專利名稱：：一種新型的匹伐他汀硝基酯衍生物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明涉及一種新型的匹伐他汀硝基酯衍生物，屬于醫(yī)藥
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。技術(shù)背景血脂是人的血里面是有一些脂肪，這些脂肪主要是膽固醇、甘油三酯這兩種，另外還有一種叫類脂，這里類脂包括磷脂、糖脂還有固醇類，這些總稱為血脂。高脂血癥是由各種原因?qū)е碌难獫{中的膽固醇、甘油三酯以及低密度脂蛋白水平升高和高密度脂蛋白過低的一種的全身質(zhì)代謝異常的一種病，臨床分為i、n、m、iv、v五種類型，五型中任何一型質(zhì)代謝異常都回導(dǎo)致某特定脂蛋白升高，通過判斷哪一型脂蛋白的升高，就可以判斷是哪一類型的高脂血癥，最常見的是II和IV型。高血脂癥一般表現(xiàn)不是很明顯。絕大多數(shù)的高脂血癥自己沒有感覺，大多是在檢査身體時(shí)，或者做其他疾病檢査時(shí)被發(fā)現(xiàn)的。高血脂癥出現(xiàn)的主要表現(xiàn)是并發(fā)癥，如高血脂癥可以并發(fā)很多其他病，并發(fā)動(dòng)脈硬化的、并發(fā)心臟的問題、出現(xiàn)腦子供血的問題或者出現(xiàn)肝功能異?；蛘吣I臟出問題了、甚至有的高脂血癥胰腺炎，這些都可能成為高脂血癥的癥狀。有的人臉上有黃色瘤，就是脂肪瘤在眼睛眼皮上面可以出兩塊黃色的斑，這是黃色瘤，這些癥狀都是高脂血癥的癥狀。目前，在臨床上常用的降脂藥物有許多，歸納起來大體上可分為五大類，分別為他汀類、貝特類、煙酸類、膽酸螯合劑和膽固醇吸收抑制劑。其中他汀類是應(yīng)用最廣泛的一類調(diào)脂藥，主要有洛伐他汀、辛伐他汀、普找他汀、氟伐他汀和阿托伐他汀。他汀類降脂作用的機(jī)制目前認(rèn)為是由于該類能抑制細(xì)胞內(nèi)膽固醇合成早期階段的限速酶即HMG-CoA還原酶，造成細(xì)胞內(nèi)游離膽固醇減少，并通過反饋性上調(diào)細(xì)胞表面LDL受體的表達(dá)，因而使細(xì)胞LDL受體數(shù)目增多及活性增強(qiáng)，加速了循環(huán)血液中VLDL殘粒(或IDL)和LDL的清除。然而，任何藥物都有其兩重性，即治療作用和不良反應(yīng)。降脂藥物同樣也不例外，尤其是降脂藥物一般都需要服用較長(zhǎng)時(shí)間才能獲得良好的防治效果，所以，對(duì)其不良反應(yīng)患者更不能忽視。
發(fā)明內(nèi)容本發(fā)明提供式(I)所示的新型匹伐他汀硝基酯衍生物，包括其藥學(xué)上可接受的藥用鹽或水合物、溶劑化物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage4</formula>式(I)其中X代表O、S、NH，R具有如下定義的二價(jià)基團(tuán)g)碳原子數(shù)為1-20的垸基或取代垸基，可以任選地被一個(gè)或多個(gè)取代基取代，或代表碳原子數(shù)為3-7的環(huán)垸基，可以任選地被一個(gè)或多個(gè)取代基取代；h)含羥基的氨基酸殘基如絲氨酸、蘇氨酸殘基；i)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage4</formula>其中ii是0-20的整數(shù)，m是0-20的整數(shù)；其中優(yōu)選化合物有，匹伐他汀4一(硝基氧基)丁酯(II);匹伐他汀4一(硝基氧基甲基)芐酯(12);匹伐他汀2—(硝基氧基甲基)芐酯(13)。本發(fā)明還包括含有所述化合物的藥用組合物，該組合物是以本發(fā)明所述任意一種化合物為主要活性成分與藥用輔料形成的，該組合物可根據(jù)需要制成各種口服制劑，優(yōu)選片劑、膠囊，本發(fā)明所述化合物可用于制備降低膽固醇和甘油三酯水平的藥物。