專利名稱：：新苯并二氮衍生物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明涉及醫(yī)藥領(lǐng)域中具有CCK-B受體拮抗作用和/或促胃液素受體拮抗體作用的新苯并二氮衍生物及其制備方法。關(guān)于苯并二氮衍生物，以開發(fā)作用于苯并二氮受體的中樞神經(jīng)系統(tǒng)藥物(抗精神病藥)為目的，已進行了為數(shù)眾多的合成研究。最近，報導(dǎo)了一部分顯示CCK-A(縮膽囊素-A)受體拮抗作用以及CCK-B(縮膽囊素-B)受體拮抗作用的苯并二氮衍生物，而且，據(jù)報道，CCK-B受體拮抗作用強于CCK-A受體拮抗作用的該化合物抑制由五肽促胃液素刺激所致的胃酸分泌(Eur.J.Pharmacol.，162，273-280，1989)。本發(fā)明者在苯并二氮衍生物的合成研究中，發(fā)現(xiàn)了對苯并二氮受體親和性低、不顯示基于苯并二氮受體的顯著的中樞神經(jīng)系統(tǒng)作用、而且具有強力的CCK-B受體拮抗作用和/或促胃液素受體拮抗作用的新苯并二氮衍生物，完成了本發(fā)明。作為具有CCK-B拮抗作用的苯并二氮衍生物，已知有美國專利U.S4，820，834所示的衍生物，但本發(fā)明化合物是具有如下特征的新化合物，即在其化學結(jié)構(gòu)上它的苯并二氮的1位取代基明顯不同，而且在藥理作用上，它具有更強且選擇性(即苯并二氮受體及CCK-A受體作用弱)的CCK-B受體拮抗作用和/或促胃液素拮抗作用。本發(fā)明涉及一般式(Ⅰ)所示的新苯并二氮衍生物(式中R1可被取代的烯丙基或者5元單環(huán)、6元單環(huán)或5元-6元連環(huán)的芳香族雜環(huán)。R2可被取代的烯丙基)。以下進一步說明本發(fā)明化合物。上述一般式(Ⅰ)中的“芳基”，諸如苯基、茚基及萘基等。這些芳基可有取代基。作為取代基的例子，可有低級烷基、低級烷氧基以及鹵素原子等。此外，低級烷基是碳原子數(shù)為1-6的直鏈狀或者支鏈狀的碳氫鏈，具代表性的是甲基、乙基、丙基、正丁基、正芐基、異丙基、仲丁基等。而低級烷氧基是具有上述低級烷基的烷氧基，如甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、正丁氧基等。鹵素原子為諸如氟原子、氯原子或溴原子。其次，“5元單環(huán)、6元單環(huán)或者5元-6元連環(huán)的芳香族雜環(huán)”可為噻吩環(huán)、呋喃環(huán)、吡咯環(huán)、噻唑環(huán)、噁唑環(huán)、咪唑環(huán)、吡啶環(huán)、苯并噻吩環(huán)、苯并呋喃環(huán)、吲哚環(huán)等。另外，本發(fā)明化合物具有不規(guī)則碳原子，因而存在異構(gòu)體。而且，本發(fā)明化合物和酸形成鹽。這些鹽可為諸如鹽酸鹽、硫酸鹽、醋酸鹽等無機酸或者有機酸的鹽。本發(fā)明化合物及其鹽，可利用其基本骨架或取代基種類的特征，適用多種合成法進行合成制備，以下，舉例說明其代表性的制備法。(式中，R1與R2如前所示)。本發(fā)明化合物(Ⅰ)可由一般式(Ⅱ)所示的氨基化合物和一般式(Ⅲ)所示的異氰酸酯化合物反應(yīng)而得。異氰酸酯化合物通常采用相對于氨基化合物的等摩爾量。此反應(yīng)通常于室溫下，在N，N-二甲基甲酰胺、吡啶、苯、甲苯、二噁烷、四氫呋喃、乙醚、氯仿、二氯甲烷、二氯乙烷、正己烷等對反應(yīng)惰性的溶劑中進行。反應(yīng)生成物的分離精制可采用濃縮、重結(jié)晶、萃取等通常的操作。為形成化學當量或過量的鹽，可將此反應(yīng)生成物與酸反應(yīng)，以各種鹽的形式加以分離。本發(fā)明化合物具有強力且選擇性的CCK-B受體拮抗作用及抑制五肽促胃液素刺激胃酸分泌的作用。以下是這些作用的測定方法。與CCK-B受體的結(jié)合作用SD大鼠約100只，于無麻醉下斷頭后迅速摘取全腦。加入10倍量的0.32M蔗糖水溶液，用塔夫綸玻璃勻漿器勻化。用冷卻離心機離心分離勻漿(900g×10min)，其上清液再次離心分離(11500g×15min)。將得到的沉淀懸浮于0.08%TritonX-100、50mMTris-HCl緩沖液(pH7.4)中。此懸浮液放置30分鐘后，再次于11500g離心分離15分鐘，其沉淀用5mM及50mMTris-HCl緩沖液經(jīng)離心分離操作，洗滌兩次。其沉淀懸浮于50mMTris-HCl緩沖液，于-80℃下凍結(jié)保存，作為膜標品。膜標品室溫融解后，用10mMHEPES緩沖液(130mMNaCl，5mMMgCl2，1mMEGTA，0.25mg/ml桿菌肽，pH6.5)稀釋，在[125Ⅰ]BH·CCK-B存在下，于25℃下培育120分鐘后，用抽濾法進行B/F分離。非特異性結(jié)合在1μM的CCK-B存在下進行測定。結(jié)合于受體上的標記配基的量用γ-計數(shù)器計測，標記配基在受體上的最大結(jié)合量以100%計，從被檢藥的結(jié)合競爭曲線求得Ki(CCK-B)值。本發(fā)明化合物的Ki值是0.03-10nM。以下為具體實例。對五肽促胃液素刺激所致胃酸分泌的抑制作用用套管插入烏拉坦(1.25g/kg腹腔內(nèi)給藥)麻醉大鼠的氣管后，剖腹，暴露胃、十二指腸。噴門結(jié)扎后，在前胃部安置聚乙烯套管裝置。再在十二指腸處施行小切開，從切開部向胃內(nèi)方向插入聚乙烯制套管。結(jié)扎幽門部以固定套管。以3ml/min的速度，自前胃部向幽門方向灌流生理鹽水(調(diào)整pH至7.0)。用pH-Start(東亞電波工業(yè)制造，AUT-201)連續(xù)滴定灌流液，以測定胃酸分泌。連續(xù)滴定是將滴定終點作pH7.0計、用25mM氫氧化鈉溶液進行滴定。求得每10分鐘的胃酸分析(μEq/10分鐘)結(jié)果。靜脈內(nèi)給予五肽促胃液素(15μg/k/g/小時)。五肽促胃液素注入后酸分泌亢進，在注入60分鐘時達最大值并趨穩(wěn)定。其后，靜脈內(nèi)給予被檢藥，測定胃酸分泌、將五肽促胃液素注入后的最大值作為100%計，從被檢藥給予后的胃酸分泌量求得抑50%所需的用量，即ED50值。本試驗所用的大鼠系Wistar大鼠和SD大鼠兩種動物，以下僅例示SD大鼠的實例。和大鼠CCK-A受體結(jié)合作用比較的CCK-B受體選擇性用20倍量的50mMTris-HCl緩沖液(pH7.7)，用Polytron型勻漿器勻化SD大鼠的胰臟，將勻漿用超速離心機以50000g×10分鐘離心2次。所得的沉淀懸浮于40倍量的50mMTris-HCl緩沖液(0.2%BSA、5mMMgCl2、0.1mg/ml桿菌肽、5mMDTT，pH7.7)，于-80℃下凍結(jié)保存，作為膜標品。室溫融解膜標品后，用緩沖液稀釋10倍，在[3H]L-364，718存在下，經(jīng)37℃、30分鐘培育后，用吸濾法進行B/F分離。在1μM的L-364，718的存在下測定非特異性結(jié)合。結(jié)合于受體的標記配基的量用液體閃爍計數(shù)器計測。標記配基的受體最大結(jié)合量以100%計，由被檢藥的結(jié)合競爭曲線求得Ki(CCK-A)值。CCK-A受體拮抗作用強的情況下可有膽汁郁滯和膽石等副作用，為此，希望是選擇性的CCK-B受體拮抗劑。從上述試驗可算出本發(fā)明化合物的Ki(CCK-A)/Ki(CCK-B)值，此值越大，意味著CCK-B受體選擇性越高。上述試驗顯示了與U.S4，820，834實施例281記載的化合物同等的乃至更高的CCK-B選擇性。例如，本發(fā)明化合物顯示了是US4，820，834實施例281記載的化合物的CCK-B受體選擇性的186倍、是實施例2的化合物的1733倍、是實施例7的化合物的864倍的極其高的CCK-B受體選擇性。與苯并二氮受體的結(jié)合本發(fā)明化合物與苯并二氮受體的結(jié)合作用是極其弱的。例如，US4，820，834實施例281記載的化合物的IC50值是1.2μM(Eur.J.Pharmacol.，162，273-280，1989)，但實施例16記載的化合物即使在10μM也完全未顯示結(jié)合作用。