專利名稱：新的14-(n-取代的氨甲基)象牙烷衍生物，制備方法和組合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明是關(guān)于新的、具有旋光性的順式和反式14-(N-取代的氨甲基)象牙烷衍生物及其藥物上可適用的鹽類，它們的制備以及包含它們的藥用組合物。
本發(fā)明的新化合物在治療方法是有用的，它們主要是具有抗氧化(抑制類脂過(guò)氧化)和膽堿能作用(毒蕈堿-1興奮劑)。因此，本發(fā)明也有關(guān)于含有這些新化合物作為活性組份的藥用組合物。
已知有一些病理過(guò)程，其中有特別活潑的氧自由基的積累。自由基的形成導(dǎo)致不飽和脂肪酸的氧化(類脂過(guò)氧化)，而脂肪酸是生物膜的基本組成。這是一種不很清楚的細(xì)胞毀壞過(guò)程，它能改變生物分子或使之變性。細(xì)胞，器官或整個(gè)有機(jī)體的不同水平的功能都可能因此受到損傷。涉及的自由基的反應(yīng)可能在引起局部性缺血損傷，諸如局部缺血性腸道疾病，心肌缺血，出血性休克，缺血性腦血管功能障礙以及實(shí)際局部缺血等疾病的病理中起著根本性的作用〔參見(jiàn)R.J.Konthuis等所著“Physiology of Oxygen Rad-icals”一書(shū)第17章，第217至249頁(yè)(1986)〕。
由于它們的抑制類脂過(guò)氧化作用，抗氧化的化合物在局部缺血的缺氧條件下可以對(duì)自由基誘導(dǎo)的操作提供一種保護(hù)作用。因此，作為抗局部缺血或抗缺氧物質(zhì)的抗氧化劑可以用于上述類型疾病的臨床治療。
自由基在中樞神經(jīng)系統(tǒng)創(chuàng)傷性損害的發(fā)展中所起的作用，可被認(rèn)為得到證實(shí)〔參見(jiàn)J.M.Braughler等，“Drugs of the Future”，124(2)tx 143gcf 152dmu (1989)〕。相似地，自由基反應(yīng)在結(jié)締組織疾病癥狀的發(fā)展中的部分作用以及它們?cè)陲L(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎中主要的病因作為可被認(rèn)為是已證明的事實(shí)〔可參見(jiàn)J.Lunec等人，“Cellular Antioxidant Defense Mechanisms”一書(shū)第33章，第143頁(yè)至159頁(yè)，(1988)〕。
已知有一些肝毒性化合物，它們對(duì)肝的傷害作用估計(jì)可能與病理的自由基反應(yīng)有關(guān)。抗氧化性化合物可防止急性和慢性的肝部疾病〔參見(jiàn)J.Feher和A.Vereckei所著“Szabadgyok-reakciok Jelentosege az orvostudomanyban”(自由基反應(yīng)在醫(yī)藥中的重要性)一書(shū)第99至第104頁(yè)(1985)〕。自由基反應(yīng)在一些缺血的臨床病癥，例如鐮形細(xì)胞貧血或β-地中海貧血癥的發(fā)展中所起的作用，也已基本上被證實(shí)。由于防護(hù)能力降低，在對(duì)新生或早產(chǎn)嬰兒作氧氣或光線療法時(shí)，氧化性損傷的危險(xiǎn)可能增加。在這類臨床病癥的治療中應(yīng)用某些抗氧劑是有益的。
毒蕈堿-1(M-1)型類膽堿能受體主要存在于大腦皮層，并且與記憶和學(xué)習(xí)過(guò)程有關(guān)。例如在早老性癡呆癥(阿耳茨海默氏癡呆)的情況下，皮層膽堿能作用的喪失與記憶及學(xué)習(xí)障礙是緊密相連系的，M-1型受體可能是治療手段的主要目標(biāo)，目的是作為選擇性興奮劑化合物作用在M-1膽堿能受體上，使受損傷的膽堿能功能得到恢復(fù)。
已經(jīng)認(rèn)識(shí)到，本發(fā)明的象牙烷衍生物能產(chǎn)生有意義的抗氧化(抑制類脂過(guò)氧化)和膽堿能作用(毒蕈堿-1興奮劑)。
本發(fā)明是關(guān)于具有式(Ⅰ)的新的具有旋光性的順式和反式14-(N-取代的氨甲基)象牙烷衍生物
其中R1代表氫，C1-6烷基或C1-6鏈烯基;
R2代表C1-6烷基，C2-6鏈烯基或者羥基-C1-6烷基;或者R1，R2以及和它們所連接的氮原子在一起，代表一個(gè)飽和的五至七元環(huán)，它可任意地含有一個(gè)氧原子和/或一個(gè)任意取代的氮原子作為雜原子;并且n為2或3以及它們的藥學(xué)上適用的鹽類和含有這些化合物的藥用組合物。此外，本發(fā)明還涉及制備這些新化合物的方法。
