專利名稱：新型炔屬、氰基和丙二烯系芒霉素/腺苷衍生物的制作方法
在涉及病毒生長(zhǎng)和繁殖、細(xì)胞的病毒轉(zhuǎn)化、惡性細(xì)胞的生長(zhǎng)等許多生物過(guò)程以及象趨藥性和分泌這樣的過(guò)程中，都牽連了與S-腺苷基-L-甲硫氨酸(Adomet)有關(guān)的甲基轉(zhuǎn)移反應(yīng)[見(jiàn)P.M.Ueland醫(yī)藥綜述，34，223(1982)]。通常，這些甲基轉(zhuǎn)移反應(yīng)是用各種甲基轉(zhuǎn)移酶催化的，在許多甲基受體基質(zhì)的甲基化作用中所述甲基轉(zhuǎn)移酶用Adomet作為甲基供體基質(zhì)，所述甲基受體基質(zhì)的例子有兒萘酚;降腎上腺素;組織胺;5-羥色胺;色胺;膜磷脂;賴氨酰，精氨酰，組氨酰，門(mén)冬氨酰，谷氨酰，以及某些蛋白的羧基;tRNA和mRNA;以及DNA。由于甲基由Adomet轉(zhuǎn)移到適合的甲基受體基質(zhì)中，所以這些不同的甲基轉(zhuǎn)移酶生成了S-腺苷-L-高半脫氨酸(AdoHcy)副產(chǎn)品。
已表明AdoHcy是一種與Adomet有關(guān)的甲基轉(zhuǎn)移反應(yīng)的有效的反饋抑制劑。這種甲基轉(zhuǎn)移酶的反饋抑制作用是AdoHcy的生物降解作用控制的，通過(guò)S-腺苷基-L-高半脫氨酸水解酶提供對(duì)于AdoHcy組織含量的體內(nèi)平衡調(diào)節(jié)。熟悉本技術(shù)領(lǐng)域的人員通常認(rèn)為S-腺苷基-L-高半脫氨酸水解酶的活性在AdoHcy的細(xì)胞組織含量的調(diào)節(jié)中起重要作用，并由此控制了與AdoHcy有關(guān)的甲基轉(zhuǎn)移反應(yīng)的活性。
本發(fā)明的化合物是S-腺苷基-L-高半脫氨酸水解酶的抑制劑。因此，這些化合物抑制了自然產(chǎn)生的AdoHcy的生物降解作用，并導(dǎo)致了AdoHcy組織含量的提高。AdoHcy含量的提高反過(guò)來(lái)又提供了一種對(duì)與各種Adomet有關(guān)的甲基轉(zhuǎn)移反應(yīng)的內(nèi)生反饋抑制作用，所述反應(yīng)與涉及病毒生長(zhǎng)和繁殖、細(xì)胞的病毒轉(zhuǎn)移、毒性細(xì)胞的成長(zhǎng)，以及例如趨藥性和分泌這些過(guò)程的甲基轉(zhuǎn)移反應(yīng)有關(guān)。因此，本發(fā)明的化合物作為這些生物過(guò)程的抑制劑是有效的，而且目的用途，例如作為治療身患各種病癥的患者的治療劑(所述病癥包括病毒感染和腫瘤)也是有效的。
本發(fā)明涉及新的炔屬、氰基和丙烯系芒霉素/腺苷衍生物，它們可用作S-腺苷基-L-高半脫氨酸水解酶的抑制劑，作為抗病毒劑和抗腫瘤劑也是有效的。
本發(fā)明提供了式(1)所示的新型化合物及其藥用鹽
其中V為氧基、亞甲基或硫基，
R1為乙炔基或氰基，A1和A2分別為氫、鹵素或羥基，條件是A1為羥基時(shí)，A2為氫，而A2為羥基時(shí)，A1為氫，Y1為氮，CH基，CCl基，CBr基或CNH2基，Y2和Y3分別為氮或CH基，Q為NH2、NHOH、NHCH3或氫，以及Z是氫，鹵素，或NH2。
另外，本發(fā)明還提供了式(1a)所示的新型化合物及其藥用鹽
其中V為氧基，亞甲基或硫基，R2為氫或C1-C4烷基，A1和A2分別為氫、鹵素或羥基，條件是當(dāng)A1為羥基時(shí)，A2為氫，而A2為羥基時(shí)，A1為氫，Y1為氮，CH基，CCl基，CBr基或CNH2基，Y2和Y3分別為氮或CH基，
Q是NH2、NHOH、NHCH3，或氫，以及Z是氫，鹵素，或NH2。
本發(fā)明還提供了一種對(duì)需要的患者抑制與Adomet有關(guān)的甲基轉(zhuǎn)移活性的方法，所述方法包括服用一種有效抑制量的式(1)或式(1a)所示化合物。
本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案是一種治療患有腫瘤(或新生物)病癥的患者或控制患腫瘤病癥的患者腫瘤生長(zhǎng)的方法，該方法包括服用一種有效抗腫瘤劑量的式(1)或(1a)化合物。
本發(fā)明的又一個(gè)實(shí)施方案是治療患病毒性感染的患者或控制患此病的患者的方法，該方法包括服用一種有效抗病毒量的式(1)或(1a)化合物。
這里所使用的術(shù)語(yǔ)“鹵素”指氟、氯、溴或碘原子，而術(shù)語(yǔ)“氮”指連接兩個(gè)基團(tuán)的三價(jià)氮原子。術(shù)語(yǔ)“乙炔基”指-C≡CH基，而術(shù)語(yǔ)“氰基”指-C≡N基。術(shù)語(yǔ)“C1＝C4烷基”指1～4個(gè)碳原子的飽和直鏈或支鏈烴基。
式(1)或式(1a)所示的芒霉素/腺苷衍生物可采用本技術(shù)領(lǐng)域?qū)I(yè)人員所熟悉和常用的工藝和技術(shù)制備。
制備式(1)所示化合物(其中R1為乙炔基)的普通合成方法示于方案A中。在以下各方案中，所有取代基均按上述定義，除非另有說(shuō)明。
如式(2)所示，在步驟a中，活性羥基、氨基、羥銨基(適合原料的5′-羥基除外)均用本技術(shù)領(lǐng)域所熟悉的標(biāo)準(zhǔn)保護(hù)劑加以保護(hù)。對(duì)于方案A
方案A(續(xù))
Q和Z(其中Q或Z為NH2)，這些保護(hù)基團(tuán)可以是常用的氨基保護(hù)劑，而對(duì)于3′-羥基，A1或A2(其中A1或A2為OH)和Q(其中Q為羥氨基)可以是常用的羥基保護(hù)基。方案A中的OB、AB1、AB2、QB和ZB表示這里所定義的、用適合的保護(hù)基所保護(hù)的3′-羥基、A、A、Q和Z基。