本發(fā)明化合物毒性低，適于醫(yī)藥使用。例如，在SD大鼠的試驗中，口服時即使100mg/kg也未見嚴重副作用。從以上的實驗可知本發(fā)明化合物具有CCK-B受體拮抗作用及抑制五肽促胃液素刺激胃酸分泌的作用，故對涉及CCK-B受體及促胃液素受體的疾病的治療及預(yù)防是有用的。作為這類疾病的例子，可有胃潰瘍、十二指腸潰瘍、胃炎、逆流性食道炎、Zollinger-Blliso綜合癥、促胃液素敏感性胰等消化系統(tǒng)疾病和食欲調(diào)節(jié)系統(tǒng)的障礙、疼痛、不安等中樞神經(jīng)系統(tǒng)的障礙等。本發(fā)明化合物及其鹽可制成片劑、散劑、顆粒劑、膠囊、丸劑、液劑、注射劑、栓劑、軟膏、貼敷劑等，可經(jīng)口(包括舌下給藥)或非經(jīng)口給藥。制劑所用的載體和賦形劑可為固體或液體狀的非毒性醫(yī)藥用物質(zhì)，例如，乳糖、硬脂酸鎂、淀粉、滑石粉、明膠、瓊脂、果膠、阿拉伯膠、橄欖油、芝麻油、可可奶油、乙二醇等及其他常用的一些物質(zhì)。本發(fā)明化合物的臨床給藥量宜根據(jù)用藥患者的癥狀、體重、年齡和性別等決定，通常成人每天口服1-1000mg，一次或數(shù)次分服。本發(fā)明實施的最好形態(tài)以下，說明使用本發(fā)明化合物的制劑的調(diào)制例。調(diào)制例(片劑)組成20mg片40mg片實施例16的化合物20mg40mg乳糖73.480玉米淀粉1820羥丙基纖維素45羥甲基纖維素鈣44.2硬脂酸鎂0.60.8合計120mg150mg</table></tables>20mg片劑的配制法將實施例16的化合物100g、乳糖367g、玉米淀粉90g用流動造粒程序裝置(大川原制作所制造)均一混合。再噴霧10%的羥丙基纖維素溶液200g以造粒。干燥后，過20目的篩，加羧甲基纖維素鈣20g、硬脂酸鎂3g，用旋轉(zhuǎn)壓片劑(畑鐵工所制造)，使用7mm×8.4R的臼杵壓成每片120mg的片劑。40mg片劑的配制法將實施例16的化合物140g、乳糖280g、玉米淀粉70g用流動造粒程序裝置(大川原制作所制造)均一混合。再噴霧10%的羥丙基纖維素溶液175g以造粒。干燥后，過20目的篩，加羧甲基纖維素鈣14.7g、硬脂酸鎂2.8g，用旋轉(zhuǎn)壓片機)(畑鐵工所制造)，使用7.5mm×9R的臼杵壓成每片150mg的片劑。下面，舉實施例以更詳細說明本發(fā)明，并且，實施例中使用的原料化合物中，關(guān)于新化合物的，作為參考例展示其制造方法。參考例1(a)在含1，3-二氫-5-苯基-2H-1，4-苯并二氮-2-酮-3.54g、苯甲酰甲基溴10.46g、氯化三癸酰甲胺0.15ml、甲苯60ml的混合液中，于冰冷下加氫氧化鈉9g和水20ml的混合液，于室溫下攪拌6小時，在反應(yīng)液中加水150ml，用甲苯100ml抽提2次，用100ml水共2次、及飽和食鹽水依次洗凈抽出液，用無水硫酸鎂干燥后，減壓蒸去溶劑、殘留物上硅膠柱層板，用醋酸乙酯-正己烷(1∶2)混合液溶出，即得1，3-二氫-1-苯甲酰甲基-5-苯基-2H-1，4-苯并二氮-2-酮4.8g。理化性狀融點131-133℃質(zhì)量分析值EI(m/z)354(M+)核磁共振譜(CDCl3，TMS內(nèi)部標準)δ3.95(1H，d)，4.88(1H，d)，5.14(1H，d)，5.41(1H，d)，7.1-8.1(14H，m)(b)在含1，3-二氫-1-苯甲酰甲基-5-苯基-2H-1，4-苯并二氮-2-酮4.61g、叔丁醇鉀3.65g及甲苯65ml的混合液中，于冰-甲醇浴冷卻下，加入亞硝酸異戊酯2.1ml，攪拌2小時。將反應(yīng)液注入含冰水130ml、醋酸6.5ml、醋酸乙酯130ml的混合液中，攪拌1小時后分層，用醋酸乙酯130ml抽提水層，合并有機層，用水及飽和食鹽水洗滌后，用無水硫酸鎂干燥，減壓除去溶劑。殘留物中加甲苯共沸后，加甲苯20ml，于冰冷下攪拌1小時，濾取析出的結(jié)晶，得1，3-二氫-3-肟基-1-苯甲酰甲基-5-苯基-2H-1，4-苯并二氮-2-酮2.74g。理化性狀融點209-213℃質(zhì)量分析值EI(m/z)383(M+)核磁共振譜(CDCl3+DMSO-d6，TMS內(nèi)部標準)δ5.25(1H，d)，5.51(1H，d)，7.0-8.1(14H，m)，10.6(1H，br)(c)將含1，3-二氫-3-肟基-1-苯甲酰甲基-5-苯基-2H-1，4-苯并二氮-2-酮0.84g、5%釕-碳粉末0.21g及甲醇20ml的混合液在氫氣加壓下(8kg/cm2)，于60℃攪拌一夜。除去反應(yīng)液的催化劑，減壓蒸去溶劑，將殘留物進行硅膠柱層析，用氯仿-甲醇(30∶1)的混合液溶出，得3-氨基-1，3-二氫-1苯甲酰甲基-5-苯基-2H-1，4-苯并二氮-2-酮0.76g。理化性狀質(zhì)量分析值EI(m/z)369(M+)核磁共振譜(CDCl3，TMS內(nèi)部標準)δ2.46(2H，br)，4.65(1H，s)，5.33(2H，s)，7.0-8.1(14H，m)參考例2(實施例2的原料)(a)在含1，3-二氫-5-苯基-2H-1，4-苯并二氮-2-酮12.12g、2-溴代-2′-甲基苯乙酮16.40g、氯化三癸酰甲胺0.27g、甲苯180ml的混合液中，于冰冷下，加含氫氧化鈉29.55g和水60ml的混合液，于室溫下攪拌1.5小時。分取有機層，用甲苯450ml抽提水層。合并有機層，用水150ml共4次及飽和食鹽水依次洗滌，用無水硫酸鎂干燥。將蒸去溶劑所得的沉淀上硅膠柱層析，將醋酸乙酯-正己烷(3∶2-1∶1)混合液的溶出組份用醋酸乙酯-正己烷混合液重結(jié)晶，得1，3-二氫-1-(2′-甲基苯甲酰甲基)-5-苯基-2H-1，4-苯并二氮-2-酮14.78g。理化性狀融點119-121℃質(zhì)量分析值EI(m/z)368(M+)核磁共振譜(CDCl3，TMS內(nèi)部標準)δ2.46(3H，s)，3.93(1H，d)，4.87(1H，d)，5.14(2H，d)，7.05-7.75(13H，m)(b)于-20℃下，在含1.3-二氫-1-(2′-甲基苯甲酰甲基)-5-苯基-2H-1，4-苯并二氮-2-酮14.70g、甲苯205ml的混合液中加叔丁醇鉀11.19g，攪拌20分鐘，在10分鐘內(nèi)滴加亞硝酸異戊醇7.01g，于-20-15℃下攪拌1.5小時。將反應(yīng)液注入含冰水410g、醋酸20ml、醋酸乙酯410ml的混合液中，攪拌1小時后分層，用醋酸乙酯200ml抽提水層。合并有機層，用水、飽和食鹽水依次洗滌，并用無水硫酸鎂干燥。將蒸去溶劑后所得的殘渣用醋酸乙酯-正己烷混合液粉末化，得含少量原料的1，3-二氫-1-(2′-甲基苯甲酰甲基)-3-肟基-5-苯基-2H-1，4-苯并二氮-2-酮12.33g。將這一部分上硅膠柱層析，將醋酸乙酯-正己烷(1∶1)混合液的溶出組分用醋酸乙酯-正己烷混合液重結(jié)晶，得純品。理論性狀融點222-227℃元素分析值(以C24H19N3O3計)C(%)H(%)N(%)理論值72.534.8210.57實驗值72.374.9110.32質(zhì)量分析值EI(m/z)397(M+)核磁共振譜(DMSO，TMS內(nèi)部標準)δ2.33(3H，s)，5.35(2H，s)，7.10-7.90(13H，m)，11.08(1H，s)(c)將含1，3-二氫-1-(2′-甲基苯甲酰甲基)-3-肟基-5-苯基-2H-1，4-苯并二氮-2-酮20.98g、5%釕-碳粉末4.20g及甲醇420ml的混合液在氫氣加壓下(8kg/cm2)于60℃下攪拌23小時。除去反應(yīng)液的催化劑，蒸去溶劑后，在所得的殘渣19.07g中依次加入乙腈285ml、含(土)-苯杏仁酸7.57g的乙腈100ml。在室溫下攪拌1小時后，濾取析出的結(jié)晶，用乙腈65ml洗凈，即得3-氨基-1，3-二氫-1-(2′-甲基苯甲酰甲基)-5-苯基-2H-1，4-苯并二氮-2-酮·苦杏仁酸鹽16.36g。