-4-吖啶甲酰胺將9，10-二氫-5-甲氧基-9-氧-4-吖啶羧酸(0.5g)與中間體92(0.57g)偶合，從異丙醇中結(jié)晶后，得到標(biāo)題化合物(0.15g)，MP152°。
分析值C，71.33;H，5.77;N，7.16;
C34H33N3O5(0.5H2O)理論值C，71.30;H，5.98;N，7.33%。
實(shí)施例1305-氟-9，10-二氫-9-氧-N-[3-[2-(1，2，3，4-四氫-6，7-二甲氧基-2-異喹啉基)乙基]苯基]-4-吖啶甲酰胺將5-氟-9，10-二氫-9-氧-4-吖啶羧酸(0.5g)與中間體92(0.57g)偶合，從異丙醇中結(jié)晶后，得到標(biāo)題化合物(0.35g)，MP178°。
分析值C，70.80;H，5.36;F，3.34;N，7.34;
C33H30FN3O4(0.5H2O)理論值C，70.70;H，5.57;F，3.38;N，7.49%。
實(shí)施例131N-[5-[2-[[(3，4-二甲氧基苯基)甲基]甲氨基]乙基]-2-甲氧基苯基]-5-氟-9，10-二氫-9-氧-4-吖啶甲酰胺富馬酸鹽將5-氟-9，10-二氫-9-氧-4-吖啶羧酸(0.8g)與中間體95(1g)偶合得到標(biāo)題化合物(0.5g)，MP140-142°。
分析值C，62.4;H，5.1;N，5.8;
C37H36FN3O9(1.5H2O)理論值C，62.35;H，5.5;N，5.9%。
實(shí)施例1329，10-二氫-5-甲氧基-9-氧-N-[4-[2-(1，2，3，4-四氫-5，6-二甲氧基-2-異喹啉基)乙基]苯基]-4-吖啶甲酰胺將9，10-二氫-5-甲氧基-9-氧-4-吖啶羧酸(0.19g)與中間體97(0.22g)偶合，從吡啶/水中結(jié)晶后，得到標(biāo)題化合物(0.32g)，MP235-237°。NMR包括信號(hào)d2.6-3.0(8H，m，2×N-(CH2)2-Ar);3.6(2H，s，N-CH2-Ar)，3.75(6H，bs，OCH3)，4，(3H，s，OCH3)，6.5-8.5(12H，m，芳族)。
分析值C，72.38;H，5.80;N，7.41;
C34H33N3O5理論值C，72.45;H，5.90;N，7.45%。
實(shí)施例1339，10-二氫-5-甲氧基-9-氧-N-[4-[2-(1，2，3，4-四氫-6，7，8-三甲氧基-2-異喹啉基)乙基]苯基]-4-吖啶甲酰胺將9，10-二氫-5-甲氧基-9-氧-4-吖啶羧酸(0.26g)與中間體99(0.3g)偶合后，從異丙醇中結(jié)晶后，得到標(biāo)題化合物(0.3g)，MP222-226°。NMR包括信號(hào)d2.4-2.9(8H，m，2×N-(CH2)2-Ar);3.45(2H，s，N-CH2-Ar)，3.7(9H，bs，OCH3)，3.9(3H，s，OCH3)，6.2-8.4(11H，m，芳族)。
分析值C，69.46;H，6.14;N，6.84;
C35H35N3O6(0.5H2O)理論值C，69.75;H，6.02;N，6.97%。
實(shí)施例1345-氨基-N-[4-[4-[[(3，4-二甲氧基苯基)甲基]甲氨基]丁基]苯基]-9，10-二氫-9-氧-4-吖啶甲酰胺將實(shí)施例75(0.15g)的乙醇(40ml)懸浮液在室溫下在10%鈀-碳(70mg)的存在下氫化。當(dāng)氫氣完全被吸收后，將混合物用二氯甲烷(50ml)稀釋。濾除催化劑并將濾液真空濃縮得到黃色固體狀標(biāo)題化合物(85mg)，MP250°。