具體保護(hù)基的選擇和使用為本技術(shù)領(lǐng)域的普通技術(shù)人員所熟知。通常，應(yīng)選擇那些能在后續(xù)合成步驟中充分保護(hù)所述的氨基和羥基并在不引起所需的產(chǎn)物降解的條件容易被除掉的保護(hù)基。
適合的羥基保護(hù)基的例子有C1-C6烷基、四氫吡喃基、甲氧基甲基、甲氧基乙氧基甲基、叔丁基、芐基和三苯基甲基。術(shù)語(yǔ)“C1-C6烷基”指具有直鏈、支鏈或環(huán)構(gòu)型的1-6個(gè)碳原子的飽和羥基。優(yōu)選的3′-羥基和A2(其中A2為羥基)的保護(hù)基包括2′，3′-O-亞異丙基(由未受保護(hù)的化合物與丙酮反應(yīng)生成)和烷氧基亞甲基(由未受保護(hù)的化合物與三烷基原甲酸酯反應(yīng)生成)。
適合的氨基保護(hù)基的例子有苯甲?；?、甲酰基、乙酰基、三氟乙酰基、鄰苯二甲酰基、甲苯磺?；?、苯磺酰基、芐氧基羰基、取代的芐氧基羰基(例如對(duì)氯-、對(duì)溴-、對(duì)硝基-、對(duì)甲氧基-、鄰氯-、2，4-二氯-和2，6-二氯衍生物)，叔丁氧基羰基(BOC)、叔戊氧基羰基、異丙氧基羰基、2-(對(duì)聯(lián)苯)-異丙氧基羰基、烯丙氧基羰基、環(huán)戊氧基羰基、環(huán)己氧基羰基、硬石氧基羰基、苯硫基羰基和三苯基甲基。優(yōu)選的氨基保護(hù)基為通過(guò)未受保護(hù)的化合物與苯甲酰氯反應(yīng)生成的二苯甲酰衍生物。
在步驟b中，適當(dāng)保護(hù)的5′-羥基衍生物(3)氧化成相應(yīng)的醛(4)。優(yōu)選的氧化劑為二環(huán)己基碳化二亞胺，甲基膦酸或二氯乙酸和二甲基亞砜。
醛(4)可以選擇衍生以提高化合物的工藝性能或利用本技術(shù)領(lǐng)域所熟知和常用的工藝和技術(shù)便利地對(duì)它們進(jìn)行純化。例如，5′，5′-(N，N′-二苯基亞乙基二氨基)衍生物可采用Ranganathan等人的方法制備(J.Org.Chem.，39，290(1974))。
在步驟c中，氯乙烯衍生物(5)是通過(guò)使相應(yīng)的醛(4)與氯化氯甲基三苯磷鎓或類似的烷基化劑反應(yīng)而生成的。氯化氯甲基三苯磷鎓是受推薦的。
在步驟d中，氯乙烯衍生物(5)被脫鹵化氫，生成乙炔基衍生物(6)。優(yōu)選的脫鹵化氫反應(yīng)的試劑為二異丙基酰胺鋰。
在步驟e中，用本技術(shù)領(lǐng)域所熟知和常用的工藝和技術(shù)除掉氨基保護(hù)基。例如，可通過(guò)用氨水解的方法除掉苯甲酰氨基保護(hù)基。
在步驟f中，根據(jù)本技術(shù)領(lǐng)域所熟知和常用的傳統(tǒng)工藝和技術(shù)除掉羥基保護(hù)基。例如，2′，3′-O-亞異丙基保護(hù)基可通過(guò)使(7)與含水三氟乙酸反應(yīng)除掉。
對(duì)于本技術(shù)的普通技術(shù)人員來(lái)說(shuō)，方案A提出的普通合成工藝中所使用的原料容易得到。例如，式(1)或式(1a)所示的多種化合物的某些原料示于表1中。
表1
表1(續(xù))
輔加原料可采用類似表1所描述的方法以及本技術(shù)領(lǐng)域中所熟知和常用的傳統(tǒng)方法制備。
以下實(shí)施例是方案A所描述的一種典型的合成方法。不用說(shuō)，本實(shí)施例只是為了描述而并不打算以任何方式限制該發(fā)明的范圍。
實(shí)施例19-(5′，5′，6′，6′-四脫氫-5′，6′-二脫氧-β-D-核-己酮呋喃糖基)-9-H-嘌呤-6-胺。
步驟aN6-苯甲?；?2′，3′-O-亞異丙基-腺苷按照Smrt等人的工藝[Coll.Czech.Comm.29，224(1964)]，將腺苷轉(zhuǎn)化成其2′，3′-丙酮化合物，接著再將苯甲酰轉(zhuǎn)化成N6-苯甲酰基衍生物。
步驟bN6，N6-雙苯甲?；?5′-脫氧-2′，3′-O-亞異丙基-5′，5′-(N，N′-二苯基亞乙基二氨基)腺苷按照Ranganathan等人的工藝[J.Org.Chem.39，290(1974)]，將N6-苯甲?；?2′，3′-O-亞異丙基腺苷轉(zhuǎn)化成N6-苯甲?；?5′-脫氧-2′，3′-O-亞異丙基-5′，5′-(N，N′-二苯基亞乙基二氨基)腺苷。將1.15ml(9.6mmol)苯甲酰氯加入在冰浴中冷卻的含有2.96g這種產(chǎn)物的10ml吡啶中。在室溫下攪拌該混合物過(guò)夜，然后倒入冰水中。用100ml氯仿萃取該產(chǎn)物，然后用硫酸鎂干燥。在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器中蒸發(fā)該溶液，然后加入甲苯。在真空中重復(fù)該蒸發(fā)過(guò)程，收集到4.07g黃色泡沫狀物。通過(guò)40mm×10cm閃蒸硅膠柱，用4%醋酸乙酯/96%的二氯甲烷洗脫滲濾產(chǎn)物。合并適量的餾分，經(jīng)蒸發(fā)，得到一種黃色油。使該油溶于乙醇中，再蒸發(fā)三次，得到一種固體。用50ml乙醇將該固體研成粉末，然后過(guò)濾。在真空中干燥該固體，得到2.67g標(biāo)題化合物[熔點(diǎn)135～138攝氏度(℃)。
NMR(CDCl3，90MHz)δ1.30(3H，s)，1.50(3H，s)，3.3-3.7(4H，m)，4.55(1H，m)，5.1(2H，d，J＝2)，5.65(1H，d，J＝2)，6.1(1H，s)，6.3-7.8(1H，m)，8.40(1H，s)。
