專利名稱：噻克托爾的合成方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及噻克托爾的合成方法，特別是本發(fā)明涉及以新的合成路線合成噻克托爾的方法。
噻克托爾的化學(xué)名稱為2-(5-甲氧基-1-庚基)雙環(huán)[3.3.0]辛烷-7-酮，其分子式為C16H28O2，化學(xué)結(jié)構(gòu)式為
作為一種有效的抗雄性激素(ANTI-ANDROGEN)，噻克托爾已在醫(yī)藥、保健、化妝等領(lǐng)域得以推廣和應(yīng)用。其具體應(yīng)用實例有抗癌，治男性禿頭，治動脈硬化，抗皺，消除粉刺，抗紫外線照射，潤膚等許多方面。用量極小即可獲得顯著效果，即可以外用又可以內(nèi)服。因此具有良好的使用價值和巨大的開發(fā)潛力。
關(guān)于噻克托爾的制法，目前能檢索到的可行方法只有一種，即美國Water J.Kasha ＆ Chantal S.Burnison 1987年發(fā)明的四步合成法，參見美國專利4689345。這一方法以3-氯環(huán)戊烯和1-氯-5-甲氧基庚烷為起始原料，通過格氏偶聯(lián)反應(yīng)、環(huán)加成反應(yīng)、重氮甲烷插入反應(yīng)和還原反應(yīng)等，然后分離最終得到噻克托爾純產(chǎn)品。
上述發(fā)明的最大意義在于它最早為噻克托爾的合成提供了一種可行的方法。但這一方法存在一個致命的弱點，即其最基本的起始原料1-氯-5-甲氧基庚烷即無法在市場上買到，又沒有簡便的制備方法，致使這一方法在商業(yè)化生產(chǎn)上遇到了嚴重困難。
曾有專利報道了1-氯-5-甲氧基庚烷的合成方法(PCT/US 83700721)
這一方法雖然在原有的基礎(chǔ)上倒推三步去合成1-氯-5-甲氧基庚烷，但仍然沒有解決最終的原料問題，因為其所用的起始原料5-羥基庚酸也不是商業(yè)化的產(chǎn)品，并且沒有簡便的制法。
本發(fā)明人正是為解決上述現(xiàn)有技術(shù)中存在的問題經(jīng)過廣泛而深入的研究，找到了一種切實可行的合成方法，由此完成了本發(fā)明。
因此，本發(fā)明的一個目的是提供一種合成噻克托爾的方法。
本發(fā)明的另一個目的是提供一種以易得的原料和全新的合成方法高效率的合成噻克托爾的方法。
本發(fā)明的再一個目的是提供一種條件溫和、操作簡便易于工業(yè)化生產(chǎn)的合成噻克托爾的方法。
本發(fā)明的其它目的是可由下述說明書中看出。
本發(fā)明的上述目的是通過使用下述原料和合成方法來實現(xiàn)的。
在本發(fā)明中，選用市場上已經(jīng)商化了的1-氯-4-甲氧基丁烷為最初起始原料，經(jīng)過簡便易行的化學(xué)反應(yīng)過程即可得到最終產(chǎn)物噻克托爾，即化學(xué)名稱為2-(5-甲氧基-1-庚基)雙環(huán)[3，3，0]辛烷-7-酮的化合物。
本發(fā)明的合成方法包括下述步驟1)在溶劑和鎂存在下，將1-氯-4-甲氧基丁烷制成格氏試劑，該試劑再與3-氯環(huán)戊烯偶聯(lián)生成中間體3-(4-甲氧基-1-丁基)環(huán)戊烯。
2)在酸存在下，將步驟1)的中間體3-(4-甲氧基-1-丁基)環(huán)戊烯水解，制得中間體3-(4-羥基-1-丁基)環(huán)戊烯。
3)在溶劑和有機堿存在下，氯化亞砜與步驟2)的中間體3-(4-羥基-1-丁基)環(huán)戊烯反應(yīng)制得中間體3-(4-氯-1-丁基)環(huán)戊烯。