分析值C，72.38;H，6.69;N，9.06;
C34H36N4O4理論值C，72.31;H，6.42;N，9.92%。
實(shí)施例1359，10-二氫-5-甲氧基-9-氧-N-[4-[2-(1，2，3，4-四氫-6，7-二甲氧基-2-異喹啉基)乙基]苯基]-4-吖啶甲酰胺將二環(huán)己基碳化二亞胺(22.76g)的DMF(50ml)滴加到攪拌著的9，10-二氫-5-甲氧基-9-氧-4-吖啶羧酸(28.9g)和1-羥基苯并三唑水合物(15.66g)的DMF(300ml)混合物中，保持溫度為0°，接著加入中間體101(33.5g)的DMF(150ml)。在0°4小時(shí)和在室溫2天后，過(guò)濾混合物，真空濃縮濾液，并將殘余物溶解在1N氫氧化鈉中，并用二氯甲烷萃取。將有機(jī)相用水洗滌，干燥并蒸發(fā)得到一種固體殘余物。將其溶解在煮沸的吡啶(500ml)中，過(guò)濾分離溶液。將澄清溶液用10ml水稀釋，并將產(chǎn)物冷卻結(jié)晶得到標(biāo)題化合物(52.82g).M.p，215-225°。
NMR包括d2.60-2.95(m，8H，CH2);3.58(s，2H，N-CH2-Ph);3.72(s，6H，OMe);4.05(s，3H，OMe吖啶酮);6.78(2s，2H，Ar，異喹啉);7.20-7.88(m，8H，Ar)，8.48(t，2H，H1和H8吖啶酮);10.60(s，1H，CONH)，12.32(s，1H，NH吖啶酮)。
分析值C，72.07;H，5.96;N，7.35;
C34H33N3O5理論值C，72.45;H，5.90;N，7.45%。
實(shí)施例1369，10-二氫-5-甲氧基-9-氧-N-[4-[2-(1，2，3，4-四氫-6，7-二甲氧基-2-異喹啉基)乙基]苯基]-4-吖啶甲酰胺馬來(lái)酸鹽將實(shí)施例135(100mg)溶解在50ml二氯甲烷和甲醇(1∶1)的混合物中，并加入馬來(lái)酸(22mg)。將混合物煮沸至得到澄清溶液，并將溶液真空濃縮。將殘余物溶解在熱甲醇中并冷卻得到黃色針狀標(biāo)題化合物(90mg)，MP171-187°。
用相同方法制備實(shí)施例135的下列鹽。
富馬酸鹽m.p.170-203°。
琥珀酸鹽m.p.135-143°。
L(+)酒石酸鹽m.p.165-180°。
實(shí)施例1379，10-二氫-5-甲氧基-9-氧-N-[4-[2-(1，2，3，4-四氫-6，7-二甲氧基-2-異喹啉基)乙基]苯基]-4-吖啶甲酰胺鹽酸鹽將實(shí)施例135(100mg)溶解在甲醇和二氯甲烷(4∶1)的混合物中，加入過(guò)量的甲醇的氯化氫。向其中加入乙醚后，回收溶劑化物，并過(guò)濾得到標(biāo)題化合物(約100mg)。MP225。(溶劑逐漸失去后軟化)。
實(shí)施例138
在中國(guó)大田鼠卵巢細(xì)胞中體外MDR抑制劑的細(xì)胞毒性。
從Dr V Ling，Princess Margaret Hospital，Toronto Canada獲得抗多種藥物的中國(guó)大田鼠卵巢(CHO)細(xì)胞系CHRC5，并將其作為固定錨基單層細(xì)胞(anchorage-dependent monolayers)保存在填加有胸腺嘧啶核甙，腺苷，10%牛胎血清，2mML-谷氨酰胺(流動(dòng))，100單位/ml青霉素和100mg/ml鏈霉素的95%的空氣和5%二氧化碳潤(rùn)濕空氣里的最小量基礎(chǔ)培養(yǎng)基中。將細(xì)胞用EDTA分離后放入培養(yǎng)瓶中一星期兩次傳代。