步驟b續(xù)N6，N6-二苯甲?；?2′，3′-O-亞異丙基腺苷-5′-醛在0℃下，將1.56g(8.2mmol)對(duì)甲苯磺酸一水化物與180ml丙酮的溶液，加入到2.64g(3.73mmol)N6，N6-二苯甲?；?5′-脫氧-2′，3′-O-亞異丙基-5′，5′-(N，N′-二苯基亞乙基二氨基)腺苷與370ml二氯甲烷的溶液中。攪拌該混合物1.5小時(shí)，然后過(guò)濾。在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器上蒸發(fā)該濾液，然后在200ml二氯甲烷和水中分離殘余物。用硫酸鎂干燥二氯甲烷溶液并蒸發(fā)成泡沫狀物。將2.10g該泡沫狀物溶解到200ml苯中，然后在迪安-斯達(dá)克裝置中回流一小時(shí)。蒸發(fā)該溶劑，得到2.06g標(biāo)題化合物(核磁共振譜測(cè)定出80%以上的該產(chǎn)物為醛)。
NMR(CDCl3，90MHz)δ1.40(3H，s)，1.70(3H，s)，4.65(1H，s)，5.3(1H，d，J＝7)，5.45(1H，寬d，J＝7)，6.2(1H，s)，7.2-7.8(10H，m)，8.10(1H，s)，8.45(主峰)，和8.55(1H，s)，9.3(1H，s，CHO)步驟cN6，N6-二苯甲酰基-2′，3′-O-亞異丙基-9-(6′-氯-5′，6′-二脫氧-β-D-核-己酮-5′-呋喃糖基)-9H-嘌呤-6-胺將氯化氯甲基三苯磷鎓(6.8g，20mmol)加到冷卻至-30℃的二異丙酰胺鋰(20mmol)和500ml四氫呋喃(THF)溶液中。使該混合物升溫至0℃，并在該溫度下保持1小時(shí)。將該溶液急冷至-70℃，然后以滴加的方法加入到THF(100ml)和N6，N6-二苯甲酰基-2′，3′-O-亞異丙基腺苷-5′-醛(6.5g，17mmol)的溶液。在-70℃下攪拌該反應(yīng)混合物2小時(shí)，然后將該混合物倒入水/二氯甲烷中。分離有機(jī)層，用無(wú)水硫酸鎂干燥，然后蒸干。以己烷/醋酸乙酯(1.5/1)作洗脫液，用色譜法分離(硅膠閃蒸柱上)殘余物，得到白色泡沫狀的標(biāo)題化合物(4.1g)。
MS(Cl)MH+＝546分析值計(jì)算C25H24ClN5O5·1/3CH3C(O)OC2H5
C61.14，H4.68，N12.17實(shí)測(cè)值C61.35，H4.62，N12.25步驟dN6，N6-二苯甲酰基-9-(5′，5′，6′，6′-四脫氫-5′，6′-二脫氧-2′，3′-O-亞異丙基-β-D-核-己酮呋喃糖基)-9H-嘌呤-6-胺將N6，N6-二苯甲酰基-2′，3′-O-亞異丙基-9-(6-氯-5，6-二脫氧-β-D-核-己酮-5′-呋喃糖基)-9H-嘌呤-6-胺的THF(15ml)溶液以滴加的方式加入已急卻至-70℃的二異丙酰胺鋰(8mmol)的THF(120ml)溶液中。在-70℃下攪拌該反應(yīng)混合物，歷時(shí)2小時(shí)。將該混合物倒入水中，并用二氯甲烷萃取該水溶液。合并有機(jī)萃取液，在無(wú)水MgSO4上干燥，然后蒸發(fā)該有機(jī)溶液至干燥。以己烷/醋酸乙酯(2/1)作洗脫液，在硅膠閃蒸柱上用色譜法分離殘余物，得到泡沫狀標(biāo)題化合物(0.8g)。
MS(Cl)MH+＝510。
步驟e9-(5′，5′，6′，6′-四脫氫-5′，6′-二脫氧-2′，3′-O-亞異丙基-β-D-核-己酮呋喃糖基)-9H-嘌呤-6-胺在室溫下攪拌N6，N6-二苯甲酰基-9-(5′，5′，6′，6′-四脫氫-5′，6′-二脫氧-2′，3′-O-亞異丙基-β-D-核-己酮呋喃糖基)-9-H-嘌呤-6-胺(800mg，1.6mmol)的甲醇(10ml)溶液與濃氨水溶液(10ml)的混合物過(guò)夜。蒸發(fā)該混合物，以醋酸乙酯作洗脫液，在硅膠閃蒸柱上用色譜法分析殘余物。用己烷/醋酸乙酯中重結(jié)晶純化的標(biāo)題化合物，得到熔點(diǎn)210-211℃的白色固體(170mg)。
分析值計(jì)算C14H15N5O5C55.81，H5.02，N23.24實(shí)測(cè)值C55.65，H5.03，N22.98MS(Cl)MH+＝302步驟f9-(5′，5′，6′，6′-四脫氫-5′，6′-二脫氧-β-D-核-己酮呋喃糖基)-9H-嘌呤-6-胺在氮氧氣下的50℃油浴中，加熱9-(5′，5′，6′，6′-四脫氫-5′，6′-二脫氧-2′，3′-O-亞異丙基-β-D-核-己酮呋喃糖基)--9H-嘌呤-6-胺(270mg)的水/甲酸(各為30ml)溶液，歷時(shí)2小時(shí)。蒸發(fā)該混合物，并用甲醇溶液重結(jié)晶該殘留物，得到熔點(diǎn)213-214℃的白色固體狀標(biāo)題化合物(122mg)。
分析值計(jì)算C11H11N5O3·3/4H2OC48.08，H4.58，N25.49實(shí)測(cè)值C48.43，H4.52，N25.12MS(Cl)MH+＝262采用類似于以上實(shí)施例1中所述的工藝可以制備如下具體化合物3-(5′，5′，6′，6′-四脫氫-5′，6′-二脫氧-β-D-核呋喃糖基)-3H-1，2，3-三唑并[4，5-d]嘧啶基-7-胺1-(5′，5′，6′，6′-四脫氫-5′，6′-二脫氧-β-D-核呋喃糖基)-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶基-4-胺9-(5′，5′，6′，6′-四脫氫-5′，6′-二脫氧-4-硫-β-D-核-己酮呋喃糖基)-9H-嘌呤-6-胺9-(5′，5′，6′，6′-四脫氫-5′，6′-二脫氧-β-D-阿(拉伯)己酮呋喃糖基)-9H-嘌呤-6-胺1R(1α.，2α.，3β.，5β.)-3-(9H-嘌呤-6-胺-9-基)-5-乙炔基-1，2-環(huán)戊烷二醇。
式(1)所示的芒霉素/腺苷衍生物(其中R1是氰基)可以按照本技術(shù)領(lǐng)域?qū)I(yè)人員所熟知和常用的傳統(tǒng)工藝和技術(shù)制備。