理化性狀融點146-150℃質(zhì)量分析值FAB，Pos(m/z)384(M++1)核磁共振譜(DMSO，TMS內(nèi)部標準)δ2.33(3H，s)，4.64(1H，s)，4.86(1H，s)，5.35(2H，s)，6.22(4H，br)，7.23-7.85(18H，m)將上述所得的苦杏仁酸鹽用二氯甲烷、0.25N氫氧化鈉水溶液處理，即得游離的3-氨基-1，3-二氫-1-(2′-甲基苯甲酰甲基)-5-苯基-2H-1，4-苯并二氮-2-酮。理化性狀質(zhì)量分析值FAB，Pos(m/z)384(M++1)核磁共振譜(CDCl3，TMS內(nèi)部標準)δ2.10((2H，br，s)，2.44(3H，s)，4.62(1H，s)，5.20(2H，s)，7.10-7.69(13H，m)和參考例1和2同樣地，可得下述參考例3-10的化合物參考例3(實施例3的原料)(a)目的化合物1，3-二氫-1-(4′-甲氧基苯甲酰甲基)-5-苯基-2H-1，4-苯并二氮-2-酮(b)目的化合物1，3-二氫-1-(4′-甲氧基苯甲酰甲基)-3-肟基-5-苯基-2H-1，4-苯并二氮-2-酮原料化合物1，3-二氫-1-(4′-甲氧基苯甲酰甲基)-5-苯基-2H-1，4-苯并二氮-2-酮。(c)目的化合物3-氨基-1，3-二氫-1-(4′-甲氧基苯甲酰甲基)-5-苯基-2H-1，4-苯并二氮-2-酮原料化合物1，3-二氫-1-(4′-甲氧基苯甲酰甲基)-3-肟基-5-苯基-2H-1，4-苯并二氮-2-酮理化性狀質(zhì)量分析值EI(m/z)399(M+)核磁共振譜(CDCl3，TMS內(nèi)部標準)δ3.74(3H，s)，5.15(1H，d)，5.29(1H，s)，5.40(1H，d)，6.81(2H，d)，7.0-7.7(9H，m)，7.84(2H，m)參考例4(實施例4的原料)(a)1，3-二氫-1-煙酰甲基-5-苯基-2H-1，4-苯并二氮-2-酮理化性狀融點179-181℃元素分析值(以C22H17N3O2計)C(%)H(%)N(%)理論值74.474.8211.82實驗值74.474.7811.65(b)目的化合物1，3-二氫-1-煙酰甲基-3-肟基-5-苯基-2H-1，4-苯并二氮-2-酮原料化合物1，3-二氫-1-煙酰甲基-5-苯基-1，4-苯并二氮-2-酮(c)目的化合物3-氨基-1，3-二氫-1-煙酰甲基-5-苯基-2H-1，4-苯并二氮-2-酮原料化合物1，3-二氫-1-煙酰甲基-3-肟基-5-苯基-2H-1，4-苯并二氮-2-酮理化性狀質(zhì)量分析值EI(m/z)370(M+)核磁共振譜(CDCl3，TMS內(nèi)部標準)δ2.56(2H，br)，4.67(1H，s)，5.32(2H，s)，7.0-7.8(10H，m)，8.91(1H，dt)，8.73(1H，dd)，9.14(1H，d)參考例5(實施例5的原料)(a)目的化合物1，3-二氫-1-(2′-甲氧基苯甲酰甲基)-5-苯基-2H-1，4-苯并二氮-2-酮(b)目的化合物1，3-二氫-1-(2′-甲氧基苯甲酰甲基)-3-肟基-5-苯基-2H-1，4-苯并二氮-2-酮原料化合物1，3-二氫-1-(2′-甲氧基苯甲酰甲基)-5-苯基-2H-1，4-苯并二氮-2-酮。(c)目的化合物3-氨基-1，3-二氫-1-(2′-甲氧基苯甲酰甲基)-5-苯基-2H-1，4-苯并二氮-2-酮原料化合物1，3-二氫-1-(2′-甲氧基苯甲酰甲基)-3-肟基-5-苯基-2H-1，4-苯并二氮-2-酮理化性狀質(zhì)量分析值EI(m/z)399(M+)核磁共振譜(CDCl3，TMS內(nèi)部標準)δ3.90(3H，s)，4.63(1H，s)，5.11(1H，d)，5.38(1H，d)，6.8-8.0(13H，m)，參考例6(實施例6的原料)(a)目的化合物1，3-二氫-1-(3′-甲基苯甲酰甲基)-5-苯基-2H-1，4-苯并二氮-2-酮(b)目的化合物1，3-二氫-1-(3′-甲基苯甲酰甲基)-3-肟基-5-苯基-2H-1，4-苯并二氮-2-酮原料化合物1，3-二氫-1-(3′-甲基苯甲酰甲基)-5-苯基-2H-1，4-苯并二氮-2-酮。(c)目的化合物3-氨基-1，3-二氫-1-(3′-甲基苯甲酰甲基)-5-苯基-2H-1，4-苯并二氮-2-酮原料化合物1，3-二氫-1-(3′-甲基苯甲酰甲基)-3-肟基-5-苯基-2H-1，4-苯并二氮-2-酮理化性狀質(zhì)量分析值FAB，Pos(m/z)384(M++1)核磁共振譜(CDCl3，TMS內(nèi)部標準)δ2.12(2H，br，s)2.31(3H，s)，4.62(1H，s)，5.30(2H，s)，7.08-7.78(13H，m)參考例7(實施例7的原料)(a)目的化合物1，3-二氫-1-(4′-甲基苯甲酰甲基)-5-苯基-2H-1，4-苯并二氮-2-酮理化性狀質(zhì)量分析值EI(m/z)368(M+)核磁共振譜(CDCl3，TMS內(nèi)部標準)δ2.33(3H，s)，3.93(1H，d)，4.88(1H，d)，5.26(2H，d)，7.06-7.85(13H，m)(b)目的化合物1，3-二氫-1-(4′甲基苯甲酰甲基)-3-肟基-5-苯基-2H-1，4-苯并二氮-2-酮原料化合物1，3-二氫-1-(4′-甲基苯甲酰甲基)-5-苯基-2H-1，4-苯苯并二氮-2-酮理化性狀融點221-224℃元素分析值(以C24H19N3O3計)C(%)H(%)N(%)理論值72.534.8210.57實驗值72.454.9110.39質(zhì)量分析值EI(m/z)397(M+)核磁共振譜(DMSO，TMS內(nèi)部標準)δ2.36(3H，s)，5.52(2H，d)，7.24-7.94(13H，m)，11.07(1H，s)(c)目的化合物3-氨基-1，3-二氫-1-(4′-甲基苯甲酰甲基)-5-苯基-2H-1，4-苯并二氮-2-酮原料化合物1，3-二氫-1-(4′-甲基苯甲酰甲基)-3-肟基-5-苯基-2H-1，4-苯并二氮-2-酮理化性狀質(zhì)量分析值FAB，Pos(m/z)384(M++1)核磁共振譜(CDCl3，TMS內(nèi)部標準)δ2.00(2H，br，s)2.34(3H，s)，4.66(1H，s)，5.34(2H，s)，7.16-7.88(13H，m)，參考例8(實施例8的原料)(a)目的化合物1-(4′-氯代苯甲酰甲基)-1，3-二氫-5-苯基-2H-1，4-苯并二氮-2-酮(b)目的化合物1-(4′-氯代苯甲酰甲基)-1，3-二氫-3-肟基-5-苯基-2H-1，4-苯并二氮-2-酮原料化合物1-(4′-氯代苯甲酰甲基)-1，3-二氫-5-苯基-2H-1，4-苯并二氮-2-酮(c)目的化合物3-氨基-1-(4′-氯代苯甲酰甲基)-1，3-二氫-5-苯基-2H-1，4-苯并二氮-2-酮原料化合物1-(4′-氯代苯甲酰甲基)-1，3-二氫-3-肟基-5-苯基-2H-1，4-苯并二氮-2-酮參考例9(實施例9的原料)(a)目的化合物1-(2′-氯代苯甲酰甲基)-1，3-二氫-5-苯基-2H-1，4-苯并二氮-2-酮(b)目的化合物1-(2′-氯代苯甲酰甲基)-1，3-二氫-3-肟基-5-苯基-2H-1，4-苯并二氮-2-酮原料化合物1-(2′-氯代苯甲酰甲基)-1，3-二氫-5-苯基-2H-1，4-苯并二氮-2-酮(c)目的化合物3-氨基-1-(2′-氯代苯甲酰甲基)-1，3-二氫-5-苯基-2H-1，4-苯并二氮-2-酮原料化合物1-(2′-氯代苯甲酰甲基)-1，3-二氫-3-肟基-5-苯基-2H-1，4-苯并二氮-2-酮理化性狀質(zhì)量分析值EI(m/z)403(M+)核磁共振譜(CDCl3，TMS內(nèi)部標準)δ2.33(2H，br)，4.62(1H，s)，5.09(1H，d)，5.28(1H，d)，7.1-7.8(13H，m)參考例10(實施例10的原料)(a)目的化合物1-(3′-氯代苯甲酰甲基)-1，3-二氫-5-苯基-2H-1，4-苯并二氮-2-酮(b)目的化合物1-(3′-氯代苯甲酰甲基)-1，3-二氫-3-肟基-5-苯基-2H-1，4-苯并二氮-2-酮原料化合物1-(3′-氯代苯甲酰甲基)-1，3-二氫-5-苯基-2H-1，4-苯并二氮-2-酮(c)目的化合物3-氨基-1-(3′-氯代苯甲酰甲基)-1，3-二氫-5-苯基-2H-1，4-苯并二氮-2-酮原料化合物1-(3′-氯代苯甲酰甲基)-1，3-二氫-3-肟基-5-苯基-2H-1，4-苯并二氮-2-酮理化性狀質(zhì)量分析值EI(m/z)403(M+)核磁共振譜(CDCl3，TMS內(nèi)部標準)δ2.85(2H，br)，4.70(1H，s)，5.20(1H，d)，5.43(1H，d)，7.0-8.1(13H，m)參考例11(實施例11的原料)(a)在含1，3-二氫-5-苯基-2H，1，4-苯并二氮-2-酮1.18g、2-溴乙酰噻吩3.6g、氯化三癸酰甲胺0.05ml、甲苯20ml的混合液中，于冰冷下，加10N氫氧化鈉水溶液6ml，于室溫下攪拌5小時。