4)在溶劑和鎂的存在下將步驟3)的中間體3-(4-氯-1-丁基)環(huán)戊烯制成格氏試劑，該試劑在溶劑中與丙醛反應(yīng)制成中間體3-(5-羥基-1-庚基)環(huán)戊烯;
5)使用不同的方法將步驟4)中制得的中間體3-(5-羥基-1-庚基)環(huán)戊烯進行甲基化制成中間體3-(5-甲氧基-1-庚基)環(huán)戊烯，本發(fā)明涉及下述四種方法a)在溶劑和三氟化硼存在下，用重氮甲烷作甲基化試劑對中間體3-(5-羥基-1-庚基)環(huán)戊烯進行甲基化;b)在溶劑和硫酸存在下，用原甲酸三甲酯作為甲基化試劑對中間體3-(5-羥基-1-庚基)環(huán)戊烯進行甲基化;c)在溶劑，氫氧化鉀和相轉(zhuǎn)移催化劑的存在下，以硫酸二甲酯作甲基化試劑對步驟2)的中間體3-(5-羥基-1-庚基)環(huán)戊烯進行甲基化;d)在堿金屬的作用下，以鹵甲烷作甲基化試劑對步驟2)的中間體3-(5-羥基-1-庚基)環(huán)戊烯進行甲基化;
6)在不同條件下，讓二氯乙烯酮與步驟5)的中間體3-(5-甲氧基-1-庚基)環(huán)戊烯進行環(huán)加成反應(yīng)生成中間體6，6-二氯-2-(5-甲氧基-1-庚基)雙環(huán)[3，2，0]庚烷-7-酮，根據(jù)二氯酮的來源不同本發(fā)明涉及了如下三種方法a)在溶劑和三乙胺的存在下，二氯乙酰氯和步驟3)的中間體3-(5-甲氧基-1-庚基)環(huán)戊烯反應(yīng)制得中間體6，6-二氯-2-(5-甲氧基-1-庚基)雙環(huán)[3，2，0]庚烷-7-酮;b)在溶劑，三氯氧磷和氮氣存在下，讓活化鋅，三氯乙酰氯與步驟3)的中間體3-(5-甲氧基-1-庚基)環(huán)戊烯進行環(huán)加成反應(yīng)制得中間體6，6-二氯-2-(5-甲氧基-1-庚基)雙環(huán)[3.2.0]庚烷-7-酮;c)在溶劑和鋅-銅偶存在下，在氮氣氣氛中讓三氯乙酰氯與步驟3)的中間體3-(5-甲氧基-1-庚基)環(huán)戊烯反應(yīng)制得中間體6，6-二氯-2-(5-甲氧基-1-庚基)雙環(huán)[3.2.0]庚烷-7-酮;
7)在催化劑存在下，重氮甲烷在溶液中與步驟6)的中間體6，6-二氯-2-(5-甲氧基-1-庚基)雙環(huán)[3，2，0]庚烷-7-酮進行插入反應(yīng)，生成中間體6，6-二氯-2-(5-甲氧基-1-庚基)雙環(huán)[3.3.0]辛烷-7-酮;
8)a)在羧酸存在下，用鋅粉還原步驟7)的中間體6，6-二氯-2-(5-甲氧基-1-庚基)雙環(huán)[3.3.0]辛烷-7-酮得到最終產(chǎn)品噻克托爾，即2-(5-甲氧基-1-庚基)雙環(huán)[3.3.0]辛烷-7-酮;b)在溶劑和氯化銨存在下，用鋅粉還原步驟5)的中間體6，6-二氯-2-(5-甲氧基-1-庚基)雙環(huán)[3，3，0]辛烷-7-酮得產(chǎn)品噻克托爾。
本發(fā)明的上述方法也即下述反應(yīng)過程
本發(fā)明的上述方法中步驟1)中溶劑選自醚類，如選自乙醚，四氫呋喃等。優(yōu)選溶劑為乙醚，格氏反應(yīng)的溫度為溶劑的回流溫度，偶聯(lián)反應(yīng)的溫度為10～-30℃、優(yōu)選范圍是0℃～-10℃。鎂，1-氯-4-甲氧基丁烷和3-氯環(huán)戊烯的用量比為等摩爾比，允許誤并＜10%，溶劑的用量為每摩爾鎂500～1000ML。