當(dāng)R1和R2與它們所連接的氮原子一起，代表一個(gè)飽和的含氮五至七元雜環(huán)時(shí)，所說(shuō)的氮原子可被C1-6烷基，C2-6鏈烯基，苯基-C1-6烷基，二苯甲基或?qū)αu基苯基所取代。
用J.N.Braughler等提出的方法〔參見(jiàn)J.Biol.Chem.262(22)，第10438至10440頁(yè)(1987)〕，以大白鼠腦組織勻漿研究了式(Ⅰ)化合物的抗氧化作用。
大白鼠腦組織勻漿中Fe2+誘導(dǎo)的類脂的過(guò)氧化作用將體重量約為200至250克的Wistar大白鼠斷頭處死，并把它們的整個(gè)腦子勻化在9體積的Krebs-Ringer緩沖液中，后者含有15mM HEPES(pH值7.4)，140mM NaCl，3.6mM KCl，1.5mM CaCl2，0.7mM MgCl21.4mM KH2PO4和10mM葡萄糖。然后，測(cè)定溶液的蛋白質(zhì)含量并把它調(diào)節(jié)到10毫克/毫升。
在冰冷卻下在5微升至200微升體積的上述勻漿中加入抑制劑，然后將上面得到的混合物于37℃保溫20分鐘。通過(guò)加入5微升8mM的Fe(NH4)2(SO4)2溶液來(lái)誘發(fā)Fe2+誘導(dǎo)的類脂過(guò)氧化過(guò)程。在保溫期之后通過(guò)加入1毫升含有0.8M HCl和12.5%三氯醋酸的終止溶液使反應(yīng)終止，然后于4℃在一臺(tái)Janetzky K-70設(shè)備中用200×g的轉(zhuǎn)速離心10分鐘。
向0.5毫升上清液中加入1毫升1%的硫代巴比妥酸溶液后，把試樣置于100℃的水浴中20分鐘。然后用丙二醛雙(二乙縮醛)作標(biāo)準(zhǔn)，在一臺(tái)HITACHI 150-20分光光度計(jì)上，在535nm波長(zhǎng)處測(cè)定展開(kāi)的顏色的強(qiáng)度。
蕈毒--興奮劑受體結(jié)合試驗(yàn)將雄性Hannover-Wistar大白鼠斷頭處死，并把大腦皮質(zhì)迅速切成碎片。用一臺(tái)馬達(dá)驅(qū)動(dòng)的聚四氟乙烯/玻璃Potter勻化器把上述組織在100體積冰冷的緩沖液(K/Na磷酸鹽，10mM，pH7.4)中分散均勻，在0℃，1000g轉(zhuǎn)速下離心10分鐘，上清液準(zhǔn)備用于受體試驗(yàn)。
受體結(jié)合試驗(yàn)是用塑料試管，在最終體積為1毫升含有970微升膜懸浮液(約含1.2毫克膜蛋白)、10微升含有適當(dāng)濃度試驗(yàn)化合物的DMSO溶液和20微升放射配體的相同緩沖液中進(jìn)行的。非特異性結(jié)合限定在1μM阿托品存在下進(jìn)行。反應(yīng)通過(guò)加入1.0nM 3H-順式-甲基-二氧戊環(huán)來(lái)引發(fā)(比活性2.1TBq/mmol;New England Nuclear出品)并在25℃繼續(xù)60分鐘。通過(guò)將混合物在真空下用一臺(tái)Brandel M 48R Cell Harvester經(jīng)Whatman GF/B玻璃纖維過(guò)濾器快速過(guò)濾的方法終止保溫，過(guò)濾器事先在聚乙二亞胺水溶液(0.05%)中浸漬至少30分鐘。然后過(guò)濾器進(jìn)一步用20毫升冰冷的洗滌用緩沖液清洗。
在濾片干燥后，保留在過(guò)濾器上的放射活性用一臺(tái)LKB Rackbeta液體閃爍計(jì)數(shù)器通過(guò)液體閃爍光譜來(lái)測(cè)定。
IC50用nM表示蕈毒-1受體結(jié)合試驗(yàn)將雄性Hannover-Wistar大白鼠斷頭處死，并把大腦皮質(zhì)迅速切成碎片。用一臺(tái)由馬達(dá)驅(qū)動(dòng)的聚四氟乙烯/玻璃Potter勻化器把上述組織在10體積0.32M冰冷的蔗糖溶液中分散均勻，在0℃，1000g的轉(zhuǎn)速下離心15分鐘。得到的上清液在4℃，17000g的轉(zhuǎn)速下進(jìn)一步離心20分鐘。最后的小顆粒重新懸浮在100體積pH7.4的Krebs HEPES緩沖液中，用于受體試驗(yàn)。