將CHRC5細(xì)胞種在密度為104細(xì)胞/孔的微量滴定盤中。24小時(shí)后，除去培養(yǎng)基，接著用0.1ml含有連續(xù)的2倍稀釋度的MDR抑制劑的新鮮培養(yǎng)基代替。如此從1250-20nM的順序依次以兩倍稀釋度一式兩份地測(cè)定每個(gè)MDR抑制劑。用每一列的最后一個(gè)孔證明在沒(méi)有阿霉素存在下，MDR在最大劑量時(shí)沒(méi)有毒性。在每個(gè)微量滴定盤上對(duì)其它控制條件予以測(cè)定單獨(dú)細(xì)胞(1個(gè)孔)，單獨(dú)阿霉素(7個(gè)孔)，乙胺碘呋酮(2倍稀釋度的范圍起始值為5mM;每次2個(gè)孔)。加入0.1ml的10mg/ml的阿霉素溶液。72小時(shí)培養(yǎng)后，通過(guò)3-[4，5-二甲基噻唑-2-基]-2，5-二苯基四唑鎓溴化物(MTT Sigma)還原為深藍(lán)色甲
產(chǎn)物測(cè)定細(xì)胞存活性。特別地，將在磷酸緩沖鹽水中制備20ml的5mg/ml MTT溶液加到每個(gè)孔中。在37°培養(yǎng)4小時(shí)后，吸出培養(yǎng)基并用0.1ml二甲亞砜代替。劇烈攪拌后，以光學(xué)密度在550nM測(cè)定所形成的甲
產(chǎn)物的量。該吸光度與每個(gè)孔中的存活細(xì)胞的數(shù)量直接相關(guān)。
細(xì)胞毒性計(jì)算以每種條件下兩個(gè)孔的平均值得到。測(cè)定每個(gè)MDR抑制劑濃度-其給出有關(guān)用單獨(dú)阿霉素處理的細(xì)胞光學(xué)密度的50%降低，從而得到EC50值。
結(jié)果在上述實(shí)驗(yàn)中，在上文特定實(shí)施例的化合物中給出在范圍為0.018-0.72nM的EC50值。例如實(shí)施例I化合物0.02mM/EC50值，至少比原型MDR抑制劑包括乙胺碘呋酮(EC503mM)和戊脈安(3mM)的效力大100倍。
對(duì)小鼠用實(shí)施例1化合物的單劑量達(dá)到300mg/Kg口服給藥沒(méi)有產(chǎn)生明顯的毒性效果。
根據(jù)本發(fā)明列出藥物組合物的實(shí)例。在下文所用術(shù)語(yǔ)“活性成分”是指本發(fā)明中一種化合物，也可以是實(shí)施例1的化合物。
實(shí)施例A-口服片劑每片(mg)活性成分50.0微晶纖維素110.0乳糖67.5淀粉甘醇酸鈉20.0硬脂酸鎂2.5總量250.0將藥物用1個(gè)250mm篩子篩，然后將5種粉末在混合器中充分混合，并在壓片機(jī)中用一個(gè)3/8時(shí)標(biāo)準(zhǔn)凹型孔模上壓片。
實(shí)施例B-口服膠囊每個(gè)膠囊(mg)
活性成分50.0微晶纖維素66.5乳糖USP66.5淀粉甘醇酸鈉15.0硬脂酸鎂2.0總量200.0將藥物用一個(gè)250nM篩子篩，然后將5種粉末在一個(gè)混合器中充分混合，并在膠囊填充機(jī)中裝入No2硬明膠膠囊殼中。