步驟2)中酸選自無機酸，如選自磷酸、硫酸，優(yōu)選為硫酸。水溶液中酸的濃度為5～15%，3-(4-甲氧基-1-丁基)環(huán)戊烯與酸的水溶液的用量比為1∶(0.5～1.2)[重量比]。反應(yīng)溫度為混合物回流溫度。
步驟3)中溶劑選自醚類，如選自乙醚，四氫呋喃，優(yōu)選溶劑為乙醚。有機堿選自吡啶。有機堿、氯化亞砜，3-(4-羥基-1-丁基)環(huán)戊烯的用量比為等摩爾比。溶劑的用量為每摩爾氯化亞砜50～180ML。反應(yīng)溫度-10～40℃。
步驟4)中溶劑和鎂的選用及用量比同步驟1)，丙醛選自市售商品。鎂，3-(4-氯-1-丁基)環(huán)戊烯和丙醛的用量比為(1～1.1)∶(1～1.1)∶(1～1.3)[摩爾比]。制格氏試劑的反應(yīng)溫度為溶劑的回流溫度。格氏試劑與丙醛反應(yīng)的溫度為0℃～36℃，優(yōu)選溫度為0℃～10℃。
步驟5)中方法a)的溶劑選自醚類和醇類，如選自乙醚、四氫呋喃、甲醇、乙醇、丙醇、丁醇等，優(yōu)選溶劑為乙醚。三氟化硼選自市售化學(xué)試劑，重氮甲烷用a-甲基-a-亞硝基脲與氫氧化鉀在溶液中反應(yīng)制得，插入反應(yīng)溫度為0℃～36℃，優(yōu)選溫度為室溫。重氮甲烷，三氟化硼和3-(5-羥基-1-庚基)環(huán)戊烯的用量比為(1.5～1.9)∶(0.04～0.05)∶1[摩爾比]，溶劑的用量為每摩爾3-(5-羥基-1-庚基)環(huán)戊烯800ML～1500ML;方法b)中的溶劑選自醇類，如選自甲醇、乙醇、異丙醇正丙醇等，優(yōu)選溶劑為甲醇，原甲酸三甲酯選自市售商品，硫酸選自市售98%的濃硫酸，應(yīng)優(yōu)選溫度為室溫。原甲酸三甲酯，硫酸和3-(5-羥基-1-庚基)環(huán)戊烯的用量比為(0.5～1.2)∶(0.05～0.1)∶(0.15～0.2)[摩爾比]，溶劑的用量為每摩爾原甲酸三甲酯100ML～150ML;方法C)中的溶劑為水，氫氧化鉀選自市售商品，相轉(zhuǎn)移催化劑選自四丁基鹵化銨鹽。如選自四丁基氯化銨，四丁基溴化銨，四丁基碘化銨等。硫酸二甲酯選自市售商品。反應(yīng)優(yōu)選溫度為室溫，3-(5-羥基-1-庚基)環(huán)戊烯、氫氧化鉀、水、硫酸二甲酯和四丁基鹵化銨的用量比為(150～200)∶(150～200)∶(250～400)∶(150～200)∶1(重量比)，方法d)中堿金屬選自鉀、鈉等，優(yōu)選為鈉、鹵甲烷選自氯甲烷、溴甲烷、碘甲烷等，優(yōu)選為氯甲烷和碘甲烷。反應(yīng)溫度為0℃～50℃，優(yōu)選溫度為30℃～50℃，堿金屬，鹵甲烷和3-(5-羥基-1-庚基)環(huán)戊烯的用量比為(1～3)∶(2～5)∶1(摩爾比)。
步驟6)中方法a)溶劑選自小分子烷烴，如選自石油醚、戊烷、已烷、環(huán)已烷，庚烷等，優(yōu)選溶劑為已烷。三乙胺和二氯乙酰氯均選自市售商品。三乙胺，二氯乙酰氯和┘3-(5-甲氧基-1-庚基)環(huán)戊烯的用量比為(0.3～4)∶(0.3～4)∶1(摩爾比)，反應(yīng)溫度為-5℃～80℃，優(yōu)選溫度為50℃～70℃;方法b)溶劑選自醚類，如如選自乙醚、四氫呋喃、丁基乙基醚等，優(yōu)選溶劑為乙醚，三氯氧磷選自市售商品，氮氣在反應(yīng)中用于形成惰性環(huán)境。