SCHEME B
在步驟a中，醛衍生物(4)(其中適合的氨基和羥基以類似方法A中所述的方式被保護(hù)起來(lái))被轉(zhuǎn)化成相應(yīng)的肟衍生物(9)。
該反應(yīng)的優(yōu)選試劑是O-芐基羥基胺，它導(dǎo)致了O-芐基肟的生成。通過(guò)與羥基胺氫氯化物反應(yīng)，也可將醛衍生物(4)轉(zhuǎn)化成游離肟。
在步驟b中，通過(guò)與一種適合的堿(例如二異丙酰胺鋰)反應(yīng)，將該肟衍生物(9)轉(zhuǎn)化成氰基衍生物(10)。在使用游離肟的情況下，優(yōu)選的試劑是適宜堿中的甲苯磺酰氯。
在步驟c和d中，氨基保護(hù)基和羥基保護(hù)基可以類似方案A步驟e和f所描述的方法除掉。
另外，通過(guò)采用本技術(shù)領(lǐng)域熟知的方法，使合適的5′-酸或相應(yīng)的酯(其中活性羥基、氨基或羥氨基按方案A中步驟a描述的方法被保護(hù)起來(lái))轉(zhuǎn)化成5′-羧酰胺，可制備式(1)的芒霉素/腺苷衍生物(其中R1是氰基)以下實(shí)施例為方案B所描述的典型合成方法。這一實(shí)施例的目的僅在于說(shuō)明，而不打算以任何方式對(duì)本發(fā)明的范圍作限制。
實(shí)施例29-(β-D-核糖呋喃腈)-9H-嘌呤-6-胺。
步驟aN6，N6-二苯甲?；?5′-脫氧-2′，3′-O-亞異丙基腺苷-5-羧醛-O-芐基肟按照實(shí)施例1所述制備N6，N6-二苯甲?；?2′，3′-O-亞異丙基腺苷-5′-醛。使腺苷醛衍生物(2.6g，3.7mmol)和O-芐基羥基胺(0.85g，4mmol)在50ml乙醇中混合，然后在60℃油浴中加熱，直至反應(yīng)完成。蒸發(fā)該反應(yīng)混合物，以醋酸乙酯/己烷洗脫液，在閃蒸硅膠柱上色譜分離殘余物，得到泡沫狀標(biāo)題化合物。
步驟bN6，N6-二苯甲?；?9-(2′，3′-O-亞異丙基-β-D-呋喃核糖腈)-9H-嘌呤-6-胺將N6，N6-二苯甲?；?5′-脫氧-2′，3′-O-亞異丙基腺苷-5-羧醛-O-芐基肟(618mg，1mmol)加入二異丙基酰胺鋰(2mmol)的THF(25ml)溶液(急冷到-70℃)中。在-70℃下攪拌該反應(yīng)混合物，直至薄層色譜分析表明該反應(yīng)完成為止。將該混合物倒入水/二氯甲烷中，分層。在無(wú)水硫酸鎂上使有機(jī)層干燥，再蒸干。以醋酸乙酯/己烷作洗脫液，在閃蒸硅膠柱上色譜分離殘留物，得到泡沫狀標(biāo)題化合物。
步驟c和d9-(β-D-核糖呋喃腈)-9H-嘌呤-6-胺然后，按實(shí)施例1中步驟e和f所述，使N6，N6-二苯甲?；?9-(2′，3′-O-亞異丙基-β-D-核糖呋喃腈)-9-H-嘌呤-6-胺脫封，得到標(biāo)題化合物。用甲醇，重結(jié)晶該產(chǎn)物。
如下具體化合物可由類似實(shí)施例2中所描述的工藝制備
9-(β-D-阿(拉伯)呋喃糖腈)-9H-嘌呤-6-胺9-(4-硫-β-D-核糖呋喃腈)-9H-嘌呤-6-胺1R(1α.，2α.，3β.，5β.)-3-(9H-嘌呤-6-胺-9-基)-5-氰基-1，2-環(huán)戊二醇1-(β-D-核糖呋喃腈)-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-胺式(1a)的丙二烯系芒霉素/腺苷衍生物可根據(jù)本技術(shù)領(lǐng)域所熟知的傳統(tǒng)的工藝和技術(shù)制備。制備式(1a)化合物的通用合成工藝列示在方案c中。
方案C
在步驟a中，按照方案A提出的工序制備的且在任何活性羥基部分上帶有保護(hù)基團(tuán)的部分脫封的炔屬衍生物(7)用堿異構(gòu)化，得到所需的丙二烯系衍生物(13)。在需要式(1a)的化合物中R2是氫時(shí)，可將炔屬衍生物與乙醇鈉反應(yīng)。在需要式(1a)的化合物中R2是烷基時(shí)，可將炔屬衍生物(7)與堿(如二異丙基酰胺鋰)反應(yīng)，按照本技術(shù)領(lǐng)域中熟知和常用的工藝與合適的C1-C4烷基;鹵反應(yīng)。這樣便形成了合成的烷基化炔屬衍生物，然后，這種衍生物可按上述步驟(a)和(b)進(jìn)一步反應(yīng)。
然后，在步驟b中，可按方案A(步驟f)描述的類似方法除去氨基保護(hù)基。
下面的實(shí)施例示出了按方案c描述的典型合成方法?？梢岳斫猓搶?shí)施例僅用來(lái)說(shuō)明，并不意味著以任何方式限制本發(fā)明的范圍。
實(shí)施例39-(4′，5′，5′，6′-四脫氫-5′，6′-二脫氧-β-D-核-己酮呋喃糖基)-9-H-嘌呤-6-胺步驟a9-(4′，5′，5′，6′-四脫氫-5′，6′-二脫氧-2′，3′-O-亞異丙基-β-D-核-己酮呋喃糖基)-9-H-嘌呤-6-胺按照實(shí)施例1所述的方法制備9-(5′，5′，6′，6′-四脫氫-5′，6′-二脫氧-2′，3′-O-亞異丙基-β-D-核-己酮呋喃糖基)-9-H-嘌呤-6-胺。將部分保護(hù)的炔屬衍生物(600mg)加入到乙醇鈉和乙醇構(gòu)成的溶液中(該溶液是通過(guò)將100mg金屬鈉溶于20ml乙醇制備的)在氮?dú)庋鯕庀?，回流反?yīng)混合物1小時(shí)。將混合物冷卻，注入水/二氯甲烷，并使有機(jī)相分離。在無(wú)水硫酸鎂上干燥有機(jī)層并蒸干。用己烷/二氯甲烷/甲醇的混合物重結(jié)晶，得到白色粉末狀標(biāo)題化合物(230mg)，其熔點(diǎn)為209℃(收縮度182℃)。