主要用來治療高膽固醇血癥和家族性高膽固醇血癥以及其它與高血脂相關(guān)性疾病。每日1次晚餐后服用l2mg。根據(jù)年齡和癥狀調(diào)整劑量。最大劑量4mg/日。所述化合物相比目前常用的他汀類降脂藥，不但用量小，療效顯著，而且可明顯的降低不良反應(yīng)，適宜長(zhǎng)期應(yīng)用。此外通過對(duì)本發(fā)明所述化合物的進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)，礙類化合物不但能明顯降低血酯，還有抗炎、抗血栓、保護(hù)心腦血管功能的作用。具體實(shí)施方式實(shí)施例l匹伐他汀4一(硝基氧基)丁酯(II)的制備將匹伐他汀鈉8.9g溶于60mlDMF中，冰水浴冷卻，滴加1,4—二溴丁烷6.5g—30mlDMF溶液。滴畢后升溫至室溫反應(yīng)22h。減壓濃縮至干，加入水和乙醚，有機(jī)相無水硫酸鈉干燥后濃縮至干。過柱，石油醚r乙酸乙酯=3:l洗脫，收集所需組分，減壓蒸干，得到匹伐他汀4一溴丁酯。將上述得到的匹伐他汀4—溴丁酯用100ml乙腈溶解，加入硝酸銀3.4g,避光室溫?cái)嚢璺磻?yīng)48h。過濾，濾液減壓濃縮至干，jl柱，石油醚乙酸乙酯=1:2洗脫，收集所需組分，減壓蒸干，得到匹伐他汀4—(硝基氧基)丁酯4,9g。元素分析C29HMFN207計(jì)算值(，%):C64.68，H5.76,N5.20;測(cè)定值(，%):C64.51，H5.82，N5.06。實(shí)施例2匹伐他汀4一(硝基氧基甲基)芐酯(12)的制備將匹伐他汀鈉8.9g溶于60mlDMF中，冰水浴冷卻，滴加對(duì)二氯甲基苯7.0g—30mlDMF溶液。滴畢后升溫至室溫反應(yīng)24h。減壓濃縮至干，加入水和乙酸乙酯，有機(jī)相無水硫酸鈉干燥后濃縮至干。過柱，石油醚乙酸乙酯=1:1洗脫，收集所需組分，減壓蒸干，得到匹伐他汀4一氯甲基芐酯。將上述得到的匹伐他汀4一氯甲基芐酯用80ml乙腈溶解，加入硝酸銀4.0g,避光室溫?cái)嚢璺磻?yīng)48h。過濾，濾液減壓濃縮至干，過柱，石油醚乙酸乙酯=1:1洗脫，收集所需組分，減壓蒸干，得到匹伐他汀4—(硝基氧基甲基)芐酯3,4g。元素分析C33HwFN207計(jì)算值(，%):C67.58，H5.29，N4.78;.測(cè)定值(,%):C67.73，H5.46,N4.82。實(shí)施例3匹伐他汀2—(硝基氧基甲基)芐酯(13)的制備將匹伐他汀鈉8.9g溶于60mlDMF中，冰水浴冷卻，滴加鄰二氯甲基苯7.0g—30ralDMF溶液。滴畢后升溫至室溫反應(yīng)24h。減壓濃縮至干，加入水和乙酸乙酯，有機(jī)相無水硫酸鈉干燥后濃縮至干。過柱，石油醚乙酸乙酯=1:1洗脫，收集所需組分，減壓蒸干，得到匹伐他汀2—氯甲基芐酯。將上述得到的匹伐他汀2—氯甲基芐酯用別ml乙腈溶解，加入硝酸銀3.6g,避光室溫?cái)嚢璺磻?yīng)48h。過濾，濾液減壓濃縮至干，過柱，石油醚乙酸乙酯=1:1洗脫，收集所需組分，減壓蒸干，得到匹伐他汀2—(硝基氧基甲基)芐酯2,9g。元素分析C33HmFN207計(jì)算值(，%):C67.58,H5.29，N4.78;測(cè)定值(，%):C67.41，H5.48，N4.87。實(shí)施例4藥理實(shí)驗(yàn)l:降酯作用1.實(shí)驗(yàn)方法l.l動(dòng)物分組與給藥60只Wistar大鼠，雄性，體重(180土20)g，在實(shí)驗(yàn)室內(nèi)適應(yīng)l周后隨機(jī)分為7組，每組10只。即基礎(chǔ)飼料空白組(空白)，高脂飼料模型組(模型)(膽固醇2%,膽酸鹽O.2%，甲基硫氧嘧啶O.2%,豬油10%,基礎(chǔ)詞料87.6%)，洛伐他汀對(duì)照組(O.010g，kg)，I,組，12組，13組。實(shí)驗(yàn)開始，除空白組喂飼基礎(chǔ)飼料外，其他各組均喂飼高脂飼料，在喂詞l周后開始灌胃(ig)給藥，每日3次。