專利名稱：抗腫瘤化合物及其藥物組合物和用途的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一類抗腫瘤化合物及其制備方法，以及包含該類抗胂瘤化 合物的藥物組合物和該類抗腫瘤化合物在制備抗肺瘤藥物方面的用途。
背景技術(shù)：
白血病是一種常見的胂瘤疾病，其發(fā)病率約為每IO萬人中3-4人， 居于各種腫瘤疾病發(fā)病率的第六位。中國的白血病發(fā)病率與其它亞洲國家 相近，但高于歐美國家，其中以慢性粒細胞性白血病(Chronic Myeloid Leukaemia, CML,又稱為慢性髓細胞性白血病)多見。慢性粒細胞性白血 病是一種與染色體9和22相互易位所產(chǎn)生的費城染色體相關(guān)的造血干細 胞紊亂。這種染色體易位導(dǎo)致嵌合蛋白產(chǎn)物Bcr-Abl產(chǎn)生，它是ABL酪 氨酸激酶的一種組合性(contitutively)活性形式。慢性粒細胞性白血病是 一種漸進式疾病，它的發(fā)展經(jīng)歷了慢性期(chronic )，漸快階段期 (accelerated )和突發(fā)危才幾期(blast crisis )，其中哭發(fā)危機期是最成熟的階 段。慢性粒細胞性白血病具有很高的難治性。三分之二病人的突發(fā)危機期 的表現(xiàn)型為骨髓細胞性的，而余下三分之一病人的突發(fā)危機期的表現(xiàn)型為 淋巴細胞性的。
口服ABL激酶抑制劑Imatinib和注射免疫調(diào)節(jié)劑干擾素都能在慢性 粒細胞白血病病人中產(chǎn)生持久性的響應(yīng)。但Imatinib在治療慢性期慢性粒 細胞性白血病中是最有效的，其完整的血液響應(yīng)率(CHR)為95%，完整 的細胞遺傳學(xué)響應(yīng)率為39%。
雖然Imatinib在治療慢性期慢性粒細胞性白血病時非常有效，但是已 經(jīng)出現(xiàn)了 Imatinib的耐藥性，例如突發(fā)危機階段2年期的耐藥性發(fā)生率為 80%。
美國食品藥品管理局(FDA)在2006年6月經(jīng)快速程序批準了美國 百時美施貴寶7>司開發(fā)的抗腫瘤新藥Dasatinib (商品名為Sprycel，化學(xué) 名為N- (2-氯-6-曱基苯基)-2- (6- (4- (2-羥乙基)-哌溱-l-基)-2-曱基 嘧咬-4-基氨基)瘞唑-5-曱酰胺。Dasatinib是用于治療慢性粒細胞性白血病(CML)和ph染色體陽性急性淋巴細胞性白血病的口服藥物。它可以 治療包括Imatinib (商品名為Gleevec )耐藥或不能耐受的慢性粒細胞性白 血病所有病期(慢性期、加速期、淋巴系細胞急變期和髓細胞急變期)的 成人患者。Dasatinib屬多靶向酪氨酸激酶抑制劑，其最常見的嚴重副反應(yīng) 是發(fā)熱、胸膜積液(在84位受治療者中有15位出現(xiàn)體液潴留、胃腸道癥 狀和出血事件)、發(fā)熱性中性白細胞減少、胃腸道出血、肺炎、血小板減 少、呼吸困難、貧血、腹瀉和心臟衰竭等(FDA, Oncology Drug Advisory Committee, Briefing Document, Dasatinib, NDA 21-986. June 02, 2006)。 Dasatinib的生物利用度低(在臨床前的動物實驗中，小鼠為14%,狗為 34%，猴子為15%),蛋白結(jié)合率為95%,半衰期為1.3-5小時(Louis J. Lombardo, Jowwa/ o/Afeiz'c/wa/ C72em&^y. 2004， 47, 6658-6661 )。相比而言， 作為治療慢性粒細胞性白血病的一線首選藥物，Imatinib的生物利用度為一 98%,蛋白結(jié)合率為95%，半衰期為18小時(C7/m'cfl/ P/zwmacoAiM"/d 2005; 44(9):879-894, TVew Jo"醒/ o/M^.c/we, 2001; 344， 1031-1037 )。
Dasatinib的生物利用度過低是導(dǎo)致其對患者個體治療差異大，副反應(yīng)高于 Imatinib的一個重要原因，同時低生物利用度也限制了它在抗腫瘤疾病中 更廣泛的應(yīng)用。
Dasatinib是一種幾乎不溶于水的化合物(溶解度為0.008mg/ml),極 低的溶解度阻礙其在腸道內(nèi)的吸收，這是導(dǎo)致它的生物利用度過低的一個 重要原因。
為了提高Dasatinib的生物利用度，縮小個體治療差異，增加療效和降 低副反應(yīng)，擴大它在抗肺瘤疾病中的應(yīng)用，對其進行結(jié)構(gòu)改造以獲得具有 更好療效的化合物是非常必要的。

發(fā)明內(nèi)容
因此，本發(fā)明的目的是對Dasatinib的結(jié)構(gòu)進行衍生化，以制備出可以 作為Dasatinib的前藥進而用于對抗腫瘤疾病的化合物。
本發(fā)明對Dasatinib (N- ( 2-氯-6-曱基苯基)-2- ( 6陽(4畫(2-羥乙基)-p底，秦-1-基)-2-曱基嘧啶-4-基氨基)噻唑-5-曱酰胺)的結(jié)構(gòu)進行衍生化改 造，合成了通式(I)所示的一類新化合物。這類新化合物可以作為Dasatinib 的前藥，經(jīng)酶解產(chǎn)生Dasatinib。這些化合物能夠與腸蛋白轉(zhuǎn)運體(如PEPT1 或PEPT2)相互作用，《吏得它們在腸道內(nèi)比Dasatinib更容易凈皮吸收而產(chǎn)生較高的Dasatinib生物利用度。通式(I)所示的化合物還包括該化合物 的對映體和外消旋混合物，或它們的藥學(xué)上可接受的鹽，溶劑化物或多晶 型體(polymorphs )。本發(fā)明還涉及包含這類化合物的藥物組合物以及這類 化合物在制備抗腫瘤藥物中的用途。
(I)
本發(fā)明的上述目的是通過以下技術(shù)方案實現(xiàn)的
一種通式(I)所示的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、其溶劑化物、其 多晶型體、其對映體或其外消旋混合物，
(I)
其中，R2、 113與R4獨立地為H，任選取代的烷基，任選取代的 環(huán)烷基，任選取代的芳基，任選取代的芳烷基，或Ri與R2—起形成任選
取代的環(huán)烷基，或R2與R3—起形成任選取代的雜環(huán)基，或R3與R4—起
形成任選取代的雜環(huán)基；其中，當R3與R4均為H, R!和R2中之一為H 時，Ri和R2中的另一個不為異丙基(CH(CH3)CH3)。
具體來說，上述烷基選自未取代的或經(jīng)氨基、羥基、羧基、烷氧基、 烷硫基、氨基羰基、?；?、酰胺基、胍基、巰基、吲咮基、咪唑基，羥基 苯基取代的CrQ直鏈或支鏈烷基；上述環(huán)烷基選自未取代的或經(jīng)氨基、 羥基、羧基、烷氧基、烷硫基、氨基羰基、?；Ⅴ０坊?、胍基取代的 CVC8環(huán)烷基；上述芳基選自未取代的或經(jīng)鹵素、氨基、羥基、羧基、烷 氧基、烷硫基、氨基羰基、酰基、酰胺基取代的苯基;上述芳烷基選自芳 基取代的CrCs直鏈或支鏈烷基；上述雜環(huán)基選自未取代的或經(jīng)氨基、羥基、羧基、烷氧基、烷硫基、氨基羰基、?；?，酰胺基取代的五元或六元 雜環(huán)基及吲哚基。
在一項具體實施方案中，R!與R2獨立地為H，未取代的或經(jīng)氨基、 羥基、羧基、烷氧基、烷硫基、氨基羰基、?；?、酰胺基、胍基、巰基、 吲哚基、咪唑基、羥基苯基取代的d-C6直鏈或支鏈烷基，或C3-Q環(huán)烷基； 或&與R2與所連接的C一起形成環(huán)丙烷基、環(huán)丁烷基、環(huán)戊烷基或環(huán)己 烷基。