實(shí)施例C-靜脈給藥注射劑(10ml中10mg)%W/W活性成分0.1癌化學(xué)治療劑根據(jù)需要注射水至100.0稀鹽酸至PH3.0將活性成分(和其中適當(dāng)?shù)陌┗瘜W(xué)治療劑)與注射用水混合溶解，慢慢加入酸直到PH為3.0。將溶液用氮?dú)鈬婌F并通過(guò)一個(gè)孔徑為0.22微米的滅菌過(guò)濾器進(jìn)行滅菌過(guò)濾。在無(wú)菌條件下，將無(wú)菌溶液注入無(wú)菌針劑瓶中并將針劑瓶熔化封口。
實(shí)施例D-口服糖漿%W/W活性成分2.0癌化學(xué)治療劑根據(jù)需要稀鹽酸至PH3.0山梨糖溶液60v/v香料根據(jù)需要蒸餾水至100將活性成分(和其中適當(dāng)癌化學(xué)治療劑)溶解在一些水中。同時(shí)攪拌，緩慢加入鹽酸直到PH為3.0。加入山梨糖，香料和其余的水。并將PH重新調(diào)至3.0。用一個(gè)合適的過(guò)濾填料將糖漿過(guò)濾澄清。
權(quán)利要求
1.式(Ⅰ)化合物和其鹽和溶劑化物
其中R0代表氫原子或鹵原子或C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷基硫代、氨基或硝基；P代表1；或當(dāng)R0代表C1-4烷氧基時(shí)，P可以代表2或3；R1代表氫原子或鹵原子或C1-4烷基、C1-4烷氧基或C1-4烷基硫代基；R2代表氫原子或C1-4烷基；A代表氧原子或硫原子、鍵或(CH2)lNR9基團(tuán)(這里l代表0或1和R9代表氫原子或甲基；B代表任意被羥基取代的C1-4亞烷基鏈；當(dāng)A代表氧原子或硫原子或(CH2)lNR9基時(shí)除去羥基和部分A不連在同一個(gè)碳原子上；或當(dāng)A代表鏈時(shí)，B也可以代表C1-4亞烷基鏈；R3代表氫原子或C1-4烷基；m代表1或2；R4代表氫原子或鹵原子，或C1-4烷基、C1-4烷氧基或C1-4烷基硫代基；R5代表氫原子或C1-4烷氧基；R6代表氫原子或C1-4烷基或C1-4烷氧基；R7代表氫原子或R3和R7在一起形成-(CH2)n-基團(tuán)，其中n代表1或2；R8代表氫原子或C1-4烷氧基團(tuán)；如下基團(tuán)
是連在與甲酰胺取代基有關(guān)的苯環(huán)3位或4位上，條件是當(dāng)基團(tuán)連在苯環(huán)3位時(shí)，R6必須連在苯環(huán)6位上。
2.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其中R0代表氫原子或氟原子，或C1-4烷氧基、C1-4烷基或C1-4烷基硫代基和R1代表氫原子。
3.根據(jù)權(quán)利要求1或根據(jù)權(quán)利要求2的化合物，其中R0是位于吖啶酮分子的5位上。
4.根據(jù)前面任一個(gè)權(quán)利要求的化合物，其中R2代表氫原子。
5.根據(jù)前面任一個(gè)權(quán)利要求的化合物，其中R4和R5分別代表C1-4烷氧基和R8代表氫原子。
6.根據(jù)前面任一個(gè)權(quán)利要求的化合物，其中m代表1，R3和R7在一起形成-(CH2)2-基團(tuán)。
7.式(Ⅰa)化合物及其生理上可接受的鹽和溶劑化物
其中R0代表氫原子或鹵原子或C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷基硫代或硝基;R1代表氫原子或鹵原子或C1-4烷基、C1-4烷氧基或C1-4烷基硫代基;R2代表氫原子或C1-4烷基;A代表氧原子或硫原子或鍵;B代表末取代的C1-4亞烷基鏈;R4和R5分別代表C1-4烷氧基。