在反應(yīng)液中加水100ml，用甲苯抽提，用水及飽和食鹽水洗凈抽提液，用無水硫酸鎂干燥后減壓蒸去溶劑。殘留物上硅膠柱層析，用氯仿-甲醇(100∶1)混合液溶出，即得1，3-二氫-5-苯基-1-(2-噻吩甲?；?甲基-2H-1，4-苯并二氮-2-酮0.79g。理化性狀質(zhì)量分析值FAB，Pos(m/z)361(M++1)核磁共振譜(CDCl3，TMS內(nèi)部標準)δ3.94(1H，d)，4.88(1H，d)，5.11(1H，d)，5.33(1H，d)，6.95-7.9(12H，m)(b)在含1，3-二氫-5-苯基-1-(2-噻吩甲?；?甲基-2H-1，4-苯并二氮-2-酮0.78g、叔丁醇鉀0.61g、甲苯11ml的混合液中，于冰-甲酸浴冷卻下，加亞硝酸異戊酯0.44ml，攪拌3小時。將反應(yīng)液注入含冰水20ml、醋酸1ml、醋酸乙酯20ml的混合液中，攪拌1小時后分層，用醋酸乙酯20ml抽提水層，合并有機層，用水及飽和食鹽水洗凈，用無水硫酸鎂干燥后減壓蒸去溶劑。殘留物中加甲苯共沸后，加甲苯5ml取其結(jié)晶，即得1，3-二氫-3-肟基-5-苯基-1-(2-噻吩甲酰基)甲基-2H-1，4-苯苯并二氮-2-酮0.43g。理化性狀質(zhì)量分析值EI(m/z)389(M+)核磁共振譜(DMSO-d6，TMS內(nèi)部標準)δ5.27(1H，d)，5.53(1H，d)，7.0-8.3(12H，m)，10.9(1H，br)(c)將含1，3-二氫-3-肟基-5-苯基-1-(2-噻吩甲酰基)甲基-2H-1，4-苯并二氮-2-酮0.4g、5%釕-碳粉末0.15g、甲醇15ml的混合液于氫氣加壓下(8kg/cm2)，于60℃攪拌一夜。除去反應(yīng)液的催化劑、減壓蒸去溶劑，殘留物上硅膠柱層析，用氯仿-甲醇(40∶1)混合液溶出，取得3-氨基-1，3-二氫-5-苯基-1-(2-噻吩甲?；?甲基-2H-1，4-苯并二氮-2-酮0.27g。理化性狀質(zhì)量分析值FAB，Pos(m/z)376(M++1)核磁共振譜(CDCl3，TMS內(nèi)部標準)δ3.0(2H，br)，4.68(1H，s)，5.25(2H，s)，6.9-7.9(12H，m)參考例12(實施例12的原料)(a)將含1，3-二氫-5-苯基-2H-1，4-苯并二氮-2-酮1.18g、氫化鈉0.21g、N，N-二甲基甲酰胺25ml的混合液于室溫下攪拌30分鐘，在反應(yīng)液中緩緩加入1-芐氧羰基-3-溴代乙酰吲哚2.05g，于室溫下攪拌3小時。冷卻反應(yīng)液，加水100ml，用醋酸乙酯-甲苯(2∶1)混合液抽提，用水及飽和食鹽水洗凈抽出液、用無水硫酸鎂干燥后減壓除去溶劑。殘留物上硅膠柱層析，用醋酸乙酯-正己烷(1∶2)混合液溶出，即得1-[(1-芐氧羰基-3-吲哚羰基)甲基]-1，3-二氫-5-苯基-2H-1，4-苯并二氮-2-酮1.4g。理化性狀質(zhì)量分析值EI(m/z)527(M+)核磁共振譜(CDCl3，TMS內(nèi)部標準)δ3.95(1H，d)，4.90(1H，d)，5.16(2H，s)，5.37(2H，s)，7.0-7.8(16H，s)，8.0-8.4(3H，m)(b)在含1-[(1-芐基羰基-3-吲哚羰基)甲基]-1，3-二氫-5-苯基-2H-1，4-苯并二氮-2-酮1.58g、叔丁醇鉀0.84g、甲苯15ml的混合液中，于冰-甲醇溶冷卻下，加入亞硝酸異戊酯0.67ml，攪拌3小時。將反應(yīng)液注入含冰水30ml、醋酸1.5ml、醋酸乙酯30ml的混合液中，攪拌1小時后分層，用醋酸乙酯30ml抽提水層，合并有機層，用水及飽和食鹽洗凈后用無水硫酸鎂干燥，并減壓蒸去溶劑，殘留物中加入甲苯共沸后，加甲苯20ml，取析出的結(jié)晶，即得-1，3-二氫-1-(3-吲哚羰基)甲基-3-肟基-5-苯基-2H-1，4-苯并二氮-2-酮1.21g。理化性狀質(zhì)量分析值EI(m/z)422(M+)核磁共振譜(DMSO-d6，TMS內(nèi)部標準)δ5.27(1H，d)，5.51(1H，d)，7.0-8.3(13H，m)，8.48(1H，d)，11.03(1H，s)，12.09(1H，s)(c)將含1，3-二氫-1-(3-吲哚羰基)甲基-3-肟基-5-苯基-2H-1，4-苯并二氮-2-酮1.18g、5%釕-碳粉末0.3g、甲醇23ml的混合液在氫氣加壓下(8kg/cm2)于60℃攪拌一夜。除去反應(yīng)液的催化劑、減壓蒸去溶劑，殘留物上硅膠柱層析，用氯仿-甲醇(20∶1)混合液溶出，即得3-氨基-1，3-二氫-1-(3-吲哚羰基)甲基-5-苯基-2H-1，4-苯并二氮-2-酮0.38g。理化性狀質(zhì)量分析值FAB，Pos，(m/z)409(M++1)核磁共振譜(DMSO-d6，TMS內(nèi)部標準)δ3.23(2H，br)，4.48(1H，s)，5.17(1H，d)，5.46(1H，d)，7.0-7.8(12H，m)，8.09-8.3(1H，m)8.43(1H，s)，12.0(1H，br)與參考例1或2同樣處理，可得參考例13的化合物。參考例13(實施例13的原料)(a)目的化合物1，3-二氫-1-(3-甲基-2-噻吩甲?；?甲基-5-苯基-2H-1，4-苯并二氮-2-酮。理化性狀質(zhì)量分析值EI(m/z)374(M+)核磁共振譜(CDCl3，TMS內(nèi)部標準)δ2.59(3H，s)，3.95(1H，d)，4.80(1H，d)，4.88(1H，d)，5.32(1H，d)，6.97(1H，d)，7.0-7.8(10H，m)(b)目的化合物1，3-二氫-1-(3-甲基-2-噻吩甲?；?甲基-3-肟基-5-苯基-2H-1，4-苯并二氮-2-酮原料化合物1，3-二氫-1-(3-甲基-2-噻吩甲?；?甲基-5-苯基-2H-1，4-苯并二氮-2-酮理化性狀質(zhì)量分析值EI(m/z)403(M+)核磁共振譜(DMSO-d6，TMS內(nèi)部標準)δ2.49(3H，s)，5.24(2H，s)，7.0-8.0(11H，m)，11.03(1H，s)6.97(1H，d)，7.0-7.8(10H，m)(c)目的化合物3-氨基-1，3-二氫-1-(3-甲基-2-噻吩甲?；?甲基-5-苯基-2H-1，4-苯并二氮-2-酮原料化合物1，3-二氫-1-(3-甲基-2-噻吩甲酰基)甲基-3-肟基-5-苯基-2H-1，4-苯并二氮-2-酮理化性狀質(zhì)量分析值EI(m/z)389(M+)核磁共振譜(CDCl3，TMS內(nèi)部標準)δ2.44(2H，s)，2.57(3H，s)，4.64(1H，s)，4.89(1H，d)，5.31(1H，d)，6.96(1H，d)，7.1-7.8(10H，m)參考例14將含3-氨基-1，3-二氫-1-(3-甲基-2-噻吩甲?；?甲基-5-苯基-2H-1，4-苯并二氮-2-酮4.28g、(s)-苦杏仁酸1.59g、3，5-二氯水楊醛63mg、乙腈110ml的混合液于室溫下攪拌3天，濾取析出的結(jié)晶，用乙腈100ml洗凈，即得(R)-3-氨基-1，3-二氫-1-(3-甲基-2-噻吩甲酰基)甲基-5-苯基-2H-1，4-苯并二氮-2-酮，(S)-苦杏仁酸鹽白色結(jié)晶5.13g。理化性狀1)[α]20D＝+170°(C＝1.0，MeOH)2)融點179-182℃3)元素分析值(以C30H27N3O5S計)C(%)H(%)N(%)S(%)理論值66.535.027.765.92實驗值66.485.087.715.90參考例15(實施例15的原料)和參考例14同樣，可得以下的化合物。(S)-3-氨基-1，3-二氫-1-(3-甲基-2-噻吩甲?