模型組和空白組ig等容量蒸餾水。1.2樣品采集各組給藥4周后，末次給藥12h后摘除大鼠眼球取血，3500rrain離心IOrain，提取上清液，嚴(yán)格按照試劑盒操作說明書測(cè)定TC,TG,LDL-c，HDL-c，apo-AI，apo-B，ALT，AST含量。2.肝臟變化2.1肝臟脂質(zhì)測(cè)定取各鼠肝臟相同部位肝魂織O.2g,加氯仿一甲醇(h1)4mL，勻漿，浸泡3d，尼龍網(wǎng)過濾、蒸干，用異丙醇5mL溶解。按試劑盒說明書測(cè)肝臟TC，TG含量。2.2肝臟SOD測(cè)定另取各鼠肝臟組織lg冰浴低溫下，加水制成10%勻漿，按試劑盒說明書測(cè)定S0D活性，用考馬斯亮藍(lán)蛋白測(cè)定方法測(cè)定，吸光度波長(zhǎng)595mn。計(jì)算公式組織勻菜中鄉(xiāng)活力=W離^^^，艦+5x監(jiān)=總=+組織中蛋白含重(M-"，3結(jié)果3.1血脂變化模型組大鼠血清TC,TG,LDL-c均有明顯升高，與空白組比P〈0.05或P〈0.01，說明模型己經(jīng)建立。與模型組相比較，洛伐他汀和各發(fā)明化合物組均有不同程度的降低。各發(fā)明化合物組作用強(qiáng)于洛伐他汀組。結(jié)果見表l。_表l各組大鼠血清脂類變化的影響(T土s,n=10)_組另ij劑量/LDL-c/HDL-c/Apo-AI/Apo-B/mg.kg—1mmoLI/1鵬ol.L—1咖ol-L'咖ol.L1g.1g.L—13.2肝功、肝脂質(zhì)及SOD變化血清中ALT和AST可以反應(yīng)肝臟功能，高脂飼料組大鼠血清中ALT和AST明顯高于空白組，(P<0.05或P〈0.01)，說明高脂飼料對(duì)大鼠肝臟有一定損傷。而各給藥組ALT和AST有明顯降低。肝臟中TC,TG亦有明顯降低，肝細(xì)胞中S0D活性各給藥組有升高趨勢(shì)，結(jié)果見表2。表2各組大鼠肝功能及好脂的影響(1T士s，n=10)劑量!!!!!組別'TC/mmol.L—1TG/mmol.L'AST/U.L_'ALT/I).L—1S0D/U.mg一1藥理實(shí)驗(yàn)2:抗血栓作用1.實(shí)驗(yàn)方法健康雄性Wistar大鼠50只，體重254土16g,隨機(jī)分為5組(每組10只)(l)對(duì)照組(蒸餾水10ml/kg);(2)洛伐他汀組(0.2mg/kg);(3)化合物Il組(0.02mg/kg);(4)化合物I2組(0.02mg/kg);(5)化合物I3繼(0.02mg/kg)。對(duì)照組用10ml/kg動(dòng)物體重的蒸餾水灌胃，其余組均用相應(yīng)的等體積混懸藥液灌胃，連續(xù)7天，每日一次，末次給藥后lh，大鼠以3%戊巴比妥鈉腹腔給藥麻醉。腹部正中切口切開腹腔，剝離下腔靜脈，與左腎靜脈下方用粗線結(jié)扎下腔靜脈，縫合腹腔，結(jié)扎4h后，處死大鼠，打開腹腔，在結(jié)扎下方2cm處夾閉管腔，取出瘀血段血管，剖開管腔，取出血栓，放在濾紙上。吸干血液，用微量電子天平稱取血栓濕重(mg)，然后將血栓在室溫下放置24h，稱取血栓干重(mg)。2.實(shí)驗(yàn)結(jié)果對(duì)大鼠體外血栓形成的影響，見表32.60±0.750.48±0.281.41±0.321.48±0.280.132±0.0540.142±0.0786.84±0.831.94±0.453.87±0.720.82±0.590.057±0.0860.184±0.0794.37±1.020.92±0.352.43±0.481.21±0.390.063±0.0710.165±0.0683.22±0.560.73±0.441.75±0.391,28±0.400.082±0.0650.153±0.0733.05±0.780.58±0.331.82±0.411.37±0.620.074±0.0740.143±0.0682.31±0.460.67±0.241.43±0.