在一項具體實施方案中，112與R3與所連接的C和N—起形成吡咯烷 基或哌咬基。
在一項具體實施方案中，R3與R4獨立地為H，未取代的或經(jīng)氨基、 羥基、羧基、烷氧基、烷硫基、氨基羰基、?；?、酰胺基、胍基、巰基、 -引哚基、咪唑基、羥基苯基取代的CrC3直鏈或支鏈烷基。
優(yōu)選地，R3與R4為H; R,和R2中之一為H,另一個選自H、 -CH3、 -CH2CH3、 -CH(R5)Re、 -CH2CH( R5 )Rg，但不能為異丙基(CH(CH3)CH3 )， 其中Rs和R6中之一選自H、 CH3或CH2CH3;另 一個為CrC3直鏈或支鏈 烷基，或環(huán)丙烷基；115或R6任選地被一個或多個下列基團取代:氨基、 羥基、羧基、烷氧基、烷硫基、氨基羰基、?；?，酰胺基、芳基、雜環(huán)基
和雜芳基。
更優(yōu)選地，113與R4為H; R!和R2中之一為H，另 一個選自H、 -CH3、 -CH2CH3 、 -CH2CH(CH3)CH3 、 -CH(CH3)CH2CH3 、 -CH2CH2CONH2 、 -CH2CONH2、 -CH2CH2COOH、 -CH2COOH、 -SCH3、 -CH2SH、 -CH2OH、 -CH(OH)CH3 、-CH2CH2SCH3 、-CH2C6H5 、-CH2C6H4(OH)、
、 a人 ■T"^ j 乂
-CH2CH2CH2CH2NH2、 H 、 H 和
參照下面的詳細說明及實例將更徹底地了解本發(fā)明，以下實例僅作為 本發(fā)明非限制性的具體示例。
本發(fā)明優(yōu)選的一組化合物包括
1) 吡咯烷-2-甲酸(S) -2- (4- (6- (5- ((2-氯-6-曱基苯基)氨甲酰 基)噻唑-2-基氨基)-2-甲基嘧啶-4-基)哌溱-l-基)乙酯；
2) 吡咯烷-2-曱酸(R) -2- (4- (6- (5- (( 2-氯-6-曱基苯基)氨曱酰 基)噻唑-2-基氨基)-2-甲基嘧咬-4-基)哌噪-l-基)乙酯；
3) 哌啶-2-曱酸(S) -2- (4- (6國(5- ((2-氯-6-曱基苯基)氨曱酰基)噻唑-2-基氨基)-2-曱基嘧啶-4-基)哌嗪-l-基)乙酯；
4) 哌啶-2-甲酸(R) -2- (4- (6- (5- (( 2-氯-6-甲基苯基)氨曱酰基) 噻唑-2-基氨基)-2-曱基嘧啶-4-基)旅喚-l-基)乙酯；
5) 氮雜環(huán)庚烷-2-曱酸(S) -2- (4- (6- (5- ((2-氯-6-曱基苯基)氨 曱?；?噻唑-2-基氨基)-2-曱基嘧啶-4-基)哌溱-l-基).乙酯；
6) 氮雜環(huán)庚烷-2-曱酸(R) -2- (4- (6- (5- (( 2-氯-6-曱基苯基)氨 曱?；?噻唑-2-基氨基)-2-曱基嘧啶-4-基)哌溱-l-基)乙酯；
7) 1-氨基環(huán)戊酸2- (4- (6- (5- ((2-氯-6-曱基苯基)氨曱?；?瘞 唑-2-基氨基)-2-甲基嘧啶-4-基)哌嗪-l-基)乙酯；
8) 1- (二曱氨基)環(huán)戊酸2- (4- (6- (5- ((2-氯-6-曱基苯基)氨甲 酰基)噻唑-2-基氨基)-2-曱基嘧咬-4-基)哌溱-l-基)乙酯；
9) 1-(甲氨基)環(huán)戊酸2- (4- (6- (5- ((2-氯-6-甲基苯基)氨曱酰 基)噻唑-2-基氨基)-2-甲基嘧啶-4-基)哌溱-1 -基)乙酯；
10) 1-氨基環(huán)己酸2- (4- (6- (5- ((2-氯-6-曱基苯基)氨曱?；?噻 唑-2-基氨基)-2-曱基嘧啶-4-基)哌嗪-l-基)乙酯；
11) 1-(甲氨基)環(huán)己酸2- (4- (6- (5- ((2-氯-6-甲基苯基)氨曱酰 基)噻唑-2-基氨基)-2-曱基嘧啶-4-基)哌。秦-l-基)乙酯；
12 ) 2-甲基-2-(吡咯烷-l-基)丙酸2- ( 4- ( 6- ( 5- (( 2-氯-6-曱基苯基) 氨曱酰基)瘞唑-2-基氨基)-2-曱基嘧啶-4-基)哌溱-l-基)乙酯；
13) 4-曱基-2-(曱氨基)戊酸(S) -2- (4- (6- (5- ((2-氯-6-曱基苯 基)氨曱酰基)噻唑-2-基氨基)-2-曱基嘧啶-4-基)哌嗪-l-基)乙酯；
14) 4-甲基-2-(曱氨基)戊酸(R) -2- (4- (6- (5- ((2-氯-6-甲基苯 基)氨曱?；?噻唑-2-基氨基)-2-曱基嘧啶-4-基)哌溱-l-基)乙酯；
15) 2- (二甲氨基)-4-曱基戊酸(S) -2- (4- (6- (5國((2-氯-6-曱基 苯基)氨曱酰基)噻唑-2-基氨基)-2-曱基嘧啶-4-基)哌嗪-l-基)乙酯；
16) 2- (二甲氨基)-4-曱基戊酸(R) -2- (4- (6- (5- ((2-氯-6-曱基 苯基)氨曱?；?噻唑-2-基氨基)-2-曱基嘧啶-4-基)哌嗪-l-基)乙酯；
17) 2誦(吡咯烷-l-基)丙酸(S) -2- (4隱(6畫(5- ((2-氯-6-曱基苯基) 氨曱?；?噻唑-2-基氨基)-2-曱基嘧啶-4-基)哌溱-l-基)乙酯；
18) 2畫(吡咯烷-l-基)丙酸(R) -2- (4- (6- (5- ((2-氯-6-甲基苯基) 氨甲?；?噻唑-2-基氨基)-2-曱基嘧啶-4-基)派"秦-l-基)乙酯；
19) 2- (二甲氨基)乙酸2- (4- (6- (5- ((2-氯-6-甲基苯基)氨曱?；?噻唑-2-基氨基)-2-曱基嗜啶-4-基)哌溱-l-基)乙酯；
20) 2-(曱氨基)乙酸2- (4- (6- (5- ((2-氯-6-甲基苯基)氨甲?；?
噻唑-2-基氨基)-2-曱基嘧咬-4-基)哌溱-l-基)乙酯；
21 ) 5-胍基-2-(曱氨基)戊酸(S ) - 2- ( 4- ( 6- ( 5- (( 2-氯-6-曱基苯
基)氨曱?；?噻唑-2-基氨基)-2-曱基嘧啶-4-基)哌。秦-l-基)乙酯；
22) 5-胍基-2-(曱氨基)戊酸(R) -2- (4- (6- (5- ((2-氯，6-曱基苯 基)氨曱?；?噻唑-2-基氨基)-2-曱基嘧"定-4-基)旅嗪-l-基)乙酯；
23) 2- (二曱氨基)-5-胍基戊酸(S) - 2- (4- (6- (5- ((2-氯-6-曱基 苯基)氨甲?；?噻唑-2-基氨基)-2-曱基嘧咬-4-基)哌溱-l-基)乙酯；
24) 2畫(二甲氨基)-5-胍基戊酸(R) -2- (4曙(6- (5- ((2-氯-6-曱基 苯基)氨甲?；?噻唑-2-基氨基)-2-曱基嘧啶-4-基)哌溱-l-基)乙酯；
25 ) ( S ) -4- ( 2國(4畫(6- ( 5- (( 2-氯-6-曱基苯基)氨曱?；?噻唑國2-基氨基)-2-甲基嘧咬-4-基)哌嗪-l-基)乙氧基)-3-(曱氨基)-4-氧代丁 酸；
26) (R) -4- (2- (4- (6- (5- (( 2-氯-6-曱基苯基)氨曱?；?噻唑-2-基氨基)-2-曱基嘧啶-4-基)哌溱-l-基)乙氧基)-3-(曱氨基)-4-氧代丁 酸；
27 ) ( S ) -4- ( 2- ( 4- ( 6- ( 5- (( 2-氯-6-曱基苯基)氨曱?；?噻唑-2-基氨基)-2-曱基嘧啶-4-基)哌嗪-l-基)乙氧基)-3- (二曱氨基)-4-氧代 丁酸；
28) (R) -4- (2- (4- (6國(5- (( 2-氯-6-曱基苯基)氨甲?；?參唑-2-基氨基)-2-曱基嘧啶-4-基)哌嗪-l-基)乙氧基)-3- (二曱氨基)-4-氧代 丁酸；
29) 2-(曱氨基)琥珀酸(S) -1- (2- (4- (6- (5- ((2-氯-6-甲基苯 基)氨曱?；?噻唑-2-基氨基)-2-曱基嘧啶-4-基)哌嗪-l-基)乙基)酯 4-乙基酯；
30) 2誦(曱氨基)琥珀酸(R) -1- (2- (4畫(6- (5- ((2國氯-6-曱基苯 基)氨曱酰基)噻唑-2-基氨基)-2-曱基嘧啶-4-基)哌嗪-l-基)乙基)酯 4-乙基酯；