MS(Cl)MH+＝302分析值計(jì)算C14H15N5O3C55.81，H5.02，N23.24實(shí)測(cè)值C55.36，H5.03，N23.46NMR(13C)在196.25ppm顯示出中心丙二烯以類似方法，可從9-(4′，5′，5′，6′-四脫氫-5′，6′-二脫氧-2′，3′-O-乙氧基亞甲基-β-D-核-己酮呋喃糖基)-9-H-嘌呤-6-胺制備9-(4′，5′，5′，6′-四脫氫-5′，6′-二脫氧-2′，3′-O-乙氧基亞甲基-β-D-核-己酮呋喃糖基)-9-H-嘌呤-6-胺，前者的制備是按照方案A提出的工序，在三氯乙酸中使用合適的原料與原甲酸三乙酯反應(yīng)而進(jìn)行的。
步驟b9-(4′，5′，5′，6′-四脫氫-5′，6′-二脫氧-β-D-核-己酮呋喃糖基)-9-H-嘌呤-6-胺將9-(4′，5′，5′，6′-四脫氫-5′，6′-二脫氧-2′，3′-O-異亞丙基-β-D-核-己酮呋喃糖基)-9-H-嘌呤-6-胺(50mg)和PdCl2(CH3CN)2(5mg)加入到乙腈水溶液(5ml)中并攪拌直至反應(yīng)完全。蒸發(fā)反應(yīng)混合物并用甲醇重結(jié)晶產(chǎn)物，得到白色固體狀標(biāo)題化合物。
在使用2′，3′-O-乙氧基亞甲基衍生物的情況下，于40℃攪拌9-(4′，5′，5′，6′-四脫氫-5′，6′-二脫氧-2′，3′-O-乙氧基亞甲基-β-D-核-己酮呋喃糖基)-9-H-嘌呤-6-胺(50mg)和對(duì)甲苯磺酸吡啶鎓(50mg)在乙醇(12ml)和H2O(6ml)中構(gòu)成的溶液，直至乙氧基亞甲基保護(hù)基裂開(kāi)為開(kāi)。蒸發(fā)反應(yīng)混合物并用甲醇再結(jié)晶產(chǎn)物。
通過(guò)上述實(shí)施例3中類似工序可制備出以下具體化合物1R(1α.，2α.，3β.)-3-(9H-嘌呤-6-胺-9-基)-5-丙二烯-1，2-環(huán)戊二醇3-(4′，5′，5′，6′-四脫氫-5′，6′-二脫氧-β-D-核己酮呋喃糖基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-7-胺3-(4′，5′，5′，6′-四脫氫-5′，6′-二脫氧-4′-硫-β-D-核己酮呋喃糖基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-7-胺9-(4′，5′，5′，6′-四脫氫-5′，6′-二脫氧-4′-硫-β-D-核己酮呋喃糖基)-9-H-嘌呤-6-胺在方案D中給出了制備式(1)或(1a)的炔屬、氰基和丙二烯系腺苷衍生物的另一種方法。這種方法包括分別制備腺苷基堿和核糖基部分，然后使它們進(jìn)行縮合。
方案D
按照本技術(shù)領(lǐng)域?qū)I(yè)人員熟知和常用的標(biāo)準(zhǔn)技術(shù)和方法制備炔屬核糖基衍生物(15)。例如，可通過(guò)方案A中描述的類似方法以合適的核糖基衍生物制備這些化合物。合適的原料是容易得到的。
在步驟a中，用一種酸(如乙酸)水解這些衍生物(15)。經(jīng)水解的衍生物(16)在步驟b中通過(guò)于吡啶中與乙酸酐反應(yīng)隨后轉(zhuǎn)化成相應(yīng)的乙酸酯(17)。
制備腺嘌呤衍生物(18)的方法也涉及本技術(shù)領(lǐng)域?qū)I(yè)人員熟知和常用的標(biāo)準(zhǔn)技術(shù)和方法。
在存在雙-三甲基甲硅烷基乙酰胺和路易士酸(如三甲基甲硅烷基三氟甲烷磺酸鹽)的條件下，乙酸酯(17)可通過(guò)熔融反應(yīng)或縮合反應(yīng)與合適的腺嘌呤衍生物(18)縮合。
然后，經(jīng)縮合的產(chǎn)物(6)可按照方案A(步驟e和f)描述的方法通過(guò)水解脫封，或按照方案C描述的方法進(jìn)一步反應(yīng)以得到式(1a)化合物。
也可以按照類似方案D中描述的方法制備其中R1是氰基的式(1)的化合物。
方案C提出的普通合成工序中所用的原料對(duì)于本技術(shù)領(lǐng)域?qū)I(yè)人員來(lái)說(shuō)簡(jiǎn)單易得。例如，式(1)或(1a)各種化合物所用的原料列于表2。
表2用于方案D的原料的例子式(1)或(1a)化合物，其中V A1A2Y1Y2Y3Z O 原料來(lái)源O H OH CH N N Cl NH22-氯腺嘌呤Tet.Lett1977，3433O H OH CH N N H NH2腺嘌呤CH2H OH CH N CH H NH23-deaza 腺嘌呤通過(guò)采用表2中描述的類似方法以及本技術(shù)領(lǐng)域熟知和常用方法可制備其它一些原料。
在另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明提供一種抑制需要治療的患者體中的與AdoMet有關(guān)的甲基轉(zhuǎn)移活性的方法，該方法包括服用一種有效抑制量的式(1)或(1a)化合物。術(shù)語(yǔ)“有效抑制量”指的是在服用一劑量或多劑量后是以抑制與AdoMet有關(guān)的甲基轉(zhuǎn)移活性。
這里所用的術(shù)語(yǔ)“患者”指的是熱血?jiǎng)游?，例如患有特殊病癥的哺乳動(dòng)物。不用說(shuō)，象狗、貓、鼠、馬、牛類牲畜，羊和人都是在該術(shù)語(yǔ)意義范圍之內(nèi)的動(dòng)物的例子。
據(jù)伩，式(1)或(1a)化合物通過(guò)抑制AdoHcy水解酶對(duì)與AdoMet有關(guān)的甲基轉(zhuǎn)移產(chǎn)生了抑制作用，從而提高了AdoHcy細(xì)胞組織含量，反過(guò)來(lái)又抑制了與AdoMet有關(guān)的甲基轉(zhuǎn)移作用。但是，可以理解，本發(fā)明決不被任何具體理論或在目的應(yīng)用中為了說(shuō)明其作用而提出的機(jī)理所限制。