受體結(jié)合試驗(yàn)是在最終體積為1毫升的Krebs HEPES緩沖液中進(jìn)行的，該緩沖液中含有970微升膜懸浮液(約含0.8毫克膜蛋白)、10微升含有適當(dāng)濃度試驗(yàn)化合物的DMSO溶液和20微升放射配體。非特異性結(jié)合限定在1μM阿托品存在下進(jìn)行。反應(yīng)可通過(guò)加入1.0μM 3H-Pirenzepine(譯注Pirenzepine的學(xué)名為5，11-二氫-11-〔(4-甲基-1-哌嗪)-乙?；?6H-吡啶駢〔2，3b〕-〔1，4〕苯駢二氮雜
-6-酮)來(lái)引發(fā)(比活性3.2TBq/mmol;New England Nuclecr出品)并在30℃繼續(xù)60分鐘。通過(guò)將混合物在真空下用一臺(tái)Brandel M 48R Cell Harvester，經(jīng)Whatman GF/B玻璃纖維過(guò)濾器快速過(guò)濾的方法終止保溫，過(guò)濾器再用20毫升冰冷的洗滌用緩沖液進(jìn)一步洗滌。
在濾片干燥后，保留在過(guò)濾器上的放射活性用一臺(tái)LKB Rackbeta液體閃爍計(jì)數(shù)器通過(guò)液體閃爍光譜來(lái)測(cè)定。
IC50值用nM來(lái)表示。
蕈毒-2受體結(jié)合試驗(yàn)將雄性Hannover-Wistar大白鼠斷頭處死，并把它們的小腦迅速切成碎片。用一臺(tái)由馬達(dá)驅(qū)動(dòng)的聚四氟乙烯/玻璃Potter勻化器把上述組織在10體積0.32M冰冷的蔗糖溶液中分散均勻，在0℃，1000g的轉(zhuǎn)速下離心15分鐘。得到的上清液在4℃，17000g的轉(zhuǎn)速下進(jìn)一步離心20分鐘。最后的小顆粒重新懸浮在100體積pH值為7.4的Krebs HEPES緩沖液中，用于受體試驗(yàn)。
受體結(jié)合試驗(yàn)是在最終體積為1毫升的Krebs HEPES緩沖液中進(jìn)行的，該緩沖液中含有970微升膜懸浮液(約含0.8毫克膜蛋白)、10微升含有適當(dāng)濃度試驗(yàn)化合物的DMSO溶液和20微升放射配體。非特異性結(jié)合限定在1μM阿托品存在下進(jìn)行。反應(yīng)可通過(guò)加入1.0nM 3H-N-甲基莨菪胺來(lái)引發(fā)(比活性2.9TBq/mmol;New England Nuclear出品)并在30℃繼續(xù)60分鐘。通過(guò)把混合物在真空下用一臺(tái)Brandel M 48R Cell Harvester，經(jīng)Whatman GF/B玻璃纖維過(guò)濾器快速過(guò)濾的方法終止保溫，過(guò)濾器再用20毫升冰冷的洗滌用緩沖液進(jìn)一步清洗。
在濾片干燥后，保留在過(guò)濾器上的放射活性用一臺(tái)LKBRackbeta液體閃爍計(jì)數(shù)器通過(guò)液體閃爍光譜來(lái)測(cè)定。
IC50值用nM表示。
表ⅠFe2+誘導(dǎo)的類脂過(guò)氧化 M受體興奮劑 M1/M2比化合物 IC50(μM) IC50(nM)實(shí)例17 8.9 124 0.33實(shí)例12 4.4 - -實(shí)例13 - 141 0.13實(shí)例20 - 103 0.23idebenone 12.5 - -DL-α-生育酚 12.0 - -McN-A-343*- 151 0.36McN-A-343(4-羥基-2-丁炔基)-1-三甲基-間-氯苯胺基甲酸酯氯化銨由表Ⅰ中的數(shù)據(jù)可以看出，實(shí)例中化合物的抗氧化(抑制類脂過(guò)氧化)活性要優(yōu)于idebenone(譯注Idebenone的學(xué)名為2-(10-羥基癸基)-5，6-二甲氧基-3-甲基-2，5-環(huán)己二烯-1，4-二酮)，后者是一種已經(jīng)用于醫(yī)療的已知的抗氧化劑。此外，在上述試驗(yàn)中已證明，本發(fā)明化合物的抗氧化活性高于維生素E(DL-α-生育酚)。
同樣明顯的是，表中所給出的化合物具有比McN-A-343更強(qiáng)的蕈毒親合力，而且實(shí)例中的化合物的M1/M2比值也優(yōu)于McN-A-343。
就本發(fā)明化合物的膽堿能作用而論，它們可以提供治療認(rèn)識(shí)障礙的醫(yī)療手段。早老性癡呆癥(AD)這種最普通類型的癡呆癥中，認(rèn)識(shí)障礙如記憶和學(xué)習(xí)能力的削弱是主要癥狀，迄今還沒(méi)有有效的治療方法?，F(xiàn)已確定，AD癥的最一致的病理學(xué)特征是大腦膽堿能神經(jīng)元的變異。