31) 2- (二曱氨基)琥珀酸(S)國l- (2- (4- (6- (5畫((2-氯-6-甲基 苯基)氨甲酰基)噻唑-2-基氨基)-2-甲基嘧啶-4-基)哌嗪-l-基)乙基) 酯4-乙基酯；32) 2- (二曱氨基)琥珀酸(R) -1- (2- (4- (6- (5- ((2-氯-6-曱基 苯基)氨曱酰基)噻唑-2-基氨基)-2-曱基嘧啶-4-基)哌溱-l-基)乙基) 酯4-乙基酯;
33) 3-巰基-2-(曱氨基)丙酸(S) -2- (4- (6- (5- ((2-氯-6-曱基苯 基)氨曱?；?噻唑-2-基氨基)-2-甲基嘧啶-4-基)哌溱-l-基)乙酯；
34) 3-巰基-2-(甲氨基)丙酸(R) -2- (4- (6- (5- ((2-氯-6-曱基苯 基)氨曱酰基)噻唑-2-基氨基)-2-曱基嘧咬-4-基)哌溱-l-基)乙酯；
35) 2- (二曱氨基)-3-巰基丙酸(S) -2- (4國(6- (5- ((2-氯-6-甲基 苯基)氨曱?；?噻唑-2-基氨基)-2-曱基嘧啶-4-基)哌嗪-l-基)乙酯；
36) 2- (二曱氨基)-3-巰基丙酸(R) -2- (4- (6- (5- ((2-氯-6-曱基 苯基)氨甲?；?噻唑-2-基氨基)-2-曱基嘧啶-4-基)哌嗪-l-基)乙酯；
37 ) 4-氨基-2-(曱氨基)-4-氧代丁酸(S ) -2- ( 4- ( 6- ( 5- (( 2-氯誦6-曱基苯基)氨曱?；?噻唑-2-基氨基)-2-曱基嘧啶-4-基)哌嗪-l-基)乙 酯；
38) 4-氨基-2-(曱氨基)-4-氧代丁酸(R)國2- (4- (6- (5- ((2-氯畫6曙 甲基苯基)氨曱?；?噻唑-2-基氨基)-2-甲基嘧咬-4-基)哌嗪-l-基)乙 酯；
39) 4-氨基-2- (二曱氨基)-4-氧代丁酸(S) -2- (4國(6- (5國((2國氯 -6-曱基苯基)氨曱?；?噻唑-2-基氨基)-2-曱基嘧啶-4-基)哌溱-l-基) 乙酯；
40) 4-氨基-2- (二曱氨基)-4-氧代丁酸(R) -2- (4- (6- (5- ((2-氯 -6-曱基苯基)氨曱?；?噻唑-2-基氨基)-2-曱基嘧啶-4-基)哌溱-l-基) 乙酯；
41 ) 5-氨基-2-(曱氨基)-5-氧代戊酸(S ) -2- ( 4- ( 6- ( 5- (( 2畫氯畫6曙 曱基苯基)氨曱?；?噻唑-2-基氨基)-2-曱基嘧啶-4-基)哌嗪-l-基)乙 酯；
42) 5-氨基-2-(甲氨基)-5-氧代戊酸(R) -2- (4- (6國(5- ((2-氯畫6國 曱基苯基)氨曱?；?噻唑-2-基氨基)-2-曱基嘧啶-4-基)哌嗪-l-基)乙 酯；
43) 5-氨基-2- (二曱氨基)-5-氧代戊酸(S) -2- (4- (6- (5- ((2-氯 -6-甲基苯基)氨甲酰基)噻唑-2-基氨基)-2-甲基嘧啶-4-基)哌嗪-l-基) 乙酯；44) 5-氨基-2- (二曱氨基)-5-氧代戊酸(R) -2- (4- (6- (5- ((2-氯 一6-甲基苯基)氨曱酰基)噻唑-2-基氨基)-2-曱基嘧啶-4-基)哌溱-l-基) 乙酯；
45) (S) -5畫(2畫(4- (6畫(5- (( 2-氯-6-曱基苯基)氨曱?；?瘞唑國2國 基氨基)-2-曱基嘧啶-4-基)哌溱-l-基)乙氧基)-4-(曱氨基)-5-氧代戊 酸；
46) (R) -5- (2- (4- (6- (5畫((2-氯-6-曱基苯基)氨曱?；?噻唑-2-基氨基)-2-曱基嘧咬-4-基)哌嗪-l-基)乙氧基)-4-(曱氨基)-5-氧代戊 酸；
47) (S) -5匿(2畫(4- (6- (5畫((2-氯-6-曱基苯基)氨曱?；?噻唑-2-基氨基)-2-曱基嘧啶-4-基)哌嗪-l-基)乙氧基)-4- (二曱氨基)5-氧代 戊酸；
48) (R) -5- (2- (4- (6畫(5國((2-氯-6-甲基苯基)氨甲酰基)噻唑-2-基氨基)-2-曱基嘧啶-4-基)哌嗪-l-基)乙氧基)-4- (二曱氨基)5-氧代 戊酸5
49) 2- (二曱氨基)戊二酸(S) -1- (2- (4- (6- (5- ((2-氯-6-曱基 苯基)氨甲?；?噻唑-2-基氨基)-2-曱基嘧啶-4-基)哌嗪-l-基)乙基) 酯5-甲基酯；
50) 2- (二曱氨基)戊二酸(R) -1- (2- (4- (6- (5- ((2-氯-6-曱基 苯基)氨甲?；?噻唑-2-基氨基)-2-曱基嘧啶-4-基)派"秦-l-基)乙基) 酯5-甲基酯；
51) 2-(曱氨基)戊二酸(S)國l- (2誦(4誦(6- (5- ((2-氯-6-甲基苯 基)氨曱?；?噻唑-2-基氨基)-2-曱基嘧啶-4-基)哌嗪-l-基)乙基)酯 5-甲基酯；
52) 2-(曱氨基)戊二酸(R) -1- (2- (4- (6國(5- (( 2-氯-6-曱基苯 基)氨曱?；?噻唑-2-基氨基)-2-甲基嘧啶-4-基)哌嗪-l-基)乙基)酯 5-曱基酯；
53 ) 3- ( 1氫-咪唑-2-基)-2-(曱氨基)丙酸(S ) -2- ( 4- ( 6- ( 5- (( 2-氯-6-曱基苯基)氨曱?；?噻唑-2-基氨基)-2-曱基嘧啶-4-基)哌嗪-l-基) 乙酯；
54) 3國(1氫-咪唑-2-基)國2國(曱氨基)丙酸(R)國2畫(4- (6- (5- ((2國 氯-6-甲基苯基)氨甲?；?噻唑-2-基氨基)-2-甲基嘧啶-4-基)哌溱-l-基)乙酯；
55 ) 2- ( 二曱氨基)-3- ( 1氫-咪唑-2-基)丙酸(S ) -2- ( 4- (' 6- ( 5-((2-氯-6-曱基苯基)氨曱?；?噻唑-2-基氨基)-2-曱基嘧啶-4-基)哌嗪 畫l國基)乙酯；
56) 2- (二甲氨基)-3- (1氫-咪唑-2-基)丙酸(R) -2- ( 4- ( 6- ( 5-((2-氯-6"曱基苯基)氨曱?；?噻唑-2-基氨基)-2-曱基嘧啶-4-基)哌嗪 -l-基)乙酯；
57 ) 3-曱基-2-(曱氨基)戊酸(2S ) -2- ( 4- ( 6- ( 5- (( 2-氯-6-曱基苯 基)氨曱?；?噻唑-2-基氨基)-2-曱基嘧啶-4-基)哌溱-1 -基)乙酯；
58) 3-曱基-2-(甲氨基)戊酸(2R) -2- (4- (6- (5- ((2-氯-6-曱基苯 基)氨曱?；?噻唑-2-基氨基)-2-曱基嘧啶-4-基)哌溱-l-基)乙酯；
59) 2- (二曱氨基)-3-曱基戊酸(2S) -2- (4- (6- (5- ((2-氯-6-曱基 苯基)氨曱酰基)噻唑-2-基氨基)-2-曱基嘧啶-4-基)哌嗪-l-基)乙酯；
60) 2誦(二曱氨基)-3-曱基戊酸(2R)畫2誦(4- (6- (5畫((2-氯-6-曱基 苯基)氨曱酰基)噻唑-2-基氨基)-2-曱基嘧啶-4-基)哌嗪-l-基)乙酯；
61) 6-氨基國2畫(曱氨基)己酸(S)誦2誦(4隱(6- (5- ((2-氯-6-曱基苯 基)氨曱酰基)噻唑-2-基氨基)-2-曱基嘧啶-4-基)哌嗪-l-基)乙酯；
62) 6-氨基-2-(甲氨基)己酸(R) -2- (4- (6- (5- ((2-氯-6-曱基苯 基)氨曱酰基)噻唑-2-基氨基)-2-曱基嘧啶-4-基)哌嗪-l-基)乙酯；
63) 6-氨基-2- (二甲氨基)己酸(S) -2- (4- (6- (5- ((2-氯-6-曱基 苯基)氨甲?；?噻唑-2-基氨基)-2-甲基嘧啶-4-基)哌嗪-l-基)乙酯；
64) 6-氨基-2- (二曱氨基)己酸(R) -2- (4- (6- (5- ((2-氯-6-甲基 苯基)氨曱?；?噻唑-2-基氨基)-2-曱基嘧啶-4-基)哌嗪-l-基)乙酯；
65) 2-(曱氨基)-4-(曱硫基)丁酸(S) -2- (4- (6- (5- ((2-氯-6-曱基笨基)氨曱?；?噻唑-2-基氨基)-2-曱基嘧啶-4-基)哌嗪-l-基)乙 酯；
66 ) 2-(甲氨基)-4-(曱硫基)丁酸(R) -2- ( 4- ( 6- ( 5- (( 2-氯國6畫 甲基笨基)氨曱?；?噻唑-2-基氨基)-2-甲基嘧咬-4-基)哌嗪-l-基)乙 酯；