8.根據(jù)權(quán)利要求7的化合物，其中R0代表氫原子或氟原子或C1-4烷氧基或C1-4烷基，R1和R2分別代表氫原子，R4和R5分別代表C1-4烷氧基。
9.根據(jù)權(quán)利要求8的化合物，其中R0位于吖啶酮分子的5位上。
10.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，該化合物為9，10-二氫-5-甲氧基-9-氧-N-[4-[2-(1，2，3，4-四氫-6，7-二甲氧基-2-異喹啉基)乙基]苯基]-4-吖啶甲酰胺及其生理上可接受的鹽和溶劑化物。
11.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物選自9，10-二氫-5-甲氧基-9-氧代-N-[4-[[3-(1，2，3，4-四氫-6，7-二甲氧基-2-異喹啉基)丙基]硫代]苯基]-4-吖啶甲酰胺;5-氟-9，10-二氫-9-氧代-N-[4-[[3-(1，2，3，4-四氫-6，7-二甲氧基-2-異喹啉基)丙基]硫代]苯基]-4-吖啶甲酰胺;9，10-二氫-5-甲氧基-9-氧代-N-[4-[3-(1，2，3，4-四氫-6，7-二甲氧基-2-異喹啉基)丙氧基]苯基]-4-吖啶甲酰胺;9，10-二氫-5-甲基-9-氧代-N-[4-[[3-(1，2，3，4-四氫-6，7-二甲氧基-2-異喹啉基)丙基]硫代]苯基]-4-吖啶甲酰胺;9，10-二氫-5-甲氧基-N-[2-甲氧基-4-[3-(1，2，3，4-四氫-6，7-二甲氧基-2-異喹啉基)丙基]苯基]-9-氧代-4-吖啶甲酰胺;9，10-二氫-N-[2-甲氧基-4-[3-(1，2，3，4-四氫-6，7-二甲氧基-2-異喹啉基)丙基]苯基]-5-甲基-9-氧代-4-吖啶甲酰胺;及其生理上可接受的鹽和溶劑化物。
12.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，選自N-[4-[4-[[(3，4-二甲氧基苯基)甲基]甲氨基]丁基]苯基]-9，10-二氫-9-氧代-4-吖啶甲酰胺;N-[4-[2-[[(3，4-二甲氧基苯基)甲基]甲氨基]乙基]苯基]-9，10-二氫-9-氧代-4-吖啶甲酰胺;N-[4-[4-[[(3，4-二甲氧基苯基)甲基]甲氨基]丁基]苯基]-5-氟-9，10-二氫-9-氧代-4-吖啶甲酰胺;N-[4-[2-[[(3，4-二甲氧基苯基)甲基]甲氨基]乙基]苯基]-9，10-二氫-5-甲氧基-9-氧代-4-吖啶甲酰胺;N-[4-[3-[[(3，4-二甲氧基苯基)甲基]甲氨基]丙基]苯基]-5-氟-9，10-二氫-9-氧代-4-吖啶甲酰胺;N-[4-[2-[[(3，4-二甲氧基苯基)甲基]甲氨基]乙基]苯基]-5-氟-9，10-二氫-9-氧代-4-吖啶甲酰胺;N-[4-[[3-[[(3，4-二甲氧基苯基)甲基]甲氨基]丙基]硫代]苯基]-9，10-二氫-5-甲氧基-9-氧代-4-吖啶甲酰胺;N-[4-[[3-[[(3，4-二甲氧基苯基)甲基]甲氨基]丙基]硫代]苯基]-9，10-二氫-9-氧代-4-吖啶甲酰胺;N-[4-[4-[[(3，4-二甲氧基苯基)甲基]甲氨基]丁基]苯基]-9，10-二氫-5-甲氧基-9-氧代-4-吖啶甲酰胺;N-[4-[3-[[2-(3，4-二甲氧基苯基)乙基]甲氨基]丙基