依折麥布的制備中間體及其制備方法
【專利摘要】本發(fā)明提供了如通式I所示的依折麥布的制備中間體，其中PG為乙?；?、叔丁氧?；?、芐基、芐氧羰基、三苯甲基、三甲基硅基或二苯基甲基硅基，該中間體I的制備方法以及在制備藥物-依折麥布中的用途。采用通式Ⅰ所示的化合物來制備依折麥布的方法，不同于已有文獻的方法，采用了較新的手性助劑(S)-4-(2-氯苯基)-2-惡唑酮，產(chǎn)率達到91％,光學純度達到100％，高于以往應用的(S)-4-苯基-2-惡唑酮。此外，所選的手性助劑(S)-4-(2-氯苯基)-2-惡唑酮也可由商業(yè)化原((S)-2-氯苯甘氨酸甲)很方便的制備。
【專利說明】依折麥布的制備中間體及其制備方法

【技術領域】
[0001] 本發(fā)明屬于藥物化學領域，具體涉及降脂藥物-依折麥布的制備中間體及其制備 方法。

【背景技術】
[0002] 依折麥布（Ezetimibe)，化學名為（3R，4S) -1- (4-氟苯基）-3-〔（3S) -3- (4-氟苯 基）-3-羥丙基〕-4-(4-羥苯基）-2-氮雜環(huán)丁酮，是一種降血脂藥物，屬于選擇性膽固醇吸 收抑制劑。該藥與小腸刷狀緣膜小囊泡上膜蛋白結合，抑制機體對于膽固醇的吸收，從而降 低膽固醇水平，起到降血脂的作用。
[0003]

【權利要求】
1. 如通式I所示的依折麥布的制備中間體：
其中PG為乙?；⑹宥⊙貂；?、芐基、芐氧羰基、三苯甲基、三甲基硅基或二苯基甲基 硅基，PG優(yōu)選為三甲基硅基。
2. 權利要求1所述的通式I所示的中間體的制備方法，其特征在于，在羥基保護基試 劑存在下，化合物II與化合物III在路易氏酸催化下進行加成反應，同時上保護基，得到通式 I所示化合物，其反應式為：
其中PG的定義如權利要求1中所述；羥基保護基試劑選自三甲基氯硅烷、三甲基溴硅 烷等，所述的路易斯酸為三氯化鋁、四氯化錫、四氯化鈦、氯化鋅等，優(yōu)選四氯化鈦；反應溶 齊U為二氯甲烷、四氫呋喃、甲苯等，優(yōu)選二氯甲烷；反應溫度為-30?_5度。
3. 如權利要求2所述的制備方法，其中所述化合物II按如下制備方法制得：化合物IV 經(jīng)手性還原劑還原得到化合物II，其反應式為：
其中所述手性還原劑為（-)_二異松菔氯硼烷或（R)-Me-CBS/硼烷甲硫醚；反應溶劑為 二氯甲烷、四氫呋喃、甲苯等，優(yōu)選二氯甲烷；反應溫度為-5?0度。
4. 如權利要求3所述的制備方法，其中所述化合物IV通過5- (4-氟苯基）-5-羰基戊酸 與（S)-4-(2-氯苯基）-2-惡唑酮在輔助試劑的作用下反應生成反應制得，其反應式為 ：
其中所述輔助試劑為Ν，Ν'-二環(huán)己基碳二亞胺、三甲基乙酰氯、氯甲酸甲酯、氯甲酸乙 酯、氯甲酸叔丁酯等，優(yōu)選Ν，Ν' -二環(huán)己基碳二亞胺；反應溶劑為二氯甲烷、四氫呋喃、甲苯 等，優(yōu)選二氯甲烷。
5. 權利要求1所述的通式I所示的化合物在制備依折麥布中的用途，其特征在于，通 過式I所示的化合物在輔助試劑作用下環(huán)合和酸催化脫保護基得到依折麥布：
其中所述輔助試劑為雙三甲基甲硅烷基乙酰胺和四丁基氟化銨。
6.如權利要求5所述的制備方法，其中所述酸催化劑為鹽酸、硫酸、磷酸等，優(yōu)選硫酸。
【文檔編號】C07F7/18GK104230978SQ201410487321
【公開日】2014年12月24日 申請日期:2014年9月22日 優(yōu)先權日:2014年9月22日
【發(fā)明者】侯建, 許冠兵 申請人:上?，F(xiàn)代制藥股份有限公司