本技術(shù)領(lǐng)域?qū)I(yè)人員都清楚，各種病癥，例如某種腫瘤病和病毒性傳染都是以過(guò)量的與AdoMet有關(guān)的甲基轉(zhuǎn)移活性為特征的。這里所用的術(shù)語(yǔ)“過(guò)量”指的是使病情加劇的活性程度。
更具體地說(shuō)，本發(fā)明提供了一種治療患有以過(guò)量的與AdoMet有關(guān)的甲基轉(zhuǎn)移活性為特征的腫瘤病患者的方法，它包括服用一種有效抗腫瘤量的式(1)或(1a化合物。這里所用的術(shù)語(yǔ)“腫瘤病癥”指的是一種變態(tài)病癥或病情，其特征是細(xì)胞的生長(zhǎng)激增或腫瘤。對(duì)于以過(guò)量的與AdoMet有關(guān)的甲基轉(zhuǎn)移活性為特征的腫瘤病癥，特別是用式(1)或(1a)化合物治療這種病有效。該病包括白血病，例如但不限于急性淋巴胚細(xì)胞，慢性淋巴細(xì)胞、急性肌胚細(xì)胞、慢性肌細(xì)胞等白血病;癌，例如但不限于頸、管口、胃、小腸、結(jié)腸和肺等癌;肉瘤，例如但不限于骨瘤、脂肪瘤、脂肉瘤、血管瘤和血管肉瘤;黑色瘤，包括無(wú)色素瘤和黑色素瘤在內(nèi);以及混合型的腫瘤，例如但不限于癌肉瘤、淋巴狀細(xì)胞組織型、葉狀網(wǎng)型、細(xì)胞肉瘤和Hodgkins病。
式(1)或(1a)化合物的有效抗腫瘤量指的是患者服用一劑或多劑量時(shí)能有效地控制腫瘤生長(zhǎng)，或用這種藥物治療時(shí)可使患者存活時(shí)間延長(zhǎng)，超過(guò)未作治療所預(yù)計(jì)的時(shí)間。這里所用的術(shù)語(yǔ)腫瘤的“控制生長(zhǎng)”指的是減慢、干擾、抑制或中止其生長(zhǎng)和變態(tài)，而并不一定指全部消除腫瘤。
另外，本發(fā)明提供了一種治療患有以過(guò)量的與AdoMet有關(guān)的甲基轉(zhuǎn)移活性為特征的病毒性傳染患者的方法，該方法包括服用一種有效抗病毒量的式(1)或(1a)化合物。這里所用的術(shù)語(yǔ)“病毒性感染”指的是以細(xì)胞的病毒性變性、病毒繁殖和增生為特征的變態(tài)。對(duì)于以過(guò)量的與AdoMet有關(guān)的甲基轉(zhuǎn)移活性為特征的病毒性感染，特別有效的治療方法是使用一種式(1)或(1a)化合物。這類病毒性感染有并發(fā)病毒，例如但不限于HTCV-Ⅰ、HTLV-Ⅱ人體免疫力缺乏病毒，HTLV-Ⅲ(AIDS病毒)等;RNA病毒，例如但不限于流行性感冒A、B和C型，腮腺炎、麻疹、鼻毒病、登革熱、風(fēng)疹、狂犬病、肝炎病毒A、腦炎病毒等;DNV病毒，例如但不限于泡疹、牛痘、乳頭狀瘤病毒(Wart)，肝炎病毒B等。
式(1)或(1a)化合物的有效抗病毒量指的是有效地控制病毒的用量。這種病毒控制指的是減慢、干擾、抑制或中止病毒細(xì)胞傳播或病毒繁殖和增生，且并不一定指全部清除病毒。
本技術(shù)領(lǐng)域診斷家通過(guò)使用常規(guī)技術(shù)和觀察類似條件下得到的結(jié)果，很容易確定有效劑量。確定有效劑量，診斷家要考慮多種因素，它們包括但不限于哺乳動(dòng)物種類，其大小、年齡、和一般健康狀況;涉及的具體疾病;疾病的復(fù)雜程度或嚴(yán)重程度;患者的反應(yīng);服用的具體化合物;服用制劑的生物有效性;所選用的劑量方式;件隨藥物的使用;以及其它條件。
式(1)或(1a)化合物的有效抗腫瘤和抗病毒的用量預(yù)計(jì)可以每天每公斤體重約0.1mg變化到約100mg/kg/天。優(yōu)選用量為約0.5～約10mg/kg/天。
在另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及一種治療患有腫瘤病癥或病毒性感染的病人的方法，它包括服用一種有效抗腫瘤或抗病毒量的式(1)或(1a)化合物(式中Q為NH2)，同時(shí)，與有效抑制量的Adenosine Deaminase(ADA)抑制劑一起共同治療。術(shù)語(yǔ)“共同治療”指的是基本上同時(shí)與ADA抑制劑一起共同服用式(1)或(1a)化合物，或在用式(1)或(1a)化合物治療前或治療后用ADA抑制劑對(duì)患者治療。ADA抑制劑的有效劑量是有效地顯著抑制患者的ADA的用量。
ADA使式(1)或(1a)化合物(其中Q為NH)脫氧，從而使活性化合物降解為相對(duì)惰性的代謝物。當(dāng)式(1)或(1a)化合物(其中Q是NH2)和ADA抑制劑共同服用時(shí)，藥劑量或服藥次數(shù)要比只服用式(1)或(1a)化合物時(shí)所需的量小。
各種藥用無(wú)毒ADA抑制劑都可以使用，包括但不限于脫氧助間型霉素。ADA抑制劑的有效抑制量可從約0.05mg/kg/天變化到約0.5mg/kg/天，最好約0.1mg/kg/天～約0.3mg/kg/天。脫氧助間型霉素是用于與式(1)或(1a)化合物(式中Q是NH2)共同治療的優(yōu)選的ADA抑制劑。
在對(duì)患有上述病癥的患者治療時(shí)，可以任何方式或形式服用式(1)或(1a)化合物，包括口服或靜脈注射，只要該化合物的有效量在生理上能接受即可。舉例來(lái)說(shuō)，式(1)或(1a)化合物可通過(guò)口、皮下、肌肉、靜脈內(nèi)、皮內(nèi)、鼻內(nèi)、直腸等給藥。一般來(lái)說(shuō)，最好采用口服。根據(jù)所選化合物的具體特性、待治療的病癥、病期和其它有關(guān)條件，制備配方領(lǐng)域內(nèi)的專業(yè)人員可以很容易地選擇合適的給藥形式和方式。
