苯氧乙酸酯的合成方法及其中間體的制作方法
【專利摘要】本發(fā)明公開了一種苯氧乙酸酯的合成方法及其中間體。本方法從羥基乙酸出發(fā)，首先和有機(jī)胺反應(yīng)成鹽，再與鹵代芳烴進(jìn)行親核取代反應(yīng)，最后經(jīng)酯化反應(yīng)得到苯氧乙酸酯化合物(I)。本方法不僅克服了現(xiàn)有制備苯氧乙酸中間體技術(shù)的不足，所用的原料便宜易得，同時(shí)在很大程度上抑制了在芳香親核取代反應(yīng)中水解副產(chǎn)物硝基苯酚的產(chǎn)生，提高了反應(yīng)收率，減少了三廢，有利于工業(yè)化生產(chǎn)。
【專利說(shuō)明】苯氧乙酸酯的合成方法及其中間體
[0001]【技術(shù)領(lǐng)域】:本發(fā)明屬于芳香酯類化合物的有機(jī)合成領(lǐng)域，特別涉及苯氧乙酸酯的合成方法及其中間體。
[0002]技術(shù)背景:苯氧乙酸酯是一類非常重要的化合物，它們被廣泛的應(yīng)用在醫(yī)藥和農(nóng)藥中。例如，CN102718727公開了含脲基團(tuán)的苯氧乙酸酯類化合物既可作為葡萄糖激酶的活化劑，又可作為過(guò)氧化物酶增殖體的激活受體激活劑。CN102532058公開了含苯并[1,2, 3]噻二唑-7-羧酸酯基的苯氧乙酸酯類化合物可以作為植物抗病激活劑。另外，2- (5-氟-2，4- 二硝基苯氧)乙酸酯也是合成N-苯基酞酰亞胺類除草劑丙炔氟草胺的重要中間體。
[0003]合成苯氧乙酸酯類化合物的方法通常有兩種。第一種是基于苯酚類化合物與鹵代乙酸酯的親核取代反應(yīng)，第二種是基于鹵代芳烴與羥基乙酸酯類化合物的芳香親核取代反應(yīng)。
[0004]例如G.C.Finger報(bào)道3_氟苯酚與氯乙酸在氫氧化鈉作用下發(fā)生親核取代反應(yīng)，生成3-氟苯氧乙酸,收率為73%。然后3-氟苯氧乙酸硝化得到2-(5-氟-2，4- 二硝基苯氧)乙酸，收率為30%。(J.Am.Chem.Soc, 1959,81，1,94-101)。盡管這方法可以制備2-(5-氟-2，4- 二硝基苯氧)乙酸，但是所用的原料3-氟苯酚比較昂貴，并且總產(chǎn)率低。
[0005]EP0415641公開了以5_氟_2_硝基苯酚為起始原料，在碳酸鉀的作用下與溴乙酸甲酯發(fā)生親核取代反應(yīng)，收率為93%。然后5-氟-2-硝基苯氧乙酸酯進(jìn)一步硝化生成2-(5-氟-2，4-二硝基苯氧)乙酸甲酯，收率為98%。盡管這方法總體收率較高，但是使用了昂貴的5-氟-2-硝基苯酚，另一種原料溴乙酸甲酯對(duì)眼睛、皮膚、粘膜和呼吸道有強(qiáng)烈的刺激性作用，因此并不利于工業(yè)化生產(chǎn)。
[0006]JP1989075452 和 EP0237899 公開了另一種 2-(5-氟-2，4- 二硝基苯氧)乙酸酯的合成方法。該方法以1，5-二氯-2，4-二硝基苯為起始原料，先與羥基乙酸酯在碳酸鉀、冠醚和乙腈體系中回流反應(yīng)，生成2- (5-氯-2，4- 二硝基苯氧)乙酸酯，收率為73.9 %。得到的2-(5-氯-2，4- 二硝基苯氧)乙酸酯再與氟化鉀在DMSO中進(jìn)行氟化反應(yīng)，生成
2-(5-氟-2，4-二硝基苯氧)乙酸酯，收率為89.9%。該方法成功地利用了苯環(huán)上二硝基的吸電子效應(yīng)，使芳香親核取代反應(yīng)能夠進(jìn)行。但該方法使用昂貴的羥基乙酸酯作為原料，同時(shí)由于氯代芳烴活性不高，所以第一步產(chǎn)率不夠理想。此外為了得到2-(5-氟-2，4-二硝基苯氧)乙酸酯，需要進(jìn)一步氟化反應(yīng)。該氟化反應(yīng)對(duì)反應(yīng)設(shè)備要求比較高，產(chǎn)生含硫三廢，不利于工業(yè)化生產(chǎn)。