三氯乙酰選自進口市售商品，活化鋅用硫酸銅活化市售鋅粉制得，反應(yīng)優(yōu)選溫度為溶劑的回流溫度，3-(5-甲氧基-1-庚基)環(huán)戊烯，活化鋅，三氯乙酰氯和三氯氧磷的用量比為1∶(2-2.5)∶(1-1.2)∶(1-1.2)[摩爾比]，溶劑的用量為每摩爾三氯乙酰氯2000～5000ML;方法c)溶劑選自醚類，如選自乙醚、四氫呋喃、丁基乙基醚等，優(yōu)選溶劑為乙醚，鋅-銅偶是用金屬鋅粉還原硫酸銅溶液制得，三氯乙酰氯同方法b)，氮氣作用同方法b)，反應(yīng)溫度為室溫，3-(5-甲氧基-1-庚基)環(huán)戊烯，鋅-銅偶，三氯乙酰氯的用量比為1∶(5～10)∶(2.5～3)[摩爾比]，溶劑用量為每摩爾3-(5-甲氧基-1-庚基)環(huán)戊烯10000～120000ML。
步驟7)中溶劑選自醚類，如選自甲乙醚，乙醚，四氫呋喃，反應(yīng)的溫度為室溫，催化劑選自醇類，如選自甲醇，乙醇，異丙醇等。優(yōu)選催化劑為甲醇，重氮甲烷，催化劑，6，6-二氯-2-(5-甲氧基-1-庚基)雙環(huán)[3.2.0]庚烷-7-酮的用量比為(1.3～1.9)∶(1～4)∶1(摩爾比)，溶劑的用量為每摩爾重氮甲烷1000ML～2000ML。
步驟8)中方法a)醋酸和鋅粉均選自市售商品，醋酸、鋅粉和6，6-二氯-2-(5-甲氧基-1-庚基)雙環(huán)[3.3.0]辛烷-7-酮的用量比為(5～12)∶(5～12)∶1[摩爾比]，反應(yīng)的溫度為10℃～100℃，優(yōu)選溫度為60℃～80℃。方法b)中溶劑選自醇類，如選自甲醇，乙醇，優(yōu)選溶劑為甲醇，氯化銨和鋅粉均選自市售商品，氯化銨、鋅粉和6，6-二氯-2-(5-甲氧基-1-庚基)雙環(huán)[3.3.0]辛烷-7-酮的用量比為(4～10)∶(5～10)∶1[摩爾比]，溶劑的用量為每摩爾鋅1500ML～2500ML反應(yīng)優(yōu)選溫度為室溫，按上述方法得到噻克托爾粗產(chǎn)品后需經(jīng)柱層析分離提純，純化用市售柱層析硅膠(100～300目)，展開劑選自有機溶劑，如選自石油醚和乙醚，展開劑的組成比例為石油醚乙醚＝4∶1(體積比)。
以上各步驟中，除步驟8)外，所得粗品中間體均需進行減壓精餾提純后方可用于下一步反應(yīng)。
下面用實施例對本發(fā)明進行進一步詳細說明，這些實施例只是對本發(fā)明的方法進行說明，而對本發(fā)明的范圍無任何限制。[3-(4-甲氧基-1-丁基)環(huán)戊烯]的制備在一個裝有電動攪拌器，回流冷凝管和低溫溫度計的1000ML三口燒瓶中，放置金屬鎂屑24G(1.0MOLE)和20ML絕對乙醚，通氮氣保護。配制1-氯-4-甲氧基丁烷120.5G(1.0MOLE)的乙醚溶液500ML。通過恒壓滴液漏斗加入上述燒瓶中一小部分，并使溶液回流，反應(yīng)引發(fā)后在4小時內(nèi)滴加完畢，繼續(xù)回流小時。將反應(yīng)液冷卻致-25℃，移去回流冷凝管，換成干冰加料漏斗加入3-氯環(huán)戊烯100G(1.0MOLE)的乙醚溶液200ML、滴加速度以保持反應(yīng)液溫度不高于-10℃為宜，加畢繼續(xù)攪拌2小時，然后全部倒入2000ML飽和的氯化銨水溶液中，用乙醚淬取，無水硫酸鈉干燥，減壓蒸餾得產(chǎn)品135G(0.9MOLE)～90%。[3-4-羥基-1-丁基)環(huán)戊烯]的制備在1000ML園底燒瓶中加入3-(4-甲氧基-1-丁基)環(huán)戊烯300G(2MOLES)和10%硫酸水溶液200ML，裝上回流冷凝管回流半小時。然后移去回流冷凝管，改為蒸餾裝置，慢慢蒸去反應(yīng)中生成的甲醇，反應(yīng)約需6小時。