；?甲基-5-苯基-2H-1，4-苯并二氮-2-酮·(R)-苦杏仁酸鹽原料化合物3-氨基-1，3-二氫-1-(3-甲基-2-噻吩甲酰基)甲基-5-苯基-2H-1，4-苯并二氮和(R)-苦杏仁酸理化性狀1)[α]20D＝-171°(C＝1.0，MeOH)2)融點178-181℃3)元素分析值(以C30H27N3O5S計)C(%)H(%)N(%)S(%)理論值66.535.027.765.92實驗值66.425.037.695.94參考例16(實施例18及19的原料)(a)在含3-氨基-1，3-二氫-1-(4′-甲基苯甲酰甲基)-5-苯基-2H-1，4-苯并二氮-2-酮200mg、N，N-二甲基甲酰胺1.5ml及N-叔丁氧基羰基-D-苯基丙氨酸116mg的混合液中，于冰冷卻下加入二苯基磷酸迭氮172mg和三乙胺63mg，于冰冷卻下攪拌1小時，室溫下攪拌一夜。在反應(yīng)液中加入10%枸櫞酸水溶液20ml，用醋酸乙酯-甲苯(2∶1)50ml抽提，用飽和碳酸氫鈉溶液、水、飽和食鹽水洗凈抽出液，用無水硫酸鎂干燥后減壓蒸去溶劑。殘留物用正己烷結(jié)晶化，取結(jié)晶，用正己烷洗凈，即得1，1-二甲基乙基[(S)-2-[[2，3-二氫-1(4′-甲基苯甲酰甲基)-5-苯基-2H-1，4-苯并二氮-3-基]氨基]-2-氧代-1-(苯基甲基)乙基]氨基甲酸酯324mg。理化性狀質(zhì)量分析值FAB，Pos.(m/z)631(M++1)核磁共振譜(CDCl3，TMS內(nèi)部標準)δ1.40(9H，s)，2.33(3H，s)，3.00-3.30(3H，m)，5.20-5.40(2H，m)，5.59-5.62(1H，m)，7.10-7.83(20H，m)(b)于冰冷下，在1，1-二甲基乙基[(s)-2-[[2，3-二氫-1-(4′-甲基苯甲酰甲基)-5-苯基-2H-1，4-苯并二氮-3-基]氨基]-2-氧代-1-(苯基甲基)乙基]氨基甲酸酯300mg中加入4當量鹽酸-醋酸乙酯溶液1.2ml，于冰冷下攪拌1小時。反應(yīng)液用1當量的氫氧化鈉水溶液調(diào)pH至9，用醋酸乙酯10ml抽提2次，抽出液用水、飽和食鹽水洗凈，用無水硫酸鎂干燥后減壓蒸去溶劑。殘留物上硅膠柱層析，用醋酸乙酯溶出，即得2(S)-氨基-N-[2，3-二氫-1-(4′-甲基苯甲酰甲基)-5-苯基-2H-1，4-苯并二氮-3-基]苯丙酰胺的非對映立體異構(gòu)物-A(以下稱作化合物(b)-A)89mg(Rf值0.58)及非對映立體異構(gòu)物-B(以下稱作化合物(b)-B)53mg(Rf值0.45)。理化性狀化合物(b)-A質(zhì)量分析值FAB，Pos.(m/z)531(M++1)核磁共振譜(CDCl3，TMS內(nèi)部標準)δ2.32(3H，s)，2.82(1H，dd)，3.38(1H，dd)，3.71(1H，dd)，5.28，5.35(各1H，各d)5.70(1H，d)，7.10-7.90(20H，m)，8.90(1H，d)Rf值0.55;展開溶劑醋酸乙酯化合物(b)-B質(zhì)量分析值FAB，Pos.(m/z)531(M++1)核磁共振譜(CDCl3，TMS內(nèi)部標準)δ2.32(3H，s)，3.70(1H，dd)，3.37(1H，dd)，3.75(1H，dd)，5.26，5.38(各1H，各d)5.68(1H，d)，7.10-7.90(20H，m)，8.98(1H，d)Rf值0.45;展開溶劑醋酸乙酯(c)在含上述(b)工序所得的化合物(b)-A89mg和二氯甲烷0.5ml的混合液中，滴入異硫氰酸苯酯25mg和二氯甲烷0.5ml的混合液，于室溫下攪拌15小時。蒸去反應(yīng)液的溶劑，殘留物中加正己烷，取析出的結(jié)晶，即得1-[[1-[2，3-二氫-1-(4′-甲基苯甲酰甲基)-5-苯基-2H-1，4-苯并二氮-3-基]氨基-1-氧代-3-苯基]丙-2(S)-基]-3-苯基硫脲(稱作化合物(C)-A)91mg。另一方面，將上述(b)工序所得的化合物(b)-B53mg進行上述同樣的操作，得1-[[1-[2，3-二氫-1-(4′-甲基苯甲酰甲基-5-苯基-2H-1，4-苯并二氮-3-基]氨基-1-氧代-3-苯基]丙-2(S)-基]-3-苯基硫脲(化合物(C)-B)60mg。理化性狀化合物(C)-A質(zhì)量分析值FAB，Pos.(m/z)666(M++1)核磁共振譜(CDCl3，TMS內(nèi)部標準)δ2.33(3H，s)，3.34-3.45(2H，m)，5.23，5.34(各1H，各d)5.41(1H，m)，5.603(1H，d)6.80-8.00(26H，m)化合物(C)-B質(zhì)量分析值FAB，Pos.(m/z)666(M++1)核磁共振譜(CDCl3，TMS內(nèi)部標準)δ2.33(3H，s)，3.35-3.42(2H，m)，5.20，5.37(各1H，各d)5.37(1H，m)，5.60(1H，d)6.80-7.95(26H，m)(d)在上述化合物(C)-A83mg中，加入三氟醋酸0.15ml，于室溫下攪拌3小時。蒸去反應(yīng)液的溶劑，殘留物上硅膠柱層析，用二氯甲烷∶甲醇(20∶1)溶出。溶出物溶解于二氯甲烷后，用1當量的氫氧化鈉水溶液及水洗凈，用無水硫酸鎂干燥后，減壓蒸去溶劑，即得(+)-3-氨基-1，3-二氫-1-(4′-甲基苯甲酰甲基)-5-苯基-2H-1，4-苯并二氮-2-酮(稱作化合物(d)-A)29mg。另一方面，用上述(C)工序所得的化合物(C)-B60mg進行上述同樣的操作，即得(-)-3-氨基-1，3-二氫-1-(4′-甲基苯甲酰甲基)-5-苯基-2H-1，4-苯并二氮-2-酮(稱作化合物(d)-B)19mg。理化性狀化合物(d)-A質(zhì)量分析值FAB，Pos.(m/z)384(M++1)核磁共振譜(CDCl3，TMS內(nèi)部標準)δ2.33(3H，s)，4.63(1H，s)，5.31(2H，s)，7.14-7.84(13H，m)化合物(d)-B質(zhì)量分析值FAB，Pos.(m/z)384(M++1)核磁共振譜(CDCl3，TMS內(nèi)部標準)δ2.33(3H，s)，4.63(1H，s)，5.31(2H，s)，7.14-7.84(13H，m)(e)將含上述化合物(d)-A15mg、R(-)-苦杏仁酸10mg及含水苯1.5ml的懸濁液加熱，待溶解后冷卻。取析出的結(jié)晶，即得(+)-3-氨基-1，3-二氫-1-(4′-甲基苯甲酰甲基)-5-苯基-2H-1，4-苯并二氮-2-酮·-2[R(-)-苦杏仁酸鹽]·-水合物(非對映立體異構(gòu)物-A，實施例18的原料)15mg。另，取上述化合物(d)-B9mg及S(+)-苦杏仁酸8mg，進行上述同樣處理，即得(-)-3-氨基-1，3-二氫-1-(4′-甲基苯甲酰甲基)-5-苯基-2H-1，4-苯并二氮-2-酮·2[S(+)-苦杏仁酸鹽]·-水合物(非對映立體異構(gòu)物-B，實施例19的原料)8mg。理化性狀非對映立體異構(gòu)物-A比旋光度[α]D＝+47.96°(C＝1.03，MeOH)元素分析值(以C24H21N3O2·2C8H8O3·H2O計)C(%)H(%)N(%)理論值68.075.575.95實驗值68.235.335.96非對映立體異構(gòu)物-B比旋光度[α]D＝-50.68°(C＝1.10，MeOH)核磁共振譜(DMSO，TMS內(nèi)部標準)δ2.34(3H，s)，4.89(1H，s)，5.08(2H，s)，5.25-5.40(2H，m)，7.10-7.85(18H，m)參考例17(實施例18及19的原料)將含3-氨基-1，3-二氫-1-(4′-甲基苯甲酰甲基)-5-苯基-2H-1，4-苯并二氮-2-酮2.16g、R(-)-苦杏仁酸1.71g、3，5-二氯水楊醛32mg及含水苯20ml的懸濁液加熱，待溶解后在室溫下放冷。加少量前述參考例16(C)所得的非對映立體異構(gòu)物-A，于室溫下攪拌3天。取析出的結(jié)晶，即得(+)-3-氨基-1，3-二氫-1-(4′-甲基苯甲酰甲基)-5-苯基-2H-1，4-苯并二氮-2-酮·2[R(-)-苦杏仁酸鹽]·一水合物3.00g。