可單獨(dú)服用化合物，或以藥用載體或賦形劑配合的藥用組合物的形式服用化合物，其中載體或賦形劑的比例和性質(zhì)可通過(guò)所選化合物的溶解度和化學(xué)特性、所選的給藥途徑和標(biāo)準(zhǔn)藥理實(shí)踐來(lái)確定。除此之外，如前所述，可進(jìn)一步與ADA抑制劑一起服用式(1)或(1a)化合物(其中Q是NH2)。雖然本發(fā)明的化合物本身便有效，但從穩(wěn)定性、結(jié)晶方便、提高溶解度等方面考慮，它們可以其藥用酸加成鹽的形式配制和服用。
在另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明提供了一種藥用組合物，它含有式(1)或(1a)化合物并以摻合物的形式與一種或多種藥用載體或賦形劑一起配制而成。另外，本發(fā)明提供了一種含有效量的式(1)或(1a)化合物(其中Q是NH2)和有效的ADA抑制量的ADA抑制劑、并以摻合物的形式與一種或多種藥用載體或賦形劑配制而成的藥用組合物。對(duì)于式(1)或(1a)化合物所用的術(shù)語(yǔ)“有效量”指的是要能夠有效地抑制、抗腫瘤或抗病毒的量。
藥用組合物可按制藥技術(shù)領(lǐng)域公知的方法加以制備。載體或賦形劑可以是起到活性成分的載體或媒介物作用的固體、半固體或液體材料。合適的載體或賦形劑是本領(lǐng)域公知的。藥用組合物可采用口服或腸外給藥，并可以片劑、膠囊、塞藥、溶液、懸浮液等的形式給患者用藥。
本發(fā)明的化合物可與例如惰性稀釋劑或可食用的載體一起口服。它們可封裝在明膠膠囊內(nèi)或壓制入片劑內(nèi)。從口服治療考慮，該化合物可與賦形劑混合并采用片劑、錠劑、膠囊、

、懸浮液、糖漿、干膠片、口香糖等形式。這些制劑應(yīng)含有至少4%的本發(fā)明化合物、活性成分，但也可依具體形式而變化，以含4%～70%(重量)單位為宜。組合物中化合物的量應(yīng)以可達(dá)到合適劑量為好。按照本發(fā)明優(yōu)選的組合物和制劑應(yīng)以口服劑量單位形式含5.0～300mg本發(fā)明的化合物加以制備。
片劑、藥丸、膠囊、錠劑等也可含有一種或多種以下輔料粘合劑，例如微晶纖維素，黃蓍膠或明膠;賦形劑，例如淀粉或乳糖;崩解劑，例如藻酸，Primogel，玉米淀粉等;潤(rùn)滑劑，例如硬脂酸鎂或Sterotex;滑動(dòng)劑，例如膠體二氧化硅;也可以加入甜味劑，例如蔗糖或糖精，或香味劑，例如薄荷，水楊酸甲酯或橙味調(diào)味劑。當(dāng)采用的劑量單位形式是膠囊時(shí)，除了上述物質(zhì)之外，它還可含液體載體，例如聚乙二醇或脂肪油。其它劑量單位形式可含有改進(jìn)劑量單位物理形式的不同物質(zhì)，例如涂料。所以，片劑或藥丸可用糖、紫膠或其它引入的涂料劑。除了本發(fā)明的化合物之外，甜漿還可含有蔗糖甜味劑和某種防護(hù)劑、染料和著色劑和香味劑。制備這些不同組合物所用的物質(zhì)應(yīng)是藥理純和無(wú)毒的。
為了采用腸以外給藥治療法，例如肌肉、靜脈內(nèi)和皮下給藥，本發(fā)明的化合物可混入溶液或懸浮液中。這些制劑應(yīng)含有至少0.1%本發(fā)明的化合物。但其量也可從0.1%變化到約50%(重量)。這類化合物中所含的本發(fā)明化合物的量以應(yīng)達(dá)到合適劑量為好。按照本發(fā)明優(yōu)選組合物和制劑應(yīng)以腸以外單位劑量含5.0～100mg本發(fā)明的化合物加以制備。
溶液或懸浮液也可包括一種或多種以下輔助劑無(wú)毒稀釋劑，例如注射用水、食鹽水、固定油類、聚乙二醇類、甘油、丙二醇或其它合成溶劑;抗菌劑，例如芐醇或甲基Paraben，抗氧化劑類，例如抗壞血酸或亞硫酸鈉;螯合劑，例如乙二胺四乙胺，緩沖劑，例如乙酸乙酯，檸檬酸鈉或磷酸酯和用于調(diào)節(jié)健康狀況的藥劑，例如氯化鈉或葡萄糖。腸以外制劑可封裝在安瓿、一次性注射器或由玻璃或塑料制成的多劑量小藥瓶?jī)?nèi)。
含式(1)或(1a)化合物(式中Q是NH)的上述任何藥用組合物也可含有有效抑制量的ADA抑制劑，并以摻合物的形式與上述成分一起配制。
正如任何具有特殊效用、結(jié)構(gòu)相關(guān)的化合物的基團(tuán)一樣，某種基團(tuán)和構(gòu)型對(duì)于式(1)或(1a)化合物來(lái)說(shuō)，在目的用途中是受推薦的。
就取代基R1來(lái)說(shuō)，其中R1是乙炔基或氰基的化合物通常是受推薦的。就取代基R2來(lái)說(shuō)，其中R2是氫的化合物通常是受推薦的。
就取代基A1和A2來(lái)說(shuō)，其中A1和A2中之一是羥基，而另一個(gè)是氫的化合物通常是受推薦的。A1是氫而A2是羥基的化合物尤其受推薦。
以下是進(jìn)一步推薦的實(shí)施例式(1)化合物，其中V是氧基，式(1a)化合物，其中V是亞甲基或硫基，式(1)或(1a)化合物，其中Y1是CH基，式(1)或(1a)化合物，其中Y2是氮，式(1)或(1a)化合物，其中Y3是氮，以及式(1)或(1a)化合物，其中Z是氫。最后，就Q來(lái)說(shuō)，那些其中Q1是NH2或NHCH3的式(1)或(1a)化合物通常是受推薦的，其中尤以Q是NH的式(1)或(1a)化合物最受推薦。
下表給出了式(1)或(1a)化合物，它們是本發(fā)明最受推薦的實(shí)施例9-(5′，5′，6′，6′-四脫氫-5′，6′-二脫氧-β-D-核-己酮呋喃糖基)-9H-嘌呤-6-胺9-(4′，5′，6′，6′-四脫氫-5′，6′-二脫氧-β-D-核-己酮呋喃糖基)-9H-嘌呤-6-胺9-(β-D-核糖呋喃腈)-9H-嘌呤-6-胺9-(β-D-阿(拉伯)呋喃糖腈)-9H-嘌呤-6-胺9-(4′，5′，5′，6′-四脫氫-5′，5′-二脫氧-4′-硫-β-D-核-己酮呋喃糖基)-9H-嘌呤-6-胺上表僅是用來(lái)說(shuō)明本發(fā)明特別受推薦的具體實(shí)施例，不用說(shuō)該表并不以任何方式限制本發(fā)明的范圍。