按照本發(fā)明的另一方面內(nèi)容，是提供一種制備式(Ⅰ)化合物及其藥物上適用的鹽類的方法，它包括把一種新的式(Ⅱ)旋光的順式或反式14-(氯代烷基氨甲基)-象牙烷的衍生物
(式Ⅱ中n的定義同前)與一種具有式(Ⅲ)的一級(jí)或二級(jí)胺
(式Ⅲ中R1和R2的定義同前)在一種惰性有機(jī)溶劑中，在酸結(jié)合劑存在的條件下進(jìn)行反應(yīng)，并且如果需要，把得到的式(Ⅰ)化合物轉(zhuǎn)化為它們藥學(xué)上適用的鹽類。
用作原料的新的反式式(Ⅱ)化合物可用實(shí)例1和2中所述的方法來(lái)制備。新的順式式(Ⅱ)化合物也可同樣地用實(shí)例1和2中所述的方法來(lái)制備，只是要用匈牙利專利說(shuō)明書(shū)171，663的實(shí)例6和7的方法制得的14-羥甲基象牙烷作為起始原料。
在制備式(Ⅱ)的起始原料的過(guò)程中，由于連接在C-14原子上的取代基可以處于α或β位置，因此有形成差向異構(gòu)體的可能性。在式(Ⅰ)的目標(biāo)化合物的情況下，連接在C-14原子上的基團(tuán)的立體位置，與具有式(Ⅱ)的起始化合物中連接在C-14原子上的基團(tuán)的立體位置相同。對(duì)于式(Ⅱ)化合物，14-α和14-β兩種差向異構(gòu)體都是有用的起始原料。
式(Ⅲ)的一級(jí)和二級(jí)胺是已知的，可從市場(chǎng)購(gòu)得。合適的一級(jí)胺有例如C1-6烷基胺，C2-3羥基烷基胺，芐胺和苯乙胺;有用的二級(jí)胺有例如對(duì)稱或不對(duì)稱的二烷基胺或二鏈烯基胺，或者在環(huán)上含有任意的氧和/或任意取代的氮的五至七元飽和的環(huán)狀胺。
本發(fā)明的制備方法將在后面詳細(xì)地加以討論。
使起始的14-(氯代烷基氨甲基)象牙烷衍生物(式Ⅱ)，在一種惰性、高沸點(diǎn)的有機(jī)溶劑中，于100至160℃，在一種酸結(jié)合劑存在的條件下與一種胺(式Ⅲ)進(jìn)行反應(yīng)。任何無(wú)機(jī)或有機(jī)堿可用作酸結(jié)合劑，它在上述反應(yīng)條件下應(yīng)是惰性的。合適的無(wú)機(jī)酸結(jié)合劑有例如無(wú)水碳酸鉀和碳酸鈉;有用的有機(jī)酸結(jié)合劑有例如二烷基苯胺，可是實(shí)際上最好是用過(guò)量的具有式(Ⅲ)的胺來(lái)作為酸結(jié)合劑。形成的式(Ⅰ)化合物可以下述方法來(lái)分離，即在反應(yīng)終止后把反應(yīng)混合物用水稀釋，把有機(jī)相干燥，過(guò)濾，除去溶劑，殘余物由一種合適的溶劑中重結(jié)晶，或者按照已知的方式通過(guò)形成鹽來(lái)加以純化。
如果需要，式(Ⅰ)化合物可通過(guò)與一種無(wú)機(jī)或有機(jī)酸反應(yīng)而轉(zhuǎn)化為它們的酸加成鹽。用于形成鹽的合適的無(wú)機(jī)酸有溴化氫;硫酸;高鹵酸如高氯酸;有用的有機(jī)酸有例如甲酸，乙酸，丙酸以及烷基磺酸如甲磺酸和乙磺酸，以及氨基酸如天門(mén)冬氨酸和谷氨酸。
作為活性成份的式(Ⅰ)化合物或它們的藥學(xué)上適用的鹽類，可與通常在治療中用作非腸道或經(jīng)腸道給藥的那些無(wú)毒的、惰性的固體或液體載體和/或輔助劑混合，配制成藥用組合物。合適的載體有例如水，明膠，乳糖，淀粉，果膠，硬脂酸鎂，硬脂酸，滑石粉，植物油如花生油，橄欖油等。活性成份可配制成通常藥用組合物的形式;特別是固體形式，例如園形或有角的片劑，糖衣丸，膠囊如明膠膠囊，丸劑，栓劑等等。
固體載體的用量可以在很寬的范圍內(nèi)變化;最好是，任意地在25毫克至1克之間，藥用組合物可以含有通常的藥用添加劑，例如防腐劑，穩(wěn)定劑，潤(rùn)濕劑或乳化劑等。組合物可用眾所周知的方法來(lái)制備，例如在固體組合物的情況下可通過(guò)對(duì)組分進(jìn)行過(guò)篩，混合，成粒和壓制等。組合物也可用制藥工藝中其他的操作例如滅菌消毒進(jìn)行處理。
本發(fā)明也涉及治療認(rèn)識(shí)障礙以及與類脂過(guò)氧化有關(guān)的疾病的方法。這方法包括讓患者服用治療上有效劑量的活性成分式(Ⅰ)化合物或它的一種藥學(xué)上適用的鹽。對(duì)于成年患者的治療，一般每日服用的劑量為0.1至50毫克/公斤體重，每日一次服用，或分成幾次服用。
本發(fā)明借助于下面的非限制性實(shí)例來(lái)詳盡地加以闡明。