67) 2- (二甲氨基)-4-(曱硫基)丁酸(S) -2- (4- (6- (5- ((2-氯 -6-曱基苯基)氨甲?；?噻唑-2-基氨基)-2-曱基嘧啶-4-基)哌嗪-l-基) 乙酯；68) 2- (二曱氨基)-4-(甲硫基)丁酸(R) -2- (4- (6- (5- ((2-氯 -6-甲基苯基)氨曱?；?噻唑-2-基氨基)-2-曱基嘧啶-4-基)哌溱-l-基) 乙酯；
69) 2-(曱氨基)-3-苯基丙酸(S) -2- (4- (6- (5- ((2-氯-6-甲基苯 基)氨甲?；?噻唑-2-基氨基)-2-曱基嘧啶-4-基)哌溱-l-基)乙酯；
70) 2誦(曱氨基)-3-苯基丙酸(R) -2- (4- (6國(5- ((2-氯-6國曱基苯 基)氨曱?；?噻唑-2-基氨基)-2-曱基嘧啶-4-基)哌溱-l-基)乙酯；
71) 2- (二曱氨基)-3-苯基丙酸(S) -2- (4- (6- (5- ((2-氯-6-甲基 苯基)氨曱酰基)噻唑-2-基氨基)-2-曱基嘧咬-4-基)哌溱-l-基)乙酯；
72) 2- (二曱氨基)-3-苯基丙酸(R) -2- (4- (6- (5- ((2-氯-6-曱基 苯基)氨曱?；?噻唑-2-基氨基)-2-曱基嘧咬-4-基)哌溱-l-基)乙酯；
73) l-甲基吡咯烷-2-曱酸(S) -2- (4國(6畫(5- (( 2-氯-6-甲基苯基) 氨曱?；?噻唑-2-基氨基)-2-曱基嘧啶-4-基)哌溱-l-基)乙酯；
74) l-曱基吡咯烷-2-曱酸(R) -2- (4國(6- (5- (( 2-氯-6-曱基苯基) 氨曱?；?噻唑-2-基氨基)-2-曱基嘧啶-4-基)派嗪-l-基)乙酯；
75 ) 3-羥基-2-(曱氨基)丙酸(S ) -2- ( 4- ( 6- ( 5- (( 2-氯-6-曱基苯 基)氨甲?；?噻唑-2-基氨基)-2-甲基嘧啶-4-基)哌溱-l-基)乙酯；
76) 3-羥基-2-(曱氨基)丙酸(R) -2- (4- (6- (5國((2-氯-6畫甲基苯 基)氨曱?；?噻唑-2-基氨基)-2-曱基嘧啶-4-基)哌溱-l-基)乙酯；
77) 2- (二曱氨基)-3-羥基丙酸(S) -2- (4- (6- (5- ((2-氯-6-曱基 苯基)氨曱酰基)噻唑-2-基氨基)-2-甲基嘧，定-4-基)哌嗪-l-基)乙酯；
78) 2- (二甲氨基)-3-羥基丙酸(R) -2- (4- (6- (5- ((2-氯-6-甲基 苯基)氨曱?；?噻唑-2-基氨基)-2-曱基嘧啶-4-基)哌嗪-l-基)乙酯；
79) 2畫(曱氨基)-3-羥基丁酸(2S, 3S) -2- ( 4- ( 6- ( 5- ((2-氯畫6-甲基苯基)氨甲?；?噻唑-2-基氨基)-2-曱基嘧啶-4-基)哌嗪-l-基)乙 酯；
80) 2畫(曱氨基)-3-羥基丁酸(2R, 3S) -2- ( 4國(6畫(5- ((2-氯-6國 甲基苯基)氨甲?；?噻唑-2-基氨基)-2-曱基嘧啶-4-基)哌嗪-l-基)乙 酯；
81) 2誦(二曱氨基)-3-羥基丁酸(2S， 3S) -2- ( 4- ( 6國(5畫((2-氯-6-曱基苯基)氨甲?；?噻唑-2-基氨基)-2-曱基嘧咬-4-基)哌嗪-l-基)乙
酯；82 ) 2- ( 二曱氨基)-3-羥基丁酸(2R, 3S ) -2- ( 4- ( 6- ( 5- (( 2-氯-6國 曱基苯基)氨曱酰基)噻唑-2-基氨基)-2-甲基嘧啶-4-基)哌噪-l-基)乙 酯；
83) 3- (4-羥基苯基)-2-(曱氨基)丙酸(S) -2- (4- ( 6- ( 5- (( 2國 氯-6-曱基苯基)氨曱?；?噻唑-2-基氨基)-2-曱基嘧啶-4-基)哌溱-l-基) 乙酯；
84) 3- (4-羥基苯基)-2-(曱氨基)丙酸(R) -2- (4- (6- (5- (( 2-氯-6-曱基苯基)氨曱?；?噻唑-2-基氨基)-2-曱基嘧啶-4-基)哌溱-l-基) 乙酯；
85) 2- (二曱氨基)-3- (4-羥基苯基)丙酸(S) -2- (4- (6- (5- ((2-氯-6-曱基苯基 )氨曱?；?噻唑-2-基氨基)-2-曱基嘧啶-4-基)哌。秦-l-基) 乙酯；
86) 2- (二曱氨基)-3- (4-羥基苯基)丙酸(R) -2- ( 4- ( 6- ( 5- "2-氯-6-曱基苯基)氨曱?；?噻唑-2-基氨基)-2-甲基嘧啶-4-基)哌嗪-l-基) 乙酯；
87) 3-曱基-2-(甲氨基)丁酸(S)國2畫(4- (6- (5國((2-氯-6-甲基苯 基)氨曱?；?噻唑-2-基氨基)-2-甲基嘧咬-4-基)哌溱-l-基)乙酯；
88) 3-曱基-2-(曱氨基)丁酸(R) -2- (4- (6- ( 5- (( 2-氯-6-曱基苯 基)氨曱?；?噻唑-2-基氨基)-2-曱基嗜，定-4-基)哌。秦-l-基)乙酯；
89) 2- (二甲氨基)-3-曱基丁酸(S) -2- (4- (6國(5陽((2-氯-6-甲基 苯基)氨曱?；?噻唑-2-基氨基)-2-曱基嘧啶-4-基)哌嗪-l-基)乙酯;
90) 2- (二曱氨基)-3-曱基丁酸(R) -2- (4畫(6國(5- ((2-氯-6-曱基 苯基)氨曱酰基)噻唑-2-基氨基)-2-甲基嘧啶-4-基)哌嗪-l-基)乙酯；
91 ) 3- ( 1氳陽口引哚-3-基)國2-(曱氨基)丙酸(S ) -2- ( 4- ( 6- ( 5- (( 2畫 氯-6-曱基苯基)氨曱酰基)噻唑-2-基氨基)-2-曱基嘧啶-4-基)哌嗪-l-基) 乙酯；
92) 3國(1氫-丐l哚-3-基)-2-(曱氨基)丙酸(R) -2畫(4- (6- (5國((2-氯-6-曱基苯基)氨甲?；?噻唑-2-基氨基)-2-甲基嘧啶-4-基)哌溱-l-基) 乙酯；
93) 2- (二曱氨基)-3- (1氬-吲哚-3-基)丙酸(S) -2- (4- (6- ( 5腸 ((2-氯-6-曱基苯基)氨曱?；?噻唑-2-基氨基)-2-曱基嘧啶-4-基)哌溱
-l-基)乙酯；94) 2- (二曱氨基)畫3- ( 1氬國吲哚-3-基)丙酸(R) -2國(4畫(6畫(5畫 ((2-氯-6-曱基苯基)氨曱?；?噻唑-2-基氨基)-2-甲基嘧啶-4-基)哌嗪
-l-基)乙酯；
95) 2畫曱基-2-(曱氨基)丙酸2國(4誦(6- (5隱((2-氯-6-曱基苯基)氨 曱酰基)噻唑-2-基氨基)-2-曱基嘧啶-4-基)哌溱-l-基)乙酯；
96) 2- (二曱氨基)2-曱基丙酸2- (4- (6- (5- (( 2-氯-6-曱基苯基) 氨曱酰基)噻唑-2-基氨基)-2-曱基嘧啶-4-基)哌。秦-l-基)乙酯；
97) 1-(曱氨基)環(huán)丙酸2- (4- (6- (5- ((2-氯-6-曱基苯基)氨曱酰 基)噻唑-2-基氨基)-2-曱基嘧啶-4-基)哌。秦-l-基)乙酯；
98) 1- (二曱氨基)環(huán)丙酸2- (4- (6- (5- ((2-氯-6-甲基苯基)氨曱 ?；?噻唑-2-基氨基)-2-曱基嘧啶-4-基)哌。秦-l-基)乙酯；
99) 1-(曱氨基)環(huán)丁酸2- (4- (6- (5- ((2-氯-6-曱基苯基)氨曱酰 基)噻唑-2-基氨基)-2-曱基嘧啶-4-基)哌溱-l-基)乙酯；
100) 1- (二甲氨基)環(huán)丁酸2- (4- (6- (5- ((2-氯-6-曱基苯基)氨 曱酰基)瘞唑-2-基氨基)-2-曱基嗜啶-4-基)哌。秦-l-基)乙酯；
101 ) 2-氨基乙酸(S) -2- (4- (6- (5- ((2-氯-6-曱基苯基)氨曱?；? 噻唑-2-基氨基)-2-曱基嘧啶-4-基)哌噪-l-基)乙酯；
102) 2-氨基乙酸(R) -2- (4- (6- (5- ((2-氯-6-曱基笨基)氨甲?；? 噻唑-2-基氨基)-2-甲基嘧啶-4-基)哌嗪-1 -基)乙酯；