此化合物比旋光度及核磁共振譜與參考例16的非對映立體異構(gòu)物-A完全一致。取非對映立體異構(gòu)物-B200mg、S(+)-苦杏仁酸159mg及3，5-二氯水楊醛3mg，進行與上述同樣的處理，即得(-)-3-氨基-1，3-二氫-1-(4′-甲基苯甲酰甲基)-5-苯基-2H-1，4-苯并二氮-2-酮·2[S(+)-苦杏仁酸鹽]·-水合物226mg。此化合物的理化性狀和非對映立體異構(gòu)物-B完全一致。參考例18(實施例16及實施例20-25的原料)在含3-氨基-1，3-二氫-1-(2′-甲基苯甲酰甲基)-5-苯基-2H-1，4-苯并二氮-2-酮2.75g的乙腈溶液55ml中，加入S(+)-苦杏仁酸0.98g，于室溫下攪拌。30分鐘后，加3，5-二氯水楊醛41mg，再攪拌18小時。取析出的結(jié)晶，用乙腈15ml洗凈，即得(R)-3-氨基-1，3-二氫-1-(2′-甲基苯甲酰甲基)-5-苯基-2H-1，4-苯并二氮-2-酮·(S)-苦杏仁酸鹽2.94g。理化性狀[α]20D＝+152.5°(C＝1.00，MeOH)融點157-160℃元素分析值(以C24H21N3O2·C8H8O3計)C(%)H(%)N(%)理論值71.765.467.85實驗值71.645.497.79和參考例18一樣進行操作，得參考例19的化合物。參考例19(實施例17的原料)生成化合物名(S)-3-氨基-1，3-二氫-1-(2′-甲基苯甲酰甲基)-5-苯基-2H-1，4-苯并二氮-2-酮·(R)-苦杏仁酸鹽原料化合物3-氨基-1，3-二氫-1-(2′-甲基苯甲酰甲基)-5-苯基-2H-1，4-苯并二氮-2-酮，R(-)-苦杏仁酸及3，5-二氯水楊醛。理化性狀[α]20D＝151.2°(C＝1.00，MeOH)融點157-160℃元素分析值(以C14H21N3O2·C8H8O3計)C(%)H(%)N(%)理論值71.765.467.85實驗值71.745.567.86和參考例1和2同樣，可得以下參考例20的化合物參考例20(實施例26的原料)目的化合物3-氨基-1，3-二氫-1-(2′-萘酰甲基)-5-苯基-2H-1，4-苯并二氮-2-酮原料化合物1，3-二氫-1-(2-萘酰甲基)-3-肟基-5-苯基-2H-1，4-苯并二氮-2-酮理化性狀質(zhì)量分析值FAB，Pos.(m/z)420(M++1)核磁共振譜(CDCl3，TMS內(nèi)部標準)δ2.78(2H，br)，4.71(1H，s)，5.37(1H，d)，5.59(1H，d)，7.0-8.1(15H，m)，8.42(1H，s)實施例1在含3-氨基-1，3-二氫-1-苯甲酰甲基-5-苯基-2H-1，4-苯并二氮-2-酮0.74g和四氫呋喃5ml的混合液中，加入3-甲苯基異氰酸酯0.27g和四氫呋喃3ml的混合液，于室溫下攪拌4小時。蒸去反應(yīng)液的溶劑，殘留物用甲苯-正己烷重結(jié)晶，即得1-[2，3-二氫-2-氧代-1-苯甲酰甲基-5-苯基-1H-1，4-苯并二氮-3-基]-3-(3-甲苯基)脲0.78g。理化性狀融點212-214℃元素分析值(以C31H20N4O3計)C(%)H(%)N(%)理論值74.095.2111.15實驗值74.215.2611.08質(zhì)量分析值FAB，Pos.(m/z)503(M++1)實施例2在含3-氨基-1，3-二氫-1-(2′-甲基苯甲酰甲基)-5-苯基-2H-1，4-苯并二氮-2-酮5.75g、四氫呋喃60ml的混合液中，加入3-甲苯基異氰酸酯2.24g、四氫呋喃5ml的混合液，于室溫下攪拌1.5小時。蒸去反應(yīng)液的溶劑，所得的殘渣用二氯甲烷-乙醚重結(jié)晶，即得1-[2，3-二氫-1-(2′-甲基苯甲酰甲基)-2-氧代-5-苯基-1H-1，4-苯并二氮-3-基]-3-(3-甲苯基)脲7.01g。理化性狀融點141-143℃元素分析值(以C32H28N4O3計)C(%)H(%)N(%)理論值74.405.4610.85實驗值74.435.4910.83質(zhì)量分析值FAB，Pos.(m/z)517(M++1)和實施例1或2同樣，可制得以下實施例的化合物。實施例3生成化合物名1-[2，3-二氫-1-(4′-甲氧基苯甲酰甲基)-2-氧代-5-苯基-1H-1，4-苯并二氮-3-基]-3-(3-甲苯基)脲原料化合物3-氨基-1，3-二氫-1-(4′-甲氧基苯甲酰甲基)-5-苯基-2H-1，4-苯并二氮-2-酮及3-甲苯基異氰酸酯理化性狀融點175-178℃元素分析值(以C32H28N4O4計)C(%)H(%)N(%)理論值72.175.3010.52實驗值72.205.6010.23質(zhì)量分析值FAB;Pos.(m/z)533(M++1)實施例4生成化合物名1-[2，3-二氫-1-(煙酰甲基-2-氧代-5-苯基-1H-1，4-苯并二氮-3-基]-3-(3-甲苯基)脲原料化合物3-氨基-1，3-二氫-1-煙酰甲基-5-苯基-2H-1，4-苯并二氮-2-酮及3-甲苯基異氰酸酯理化性狀融點239-241℃元素分析值(以C30H25N5O3計)C(%)H(%)N(%)理論值71.565.0013.91實驗值71.575.2013.80質(zhì)量分析值EI(m/z)503(M+)實施例5生成化合物名1-[2，3-二氫-1-(2′-甲氧基苯甲酰甲基)-2-氧代-5-苯基-1H-1，4-苯并二氮-3-基]-3-(3-甲苯基)脲原料化合物3-氨基-1，3-二氫-1-(2′-甲氧基苯甲酰甲基-5-苯基-2H-1，4-苯并二氮-3-酮及3-甲苯基異氰酸酯理化性狀融點160-163℃元素分析值(以C32H28N4O4·0.5H2O計)C(%)H(%)N(%)理論值70.955.4110.35實驗值70.745.2810.23質(zhì)量分析值FAB，Pos.(m/z)533(M++1)實施例6生成化合物名1-[2，3-二氫-1-(3′-甲基苯甲酰甲基)-2-氧代-5-苯基-1H-1，4-苯并二氮-3-基]-3-(3-甲苯基)脲原料化合物3-氨基-1，3-二氫-1-(3′甲基苯甲酰甲基-5-苯基-2H-1，4-苯并二氮-2-酮及3-甲苯基異氰酸酯理化性狀融點225-227℃元素分析值(以C32H28N4O4計)C(%)H(%)N(%)理論值74.405.4610.85實驗值74.385.4310.72質(zhì)量分析值FAB，Pos.(m/z)517(M++1)實施例7生成化合物名1-[2，3-二氫-1-(4′-甲基苯甲酰甲基)-2-氧代-5-苯基-1H-1，4-苯并二氮-3-基]-3-(3-甲苯基)脲原料化合物3-氨基-1，3-二氫-1-(4′-甲基苯甲酰甲基-5-苯基-2H-1，4-苯并二氮-2-酮及3-甲苯基異氰酸酯理化性狀融點193-196℃元素分析值(以C32H28N4O4計)C(%)H(%)N(%)理論值74.405.4610.85實驗值74.565.5010.77質(zhì)量分析值FAB，Pos.(m/z)517(M++1)實施例8生成化合物名1-[1-(4′-氯代苯甲酰甲基)-2，3-二氫-2-氧代-5-苯基-1H-1，4-苯并二氮-3-基]-3-(3-甲苯基)脲原料化合物3-氨基-1-(4′-氯代苯甲酰甲基)-1，3-二氫-5-苯基-2H-1，4-苯并二氮-2-酮及3-甲苯基異氰酸酯理化性狀融點214-216℃元素分析值(以C31H25N4O3Cl計)C(%)H(%)N(%)Cl(%)理論值69.344.6910.436.60實驗值69.144.6910.386.76質(zhì)量分析值EI(m/z)536(M+-1)實施例9生成化合物名1-[1-(2′-氯代苯甲酰甲基)-2，3-二氫-2-氧代-5-苯基-1H-1，4-苯并二氮-3-基]-3-(3-甲苯基)脲原料化合物3-氨基-1-(2′-氯代苯甲酰甲基)-1，3-二氫-5-苯基-2H-1，4-苯并二氮-2-酮以及3-甲苯基異氰酸酯理化性狀融點191-193℃元素分析值(以C31H25N4O3Cl·0.3H2O計)C(%)H(%)N(%)Cl(%)理論值68.634.7710.336.54實驗值68.874.7610.136.48質(zhì)量分析值FAB，Pos.