]苯基]-9，10-二氫-9-氧代-4-吖啶甲酰胺;N-[4-[2-[[2-(3，4-二甲氧基苯基)乙基]甲氨基]乙氧基]苯基]-9，10-二氫-5-甲氧基-9-氧代-4-吖啶甲酰胺;N-[4-[3-[[(3，4-二甲氧基苯基)甲基]甲氨基]丙氧基]苯基]-9，10-二氫-9-氧代-4-吖啶甲酰胺;N-[4-[3-[[(3，4-二甲氧基苯基)甲基]甲氨基]丙氧基]苯基]-5-氟-9，10-二氫-9-氧代-4-吖啶甲酰胺;N-[4-[2-[[2-(3，4-二甲氧基苯基)乙基]甲氨基]乙基]苯基]-9，10-二氫-9-氧代-4-吖啶甲酰胺;N-[4-[5-[[(3，4-二甲氧基苯基)甲基]甲氨基]戊基]苯基]-5-氟-9，10-二氫-9-氧代-4-吖啶甲酰胺;N-[4-[3-[[(3，4-二甲氧基苯基)甲基]甲氨基]丙基]苯基]-9，10-二氫-9-氧代-4-吖啶甲酰胺;N-[4-[2-[[(3，4-二甲氧基苯基)甲基]甲氨基]乙氨基]苯基]-9，10-二氫-5-甲氧基-9-氧代-4-吖啶甲酰胺;N-[4-[[3-[[(3，4-二甲氧基苯基)甲基]甲氨基]丙基]硫代]苯基]-9，10-二氫-5-氟-9-氧代-4-吖啶甲酰胺;N-[4-[2-[[(3，4-二甲氧基苯基)甲基]甲氨基]乙基]苯基]-9，10-二氫-5-甲基硫代-9-氧代-4-吖啶甲酰胺;N-[4-[2-[[(3，4-二甲氧基苯基)甲基]甲氨基]乙基]苯基]-9，10-二氫-5-甲基-9-氧代-4-吖啶甲酰胺;N-[4-[3-[[(3，4-二甲氧基苯基)甲基]甲氨基]丙氧基]苯基]-9，10-二氫-5-甲基-9-氧代-4-吖啶甲酰胺;N-[4-[2-[[2-(3，4-二甲氧基苯基)乙基]甲氨基]乙基]苯基]-9，10-二氫-9-氧代-4-吖啶甲酰胺;N-[4-[4[[2-(3，4-二甲氧基苯基)乙基]甲氨基]丁基]苯基]9，10-二氫-9-氧代-4-吖啶甲酰胺;N-[4-[2-[[2-(4-甲氧基苯基)乙基]甲氨基]乙基]苯基]-9，10-二氫-9-氧代-4-吖啶甲酰胺;N-[4-[2-[[2-(3，4-二甲氧基苯基)乙基]甲氨基]乙氧基]苯基]-9，10-二氫-2-(甲基硫代)-9-氧代-4-吖啶甲酰胺;N-[4-[3-[[2-(3，4-二甲氧基苯基)乙基]甲氨基]丙氧基]苯基]-9，10-二氫-9-氧代-4-吖啶甲酰胺;N-[4-[2-[[2-(4-甲氧基苯基)乙基]甲氨基]乙氧基]苯基]-9，10-二氫-9-氧代-4-吖啶甲酰胺;N-[4-[2-[[(3，4-二甲氧基苯基)甲基]甲氨基]乙氧基]苯基]-9，10-二氫-9-氧代-4-吖啶甲酰胺;N-[4-[3-[[(3，4-二甲氧基苯基)甲基]甲氨基]丙氧基]苯基]-9，10-二氫-5-甲氧基-9-氧代-4-吖啶甲酰胺;N-[4-[[2-(3，4-二甲氧基苯基)甲基]甲氨基]乙基]硫代]苯基]-9，10-二氫-9-氧代-4-吖啶甲酰胺;及其生理上可接受的鹽和溶劑化物。
13.根據(jù)上面的任一個(gè)權(quán)利要求的化合物，用于治療。
14.根據(jù)上面的任一個(gè)權(quán)利要求的化合物，用于治療患癌癥的哺乳動(dòng)物，以提高或增加抗腫瘤藥的效果，或提高或逆轉(zhuǎn)腫瘤對(duì)抗腫瘤藥的敏感性，或逆轉(zhuǎn)或降低腫瘤對(duì)抗腫瘤藥的抵抗性。