實(shí)例114α-(氯乙基氨甲基)-3α，16β-象牙烷的制備將4.25克14α-(羥乙基氨甲基)-3α，16β-象牙烷鹽酸鹽懸浮在50毫升二氯乙烷中，加入2.5毫升二甲基甲酰胺和1.5毫升亞硫酰氯，并將反應(yīng)混合物回流煮沸4小時(shí)。然后，把混合物蒸發(fā)，得到稠厚的漿狀物，在室溫過(guò)濾。把濾出的產(chǎn)物懸浮于50毫升氯中，加入50毫升水，再加入濃氨水直到溶液的pH值為9，充分地?fù)u蕩后分出有機(jī)相，用干燥劑干燥，過(guò)濾后蒸發(fā)到?jīng)]有溶劑。殘余物用1毫升二氯甲烷和6毫升甲醇的混合液重結(jié)晶、得2.8克(76%)標(biāo)題產(chǎn)物，熔點(diǎn)140-142℃，〔α〕20D＝-121°(C＝1;氯仿)。
實(shí)例214α-(氯丙基氨甲基)-3α-，16β-象牙烷的制備將4.5克14α-(羥丙基氨甲基)-3α，16β-象牙烷溶于100毫升二氯乙烷中，向溶液中通入氣體氯化氫直到溶液的pH值為1。然后往結(jié)晶懸浮液中加入5毫升二甲基甲酰胺和1.5毫升亞硫酰氯，并回流煮沸4小時(shí)。把反應(yīng)混合物蒸發(fā)成漿狀物后，在0℃過(guò)濾，得到的產(chǎn)物懸浮于50毫升氯仿中，加入50毫升水，再加入濃氨水使pH值被調(diào)節(jié)到9，然后將混合物萃取，分出有機(jī)相，用干燥劑干燥，過(guò)濾并將溶液蒸發(fā)到?jīng)]有溶劑。油狀的殘余物由8毫升乙醇中結(jié)晶，得3.0克(64.8%)標(biāo)題產(chǎn)物，熔點(diǎn)79-81℃，〔α〕20D＝-120.7°(C＝1，氯仿)。
實(shí)例314α-(甲磺酰氧甲基)-3α，16β-象牙烷的制備在0℃，將8毫升甲磺酰氯加到15克(-)-14α-羥甲基-3α，16β-象牙烷的90毫升絕對(duì)無(wú)水吡啶中所形成的溶液中。在0℃把反應(yīng)混合物攪拌30分鐘后再在40℃攪拌1小時(shí)。然后，減壓蒸出溶劑，殘余物溶于200毫升水，加入濃氨水調(diào)節(jié)pH值為9，用總共150毫升二氯甲烷分三次萃取水溶液。合并的有機(jī)相用干燥劑干燥，過(guò)濾，然后蒸發(fā)到?jīng)]有溶劑。這樣可得到18克(95.8%)油狀的標(biāo)題化合物(游離堿)，將它溶于100毫升乙醚，通過(guò)加入異丙醇的氯化氫溶液酸化至pH為2到3，然后過(guò)濾析出的鹽酸鹽，得18.7克(95%)標(biāo)題產(chǎn)物，熔點(diǎn)178-180℃，〔α〕20D＝-25.4°(C＝1，二甲基甲酰胺)。
實(shí)例414β-(甲磺酰氧甲基)-3α，16β-象牙烷鹽酸鹽的制備按照實(shí)例3所述的方法，但起始原料用15克(+)-14β-羥甲基-3α，16α-象牙烷，結(jié)果得到17.5克(98.7%)油狀殘余物。同樣，按照實(shí)例3中所述的成鹽方法，可得到17.6克(92%)標(biāo)題化合物鹽酸鹽，熔點(diǎn)168-170℃，〔α〕20D＝+90.5°(C＝1，二甲基甲酰胺)。
實(shí)例514α-(羥乙基氨甲基)-3α，16α-象牙烷的制備將含有18克14α-羥甲基-3α，16α-象牙烷(游離堿)(按實(shí)例3的方法制得)，18毫升乙醇胺和18毫升氯苯的混合物回流煮沸2小時(shí)，然后減壓蒸餾，從反應(yīng)混合物中除去氯苯，殘余物用100毫升水處理，過(guò)濾分離出的產(chǎn)物，用水洗至中性，然后干燥，得14.5克(88%)產(chǎn)物，從乙腈中重結(jié)晶，得11.6克(80%)標(biāo)題化合物，熔點(diǎn)150-153℃，〔α〕20D＝-73.1°(C＝1，氯仿)。
實(shí)例614β-(羥乙基氨甲基)-3α，16α-象牙烷二鹽酸鹽的制備將含有17.5克14β-(甲磺氧甲基)-3α，16α-象牙烷(游離堿)(按實(shí)例4所述方法制備)，17.5毫升乙醇胺和17.5毫升氯苯的混合物回流煮沸2小時(shí)，然后將混合物減壓蒸餾直到?jīng)]有溶劑，殘余物用100毫升水處理，從油狀沉淀中潷去水，并再重覆這一水處理操作兩次。這樣得到的油狀物溶于80毫升二氯甲烷中，用干燥劑干燥，過(guò)濾，將二氯甲烷溶液蒸發(fā)至干，得到的無(wú)水油狀物溶于100毫升丙酮，然后加入異丙醇氯化氫溶液直到pH值為2。濾出沉淀，得到15克(78%)標(biāo)題化合物二鹽酸鹽，熔點(diǎn)280-285℃，〔α〕20D＝76.7°(C＝1，二甲基甲酰胺)。