103 ) 2-氨基-4-曱基戊酸(S ) -2畫(4- ( 6國(5- (( 2-氯-6-曱基苯基)氨 曱酰基)p塞唑-2-基氨基)-2-曱基嘧啶-4-基)哌溱-l-基)乙酯；
104) 2-氨基-4-曱基戊酸(R) -2- (4- (6- (5- (( 2-氯-6-曱基苯基)氨 曱?；?瘞唑-2-基氨基)-2-甲基嘧啶-4-基)哌溱-l-基)乙酯;
105) 2-氨基丙酸(S) -2- (4- (6- (5- (( 2-氯-6-曱基苯基)氨曱酰基) 瘞唑-2-基氨基)-2-甲基嘧啶-4-基)哌溱-l-基)乙酯；
106 ) 2-氨基丙酸(R) -2- ( 4- ( 6畫(5- (( 2-氯-6-甲基苯基)氨曱?；? 噻唑-2-基氨基)-2-曱基嘧啶-4-基)哌嗪-l-基)乙酯；
107 ) 2-氨基-5-胍基戊酸(S ) -2- ( 4- ( 6- ( 5- (( 2-氯-6-甲基苯基)氨 曱?；?p塞唑-2-基氨基)-2-甲基嘧啶-4-基)哌溱-l-基)乙酯；
108) 2-氨基-5胍基戊酸(R) -2- (4- (6- (5- (( 2-氯-6-甲基苯基)氨 曱?；?瘞唑-2-基氨基)-2-甲基嘧，定-4-基)哌。秦-l-基)乙酯；
109) (S) -4- (2- (4- (6- (5- (( 2-氯-6-曱基苯基)氨曱?；?噻唑-2-基氨基)-2-甲基嘧啶-4-基)哌溱-l-基)乙氧基)-3-氨基-4-氧代亇酸；
110) (R) -4- (2- (4- (6- (5- ((2-氯-6-甲基苯基)氨曱?；?瘞唑 -2-基氨基)-2-曱基嘧啶-4-基)哌溱-l-基)乙氧基)-3-氨基-4-氧代丁酸；
111) 2， 4-二氨基-4-氧代丁酸(S) -2- (4- (6- (5畫((2-氯-6-曱基苯 基)氨曱?；?噻唑-2-基氨基)-2-曱基嘧啶-4-基)哌嗪-l-基)乙酯；
112) 2, 4-二氨基-4-氧代丁酸(R)畫2腸(4- (6- (5- ((2-氯-6-曱基苯 基)氨曱酰基)噻唑-2-基氨基)-2-曱基嘧啶-4-基)哌溱-l-基)乙酯；
113 ) 2-氨基-3-巰基丙酸(S ) -2國(4國(6- ( 5畫((2-氯-6-曱基苯基)氨 甲酰基)噻唑-2-基氨基)-2-曱基嘧啶-4-基)哌溱-l-基)乙酯；
114) 2-氨基-3-巰基丙酸(R) -2- (4- (6曙(5- (( 2-氯-6-曱基苯基)氨 曱酰基)噻唑-2-基氨基)-2-曱基嘧啶-4-基)哌溱-l-基)乙酯；
115) 2， 5-二氨基-5-氧代戊酸(S) -2- (4畫(6- (5- ((2-氯-6-曱基苯 基)氨曱?；?噻唑'2-基氨基)-2-曱基嘧啶-4-基)哌溱-l-基)乙酯；
116) 2, 5-二氨基-5-氧代戊酸(R) -2- (4- (6- (5- ((2-氯-6-曱基苯 基)氨甲酰基)噻唑-2-基氨基)-2-甲基嘧啶-4-基)哌。秦-l-基)乙酯；
117) (S) -5- (2- (4- (6- (5- ((2-氯-6-曱基苯基)氨曱?；?瘞唑 -2-基氨基)-2-曱基嘧啶-4-基)哌嗪-l-基)乙氧基)-4-氨基-5-氧代戊酸；
118) (R) -5- (2- (4- (6- (5- (( 2-氯-6-曱基苯基)氨曱酰基)瘞唑 -2-基氨基)-2-曱基嘧"定-4-基)哌嗪-l-基)乙氧基)-4-氨基-5-氧代戊酸；
119 ) 2-氨基-3- ( 1氫-咪唑-2-基)丙酸(S ) -2- ( 4- ( 6- ( 5陽((2-氯國6國 曱基苯基)氨曱?；?噻唑-2-基氨基)-2-曱基嘧啶-4-基)哌嗪-l-基)乙 酯；
120 ) 2-氨基-3- ( 1氫-咪唑-2-基)丙酸(R) -2- ( 4國(6- ( 5- (( 2-氯-6-甲基苯基)氨甲酰基)噻唑-2-基氨基)-2-曱基嘧啶-4-基)哌嗪-l-基)乙 酯；
121) 2-氨基-3-曱基戊酸(2S， 3R) -2- (4- (6- (5- ((2-氯-6-曱基苯 基)氨曱?；?噻唑-2-基氨基)-2-曱基嘧啶-4-基)哌嗪-l-基)乙酯；
122) 2-氨基-3-曱基戊酸(2R， 3R) -2- (4- (6- (5- ((2-氯-6-曱基苯 基)氨曱酰基)噻唑-2-基氨基)-2-曱基嘧啶-4-基)哌溱-l-基)乙酯；
123) 2， 6-二氨基己酸(S)畫2國(4- (6畫(5國((2-氯-6-甲基苯基)氨 曱?；?噻唑-2-基氨基)-2-曱基嘧啶-4-基)哌溱-l-基)乙酯；
124) 2, 6-二氨基己酸(R) -2- (4- (6- (5- (( 2-氯-6-曱基苯基)氨曱?；?噻唑-2-基氨基)-2-曱基嘧啶-4-基)哌溱-l-基)乙酯；
125 ) 2-氨基-4-(曱硫)丁酸(S )國2國(4畫(6陽(5畫((2-氯-6-曱基苯基) 氨曱?；?噻唑-2-基氨基)-2-甲基嘧啶-4-基)哌溱-l-基)乙酯；
126) 2-氨基-4-(甲硫)丁酸(R) -2- (4- (6- (5- (( 2-氯-6-曱基苯基) 氨曱?；?噻唑-2-基氨基)-2-甲基嘧啶-4-基)哌溱-1 -基)乙酯；
127) 2-氨基-3-苯基丙酸(S) -2- (4- (6- (5- (( 2-氯-6-甲基苯基)氨 曱?；?噻唑-2-基氨基)-2-曱基嘧啶-4-基)哌溱-l-基)乙酯；
128) 2-氨基-3-苯基丙酸(R) -2- (4- ( 6- ( 5- (( 2-氯-6-曱基苯基)氨 曱?；?噻唑-2-基氨基)-2-甲基嘧啶-4-基)哌溱-l-基)乙酯；
129) 吡咯烷-2-酸(S) -2- (4- (6- (5- (( 2-氯-6-曱基苯基)氨曱酰 基)噻唑-2-基氨基)-2-甲基嘧啶-4-基)哌溱-l-基)乙酯；
130) 2-氨基-3-羥基丙酸(S) -2- (4國(6國(5陽((2-氯-6-曱基苯基)氨 曱?；?噻唑-2-基氨基)-2-曱基嘧啶-4-基)哌溱-l-基)乙酯；
131) 2-氨基-3-羥基丙酸(R) -2國(4- (6- (5- (( 2-氯-6-曱基苯基)氨 曱?；?噻唑-2-基氨基)-2-曱基嘧，定-4-基)哌，秦-l-基)乙酯；
132) 2-氨基-3-羥基丁酸(2S， 3S) -2- ( 4曙(6- ( 5- ((2-氯-6-曱基苯 基)氨曱?；?噻唑-2-基氨基)-2-曱基嘧啶-4-基)哌嗪-l-基)乙酯；
133) 2-氨基-3-羥基丁酸(2R, 3S) -2- ( 4- ( 6- ( 5- ((2-氯-6-曱基苯 基)氨曱?；?噻唑-2-基氨基)-2-甲基嘧咬-4-基)哌嗪-l-基)乙酯；
134 ) 2-氨基-3- ( 4-羥基苯基)丙酸(S ) -2- ( 4- ( 6- ( 5- (( 2-氯-6-甲基苯基)氨曱?；?噻唑-2-基氨基)-2-曱基嘧啶-4-基)哌嗪-l-基)乙 酯；
135 ) 2-氨基-3- ( 4-羥基苯基)丙酸(R) -2- ( 4- ( 6- ( 5- (( 2-氯-6國 曱基苯基)氨曱?；?噻唑-2-基氨基)-2-甲基嘧啶-4-基)哌嗪-l-基)乙 酯；
136) 2-氨基-3- ( 1氳國口引哚-3-基)丙酸(S ) -2- (4- ( 6誦(5國((2國氯-6-曱基苯基)氨曱?；?噻唑-2-基氨基)-2-曱基嘧啶-4-基)哌嗪-l-基)乙 酯；
137) 2-氨基-3- ( 1氫-丐l哚-3-基)丙酸(R) -2- (4- (6- (5- ((2-氯-6-甲基苯基)氨曱?；?噻唑-2-基氨基)-2-曱基嘧啶-4-基)哌嗪-l-基)乙 酯;
138) 2-氨基-2-甲基丙酸2- (4- (6- (5- (( 2-氯-6-曱基苯基)氨曱酰基)噻唑-2-基氨基)-2-曱基嘧啶-4-基)派溱-l-基)乙酯；
139) 1-氨基環(huán)丙酸2- (4- (6- (5- ((2-氯-6-甲基苯基)氨曱?；? 噻唑-2-基氨基)-2-曱基嘧啶-4-基)哌溱-l-基)乙酯；