15.根據(jù)任一個(gè)權(quán)利要求1到12的化合物的用途，制備藥物以治療患癌癥哺乳動(dòng)物，以提高或增加抗腫瘤藥的效果，或增加或恢復(fù)腫瘤對(duì)抗腫瘤藥的敏感性，或逆轉(zhuǎn)或降低腫瘤對(duì)抗腫瘤藥的抵抗力。
16.治療患癌癥的哺乳動(dòng)物的一種方法，這種方法包括給所述的哺乳動(dòng)物施用按權(quán)利要求1到12任一個(gè)權(quán)利要求中有效量的化合物，以提高或增加抗腫瘤藥的效果，或提高或恢復(fù)腫瘤對(duì)抗腫瘤藥的敏感性，或逆轉(zhuǎn)或降低腫瘤對(duì)抗腫瘤藥的抵抗力。
17.一種藥物組合物，包括按權(quán)利要求1到12任一權(quán)利要求的化合物和一種或多種生理上可接受的載體或賦形劑。
18.一種藥物組合物，包括權(quán)利要求1到12的任一權(quán)利要求的一種有效量化合物，用于治療患癌癥的哺乳動(dòng)物，以提高或增加抗腫瘤藥的效果，或增加或恢復(fù)腫瘤對(duì)抗腫瘤藥的敏感性，或逆轉(zhuǎn)或降低腫瘤對(duì)抗腫瘤藥的抵抗力。
19.根據(jù)權(quán)利要求17或權(quán)利要求18的藥物組合物，包括根據(jù)權(quán)利要求10的一種化合物。
20.根據(jù)權(quán)利要求17到19中任一項(xiàng)的藥物組合物，其形式適合于口服的，頰的，非腸胃的、直腸給藥。
21.根據(jù)權(quán)利要求17到20中的任一項(xiàng)藥物組合物，是單位劑量形式。
22.一種產(chǎn)品，包含根據(jù)權(quán)利要求1到12中的任一種化合物和一種復(fù)合制備的在治療癌癥時(shí)可同時(shí)、分開(kāi)或后續(xù)使用的抗腫瘤藥物。
23.根據(jù)權(quán)利要求1到12的任一個(gè)權(quán)利要求的化合物和一種抗腫瘤藥，用于人或非人動(dòng)物體內(nèi)以治療癌癥。
24.根據(jù)權(quán)利要求14到23(除權(quán)利要求17)中任一項(xiàng)權(quán)利要求的產(chǎn)品或方法，其中抗腫瘤藥選自長(zhǎng)春花 生物鹼、蒽環(huán)類抗菌素，紫極醇和其衍生物，鬼臼毒素，絲蒽酮，放線菌素，秋水仙鹼、短桿菌肽D、胺苯吖啶或任何藥物-具有與以稱之為顯型MDR為特征的上述藥物的交互抵抗力。
25.制備根據(jù)權(quán)利要求1的化合物的方法，其中包括(A)在偶合試劑存在下，式(Ⅱ)化合物與式(Ⅲ)化合物反應(yīng)，
或(B)在酸受體存在下，式(Ⅳ)化合物與式(Ⅴ)化合物或其鹽進(jìn)行反應(yīng);
(其中Q代表鹵原子)
在方法(A)或(B)之后，以任意步驟進(jìn)行成鹽反應(yīng)。
26.根據(jù)大體上如上所述權(quán)利要求1到12的任一個(gè)中的化合物。
27.根據(jù)大體上如上所述的權(quán)利要求17-21的任一個(gè)中的組合物。
全文摘要
這里提供通式(I)的化合物和及其鹽和溶劑化物。其中R新穎的式(I)化合物可以抗多種藥物的癌細(xì)胞對(duì)化療制劑產(chǎn)生致敏作用，可以是用于治療，特別是提高或增加抗腫瘤藥效果的制劑。
文檔編號(hào)C07DGK1081181SQ9210952
公開(kāi)日1994年1月26日 申請(qǐng)日期1992年7月10日 優(yōu)先權(quán)日1991年1月11日
發(fā)明者B·A·迪邁特, N·多迪 申請(qǐng)人:格拉克索實(shí)驗(yàn)室有限公司