實(shí)例714α-(氯乙基氨甲基)-3α，16α-象牙烷二鹽酸鹽的制備將氣體氯化氫通入10.6克14α-(羥乙基氨甲基)-3α，16α-象牙烷在100毫升二氯乙烷中所形成的溶液中，直到pH值達(dá)到2，然后加入5毫升二甲基甲酰胺和2.5毫升亞硫酰氯，并把混合物回流煮沸4小時(shí)。然后把混合物蒸發(fā)到它原來(lái)體積的三分之一;在室溫濾出結(jié)晶狀沉淀，得13克(97%)標(biāo)題化合物二鹽酸鹽，熔點(diǎn)290-295℃。
實(shí)例814β-(氯乙基氨甲基)-3α，16α-象牙烷二鹽酸鹽的制備將5毫升二甲基甲酰胺和2.5毫升亞硫酰氯加到12.8克14β-(羥乙基氨甲基)-3α，16α-象牙烷二鹽酸鹽在100毫升二氯乙烷的溶液中，并將反應(yīng)混合物回流煮沸4小時(shí);然后把混合物蒸發(fā)到它原來(lái)體積的三分之一，在室溫濾出結(jié)晶狀沉淀，得到12.4克992.5%)標(biāo)題化合物二鹽酸鹽，熔點(diǎn)299-301℃。
實(shí)例914α-〔4-(對(duì)-羥基苯基哌嗪-1-基)-乙基氨甲基〕-3α，16α-象牙烷的制備將8.9克14α-(氯乙基氨甲基)-3α，16α-象牙烷二鹽酸鹽懸浮于100毫升氯苯中，加入20毫升水，再加入濃氨水把pH值調(diào)節(jié)到9;充分搖蕩混合物，分出有機(jī)相，用干燥劑干燥，過(guò)濾，并加入8.9克4-(對(duì)羥基苯基)哌嗪?；旌衔锘亓髦蠓?小時(shí)，然后在10℃過(guò)濾，把濾液蒸發(fā)至干，殘余物由15毫升乙腈中結(jié)晶，得6.2克(60.5%)標(biāo)題產(chǎn)物，熔點(diǎn)188-190℃〔α〕20D＝-48.6°(C＝1，氯仿)。
實(shí)例1014β-〔(4-二苯甲基哌嗪-1-基)-乙基氨甲基〕-3α，16α-象牙烷的制備向8.9克14β-(氯乙基氨甲基)-3α，16β-象牙烷二鹽酸鹽在100毫升二甲苯的懸浮液中加入20毫升水，再加入濃氨水把pH值調(diào)節(jié)到9。充分搖蕩后分出有機(jī)相，且干燥劑干燥，過(guò)濾，并加入12.6克二苯甲基哌嗪?；亓?小時(shí)之后，在0℃過(guò)濾反應(yīng)混合物。濾液用總共100毫升水分兩次洗滌，用干燥劑干燥，過(guò)濾，加入異丙醇氯化氫溶液酸化，直到pH值為1。濾出結(jié)晶狀沉淀，與50毫升甲醇煮沸，在0℃過(guò)濾。得到的標(biāo)題產(chǎn)物的鹽酸鹽溶解于100毫升蒸餾水中，用活性炭澄清，過(guò)濾，加濃氨水堿化至pH值為9，過(guò)濾析出的標(biāo)題產(chǎn)物并用蒸餾水洗滌至中性，用這樣的方法得到6.1克(51.8%)產(chǎn)物，熔點(diǎn)78-80℃，〔α〕20D＝+51.8°(C＝1，氯仿)。
實(shí)例1114α-〔(4-二苯甲基哌嗪-1-基)-乙基氨甲基〕-3α，16β-象牙烷二鹽酸鹽的制備6克14α-(氯乙基氨甲基)-3α，16β-象牙烷與6克二苯甲基哌嗪在250毫升二甲苯中，在6克細(xì)粉狀碳酸鉀存在的條件下，在瑪爾古遜(Marcusson)裝置中反應(yīng)10至12小時(shí)。反應(yīng)終止后;在20℃往混合物中加入200毫升水，分出二甲苯相，用干燥劑干燥，過(guò)濾，與0.5克活性炭及0.5克BrockmannⅡ型氧化鋁一起攪拌2小時(shí)，過(guò)濾后加入異丙醇氯化氫溶液，把二甲苯溶液酸化到pH值為1。濾出沉淀，用總共20毫升甲醇在40-45℃分兩次洗滌，得到7.1克(67%)標(biāo)題化合物鹽酸鹽，熔點(diǎn)278-280℃，〔α〕20D＝-58°(C＝1，二甲基甲酰胺/NH3)。
實(shí)例1214α-〔(4-對(duì)羥基苯基哌嗪-1-基)-乙基氨甲基〕-3α，16β-象牙烷的制備10克14α-(氯乙基氨甲基)-3α，16β-象牙烷和15克4-(對(duì)羥基苯基)哌嗪在100毫升氯苯中的溶液被回流煮沸10至12小時(shí)，反應(yīng)終止后把混合物冷卻到10℃，過(guò)濾，濾液在減壓下蒸發(fā)至沒(méi)有溶劑。殘余物與50毫升甲醇煮沸，在20℃過(guò)濾，得到8.5克(61.6%)標(biāo)題產(chǎn)物，熔點(diǎn)218-220℃，〔α〕20D＝-72.4°(C＝1，二甲基甲酰胺)。