反應(yīng)液降至室溫后，用飽和碳酸鈉水溶液中和至中性，再用水充分洗降并用無水硫酸鈉干燥，減壓蒸餾得產(chǎn)品115G(1.7MOLES)～85%。[3-(4-氯-1-丁基)環(huán)戊烯]的制備在裝有機械攪拌器，回流冷凝管的1000ML三口燒瓶中，加入3-(4-羥基-1-丁基)環(huán)戊烯136G(1.0MOLE)和乙醚100ML，再加入吡啶79G(1.0MOLE)，然后將體系冷致-10℃，用恒壓滴液漏斗滴加新蒸的氯化亞砜115G(0.96MOLE)，約需4小時，在室溫下繼續(xù)攪拌3小時，然后加熱致回流，1小時后降致室溫。分出有機層，并用水洗滌，常壓除去溶劑后減壓蒸餾得產(chǎn)品119G(0.76MOLES)～76%。[3-(5-羥基-1-庚基)環(huán)戊烯]的制備在1000ML的三口燒瓶上裝上電動攪拌器，回流冷凝管，加入鎂屑24g(1.0MOLE)和30ML乙醚，配制3-(4-氯-1-丁基)環(huán)戊烯156.5g(1.0MOLE)的乙醚溶液500ML，并通過滴液漏斗首先加入一小部分(約20ML)，加熱回流使反應(yīng)引發(fā)，然后連續(xù)滴加其余部分使體系保持自發(fā)回流，加畢繼續(xù)加熱回流2小時，用冰水冷卻反應(yīng)液，滴加丙醛58g(1.0MOLE)的乙醚溶液200ML，加完后，回流1小時。然后加入足夠量的15%的硫酸水溶液，分出有機層，用水洗滌后再用乙醚液取水層，合并有機層并用無水硫酸鈉干燥，減壓蒸餾3MMHg、118℃，得產(chǎn)品128g(0.7MOLE)～70%。[3-(5-甲氧基-1-庚基)環(huán)戊烯]的制備方法一。將盛有3-(5-羥基-1-庚基)環(huán)戊烯55G(0.3MOLE)，三氟化硼1.0G的乙醚溶液100ML的500ML錐形瓶放在磁攪拌器上，以a-甲基-a-亞硝基脲為原料加入氫氧化鉀水溶液制備重氮甲烷23g的乙醚溶液250ML，分批加入上述溶液中，常溫下攪拌4小時。加2ML冰醋酸除去剩余的重氮甲烷后蒸去乙醚，然后減壓蒸餾3MMHg、105～108℃，得產(chǎn)品44g(～0.22MOLE)～75%。
方法二。向一個攪拌著的溶液甲醇1580ML，原甲酸三甲酯1533g(14.4MOLES)，以及硫酸63ML，加入3-(5-羥基-1-庚基)環(huán)戊烯455g(2.5MOLES)，在室溫下攪拌三天，然后用碳酸氫鈉水溶液洗致中性，用乙醚淬取3次，合并醚層用無水硫酸鈉干燥，除去乙醚后減壓蒸餾得產(chǎn)品382g(1.95MOLES)～78%。
方法三。在1000ML的園底燒瓶中，放入3-(5-羥基-1-庚基)環(huán)戊烯600g(3.3MOLES)，攪拌下，分批加入金屬納累積60.7g(2.64MOLES)，待鈉全部消耗完畢后，加入碘甲烷470g(～3.4MOLES)，回流2小時。加水洗去生成的碘化鈉，并用乙醚淬取水相與有機相合并，除去乙醚后用無水硫酸鈉干燥，過濾后再加入金屬鈉60.7g(2.64MOLES)重復(fù)上述操作，最后將所得粗品減壓蒸餾得產(chǎn)品490g(2.5MOLES)～75.7%。
方法四。在600g(3.3MOLES)的3-(5-羥基-1-庚基)環(huán)戊烯中加入金屬鈉60.7g(2.64MOLES)，攪拌2小時，冷卻致室溫后用導(dǎo)氣管通入一氯甲烷氣體，體系增重125g終止通氣，過濾除去生成的氯化鈉，再加入60g金屬鈉，重復(fù)上述操作，此次增重為40g左右，減壓蒸餾得產(chǎn)品510g(2.6MOLES)～79%。