531.35±0.710.086±0.0820.151+0.0726.21±1.3227.36±4.3215.36±3.1613.59±6.539.46±2.898.52±3.4417.68±5.3756.37±11.2837.86±9.8732.59±7.8624.69±12.3021.36±8.65219.76±43.24313.73±20.36257.96±32.36238.64±33.32226.52±42.34231.42±23.2650.13±18.14158.43±38.1699.74±32.1074.64±28.3668.32±38.9257.86±21.26115.6±8.334.8±27.562.8±22.168.8±31.277.5±26.581.3±19.82222ooo汀他白型伐空模洛III經(jīng)經(jīng)經(jīng)222ooo汀白型fe溜魂逾洛表3對(duì)大鼠體外血栓形成的影響(Y士s,n=10)<table>tableseeoriginaldocumentpage7</column></row><table>權(quán)利要求1.本發(fā)明提供式(I)所示的新型匹伐他汀硝基酯衍生物，包括其藥學(xué)上可接受的藥用鹽或水合物、溶劑化物id="icf0001"file="S2008101124241C00011.gif"wi="99"he="49"top="49"left="23"img-content="drawing"img-format="tif"orientation="portrait"inline="no"/>式(I)其中X代表O、S、NH，R具有如下定義的二價(jià)基團(tuán)d)碳原子數(shù)為1-20的烷基或取代烷基，可以任選地被一個(gè)或多個(gè)取代基取代，或代表碳原子數(shù)為3-7的環(huán)烷基，可以任選地被一個(gè)或多個(gè)取代基取代；e)含羥基的氨基酸殘基如絲氨酸、蘇氨酸殘基；f)id="icf0002"file="S2008101124241C00012.gif"wi="67"he="19"top="147"left="39"img-content="drawing"img-format="tif"orientation="portrait"inline="no"/>其中n是0-20的整數(shù)，m是0-20的整數(shù)。2.權(quán)利要求l的式(I)化合物優(yōu)選為匹伐他汀4—(硝基氧基)丁酯(11)。3.權(quán)利要求1的式(I)化合物優(yōu)選為匹伐他汀4一(硝基氧基甲基)芐酯(I2)(4.權(quán)利要求l的式(I)化合物優(yōu)選為匹伐他汀2—(硝基氧基甲基)芐酯(I3)<5.含有權(quán)利1所述化合物的藥用組合物。6.權(quán)利要求5所述的組合物可制成各種口服制劑。7.權(quán)利要求6所述的口服制劑優(yōu)選片劑、膠囊。8.權(quán)利1所述化合物在制備用于降低膽固醇和甘油三酯水平的藥物上的用途。全文摘要本發(fā)明提供式(I)所示的一種新型匹伐他汀硝基酯衍生物，包括其藥學(xué)上可接受的藥用鹽或水合物、溶劑化物，式(I)其中X代表O、S、NH，R具有如下定義的二價(jià)基團(tuán)a)碳原子數(shù)為1-20的烷基或取代烷基，可以任選地被一個(gè)或多個(gè)取代基取代，或代表碳原子數(shù)為3-7的環(huán)烷基，可以任選地被一個(gè)或多個(gè)取代基取代；b)含羥基的氨基酸殘基如絲氨酸、蘇氨酸殘基；c)其中n是0-20的整數(shù)，m是0-20的整數(shù)。文檔編號(hào)C07D215/00GK101270084SQ20081011242公開日2008年9月24日申請(qǐng)日期2008年5月23日優(yōu)先權(quán)日2008年5月23日發(fā)明者姚勇敢申請(qǐng)人:北京潤(rùn)德康醫(yī)藥技術(shù)有限公司