實(shí)例1314α-(哌啶乙基氨甲基)-3α，16β-象牙烷二鹽酸鹽的制備將3.7克14α-(氯乙基氨甲基)-3α，16β-象牙烷和8毫升哌啶在20毫升氯苯中的溶液回流煮沸2小時(shí)。反應(yīng)終止后把混合物進(jìn)行蒸餾至沒(méi)有溶劑，殘余物用100毫升水處理，不溶解的部分溶于50毫升二氯甲烷中，用干燥劑干燥，過(guò)濾并蒸發(fā)至干。殘余物溶于30毫升丙酮中，用異丙醇氯化氫溶液酸化至pH值為2。濾出沉淀并用小量丙酮洗滌，得到3.5克(70.9%)標(biāo)題化合物二鹽酸鹽，熔點(diǎn)270-275℃，〔α〕20D＝-85.8°(C＝1，二甲基甲酰胺/NH3)實(shí)例1414α-(吡咯烷基乙基氨甲基)-3α，16β-象牙烷的制備按照實(shí)例13所述方法，但用8毫升吡咯烷代替8毫升哌啶，即得3.6克(76%)的標(biāo)題物質(zhì)，熔點(diǎn)258-262℃，〔α〕20D＝-46.4°(C＝1，二甲基甲酰胺/NH3)。
實(shí)例1514α〔(α-苯乙氨基)乙基氨甲基〕-3α，16β-象牙烷二鹽酸鹽的制備按照實(shí)例13所述方法，但用4.8克α-苯乙胺代替8毫升哌啶，即得到3.3克(62%)標(biāo)題化合物二鹽酸鹽，熔點(diǎn)255-260℃，〔α〕20D＝-42.9°(C＝1，二甲基甲酰胺/NH3)。
實(shí)例1614α-〔(芐氨基)乙基氨甲基〕-3α，16β-象牙烷二鹽酸鹽的制備按照實(shí)例13所述方法，但用4.2克芐胺代替8毫升哌啶，即得到3.5克(68%)標(biāo)題化合物二鹽酸鹽，熔點(diǎn)250-255℃，〔α〕20D＝-89.2°(C＝1，二甲基甲酰胺/NH3)。
實(shí)例1714α-〔(二烯丙氨基)乙基氨甲基〕-3α，16β-象牙烷的制備將4.5克14α-(氯乙基氨甲基)-3α，16β-象牙烷和10毫升二烯丙基胺在10毫升二甲苯中的溶液回流加熱2小時(shí)。反應(yīng)終止后把混合物蒸發(fā)至干，并把殘余物用100毫升水處理。把不溶解于水的物質(zhì)溶于50毫升苯中，用干燥劑干燥，過(guò)濾，濾液用活性炭和BrockmannⅡ型氧化鋁攪拌兩小時(shí)使之澄清，過(guò)濾后把濾液蒸發(fā)至干。殘余物由乙腈中結(jié)晶，得2.2克(42%)標(biāo)題化合物，熔點(diǎn)60-63℃，〔α〕20D＝-98.1°(C＝1，氯仿)。
實(shí)例18
14α-〔(羥乙基氨基)乙基氨甲基〕-3α，16β-象牙烷二鹽酸鹽的制備按照實(shí)例13中所述的方法，但用10毫升乙醇胺代替8毫升哌啶。即得到3.5克(71.6%)標(biāo)題化合物二鹽酸鹽，熔點(diǎn)288-290℃，〔α〕20D＝-90°(C＝1，二甲基甲酰胺)。
實(shí)例1914α-(嗎啉基乙基氨甲基)-3α，16β-象牙烷二鹽酸鹽的制備按照實(shí)例13所述方法，但用8毫升嗎啉代替8毫升哌啶，即得到3.4克(68%)標(biāo)題化合物二鹽酸鹽，熔點(diǎn)278-280℃(由乙醇中重結(jié)晶之后)，〔α〕20D＝-48.6°(C＝1，二甲基甲酰胺)。
實(shí)例2014α-〔(二乙胺基)乙基氨甲基〕-3α，16β-象牙烷二鹽酸鹽的制備按照實(shí)例13所述方法，但用8毫升二乙胺代替8毫升哌啶，即得到3.6克(74.8%)標(biāo)題化合物二鹽酸鹽，熔點(diǎn)260-265℃，〔α〕20D＝-44.4°(C＝1，二甲基甲酰胺)。
14α-〔(4-二苯甲基哌嗪-1-基)-丙基氨甲基〕-3α，16β-象牙烷二鹽酸鹽的制備將3.85克14α-(氯丙基氨甲基)-3α，16β-象牙烷和9克二苯甲基哌嗪在80毫升二甲苯中回流加熱以后，加入80毫升水，分出二甲苯相，干燥，過(guò)濾，用活性炭和BrockmannⅡ型氧化鋁一起攪拌數(shù)小時(shí)使之澄清，把溶液過(guò)濾，濾液蒸發(fā)至干。把殘余物重新溶解于25毫升丙酮中，加入異丙醇氯化氫溶液酸化，使pH值為2，濾出沉淀，得3.7克(54.8%)標(biāo)題化合物二鹽酸鹽，熔點(diǎn)260-265℃，〔α〕20D＝-57°，(C＝1，二甲基甲酰胺)。
權(quán)利要求
1.具有下式(Ⅰ)的化合物及其藥學(xué)上適用的鹽，
其中R1代表氫，C1-6烷基或C2-6鏈烯基；R2代表C1-6烷基，C2-6鏈烯基或羥基-C1-6烷基；或者R1，R2以及和它們所連接的氮原子在一起代表一個(gè)飽和的五至七元環(huán)，它可任意地含有一個(gè)氧原子和/或一個(gè)任意取代的氮原子作為雜原子；n為2或3。