方法五。在裝有電動攪拌器的1000ML三口燒瓶中，加入3-(5-羥基-1-庚基)環(huán)戊烯182g(1.0MOLES)，氫氧化鉀200g(3.57MOLES)，水300ML，硫酸二甲酯189g(1.5MOLES)四丁基碘化銨1.0g在室溫下攪拌8小時，然后加熱回流1.5小時，分出有機層，用乙醚淬取三次，合并后用無水硫酸鈉干燥，減壓蒸餾得產(chǎn)品140g(0.71MOLE)～71%。[6，6-二氯-2-(5-甲氧基-1-庚基)雙環(huán)[3.2.0]庚烷-7-酮]的制備
方法一。在1000ML園底三口燒瓶上，裝上回流冷凝管和機械攪拌器。加入3-(5-甲氧基-1-庚基)環(huán)戊烯150g(0.76MOLE)，100ML已烷和351g二氯乙酰氯(2.4MOLES)加熱回流。滴加三乙胺252g(2.49MOLES)的已烷溶液300ML，加熱攪拌4小時后過濾，溶液蒸去溶劑后減壓蒸餾，然后柱層析分離得產(chǎn)品170g(0.55MOLE)～72%。
方法二。1000ML三口燒瓶。裝上回流冷凝管，機械攪拌器和氮氣引入導(dǎo)管，加入40g(0.2MOLE)3-(5-甲氧基-1-庚基)環(huán)戊烯?；罨\28.7g(0.44MOLE)，400ML，無水乙醚，在氮氣氛下攪拌，滴加三氯乙酰氯36.6g(0.2MOLE)和30.6g三氯氧磷的200ML無水乙醚溶液約需2小時，之后繼續(xù)回流3小時。過濾反應(yīng)液，用100ML乙醚洗滌沉淀，濃縮乙醚溶液至25%，加入等量的戊烷，此時有鋅鹽析出。傾出醚層用水洗滌，再用飽和碳酸鈉中和，用無水硫酸鈉干燥，減壓蒸餾得產(chǎn)品53.4g(0.174MOLE)～87%。
方法三。劇烈攪拌3-(5-甲氧基-1-庚基)環(huán)戊烯1.62g(8.25MMOLES)鋅-銅偶4g(0.06MOLE)的400ML無水乙醚溶液，通入氮氣加入三氯乙酰氯4g(22MMOLES)的400ML無水乙醚溶液，需4小時，然后在室溫下繼續(xù)攪拌24小時。濾去鋅-銅偶和生成的氯化鋅。用碳酸氫鈉水溶液中和反應(yīng)液，減壓蒸餾得產(chǎn)品2.0g(～6.6MMOLES)～80%。[6，6-二氯-2-(5-甲氧基-1-庚基)雙環(huán)[3.3.0]辛烷-7-酮]的制備
將a-甲基-a-亞硝基20.6g(0.2MOLE)加入60ML50%的氫氧化鉀和200ML乙醚的溶液，制得重氮甲烷的乙醚溶液150ML(含重氮甲烷5.3～5.9g)，使其與25g(0.08MOLE)6，6～二氯-2-(5-甲氧基-1-庚基)雙環(huán)[3.2.0]庚烷-7-酮的50ML乙醚溶液作用。并加入甲醇10ML。常溫下反應(yīng)5小時后加小量冰乙酸破壞掉多余的重氮甲烷。除去乙醚后得橙黃色油狀物供下一步使用。[2-(5-甲氧基-1-庚基)雙環(huán)[3.3.0]辛烷-7-酮]的制備。方法一。96.3g(0.3MOLE)6，6-二氯-2-(5-甲氧基-1-庚基)雙環(huán)[3.3.0]辛烷-7-酮，126g冰醋酸(2.1MOLES)和136.5g(2.1MOLES)鋅粉加在一起。在70C下保持4小時，冷卻后過濾除去未反應(yīng)的鋅和生成的醋酸鋅，用乙醚洗滌沉淀兩次與濾出液合并，蒸去溶劑后，柱層析分離(石油醚＝4∶1(體積比))得產(chǎn)品60g(0.24MOLE)～82%。