140) 1-氨基環(huán)丁酸2- (4- (6- (5- ((2-氯-6-曱基苯基)氨甲?；? 噻唑-2-基氨基)-2-甲基嘧啶-4-基)哌"秦-l-基)乙酯；
141) 2-(曱氨基)丙酸(S) -2- (4- (6- (5- ((2-氯-6-甲基苯基)氨 曱酰基)噻唑-2-基氨基)-2-曱基嘧啶-4-基)哌溱-l-基)乙酯;
142) 2-(曱氨基)丙酸(R) -2- (4- (6- (5- (( 2-氯-6-曱基苯基)氨 曱?；?噻唑-2-基氨基)-2-曱基嗜咬-4-基)哌溱-l-基)乙酯；
143) 2- (二曱氨基)丙酸(S) -2- (4- (6- (5- (( 2-氯-6-曱基苯基) 氨曱?；?噻唑-2-基氨基)-2-曱基嘧啶-4-基)哌溱-l-基)乙酯；
144) 2_ (二曱氨基)丙酸(R) -2- (4- (6- (5- (( 2-氯-6-曱基苯基) 氨曱?；?噻唑-2-基氨基)-2-曱基嘧咬-4-基)哌溱-l-基)乙酯。
其中，更優(yōu)選下列化合物
1)吡咯烷-2-曱酸(S) -2- (4- (6- (5國((2-氯-6-曱基苯基)氨曱酰 基)噻唑-2-基氨基)-2-曱基嘧啶-4-基)哌溱-l-基)乙酯；
101 ) 2-氨基乙酸(S ) -2- ( 4- ( 6- ( 5- (( 2-氯-6-曱基苯基)氨曱?；? 噻唑-2-基氨基)-2-甲基嘧啶-4-基)哌溱-l-基)乙酯；
103 ) 2-氨基-4-曱基戊酸(S ) -2- ( 4陽(6- ( 5- (( 2-氯-6-曱基苯基)氨 曱酰基)噻唑-2-基氨基)-2-曱基嘧啶-4-基)哌，秦-l-基)乙酯；
105) 2-氨基丙酸(S) -2- (4- (6- (5- (( 2-氯-6-曱基苯基)氨曱?；? 瘞唑-2-基氨基)-2-甲基嘧啶-4-基)哌。秦-l-基)乙酯；
115) 2， 5-二氨基-5-氧代戊酸(S)誦2- (4- (6誦(5- ((2-氯-6-甲基苯 基)氨曱?；?噻唑-2-基氨基)-2-曱基嘧啶-4-基)旅"秦-l-基)乙酯；
121) 2-氨基-3-曱基戊酸(2S, 3R) -2- ( 4畫(6- ( 5隱((2-氯-6誦曱基苯 基)氨甲?；?噻唑-2-基氨基)-2-曱基嘧啶-4-基)哌嗪-l-基)乙酯；
123) 2, 6-二氨基己酸(S) -2- (4- (6- (5- (( 2-氯-6-甲基苯基)氨 曱?；?噻唑-2-基氨基)-2-曱基嘧啶-4-基)哌嗪-l-基)乙酯；
125 ) 2-氨基-4-(曱硫基)丁酸(S ) -2- ( 4- ( 6- ( 5- (( 2-氯-6-曱基苯 基)氨曱?；?噻唑-2-基氨基)-2-曱基嘧啶-4-基)哌嗪-l-基)乙酯；
127 ) 2-氨基-3-苯基丙酸(S ) -2國(4國(6- ( 5- (( 2-氯-6-甲基苯基)氨 曱?；?瘞唑-2-基氨基)-2-曱基嘧啶-4-基)哌溱-1 -基)乙酯；129)吡咯烷-2-酸(S) -2- (4- (6- (5- (( 2-氯-6-曱基苯基)氨曱酰 基)噻唑-2-基氨基)-2-曱基嘧啶-4-基)哌溱-l-基)乙酯。 其中，最優(yōu)選下列化合物
101) 2-氨基乙酸(S) -2- (4- (6- (5- ((2-氯-6-曱基苯基)氨曱?；? 噻唑-2-基氨基)-2-曱基嘧啶-4-基)哌嗪-l-基)乙酯；
103 ) 2-氨基-4-甲基戊酸(S ) -2- ( 4- ( 6- ( 5- (( 2-氯-6-曱基苯基)氨 曱?；?噻唑-2-基氨基)-2-曱基嘧啶-4-基)哌溱-l-基)乙酯；
105) 2-氨基丙酸(S) -2- (4- (6- (5畫((2-氯-6-曱基苯基)氨曱?；? 噻唑-2-基氨基)-2-甲基嘧啶-4-基)哌嗪-l-基)乙酯；
115) 2, 5-二氨基-5-氧代戊酸(S) -2- (4- (6- (5- ((2-氯-6-曱基苯 基)氨曱?；?噻唑-2-基氨基)-2-曱基嘧啶-4-基)哌溱-l-基)乙酯；
121) 2-氨基-3-曱基戊酸(2S， 3R) -2- ( 4國(6- ( 5- ((2-氯-6-曱基苯 基)氨曱?；?噻唑-2-基氨基)-2-曱基嘧啶-4-基)哌。秦-l-基)乙酯；
123) 2, 6-二氨基己酸(S) -2- (4- (6- (5- (( 2-氯-6-曱基苯基)氨 曱酰基)噻唑-2-基氨基)-2-曱基嘧啶-4-基)哌溱-l-基)乙酯；
125) 2-氨基-4-(甲硫基)丁酸(S) -2- (4- (6國(5- ((2-氯-6-甲基苯 基)氨曱?；?噻唑-2-基氨基)-2-曱基嘧啶-4-基)哌嗪-l-基)乙酯；
129)吡咯烷-2-酸(S) -2- (4- (6- (5- (( 2-氯-6-曱基苯基)氨曱酰 基)噻唑-2-基氨基)-2-曱基嘧啶-4-基)哌溱-l-基)乙酯。
本發(fā)明還提供了上述的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、其溶劑化物、 其多晶型體、其對映體或其外消旋混合物在制備抗腫瘤藥物中的用途。其 中，所述癌癥具體選自白血病、急性粒細胞性白血病、慢性粒細胞性白血 病、慢性淋巴性白血病、急性淋巴性白血病、脊髓發(fā)育不良、多發(fā)性骨髓 瘤、何杰金氏病或非何杰金氏淋巴瘤、小細胞或非小細胞性肺癌、胃癌、 腸癌或結(jié)腸直腸癌、前列腺癌、卵巢癌、乳腺癌、腦癌、泌尿道癌、腎癌、 膀胱癌、惡性黑素瘤、肝癌、子宮癌或胰腺癌。
在上述用途中，可以將上述式(I)所示化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽 其溶劑化物、其多晶型體、其對映體或其外消旋混合物與一種或多種選自 細胞毒性或細胞生長抑制化合物、抗代謝物、激素拮抗劑、生物堿、消炎 劑、抗增生劑、化學(xué)治療劑、免疫抑制劑、抗癌劑、細胞毒性劑、抗生素、 烷化劑、調(diào)節(jié)生物反應(yīng)的試劑和細胞因子中的藥劑用于制備同時、分別或 順序?qū)δ[瘤患者進行給藥的藥物。-本發(fā)明還提供了一種抗腫瘤藥物組合物，其中包含上述化合物或其藥 學(xué)上可接受的鹽、其溶劑化物、其多晶型體、其對映體或其外消旋混合物， 以及藥學(xué)上可接受的載體或賦形劑。
上述化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、其溶劑化物、其多晶型體、其對 映體或其外消旋混合物的制備方法中包括將式(II)所示化合物與式(III) 所示化合物進行反應(yīng)，<formula>formula see original document page 33</formula>
其中R。 R2. Rs與R4如上述定義。
除非另外特別說明，否則本發(fā)明所使用的下述術(shù)語具有以下的定義 本發(fā)明所使用的"烷基" 一詞是指具有1至8個碳原子的飽和直鏈 或支鏈的非環(huán)狀烴基。有代表性的飽和直鏈烷基包括曱基、乙基、正丙基、 正丁基、正戊基、正己基；有代表性的飽和支鏈烷基包括異丙基、仲丁基、 異丁基、叔丁基、異戊基、2-曱基丁基、3-曱基丁基、2-甲基戊基、3-曱基 戊基、4-曱基戊基、2-甲基己基、3-曱基己基、4-曱基己基、5-曱基己基、 2,3-二曱基丁基、2,3-二曱基戊基、2，4-二甲基戊基、2,3-二曱基己基、2,4-二曱基己基、2,5-二曱基己基、2,2-二甲基戊基、2,2-二甲基己基、3,3-二曱 基戊基、3，3-二曱基己基、4,4-二曱基己基、2-乙基戊基、3-乙基戊基、2-乙基己基、3-乙基己基、4-乙基己基、2-曱基-2-乙基戊基、2-曱基-3-乙基 戊基、2-曱基-4-乙基戊基、2-曱基-2-乙基己基、2-甲基-3-乙基己基、2-曱 基-4-乙基己基、2,2-二乙基戊基、3,3-二乙基己基、2,2-二乙基己基、3，3-二乙基己基等。本發(fā)明的化合物所包含的烷基可以視需要被一個或多個下 列取代基取代例如氨基、烷基氨基、烷氧基、烷基硫烷基、芳基硫烷基、 鹵素、?；?、硝基、羥基、氰基、芳基、芳烷基、芳氧基、芳硫基、芳氨 基、碳環(huán)基、碳環(huán)氧基、碳環(huán)硫基、碳環(huán)氨基、雜壞基、雜環(huán)氧基、雜環(huán)氨基、雜環(huán)硫基等。此外，烷基中的任何碳可以被氧、硫或氮取代。其中， 低級烷基更適用于本發(fā)明化合物。