2.選自以下一組的化合物及其藥學(xué)上適用的鹽14α-〔(4-對(duì)羥基苯基哌嗪-1-基)乙基氨基甲基〕3α，16β-象牙烷，14α-(哌啶基乙基氨甲基)-3α，16β-象牙烷，14α-〔(二烯丙基氨基)乙基氨甲基〕-3α，16β-象牙烷，14α-〔(二乙基氨基)乙基氨甲基〕-3α，16β-象牙烷。
3.一種藥用組合物，它含有治療上有效劑量的至少一個(gè)式(Ⅰ)化合物或其藥學(xué)上適用的鹽，
其中R1代表氫，C1-6烷基或C2-6鏈烯基;R2代表C1-6烷基，C2-6鏈烯基或羥基-C1-6烷基;或者R1，R2以及和它們所連接的氮原子在一起代表一個(gè)飽和的五至七元環(huán)，它可任意地含有一個(gè)氧原子和/或一個(gè)任意取代的氮原子作為雜原子;n值為2或3;將它們與通常用于制藥工業(yè)中的載體和/或添加劑混合所形成的混合物。
4.一種制備式(Ⅰ)化合物及其藥學(xué)上適用的鹽的方法，
其中R1代表氫，C1-6烷基或C2-6鏈烯基;R2代表C1-6烷基，C2-6鏈烯基或羥基-C1-6烷基;或者;R1，R2以及和它們所連接的氮原子在一起代表一個(gè)飽和的五至七元環(huán)，它可任意地含有一個(gè)氧原子和/或一個(gè)任意取代的氮原子作為雜原子;n值為2或3，該方法包括把一個(gè)新的旋光的順式或反式14-(氯代烷基氨甲基)象牙烷衍生物(式Ⅱ)
(式Ⅱ中n的定義與以前相同)和式(Ⅲ)的一級(jí)胺或二級(jí)胺
(其中R1和R2的定義與以前相同)在一種惰性有機(jī)溶劑中，在一種酸的結(jié)合劑存在的條件下進(jìn)行反應(yīng)，并且如果需要，把得到的式(Ⅰ)化合物轉(zhuǎn)化為它的藥學(xué)上適用的鹽。
5.一種權(quán)利要求4所述的方法，它包括把式(Ⅱ)化合物和式(Ⅲ)化合物在一種高沸點(diǎn)溶劑中，于100℃至160℃之間進(jìn)行反應(yīng)。
6.一種權(quán)利要求4所述的方法，它包括用一種無(wú)機(jī)或有機(jī)堿，最好是過(guò)量的式(Ⅲ)的胺類作為酸結(jié)合劑。
7.一種制備藥用組合物的方法，它包括將權(quán)利要求4所述方法制得的至少一個(gè)式(Ⅰ)化合物或其藥學(xué)上適用的鹽作為活性組份
(其中R1代表氫，C1-6烷基或C2-6鏈烯基;R2代表C1-6烷基，C2-6鏈烯基或羥基-C1-6烷基;或者R1，R2以及和它們所連接的氮原子在一起，代表一個(gè)飽和的五至七元環(huán)，它可任意地含有一個(gè)氧原子和/或一個(gè)任意取代的氮原子作為雜原子;n為2或3)與通常用于藥物工業(yè)中的載體和/或添加劑混合，并把該混合物轉(zhuǎn)化為藥用組合物。
8.一種治療患有認(rèn)識(shí)紊亂癥以及與類脂過(guò)氧化有關(guān)疾病的病人的方法，其特征為服用治療上有效劑量的式(Ⅰ)化合物或它的藥學(xué)上適用的鹽
其中R1代表氫，C1-6烷基或C2-6鏈烯基;R2代表C1-6烷基，C2-6鏈烯基或羥基-C1-6烷基;或者R1，R2以及和它們所連接的氮原子在一起，代表一個(gè)飽和的五至七元環(huán)，它可任意地含有一個(gè)氧原子和/或一個(gè)任意取代的氮原子作為雜原子;n為2或3。
全文摘要
本發(fā)明是關(guān)于具有式(I)的新的旋光的順式和反式14-(N-取代的氨甲基)象牙烷衍生物及其藥學(xué)上適用的鹽。本發(fā)明的化合物具有抗氧化作用(抑制類脂過(guò)氧化)，因此它們可用來(lái)治療與類脂過(guò)氧化有關(guān)的疾病，如局部缺血性腸道疾病，心肌局部缺血，缺血性腦血障礙以及一些結(jié)締組織的疾病，如類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎。本發(fā)明化合物也適用于治療或預(yù)防認(rèn)識(shí)紊亂癥。
文檔編號(hào)C07D461/00GK1073945SQ91112610
公開(kāi)日1993年7月7日 申請(qǐng)日期1991年12月30日 優(yōu)先權(quán)日1990年12月7日
發(fā)明者L·茲泊尼, B·基斯, E·卡普蒂, E·帕洛斯, Z·佐巴泰勒伊, A·薩卡迪, A·蓋爾, M·鮑多, K·薩莫, J·雷茨, Z·曾蒂爾梅, E·拉皮斯, S·贊伯, J·克雷德, G·威斯凱, L·齊布拉, A·內(nèi)牧斯 申請(qǐng)人:格德昂·理查德化學(xué)工廠股份公司