方法二。6.44g(20MMOLES)6，6-二氯-2-(5-甲氧基-1-庚基)雙環(huán)[3.3.0]辛烷-7-酮，300ML甲醇，5.0g氯化銨和10g鋅粉加在一起，室溫下攪拌1小時，過濾除去未反應(yīng)的鋅和生成的氯化鋅，蒸去甲醇，柱層析分離(石油醚乙醚＝4∶1)得產(chǎn)品4.13g(16.4MOLES)～82%。
發(fā) 明 效 果本發(fā)明以一套全新的方案成功的合成了噻克托爾。其主要特點有(1)成功的回避了老方法中原料的困難，以市場上商品化了的試劑為起始原料，合成了噻克托爾。具有條件溫和，原料易得，價格低廉，產(chǎn)率高等優(yōu)點。
(2)關(guān)鍵步驟均有兩種以上的方法可供選擇，增加了本發(fā)明在實際應(yīng)用中的靈活性。
(3)對老方法的某些步驟進行了優(yōu)化改良，或使之操作簡化易于工業(yè)化生產(chǎn)。或成本降低以獲取更高的經(jīng)濟效益。
對本領(lǐng)域的技術(shù)人員來說，本發(fā)明的上述方法在不同的條件下可以進行適當?shù)刈兓?，而這些變化均在本發(fā)明的范圍內(nèi)。
權(quán)利要求
1.一種下式噻克托爾的合成方法，
該方法包括1)在溶劑和鎂存在下，將1-氯-4-甲氧基丁烷制成格氏試劑，該試劑再與3-氯環(huán)戊烯偶聯(lián)生成3-(4-甲氧基-1-丁基)環(huán)戊烯；2)在酸存在下，將步驟1)生成的3-(4-甲氧基-1-丁基)環(huán)戊烯水解，制得3-(4-羥基-1-丁基)環(huán)戊烯；3)在溶劑和有機堿存在下，氯化亞砜與步驟2)生成3-(4-羥基-1-丁基)環(huán)戊烯反應(yīng)生成3-(4-氯-1-丁基)環(huán)戊烯；4)在溶劑和鎂的存在下將步驟3)的3-(4-氯-1-丁基)環(huán)戊烯制成格氏試劑，該試劑在溶劑中與丙醛反應(yīng)制成3-(5-羥基-1-庚基)環(huán)戊烯；5)步驟4)中制得的3-(5-羥基-1-庚基)環(huán)戊烯經(jīng)甲基化反應(yīng)制成3-(5-甲氧基-1-庚基)環(huán)戊烯；6)讓二氯乙烯酮與步驟5)制得的3-(5-甲氧基-1-庚基)環(huán)戊烯進行加成反應(yīng)生成6，6-二氯-2-(5-甲氧基-1-庚基)雙環(huán)[3.2.0]庚烷-7-酮；7)重氮甲烷溶液在醇存在下與步驟6)生成的6，6-二氯-2-(5-甲氧基-1-庚基)雙環(huán)[3.2.0]庚烷-7-酮進行插入反應(yīng)生成6，6-二氯-2-(5-甲氧基-1-庚基)雙環(huán)[3.3.0]辛烷-7-酮；8)用選自下述之一的方法還原步驟7)生成的6，6-二氯-2-(5-甲氧基-1-庚基)雙環(huán)[3.3.0]辛烷-7-酮得到產(chǎn)品2-(5-甲氧基-1-庚基)雙環(huán)[3.3.0]辛烷-7-酮。a)以羧酸和鋅粉為還原劑；b)以甲醇、氯化銨和鋅粉為還原劑。
2.根據(jù)權(quán)利要求1的方法，其中步驟1)中溶劑選自醚類，格氏反應(yīng)的溫度為溶劑的回流溫度，偶聯(lián)反應(yīng)的溫度為10～30℃;鎂、1-氯-4-甲氧基丁烷、3-氯環(huán)戊烯的用量為基本等摩爾比。
3.根據(jù)權(quán)利要求1的方法，其中步驟2)中的酸選自無機酸;3-(4-甲氧基-1-丁基)環(huán)戊烯與酸的水溶液的用量比為1(0.5-1.2)[重量比]，其中酸在水溶液中的濃度為5-15%，反應(yīng)溫度為混合物的回流溫度。