本發(fā)明所使用的"亞烷基，， 一詞是指與至少2個基團連接的具有至少
兩個連接點的烷基或環(huán)烷基(例如，{-CH2-}、 {-CH2CH2-}、 '"^"'等，
其中括號表示連接點)。亞烷基基團可以經(jīng)取代或未經(jīng)取代。
本發(fā)明所使用的"芳烷基"或"芳基烷基"等詞是指經(jīng)由亞烷基連接 至其它基團的芳基。芳烷基基團可經(jīng)過取代或未經(jīng)取代。
本發(fā)明所使用的"烷氧基" 一詞是指烷基經(jīng)由氧原子連接至其它基團。 烷氧基基團可以經(jīng)取代或未經(jīng)取代。
本發(fā)明所使用的"環(huán)烷基" 一詞是指具有3至8個碳原子的飽和環(huán)狀 烷基。有代表性環(huán)烷基包含環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基或環(huán)庚基。 環(huán)烷基基團可經(jīng)取代或未經(jīng)取代。
本發(fā)明所使用的"雜環(huán)"或"雜環(huán)基，，等詞是指包含雜原子的飽和或 不飽和的環(huán)狀基團，其中包括芳香雜環(huán)(即雜芳基)，典型地為3至7元 環(huán)。3至7元雜環(huán)可以包含多達4個的雜原子。典型地，雜環(huán)上具有至少 一個碳原子。雜原子獨立地選自氨，其可以經(jīng)氧化或季胺堿化；氧；硫。 所述雜環(huán)可以經(jīng)由任何雜原子或碳原子連接。代表性雜環(huán)包括嗎琳基、硫 代嗎琳基、吡咯基、吡咯烷基、N-六氫吡啶基、六氫吡。秦基，環(huán)氧乙烷基、 環(huán)氧丙烷基、四氫呋喃基、四氳吡喃基、四氳吡啶基、四氫嘧咬基等。雜 原子可以被本領(lǐng)域技術(shù)人員己知的保護基所取代，例如，氮上的氬可被叔 丁氧羰基取代。再者，雜環(huán)基可視需要被一個或多個取代基，包含但不限 于卣素原子、烷基或芳基所取代。該項定義中僅考慮所述經(jīng)取代的雜環(huán)基 的穩(wěn)定異構(gòu)體。雜環(huán)基可以經(jīng)取代或未經(jīng)取代。
本發(fā)明所使用的"雜芳烷基"或"雜芳基烷基"等詞是指經(jīng)由亞烷基 連接基連接于另 一基團的雜芳基。雜芳烷基可以經(jīng)取代或未經(jīng)取代。
當特定的取代基在一定的結(jié)構(gòu)或基團中出現(xiàn)多次時，取代基的一致性 在每種情形下是互相獨立的，即取代基與所述結(jié)構(gòu)或基團中其它的該取代 基的情形可以相同或不同。再者，對于本發(fā)明特定的具體實施方案以及示 例化合物中的個別取代基，即使未明確指明其為優(yōu)選的或未明確指出優(yōu)選 其與其它取代基的組合，也優(yōu)選這樣的個別取代基以及其與本發(fā)明化合物 的其它此類取代基的組合。本發(fā)明化合物利用其化學(xué)結(jié)構(gòu)和/或化學(xué)命名予以界定。當同時參照化合物的化學(xué)結(jié)構(gòu)與化學(xué)命名，而二者互相抵觸時， 則由其化學(xué)結(jié)構(gòu)決定所述化合物的性質(zhì)。形成本發(fā)明穩(wěn)定化合物的取代基 可以是取代或未取代的烷基、亞烷基、烯基、炔基、環(huán)烷基、環(huán)烯基、雜 環(huán)基、芳基、芳烷基、雜芳基或雜芳烷基。烷基、亞烷基、烯基、炔基、 環(huán)烷基、環(huán)烯基、雜環(huán)基、芳基、芳烷基、雜芳基或雜芳烷基的取代基的 例子包括烷基、烯基、炔基、環(huán)烷基、環(huán)烯基、雜環(huán)基、芳基、雜芳基、
芳烷基、雜芳烷基、鹵代烷基、-C(0)NR5R6、 -NR5C(0)R6、卣素、-OR5、 氰基、硝基、鹵代烷氧基、-C(0)R5、 -NR5R6、 -C(0)OR5、 -OC(0)R5、 -C(O) NR5R6、 -OC(0)NR5R6、 -NR5C(0)OR6、 -S(O)。其中115與Re為烷基。此外， 烷基、環(huán)烷基、亞烷基、雜環(huán)基，以及烯基、環(huán)烯基、炔基、芳烷基或雜 芳烷基的任何飽和部分亦可以被-O、 =S、 -N-Rs取代。當雜環(huán)基、雜 芳基或雜芳烷基含有氮原子時，其可經(jīng)取代或未經(jīng)取代；當雜芳基的芳族 環(huán)中的氮原子具有取代基時，所述氮可以形成季胺。本發(fā)明所構(gòu)想的取代 基，以及變量的選擇與組合僅是為了形成穩(wěn)定化合物。
本發(fā)明所使用的"穩(wěn)定" 一詞是指化合物具有能夠被制備出來的穩(wěn)定 性及維持自身能夠被用于實現(xiàn)本發(fā)明所描述的目的的完整性，例如治療性 地給予對象。典型地，所述化合物在不存在過量的水分，在4(TC或40°C 以下的溫度下保持穩(wěn)定至少達90天。
除非另行指明，否則含反應(yīng)性官能基,例如但不限于羧基、羥基或氨 基的本發(fā)明化合物還包含其經(jīng)保護的衍生物。"經(jīng)保護的衍生物"是指其 反應(yīng)性部位被一個或多個保護基封阻的化合物。羧基的適當保護基包括千 基、叔丁基等;氨基與酰胺基的適當保護基包括乙?；?、叔丁氧羰基、節(jié) 基氧羰基等；羥基的適當保護基包括節(jié)基、曱氧甲基等；其它適當?shù)谋Ｗo 基為所屬技術(shù)領(lǐng)域的技術(shù)人員所知曉，參見T. W. Greene, Protective Groups in Organic Synthesis 4th Edition, 2006，其全部內(nèi)容均引入本發(fā)明作為參考。
本發(fā)明所使用的"本發(fā)明化合物" 一詞及類似名詞是指通式(I)所示 的任一化合物或它們藥學(xué)上可接受的鹽和溶劑化物，對映體和外消旋混合 物或多晶型體，亦包含其經(jīng)保護的衍生物。
本發(fā)明所使用的"藥學(xué)上可接受的鹽" 一詞是指由通式(I)所示的任 一化合物中的酸性和堿性基團所形成的鹽，作為例子的鹽包括但不限于， 硫酸鹽、檸檬酸鹽、乙酸鹽、草酸鹽、氯化物、溴化物、碘化物、硝酸鹽、 硫酸氫鹽、磷酸鹽、酸式磷酸鹽、異煙酸鹽、乳酸鹽、水楊酸鹽、酸式檸檬酸鹽、酒石酸鹽、油酸鹽、鞣酸鹽、泛酸鹽、酒石酸氬鹽、抗壞血酸鹽、 琥珀酸鹽、順丁烯二酸鹽、龍膽酸鹽、反丁烯二酸鹽、葡萄糖酸鹽、葡萄 糖醛酸鹽、葡萄糖二酸鹽、曱酸鹽、苯曱酸鹽、谷氨酸鹽、甲磺酸鹽、乙 磺酸鹽、苯磺酸鹽、對曱苯磺酸鹽與雙羥萘酸(即l，l'-亞曱基-雙-(2-羥 基_3-萘酸))鹽。"藥學(xué)上可接受的鹽，， 一詞還指具有酸性官能基(例如羧 酸官能基)的通式(I)所示的任一化合物與藥學(xué)上可接受的無機或有機堿
形成的鹽。適當堿包括但不限于，堿金屬(例如鈉或鉀)的氳氧化物；堿 土金屬(例如釣與鎂)的氬氧化物；其它金屬(例如鋁與鋅)的氳氧化物； 無機胺與有機胺，例如未經(jīng)取代或被羥基取代的單-、二-或三烷基胺；二 環(huán)己胺；三丁胺；吡啶；N-曱基-N-乙胺；二乙胺；三乙胺；單-、雙-或三 -(2-羥基低級烷基胺)，例如單-、雙-或三-(2-羥乙基)胺、2-羥基叔丁胺 或三(羥曱基)胺；N,N-二低級烷基-N-(羥基低級烷基)胺，例如N，N-二曱基-N- (2-羥乙基)胺；N-曱基-D-葡萄糖胺；以及氨基酸，例如精氨 酸、賴氨酸等。