[0007]JP1992305556同時(shí)公開了以1，5_ 二氟_2，4_ 二硝基苯為原料，與羥基乙酸丁酯在碳酸鉀和催化量的三乙胺的作用下發(fā)生芳香親核取代反應(yīng)，生成2-(5-氟-2，4- 二硝基苯氧)乙酸丁酯，收率為92%。這種方法解決了氯代芳烴與羥基乙酸酯反應(yīng)收率不高的問題，但是所使用的原料羥基乙酸丁酯價(jià)格昂貴。
[0008]EP0237899還公開了以1，5_ 二氟_2，4_ 二硝基苯與羥基乙酸為原料，在堿作用下發(fā)生芳香親核取代反應(yīng)，生成2-(5-氟-2，4-二硝基苯氧)乙酸。但是具體的反應(yīng)步驟和收率并沒有公開。隨后CN101948389使用同樣的工藝方法，以1，5- 二氟-2，4- 二硝基苯與羥基乙酸為原料，在堿作用下，反應(yīng)生成2- (5-氟-2，4- 二硝基苯氧)乙酸，收率在28-81 %之間。由于1，5- 二氟-2，4- 二硝基苯在堿性條件下相當(dāng)活潑，如果反應(yīng)體系中存在任何水，水會(huì)和羥基乙酸發(fā)生競(jìng)爭(zhēng)反應(yīng)，首先水解產(chǎn)生硝基苯酚副產(chǎn)物，該副產(chǎn)物在隨后的加氫反應(yīng)中導(dǎo)致催化劑中毒。因此，此工藝需要嚴(yán)格控制原料、堿和整個(gè)體系的水分。原料羥基乙酸不僅在空氣中容易潮解，并且高溫除水時(shí)容易分解。所有這些因素致使此方法不利于工業(yè)化生產(chǎn)。


【發(fā)明內(nèi)容】

[0009]本發(fā)明的目的之一是克服現(xiàn)有制備苯氧乙酸中間體技術(shù)的不足，從便宜易得的羥基乙酸水溶液和有機(jī)胺出發(fā)，脫水成鹽，再與鹵代芳烴反應(yīng)，合成苯氧乙酸。此發(fā)明不僅解決了無(wú)水羥基乙酸成本高的問題，同時(shí)有效的控制了反應(yīng)體系中的水分。這樣在很大程度上不僅抑制了在芳香親核取代反應(yīng)中水解副產(chǎn)物硝基苯酚地產(chǎn)生，同時(shí)提高了反應(yīng)收率。本發(fā)明的另一個(gè)目的是在苯氧乙酸制備的新工藝基礎(chǔ)上進(jìn)一步開發(fā)苯氧乙酸酯的更有效合成方法。
[0010]一種苯氧乙酸酯(I)的合成方法，其特征在于化合物(I)的通式如下:
[0011]

【權(quán)利要求】
1.一種苯氧乙酸酯(I)的合成方法，其特征在于化合物(I)的通式如下:
式中:R1為C1-C12烷基；R2為H，甲基或者苯基；Y為 H，C1-C4 烷基，苯基，F(xiàn)，Cl，Br，NO2, CF3 或者 CN ；EffG 為 N02，CF3 或者 CN ；所述合成方法包括如下步驟:步驟(a):化合物(II)與化合物(III)在有機(jī)溶劑中反應(yīng)得化合物(IV)；化合物(II)的通式如下:
式中:R2為H，甲基或者苯基；化合物(III)的通式如下:
式中:R3、R4和R5為H，C1-C5烷基或C3-C7環(huán)烷基，R3、R4和R5為相同或不相同；化合物(IV)的通式如下:
式中:R2為H，甲基或者苯基；R3、R4和R5為H，C1-C5烷基或者C3-C7環(huán)烷基，R3、R4和R5為相同或不相同；步驟(b):化合物(IV)與化合物(V)在縛酸劑作用下得化合物(VI)，化合物(V)的通式如下:
式中:X 為 F，Cl，Br 或者 I ；Y為 H，C1-C4 烷基，苯基，F(xiàn)，Cl，Br，NO2, CF3 或者 CN ；EffG 為 NO2, CF3 或者 CN ；化合物(VI)的通式如下:
式中: Y為 H，C1-C4 烷基，苯基，F(xiàn)，Cl，Br，NO2, CF3 或者 CN ；
EffG 為 N02，CF3 或者 CN ； R2為H，甲基或者苯基； R3、R4和R5為H，C1-C5烷基或者C3-C7環(huán)烷基，R3、R4和R5為相同或不相同； 步驟(c):化合物(VI)與化合物(VII)直接反應(yīng)制備得化合物(I)； 化合物(VII)的通式如下:
R1-L (VII) 式中: R1為C1-C12烷基；
L 為 Cl, Br, I, MeSO3' R1OCO2' TsSO3^ 或者 R1OSO3'其中 R1 定義如上。
2.如權(quán)利要求1所述苯氧乙酸酯⑴的合成方法，其特征在于，在步驟(a)中，所述的溶劑為選自甲苯、二甲苯、二氯甲烷、三氯甲烷、甲醇、乙醇或異丙醇中的一種或多種；化合物(II)與化合物(III)的摩爾比例為1:1-1:5 ;反應(yīng)溫度從_30°C -50°C ;在步驟(b)中，所述的縛酸劑為無(wú)機(jī)堿或有機(jī)堿；無(wú)機(jī)堿選自碳酸鈉、碳酸鉀、氫氧化鉀或氫氧化鈉；有機(jī)堿選自三乙胺、三丙胺、三丁胺、二乙胺、二環(huán)己胺、哌啶、吡啶或化合物(III)本身；化合物(V)與化合物(IV)的摩爾比例為1:0.9-1:5 ;縛酸劑與化合物(IV)的摩爾比例為1:1-5:1 ；反應(yīng)溫度為從_30°C _25°C;化合物(VI)與化合物(VII)的摩爾比例為1:0.9-1:5 ;反應(yīng)溫度為從 _30°C -50°C。
3.如權(quán)利要求1或2所述苯氧乙酸酯(I)的合成方法，其特征在于，在步驟(a)中，所述的溶劑優(yōu)選為甲苯和二氯甲烷；化合物(II)與化合物(III)的摩爾比例優(yōu)選為1:1-1:2;反應(yīng)溫度優(yōu)選為從0-25°C ;在步驟(b)中，所述的縛酸劑優(yōu)選為三乙胺；化合物(V)與化合物(IV)的摩爾比例優(yōu)選為1:0.9-1:1.2 ;縛酸劑與化合物(IV)的摩爾比例優(yōu)選為1:1-1.2:1 ;反應(yīng)溫度優(yōu)選為從-5-10°C ;化合物(VI)與化合物(VII)的摩爾比例優(yōu)選為1:0.9-1:2 ;反應(yīng)溫度優(yōu)選為從_5°C -25°C ο
4.一種苯氧乙酸酯(I)的合成方法，其特征在于化合物(I)的通式如下:
式中: R1為C1-C12烷基； R2為H，甲基或者苯基； Y為 H，C1-C4 烷基，苯基，F(xiàn)，Cl，Br，NO2, CF3 或者 CN ；
EffG 為 N02，CF3 或者 CN ； 所述合成方法包括: 步驟(a):化合物(II)與化合物(III)在有機(jī)溶劑中反應(yīng)得化合物(IV)，化合物(II)的通式如下:
式中: R2為H，甲基或者苯基； 化合物(III)的通式如下:
式中: R3、R4和R5為H，C1-C5烷基或者C3-C7環(huán)烷基，R3、R4和R5為相同或不相同； 化合物(IV)的通式如下:
式中: R2為H，甲基或者苯基； R3、R4和R5為H，C1-C5烷基或者C3-C7環(huán)烷基，R3、R4和R5為相同或不相同； 步驟(b):化合物(IV)與化合物(V)在縛酸劑作用下得化合物(VI)， 化合物(V)的通式如下:
式中: X 為 F，Cl，Br 或者 I ； Y為 H，C1-C4 烷基，苯基，F(xiàn)，Cl，Br，NO2, CF3 或者 CN ；
EffG 為 NO2, CF3 或者 CN ； 化合物(VI)的通式如下:
式中: Y為 H，C1-C4 烷基，苯基，F(xiàn)，Cl，Br，NO2, CF3 或者 CN ；
EffG 為 NO2, CF3 或者 CN ； R2為H，甲基或者苯基； R3、R4和R5為H，C1-C5烷基或者C3-C7環(huán)烷基，R3、R4和R5為相同或不相同； 步驟(c’):化合物(VI)在無(wú)機(jī)酸作用下游離得到化合物(VIII)，化合物(VIII)的通式如下:
式中: Y為 H，C1-C4 烷基，苯基，F(xiàn)，Cl，Br，NO2, CF3 或者 CN ；