(m/z)537(M+)實施例10生成化合物名1-[1-(3′-氯代苯甲酰甲基)-2，3-二氫-2-氧代-5-苯基-1H-1，4-苯并二氮-3-基]-3-(3-甲苯基)脲原料化合物3-氨基-1-(3′-氯代苯甲酰甲基)-1，3-二氫-5-苯基-2H-1，4-苯并二氮-2-酮及3-甲苯基異氰酸酯理化性狀融點139-142℃(PhCH3-C2H5OH)元素分析值(以C31H25N4O3Cl計)C(%)H(%)N(%)Cl(%)理論值69.344.6910.436.60實驗值69.244.7010.396.58質(zhì)量分析值EI(m/z)536(M+-1)實施例11將含3-氨基-1，3-二氫-5-苯基-1-(2-噻吩甲?；?甲基-2H-1，4-苯并二氮-2-酮0.26g、3-甲苯基異氰酸酯95mg、四氫呋喃5ml的混合液于室溫下攪拌2小時。減壓蒸去反應(yīng)液的溶劑，在殘留物中加入甲苯-乙醚(1∶1)混合液5ml，取結(jié)晶，即得1-[2，3-二氫-2-氧代-5-苯基-1-(2-噻吩甲酰基)甲基-1H-1，4-苯并二氮-3-基]-3-(3-甲苯基)脲0.2g。此化合物具有下述理化性狀ⅰ)融點189-192℃ⅱ)元素分析值(以C29H24N4O3計)S(%)理論值6.30實驗值6.25ⅲ)質(zhì)量分析值FAB，Pos.(m/z)509(M++1)和實施例11同樣操作，可合成下述化合物。實施例121-[2，3-二氫-1-(3-吲哚基羰基)甲基-2-氧代-5-苯基-1H-1，4-苯并二氮-3-基]-3-(3-甲苯基)脲原料化合物3-氨基-1，3-二氫-1-(3-吲哚基羰基)甲基-5-苯基-2H-1，4-苯并二氮-2-酮及3-甲苯基異氰酸酯。此化合物具有下述理化性狀。ⅰ)融點232-237℃ⅱ)元素分析值(以C33H27N5O3·0.1H2O計)C(%)H(%)N(%)理論值72.915.3812.88實驗值72.765.1712.71ⅲ)質(zhì)量分析值FAB，Pos.(m/z)542(M++1)實施例13和實施例11同樣地操作，可得下述化合物1-[2，3-二氫-1-(3-甲基-2-噻吩甲?；?甲基-2-氧代-5-苯基-1H-1，4-苯并二氮-3-基]-3-(3-甲苯基)脲原料化合物3-氨基-1，3-二氫-1-(3-甲基-2-噻吩甲?；?甲基-5-苯基-2H-1，4-苯并二氮-2-酮及3-甲苯基異氰酸酯ⅰ)融點150-153℃ⅱ)質(zhì)量分析值FAB，Pos.(m/z)523(M++H)ⅲ)核磁共振譜(DMSO-d6，TMS內(nèi)部標準)δ2.25(3H，s)，2.53(3H，s)，5.32(2H，s)，5.42(1H，d)，6.78(1H，d)，7.0-7.8(14H，m)，7.94(1H，d)，9.01(1H，s)實施例14將含(R)-3-氨基-1，3-二氫-1-(3-甲基-2-噻吩甲?；?甲基-5-苯基-2H-1，4-苯并二氮-2-酮·(S)-苦杏仁酸鹽5.1g、1N氫氧化鈉水溶液18ml、水50ml、二氯甲烷20ml的混合液于冰冷卻下攪拌30分鐘。用二氯甲烷抽提反應(yīng)液，抽出液經(jīng)無水硫酸鎂干燥后，減壓蒸去溶劑，得游離胺3.7g。將含上述所得的游離胺、3-甲苯基異氰酸酯1.26g、四氫呋喃27ml的混合液于室溫下攪拌5小時。減壓蒸去反應(yīng)液的溶劑，在殘渣中加入乙腈50ml，濾取析出的結(jié)晶，即得(R)-1-[2，3-二氫-1-(3-甲基-2-噻吩甲?；?甲基-2-氧代-5-苯基-1H-1，4-苯并二氮-3-基]-3-(3-甲苯基)脲白色結(jié)晶4.5g。理化性狀ⅰ)[α]20D＝-158°(C＝1.0，CH2Cl2)ⅱ)融點203-206℃ⅲ)元素分析值(以C30H26N4O3S計)C(%)H(%)N(%)S(%)理論值68.955.0110.726.14實驗值69.115.1910.716.04實施例15和實施例14一樣，可得下述化合物(S)-1-[2，3-二氫-1-(3-甲基-2-噻吩甲?；?甲基-2-氧代-5-苯基-1H-1，4-苯并二氮-3-基]-3-(3-甲苯基)脲原料化合物(S)-3-氨基-1，3-二氫-1-(3-甲基-2-噻吩甲?；?甲基-5-苯基-2H-1，4-苯并二氮-2-酮·(R)-苦杏仁酸鹽及3-甲苯基異氰酸酯。理化性狀ⅰ)[α]20D＝-158°(C＝1.0，CH2Cl2)ⅱ)融點204-206℃ⅲ)元素分析值(以C30H26N4O3S計)C(%)H(%)N(%)S(%)理論值68.955.0110.726.14實驗值69.015.0310.666.07實施例16將(R)-3-氨基-1，3-二氫-1-(2′-甲基苯甲酰甲基)-5-苯基-2H-1，4-苯并二氮-2-酮·(S)-苦杏仁酸鹽2.87g溶解于二氯甲烷60ml中，加0.25N氫氧化鈉水溶液40ml，攪拌10分鐘。用水、飽和食鹽水依次洗凈有機層，再用無水硫酸鎂干燥。蒸去溶劑，用所得的游離胺及3-甲苯基異氰酸酯0.75g進行與實施例1同樣的操作，即得(R)-1-[2，3-二氫-1-(2′-甲基苯甲酰甲基)-2-氧代-5-苯基-1H-1，4-苯并二氮-3-基]-3-(3-甲苯基)脲2.39g。理化性狀[α]20D+138.1°(C＝0.99，CH2Cl2)融點197-199℃元素分析值(以C32H28N4O3計)C(%)H(%)N(%)理論值74.405.4610.85實驗值74.455.5310.88質(zhì)量分析值FAB，Pos.(m/z)517(M++1)和實施例16一樣，可得以下的實施例17-25化合物。實施例17(S)-1-[2，3-二氫-1-(2′-甲基苯甲酰甲基)-2-氧代-5-苯基-1H-1，4-苯并二氮-3-基]-3-(3-甲苯基)脲原料化合物(S)-3-氨基-1，3-二氫-1-(2′-甲基苯甲酰甲基)-5-苯基-2H-1，4-苯并二氮-2-酮·(R)-苦杏仁酸鹽及3-甲苯基異氰酸酯理化性狀[α]20D＝-136.9°(C＝1.01，CH2Cl2)融點194-198℃元素分析值(以C32H28N4O3計)C(%)H(%)N(%)理論值74.405.4610.85實驗值74.295.5810.72質(zhì)量分析值FAB，Pos.(m/z)517(M++1)實施例18生成化合物(+)-1-[2，3-二氫-1-(4-甲基苯甲酰甲基)-5-苯基-1H-1，4-苯并二氮-2-酮-3-基]-3-(3-甲基苯基)脲原料化合物(+)-3-氨基-1，3-二氫-1-(4′-甲基苯甲酰甲基)-5-苯基-2H-1，4-苯并二氮-2-酮·2[R(-)-苦杏仁酸鹽]·-水合物和3-甲苯基異氰酸酯。理化性狀[α]20D＝+88.3°(C＝1.00，MeOH)融點130-133℃元素分析值(以C32H28N4O3計)C(%)H(%)N(%)理論值74.405.4610.85實驗值74.525.6110.72質(zhì)量分析值FAB，Pos.(m/z)517(M++1)實施例19生成化合物(-)-1-[2，3-二氫-1-(4′-甲基苯甲酰甲基)-5-苯基-1H-1，4-苯并二氮-2-酮-3-基]-3-(3-甲基苯基)脲原料化合物(-)-3-氨基-1，3-二氫-1-(4′-甲基苯甲酰甲基)-5-苯基-2H-1，4-苯并二氮-2-酮·2[S(+)-苦杏仁酸鹽]·一水合物和3-甲苯基異氰酸酯。理化性狀[α]D＝-86.3°(C＝1.02，MeOH)融點143-145℃元素分析值(以C32H28N4O3計)C(%)H(%)N(%)理論值74.405.4610.85實驗值74.415.5810.69質(zhì)量分析值FAB，Pos.(m/z)517(M++1)實施例20生成化合物(R)-1-[2，3-二氫-1-(2′-甲基苯甲酰甲基)-5-苯基-1H-1，4-苯并二氮-2-酮-3-基]-3-苯基脲原料化合物(R)-3-氨基-2，3-二氫-1-(2′-甲基苯甲酰甲基)-5-苯基-2H-1，4-苯并二氮-2-酮·S(+)-苦杏仁酸鹽以及苯基異氰酸酯理化性狀[α]D＝+128.7°(C＝1.00，CHCl3)融點229-231℃元素分析值(以C31H26N4O3計)C(%)H(%)N(%)理論值74.095.2111.15實驗值74.075.3311.00質(zhì)量分析值FAB，Pos.