4.根據(jù)權(quán)利要求1的方法，其步驟3)中的溶劑選自醚類，有機堿為吡啶類堿;有機堿、氯化亞砜、3-(4-羥基-1-丁基環(huán)戊烯的用量比為基本等摩爾比，反應(yīng)溫度為-10-40℃。
5.根據(jù)權(quán)利要求1的方法，其中步驟4)中鎂、3-(4-氯-1-丁基)環(huán)戊烯和丙醛的用量比為(1～1.1)∶(1～1.1)∶(1～1.3)[摩爾比]，制格氏試劑的反應(yīng)溫度為溶劑的回流溫度，格氏試劑與丙醛反應(yīng)溫度為0℃～36℃。
6.根據(jù)權(quán)利要求1的方法，其中，步驟6)中選自下述之一的方法進行環(huán)加成反應(yīng)a)在溶劑和三乙胺的存在下，二氯乙酰氯與步驟3)中制得的3-(5-甲氧基-1-庚基)環(huán)戊烯反應(yīng)生成6，6-二氯-2-(5-甲氧基-1-庚基)雙環(huán)[3.2.0]庚烷-7-酮;b)在溶劑、三氯氧磷和活化鋅的存在下，三氯乙酰氯與步驟3)中制得的3-(5-甲氧基-1-庚基)環(huán)戊烯反應(yīng)生成6，6-二氯-2-(5-甲氧基-1-庚基)雙環(huán)[3.2.0]庚烷-7-酮;c)在溶劑和鋅-銅偶存在下，三氯乙酰氯與步驟3)中制得的3-(5-甲氧基-1-庚基)環(huán)戊烯反應(yīng)生成6，6-二氯-2-(5-甲氧基-1-庚基)雙環(huán)[3.2.0]庚烷＝7＝酮。
7.根據(jù)權(quán)利要求6的方法，其中各方法的反應(yīng)條件分別為a)三乙胺、二氯乙酰氯和3-(5-甲氧基-1-庚基)環(huán)戊烯的用量比為(0.4～4)∶(0.3～4)∶1[摩爾比]，反應(yīng)溫度為-5℃～80℃;b)3-(5-甲氧基-1-庚基)環(huán)戊烯、活化鋅、三氯乙酰氯和三氯氧磷的用量比為1∶(2～2.5)∶(1～1.2)∶(1～1.2)[摩爾比]，反應(yīng)溫度為溶劑的回流溫度;c)3-(5-甲氧基-1-庚基)環(huán)戊烯、鋅-酮偶、三氯乙酰氯的用量比為1∶(5～10)∶(2.5～3)[摩爾比]。
8.根據(jù)權(quán)利要求1的方法，其中步驟7)中溶劑選自醚類，醇選自甲醇，重氮甲烷、催化劑，6，6-二氯-2-(5-甲氧基-1-庚基)雙環(huán)[3.2.0]庚烷-7-酮的用量比為(1.3～1.9)∶(1～4)∶1[摩爾比]。
9.根據(jù)權(quán)利要求1的方法，其中步驟8)的反應(yīng)條件為a)6，6-二氯-2-(5-甲氧基-1-庚基)雙環(huán)[3.3.0]辛烷-7-酮、鋅粉、醋酸的用量比為1∶(5～12)∶(5～12)[摩爾比]，反應(yīng)溫度為10℃～100℃;b)6，6-二氯-2-(5-甲氧基-1-庚基)雙環(huán)[3.3.0]辛烷-7-酮、鋅粉、氯化銨的用量比為1∶(5～10)∶(4～10)[摩爾比]，反應(yīng)溫度為室溫，溶劑的用量為每摩爾鋅粉1500～2500ML。
全文摘要
本發(fā)明提供一種化學(xué)式為商業(yè)名稱為噻克托爾(CYOCTOL)的化學(xué)合成方法，該方法采用基本有機合成技術(shù)，條件溫和，操作簡便，原料易得，收率理想，適合于工業(yè)化生產(chǎn)。
文檔編號C07C43/115GK1073935SQ91111948
公開日1993年7月7日 申請日期1991年12月30日 優(yōu)先權(quán)日1991年12月30日
發(fā)明者付德超, 賈文利, 馮樂鍵 申請人:中國科招高技術(shù)有限公司