EffG 為 N02，CF3 或者 CN ； R2為H，甲基或者苯基； 步驟(d):化合物(VIII)與化合物(IX)在酸催化下反應(yīng)制備得化合物(I)，或化合物(VIII)與化合物(VII)在堿作用下反應(yīng)制備得化合物(I)， 化合物(IX)的通式如下:
R1OH(IX) 式中: R1為C1-C12烷基； 化合物(VII)的通式如下:
R1-L (VII) 式中: R1為C1-C12烷基；
L 為 Cl, Br, I, MeSO3' R1OCO2' TsSO3^ 或者 R1OSO3'其中 R1 定義如上。
5.如權(quán)利要求4所述一種苯氧乙酸酯(I)的合成方法，其特征在于，在步驟(a)中，所述的溶劑為選自甲苯、二甲苯、二氯甲烷、三氯甲烷、甲醇、乙醇或異丙醇中的一種或多種；化合物(II)與化合物(III)的摩爾比例為1:1-1:5 ?，反應(yīng)溫度從-30V -50V ;在步驟(b)中，所述的縛酸劑為無(wú)機(jī)堿或有機(jī)堿；無(wú)機(jī)堿選自碳酸鈉、碳酸鉀、氫氧化鉀或氫氧化鈉；有機(jī)堿選自三乙胺、三丙胺、三丁胺、二乙胺、二環(huán)己胺、哌啶、吡啶或化合物(III)本身；化合物(V)與化合物(IV)的摩爾比例為1:0.9-1:5 ;縛酸劑與化合物(IV)的摩爾比例為1:1-5:1 ;反應(yīng)溫度為從-30°C -25°C ;在步驟(c’ )中，所述的無(wú)機(jī)酸選自硫酸、鹽酸或磷酸；無(wú)機(jī)酸與化合物(IV)的摩爾比例為1:1-15:1 ;反應(yīng)溫度為從_30°C -25°C;在步驟(d)中，所述的酸催化劑選自硫酸、鹽酸、醋酸、磷酸或?qū)妆交撬?；堿為無(wú)機(jī)堿或有機(jī)堿；無(wú)機(jī)堿選自碳酸鈉、碳酸鉀、氫氧化鉀或氫氧化鈉；有機(jī)堿選自三乙胺、哌啶、DBU或吡啶；化合物(VIII)與化合物(IX)或化合物(VII)的摩爾比例為1:0.9-1:5 ;酸或堿與化合物(IV)的摩爾比例為1:1-5:1 ;反應(yīng)溫度為從-30V -130°C。
6.如權(quán)利要求4或5所述一種苯氧乙酸酯(I)的合成方法，其特征在于，在步驟(a)中，所述的溶劑優(yōu)選為甲苯或二氯甲烷；化合物(II)與化合物(III)的摩爾比例優(yōu)選為1:1-1:2 ;反應(yīng)溫度優(yōu)選為從0-25°C ;在步驟(b)中，所述的縛酸劑優(yōu)選為三乙胺；化合物(V)與化合物(IV)的摩爾比例優(yōu)選為1:0.9-1:1.2 ;縛酸劑與化合物(IV)的摩爾比例優(yōu)選為1:1-1.2:1 ;反應(yīng)溫度優(yōu)選為從-5-10°C ;在步驟(c’ )中，所述的無(wú)機(jī)酸優(yōu)選為鹽酸；無(wú)機(jī)酸與化合物(IV)的摩爾比例優(yōu)選為1:1-2:1 ;反應(yīng)溫度優(yōu)選為從-5-25°C;在步驟(d)中，所述的酸催化劑優(yōu)選為硫酸；堿為無(wú)機(jī)堿或有機(jī)堿；無(wú)機(jī)堿優(yōu)選為氫氧化鉀；有機(jī)堿優(yōu)選為三乙胺；化 合物(VIII)與化合物(IX)或化合物(VII)的摩爾比例優(yōu)選為1:0.9-1:2 ；酸或堿與化合物(IV)的摩爾比例優(yōu)選為1:0.9-1:2 ;反應(yīng)溫度優(yōu)選為從-5-130°C。
7.—種苯氧乙酸銨鹽(VI)，其特征在于化合物(VI)的通式如下:
式中:Y為 H，C1-C4 烷基，苯基，F(xiàn)，Cl，Br，NO2, CF3 或者 CN ；EffG 為 NO2, CF3 或者 CN ；R2為H，甲基或苯基；R3、R4和R5為H，C1-C5烷基或者C3-C7環(huán)烷基，R3、R4和R5為相同或不相同。
8.—種苯氧乙酸銨鹽(VI)的合成方法，其特征在于化合物(VI)的通式如下:
式中:Y為 H，C1-C4 烷基，苯基，F(xiàn)，Cl，Br，NO2, CF3 或者 CN ；EffG 為 NO2, CF3 或者 CN ；R2為H，甲基或者苯基；R3、R4和R5為H，C1-C5烷基或者C3-C7環(huán)烷基，R3、R4和R5為相同或不相同；所述方法包括:步驟(a):化合物(II)與化合物(III)在有機(jī)溶劑中得化合物(IV)，化合物(II)的通式如下:
式中:R2為H，甲基或苯基；化合物(III)的通式如下:
式中:R3、R4和R5為H，C1-C5烷基或者C3-C7環(huán)烷基，R3、R4和R5為相同或不相同；化合物(IV)的通式如下:
式中:R2為H，甲基或苯基；R3、R4和R5為H，C1-C5烷基或者C3-C7環(huán)烷基，R3、R4和R5為相同或不相同；步驟(b):化合物(IV)與化合物(V)在縛酸劑作用下得化合物(VI)，化合物(V)的通式如下:
式中: X 為 F，Cl，Br 或者 I ； Y為 H，C1-C4 烷基，苯基，F(xiàn)，Cl，Br，NO2, CF3 或者 CN ；
EffG 為 N02，CF3 或者 CN。
9.如權(quán)利要求8所述苯氧乙酸銨鹽(VI)的合成方法，其特征在于，在步驟(a)中，所述的溶劑為選自甲苯、二甲苯、二氯甲烷、三氯甲烷、甲醇、乙醇或異丙醇中的一種或多種；化合物(II)與化合物(III)的摩爾比例為1:1-1:5 ;反應(yīng)溫度從-30°c _50°C;在步驟(b)中，所述的縛酸劑為無(wú)機(jī)堿或有機(jī)堿；無(wú)機(jī)堿選自碳酸鈉、碳酸鉀、氫氧化鉀或氫氧化鈉；有機(jī)堿選自三乙胺、三丙胺、三丁胺、二乙胺、二環(huán)己胺、哌啶、吡啶或化合物(III)本身；化合物(V)與化合物(IV)的摩爾比例為1:0.9-1:5 ;縛酸劑與化合物(IV)的摩爾比例為1:1-5:1 ；反應(yīng)溫度為從_30°C -25°C。
10.如權(quán)利要求8或9所述苯氧乙酸銨鹽(VI)的合成方法，其特征在于，在步驟(a)中，所述的溶劑優(yōu)選為甲苯或二氯甲烷；化合物(II)與化合物(III)的摩爾比例優(yōu)選為1:1-1:2 ;反應(yīng)溫度優(yōu)選為從0-25°C ;在步驟(b)中，所述的縛酸劑優(yōu)選為三乙胺；化合物(V)與化合物(IV)的摩爾比例優(yōu)選為1:0.9-1:1.2 ;縛酸劑與化合物(IV)的摩爾比例優(yōu)選為1:1-1.2:1 ;反應(yīng)溫度優(yōu)選為從-5-10°C。
11.一種苯氧乙酸銨鹽(VI)的合成方法，其特征在于化合物(VI)的通式如下:
式中: Y為 H，C1-C4 烷基，苯基，F(xiàn)，Cl，Br，NO2, CF3 或者 CN ；
EffG 為 N02，CF3 或者 CN ； R2為H，甲基或者苯基； R3、R4和R5為H，C1-C5烷基或者C3-C7環(huán)烷基，R3、R4和R5為相同或不相同； 所述合成方法是: 化合物(VIII)與化合物(III)在有機(jī)溶劑中得化合物(VI)， 化合物(VIII)的通式如下:
式中: Y為 H，C1-C4 烷基，苯基，F(xiàn)，Cl，Br，NO2, CF3 或者 CN ；
EffG 為 N02，CF3 或者 CN ； R2為H，甲基或苯基； 化合物(III)的通式如下:
式中:R3、R4和R5為H，C1-C5烷基或者C3-C7環(huán)烷基，R3、R4和R5為相同或不相同。
【文檔編號(hào)】C07C205/37GK104130128SQ201410347177
【公開日】2014年11月5日 申請(qǐng)日期:2014年7月21日 優(yōu)先權(quán)日:2014年7月21日
【發(fā)明者】江海, 郭龑茹, 王君良, 黃銘輝, 虞小華, 蔡國(guó)平, 陳邦池 申請(qǐng)人:浙江省諸暨合力化學(xué)對(duì)外貿(mào)易有限公司