(m/z)503(M++1)實施例21(R)-1-[2，3-二氫-1-(2′-甲基苯甲酰甲基)-2-氧代-5-苯基-1H-1，4-苯并二氮-3-基]-3-(2-甲苯基)脲原料化合物(R)-3-氨基-2，3-二氫-1-(2′-甲基苯甲酰甲基)-5-苯基-2H-1，4-苯并二氮-2-酮·(S)-苦杏仁酸鹽及2-甲苯基異氰酸酯理化性狀[α]20D＝+151.8°(C＝1.03，CH2Cl3)融點178-181℃元素分析值(以C32H28N4O3計)C(%)H(%)N(%)理論值74.405.4610.85實驗值74.345.4510.84質(zhì)量分析值FAB，Pos.(m/z)517(M++1)實施例22生成化合物名(R)-1-[2，3-二氫-1-(2′-甲基苯甲酰甲基)-2-氧代-5-苯基-1H-1，4-苯并二氮-3-基]-3-(4-甲苯基)脲原料化合物(R)-3-氨基-1，3-二氫-1-(2′-甲基苯甲酰甲基)-5-苯基-2H-1，4-苯并二氮-2-酮·(S)-苦杏仁酸鹽及4-甲苯基異氰酸酯理化性狀[α]20D＝+149.6°(C＝0.39，DMF)融點256-295℃元素分析值(以C32H28N4O3計)C(%)H(%)N(%)理論值74.405.4610.85實驗值74.335.6010.68質(zhì)量分析值FAB，Pos.(m/z)517(M++1)實施例23生成化合物名(R)-1-(3-氯苯基)-3-[2，3-二氫-1-(2′-甲基苯甲酰甲基)-5-苯基-1，4-苯并二氮-2-酮-3-基]脲原料化合物(R)-3-氨基-2，3-二氫-1-(2′-甲基苯甲酰甲基)-5-苯基-2H-1，4-苯并二氮-2-酮·S(+)-苦杏仁酸鹽及3-氯苯基異氰酸酯理化性狀[α]D＝+115.8°(C＝1.00，CHCl3)融點132-133℃元素分析值(以C31H25N4O3Cl·0.2H2O計)C(%)H(%)N(%)Cl(%)理論值68.874.7410.366.56實驗值68.734.7510.396.74質(zhì)量分析值FAB，Pos.(m/z)537(M++1)實施例24生成化合物名(R)-1-(4-氯苯基)-3-[2，3-二氫-1-(2′-甲基苯甲酰甲基)-5-苯基-1H-1，4-苯并二氮-2-酮-3-基]脲原料化合物R-3-氨基-2，3-二氫-1-(2′-甲基苯甲酰甲基)-5-苯基-2H-1，4-苯并二氮-2-酮·S(+)-苦杏仁酸鹽及4-氯苯基異氰酸酯理化性狀[α]D＝+134.9°(C＝1.00，DMF)融點244-246℃元素分析值(以C31H25N4O3Cl計)C(%)H(%)N(%)Cl(%)理論值69.344.6910.436.60實驗值69.164.7510.376.59質(zhì)量分析值FAB，Pos.(m/z)537(M++1)實施例25生成化合物名(R)-1-[2，3-二氫-1-(2′-甲基苯甲酰甲基)-2-氧代-5-苯基-1H-1，4-苯并二氮-3-基]-3-(3-甲氧基苯基)脲原料化合物(R)-3-氨基-1，3-氨基-1，3-二氫-1-(2′-甲基苯甲酰甲基)-2-氧代-5-苯基-2H-1，4-苯并二氮-2-酮·(S)-苦杏仁酸鹽及3-甲氧基苯基異氰酸酯理化性狀[α]20D＝+151.5°(C＝0.31，CH2Cl2)融點192-195℃元素分析值(以C32H28N4O4計)C(%)H(%)N(%)理論值72.175.3010.52實驗值72.115.3210.51質(zhì)量分析值FAB，Pos.(m/z)533(M++1)和實施例1或2同樣操作，得下述實施例26的化合物。實施例26生成化合物名1-[2，3-二氫-1-(2-萘酰甲基)-2-氧代-5-苯基-1H-1，4-苯并二氮-3-基]-3-(3-甲苯酰)脲原料化合物3-氨基-1，3-二氫-1-(2-萘酰甲基)-5-苯基-2H-1，4-苯并二氮-2-酮及3-甲苯酰異氰酸酯理化性狀融點204-206℃(PhCH3-ET2O)元素分析值(以C35H28N4O3計)C(%)H(%)N(%)理論值76.075.1110.14實驗值75.965.1410.08質(zhì)量分析值FAB，Pos.(m/z)553(M++1)核磁共振譜(DHSO-d6，TMS內(nèi)部標準)δ2.25(3H，s)，5.42(1H，d)，5.69(1H，d)，5.78(1H，d)，6.76(1H，d)，7.0-7.8(15H，m)，7.9-8.2(4H，m)，8.80(1H，s)，9.00(1H，s).權(quán)利要求1.新的苯并二氮衍生物或其制藥學上容許的鹽，其特征在于，以如下一般式表示式中R1為可被取代的烯丙基或5元單環(huán)、6元單環(huán)或5元-6元連環(huán)的芳香族雜環(huán)基；R2為可被取代的烯丙基。2.按權(quán)利要求1所述的苯并二氮衍生物或其制藥學上容許的鹽，其特征在于，R1為可被低級烷基、低級烷氧基和鹵素原子取代的烯丙基。3.按權(quán)利要求1所述的苯并二氮衍生物或其制藥學上容許的鹽，其特征在于，R1為可被低級烷基、低級烷氧基和鹵素原子取代的5元雜環(huán)。4.按權(quán)利要求1所述的化合物，其特征在于，該化合物為1-[2，3-二氫-1-(2′-甲基苯甲酰甲基]-2-氧代-5-苯基-1H-1，4-苯并二氮-3-基]-3-(3-甲苯基)脲或其制藥學上容許的鹽。5.按權(quán)利要求1所述的化合物，其特征在于，該化合物為(R)-1-[2，3-二氫-1-(2′-甲基苯甲酰甲基)-2-氧代-5-苯基-1H-1，4-苯并二氮-3-基]-3-(3-甲苯基)脲或其制藥學上容許的鹽。6.按權(quán)利要求1所述的化合物，其特征在于，該化合物為1-[2，3-二氫-1-(3-甲基-2-噻吩甲?；?甲基-2-氧代-5-苯基-1H-1，4-苯并二氮-3-基]-3-(3-甲苯基)脲或其制藥學上容許的鹽。7.按權(quán)利要求1所述的化合物，其特征在于，該化合物為(R)-1-[2，3-二氫-1-(3-甲基-2-噻吩甲?；?甲基-2-氧代-5-苯基-1H-1，4-苯并二氮-3-基](3-甲苯基)脲或其制藥學上容許的鹽。8.按權(quán)利要求1所述的化合物，其特征在于，該化合物為(+)-1-[2，3-二氫-1-(4′-甲基苯甲酰甲基)-5-苯基-1H-1，4-苯并二氮-2-酮-3-基]-3-(3-甲苯基)脲或其制藥學上容許的鹽。9.按權(quán)利要求1所述的化合物，其特征在于，該化合物為(-)-1-[2，3-二氫-1-(4′-甲基苯甲酰甲基)-5-苯基-1H-1，4-苯并二氮-2-酮-3-基]-3-(3-甲苯基)脲或其制藥學上容許的鹽。10.醫(yī)藥組成物，其特征在于含有權(quán)利要求1所記載的新苯并二氮衍生物或其鹽。11.按權(quán)利要求10所述的醫(yī)藥組成物，其特征在于，具有CCK-B受體拮抗作用或促胃液素受體拮抗作用。12.按權(quán)利要求11所述的醫(yī)藥組成物，其特征在于，作為不誘發(fā)與CCK-A受體相關(guān)的副作用，而抑制由促胃液素所致的生理功能障礙誘發(fā)的疾病，特別是胃潰瘍、十二指腸潰瘍、胃炎、逆流性食道炎、Zollinger-Ellison綜合癥的治療藥。13.按權(quán)利要求11所述的醫(yī)藥組成物，其特征在于，作為不誘發(fā)與CCK-A受體相關(guān)的副作用，而抑制由CCK-B受體所致的生理功能障礙誘發(fā)的疾病，特別是食欲調(diào)節(jié)系統(tǒng)障礙及疼痛所致的疾病的治療藥，而且是抗不安劑等的中樞神經(jīng)系統(tǒng)障礙的治療藥。14.一般式(式中，R1為可被取代的烯丙基或5元單環(huán)、6元單環(huán)或5元-6元連環(huán)的芳香族雜環(huán)基;R2為可被取代的烯丙基)所示的新苯并二氮衍生物及其鹽的制備方法，其特征在于，使一般式所示的3-氨基苯并二氮衍生物與一般式OCN-R2所示的異氰酸酯化合物進行反應(yīng)。全文摘要本發(fā)明是關(guān)于一般式(I)所示的新苯并二氮衍生物(式中R文檔編號C07D243/24GK1063103SQ9111196公開日1992年7月29日申請日期1991年12月25日優(yōu)先權(quán)日1990年12月25日發(fā)明者佐藤正人,近藤裕,岡本芳典,西田明登,本田一男,齋藤仁之申請人:山之內(nèi)制藥株式會社