權(quán)利要求
1.一種制備下式的芒霉素/腺苷衍生物或其藥用鹽的方法
其中V是氧基，亞甲基或硫基；R1是乙炔基或氰基；A1和A2分別是氫、鹵素或羥基，條件是A1為羥基時(shí)A2為氫，A2為羥基時(shí)A1為氫；Y1是氮，CH基，CCl基，CBr基或CNH2基；Y2和Y3分別是氮或CH基；Q是NH2、NHOH、NHCH3或氫，Z是氫、鹵素或NH2；該方法包括用酸處理下式的芒霉素/腺苷衍生物
其中V、R1、A1、A2、Y1、Y2、Y3、Q和Z按上述定義，OB代表被保護(hù)的羥基，AB1和AB2代表被保護(hù)的羥基(當(dāng)A1或A2為羥基時(shí))且代表A1或A2(當(dāng)A1或A2不為羥基時(shí))。
2.一種制備下式的芒霉素/腺苷生物及其藥用鹽的方法
其中V是氧基、亞甲基或硫基;R2和R3分別為氫或C1-C4烷基;A1和A2分別是氫、鹵素或羥基，條件是A1是羥基時(shí)A2是氫，A2是羥基時(shí)A1是氫;Y1是氮，CH基，CCl基，CBr基或CNH2基;Y2和Y3分別是氮或CH基;Q是NH2、NHOH、NHCH3，或氫;Z是氫，鹵素或NH2;該方法包括用酸處理下式的芒霉素/腺苷衍生物
其中V、R2、R3、A1、A2、Y1、Y2、Y3、Q和Z定義如上，OB代表被保護(hù)的羥基，AB1和AB2代表被保護(hù)的羥基(當(dāng)A1或A2是羥基時(shí))且代表A1或A2(當(dāng)A1或A2不是羥基時(shí))。
3.權(quán)利要求1的方法，其中R1是乙炔基。
4.權(quán)利要求1的方法，其中R1是氰基。
5.權(quán)利要求1的方法，其中V是氧。
6.權(quán)利要求2的方法，其中V是亞甲基。
7.權(quán)利要求2的方法，其中R2和R3均為氫。
8.權(quán)利要求1或2的方法，其中A2是羥基。
9.權(quán)利要求1或2的方法，其中A1是羥基。
10.權(quán)利要求1或2的方法，其中A1是CH基。
11.權(quán)利要求1或2的方法，其中Y2是氮。
12.權(quán)利要求1或2的方法，其中Y3是氮。
13.權(quán)利要求1或2的方法，其中Z是氫。
14.權(quán)利要求1的方法，其中芒霉素/腺苷衍生物是9-(β-D呋喃核糖腈)-9H-嘌呤-6-胺。
15.權(quán)利要求1的方法，其中芒霉素/腺苷衍生物是9-(β-D-阿糖呋喃腈)-9H-嘌呤-6-胺。
16.權(quán)利要求1的方法，其中芒霉素/腺苷衍生物是3-(5′，5′，6′，6′-四脫氫-5′，6′-二脫氧-β-D-呋喃核糖基)-3H-1，2，3-三唑并[4，5-d]嘧啶-7-胺。
17.權(quán)利要求1的方法，其中芒霉素/腺苷衍生物是1-(5′，5′，6′，6′-四脫氫-5′，6′-二脫氧-β-D-呋喃核糖基)-1H-咪唑并[4，5-c]嘧啶-4-胺。
18.權(quán)利要求1的方法，其中芒霉素/腺苷衍生物是9-(5′，5′，6′，6′-四脫氫-5′，6′-二脫氧-4-硫基-β-D-核-己酮呋喃糖基)-9H-嘌呤-6-胺。
19.權(quán)利要求1的方法，其中芒霉素/腺苷衍生物是9-(5′，5′，6′，6′-四脫氫-5′，6′-二脫氧-β-D-阿(拉伯)-己酮呋喃糖基)-9H-嘌呤-6-胺。
20.權(quán)利要求1的方法，其中芒霉素/腺苷衍生物是1R-(1α.，2α.，3β.，5β.)-3-(9H-嘌呤-6-胺-9-基)-5-乙炔基-1，2-環(huán)戊二醇。
21.權(quán)利要求1的方法，其中芒霉素/腺苷衍生物是9-(4-硫基-β-D-呋喃核糖腈)-9H-嘌呤-6-胺。
22.權(quán)利要求1的方法，其中芒霉素/腺苷衍生物是1R-(1α.，2α.，3β.，5β.)-3-(9H-嘌呤-6-胺-9-基)-5-氰基-1，2-環(huán)戊二醇。
23.權(quán)利要求1的方法，其中芒霉素/腺苷衍生物是1-(β-D-呋喃核糖腈)-1H-嘧唑并-[4，5-c]吡啶-4-胺。
24.權(quán)利要求2的方法，其中芒霉素/腺苷衍生物是1R-(1α.，2α.，3β.)-3-(9H-嘌呤-6-胺-9-基)-5-丙二烯基-1，2-環(huán)戊二醇。
25.權(quán)利要求2的方法，其中芒霉素/腺苷衍生物是3-(4′，5′，5′，6′-四脫氫-5′，6′-二脫氧-β-D-核-己酮呋喃糖基)-3H-咪唑并-[4，5-b]吡啶-7-胺。
26.權(quán)利要求2的方法，其中芒霉素/腺苷衍生物是3-(4′，5′，5′，6′-四脫氫-5′，6′-二脫氧-4′-硫基-β-D-核-己酮呋喃糖基)-3H-咪唑并-[4，5-b]吡啶-7-胺。
27.權(quán)利要求2的方法，其中芒霉素/腺苷衍生物是9-(4′，5′，5′，6′-四脫氫-5′，6′-二脫氧-4′-硫基-β-D-核-己酮呋喃糖基)-9H-嘌呤-6-胺。
28.權(quán)利要求2的方法，其中芒霉素/腺苷衍生物是9-(4′，5′，5′，6′-四脫氫-5′，6′-二脫氧-4′-硫基-β-D-核-己酮呋喃糖基)-9H-嘌呤-6-胺。
全文摘要
本發(fā)明涉及某種炔屬、氰基和丙二烯系芒霉素/腺苷衍生物類，這些衍生物能有效地抑制與Adomet有關(guān)的甲基轉(zhuǎn)移作用并能用于治療患有腫瘤或病毒性疾病。
文檔編號(hào)C07D487/04GK1036579SQ8910168
公開(kāi)日1989年10月25日 申請(qǐng)日期1989年3月24日 優(yōu)先權(quán)日1988年3月25日
發(fā)明者邁克爾·L·愛(ài)德華茲, 詹姆斯·R·麥克阿瑟, 內(nèi)里郡·J·帕卡什 申請(qǐng)人:默里爾多藥物公司