本發(fā)明所使用的"藥學(xué)上可接受的溶劑化物" 一詞是一個或多個溶劑 分子與通式(I)所示的任一化合物的一個或多個分子結(jié)合形成的溶劑化物。 溶劑化物一詞包含水合物(例如，半水合物、單水合物、二水合物、三水 合物、四水合物等)。
"有效量"是指當化合物給予對象時達到有利效果時化合物的量，或 者在活體內(nèi)或活體外具有期望活性的化合物的量。就抗癌而言，相對于未 進行治療，有利的臨床效果包括與所述疾病或失調(diào)相關(guān)的癥狀的程度或 嚴重性減輕，和/或所述對象的壽命和/或生活質(zhì)量提高。給予對象的化 合物的精確量需視疾病或癥狀的類型與嚴重性以及所述對象的特性，例如 健康情況、年齡、性別、體重及對藥物的耐受性而定；還要視疾病的程度 而定。所屬技術(shù)領(lǐng)域的技術(shù)人員能根據(jù)上述因素以及其它因素來確定適當 的劑量。
本發(fā)明的化合物可能含有一個或多個對稱中心，因此存在立體異構(gòu) 體，例如鏡像異構(gòu)體或非鏡像異構(gòu)體。根據(jù)本發(fā)明，包括本發(fā)明化合物在 內(nèi)的本發(fā)明所描述的化學(xué)結(jié)構(gòu)涵蓋了所有對應(yīng)化合物的幾何異構(gòu)體、鏡像 異構(gòu)體與立體異構(gòu)體，也就是說包括純立體異構(gòu)體(例如，純幾何異構(gòu)體、 純鏡像異構(gòu)體或純非鏡像異構(gòu)體)以及鏡像異構(gòu)體、非鏡像異構(gòu)體或兒何 異構(gòu)體的混合物。在一些情形下，鏡像異構(gòu)體、非鏡像異構(gòu)體或幾何異構(gòu)體具有更優(yōu)越的活性或改善的毒性或動力學(xué)性質(zhì)。在這種情形下，優(yōu)選本 發(fā)明化合物的鏡像異構(gòu)體、非鏡像異構(gòu)體或幾何異構(gòu)體。
本發(fā)明所使用的消旋混合物是指約50%鏡像異構(gòu)體及約50%相對于 分子內(nèi)所有對稱中心的對應(yīng)鏡像異構(gòu)體。本發(fā)明涵蓋通式(I)所示的任一
化合物的所有純鏡像異構(gòu)體、純非鏡像異構(gòu)體或消旋混合物。
鏡像異構(gòu)體與非鏡像異構(gòu)體混合物可利用 一般熟知的方法，例如手性 氣相色譜法、手性高效液相色語法、使化合物成為手性鹽復(fù)合物的結(jié)晶化 方法、或使化合物在手性溶劑中結(jié)晶化的方法，拆分為其鏡像異構(gòu)體。還 可利用一般熟知的不對稱合成法，以純非鏡像異構(gòu)體或純鏡像異構(gòu)體的中 間產(chǎn)物制得鏡像異構(gòu)體及非鏡像異構(gòu)體。
當臨床用于給予人類時，本發(fā)明化合物典型地以分離的形式或分離的 醫(yī)藥組合物形式給予。本發(fā)明所使用的"分離"是指采用已有技術(shù)將本發(fā) 明化合物從(a)天然來源，例如植物或細胞，優(yōu)選為細菌培養(yǎng)物；或(b) 合成的有機化學(xué)反應(yīng)混合物中純化。本發(fā)明所用的"純化"是指在分離后， 分離產(chǎn)物中含有占分離產(chǎn)物重量的至少95 %的本發(fā)明的單一化合物，優(yōu) 選為至少98%。
本發(fā)明僅考慮能夠產(chǎn)生穩(wěn)定的化合物結(jié)構(gòu)的取代基的選擇與組合。這 樣的選擇與組合對所屬技術(shù)領(lǐng)域的技術(shù)人員而言是顯而易見的，且不需過 度實驗即可確定。
本發(fā)明的化合物用于制備抗腫瘤藥物的用途。式(I)所示的化合物可 以在生物體內(nèi)被酯酶或氨基酸水解酶分解產(chǎn)生Dasatinib從而發(fā)揮抗腫瘤 作用。由于這些化合物結(jié)構(gòu)的特殊性(特殊結(jié)構(gòu)部分為氨基酸或氨基酸類 似物)，它們可與胃腸道內(nèi)豐富的蛋白轉(zhuǎn)運體如PEPT1和PEPT2相互作用。 這種作用大大增加了這些化合物被胃腸道所吸收的能力。并且在被胃腸道 吸收的過程中，這些化合物不參與葡糖醛酸化的代謝過程。也是由于這些 化合物的結(jié)構(gòu)特殊性(特殊結(jié)構(gòu)部分為氨基酸的酯)，它們的水溶性高于 Dasatinib。這三個方面都是它們能夠增加Dasatinib的生物利用度的重要原 因。藥代動力學(xué)動物實驗研究顯示，化合物101、 103、 105、 115、 121、 123、 125和129在體內(nèi)所產(chǎn)生的Dasatinib的生物利用度均高于原Dasatinib 的生物利用度。
藥學(xué)應(yīng)用和制劑本發(fā)明的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽本身可以給予患者，或者可以 以藥物組合物的方式給藥，其中將它們與適宜的載體或賦形劑混合。
給藥途徑
適宜的給藥途徑可以包括但不限于口服、直腸、粘膜、肌內(nèi)、皮下、 髓內(nèi)、靜脈內(nèi)、腹膜內(nèi)或鼻內(nèi)給藥。優(yōu)選的給藥途徑為口服和靜脈內(nèi)給藥。 或者可以以局部而不是全身的方式給予化合物，例如局部施用或直接注射 到患者身體的病灶區(qū)域。
組合物/配方
本發(fā)明的藥物組合物可以由所屬技術(shù)領(lǐng)域中己知的方法，例如通過常 規(guī)的混合、溶解、造粒、制糖衣丸、研磨、乳化、封裝、截留或凍干方法 來制備。
可以以常規(guī)方式使用 一種或多種有利于將化合物加工成藥物制劑的 藥學(xué)上可接受的載體，例如賦形劑和輔料來配制藥物組合物。正確的配方
取決于所選擇的給藥途徑；這些配方對所屬技術(shù)領(lǐng)域技術(shù)人員而言是己知 的，且包括但不限于以下
對于口服給藥，可以通過將活性化合物與所屬技術(shù)領(lǐng)域中熟知的藥學(xué) 上可接受的載體混合來配制。這些載體能使本發(fā)明的化合物被配制成片 劑、丸劑、錠劑、糖衣丸、膠嚢劑、液體、凝膠、糖漿、混懸劑等以用于 患者口服攝入?？诜褂玫乃幬镏苿┻€可以使用固體賦形劑來制備，任選 地研磨所得的混合物并將其加工成顆?；旌衔?，如果需要則加入其它適宜 的輔料，得到片劑或糖衣丸芯。 一些有用的賦形劑的非限制性的例子為填 充劑，例如糖，如乳糖、蔗糖、甘露糖醇或山梨糖醇；纖維素，例如曱基 纖維素、羥丙基曱基纖維素、羧曱基纖維素鈉；淀粉，例如玉米淀粉、小 麥淀粉、米淀粉和馬鈴薯淀粉；以及其它物質(zhì)，如明膠和聚乙烯吡咯烷酮 (PVP)。潤滑劑，例如油酸鈉、硬脂酸鈉、硬脂酸鎂、苯曱酸鈉、乙酸鈉、 氯化鈉等；如果需要的話，可以加入崩解劑，如淀粉、曱基纖維素、交聯(lián) 聚乙烯吡咯烷酮、瓊脂或海藻酸。還可以使用鹽，如藻酸鈉。
糖衣丸芯通常具有適宜的包衣。為此目的，可以使用濃的糖溶液，它 可以任選地含有阿拉伯膠、滑石、聚乙烯吡咯烷酮、carbopolgel、乙二醇 和/或二氧化鈦以及適宜的有機溶劑或溶劑的混合物?？梢詫⑷玖匣蛏丶尤肫瑒┗蛱且峦璋乱澡b定或表征活性化合物劑量的不同組合?！兑钥?服使用的藥物組合物還包括由明膠制成的壓合膠嚢，由明膠和增塑劑如甘 油或山梨糖醇等制成的軟的、密封的膠嚢。壓合的膠嚢可以含有與如乳糖 的填充劑，如淀粉的粘合劑和/或如滑石或硬脂酸鎂的潤滑劑，以及任選 的穩(wěn)定劑混合的活性成分。在軟膠嚢中，可以將活性化合物溶解或懸浮于 適宜的液體，如脂肪油、液體石蠟或液體聚乙二醇中。還可以將穩(wěn)定劑加 入這些制劑中。
直腸給藥也采用制劑的形式，其中將本發(fā)明化合物與低熔點水溶性或 不溶性固體，例如可可脂、植物油、聚乙二醇或聚乙二醇的脂肪酸酯混合 制得。
本發(fā)明的藥物組合物還可以包含適宜的固體或凝膠相載體或賦形劑。 這些載體或賦形劑的實例包括但不限于碳酸鉤、磷酸鈣、糖、淀粉、纖維 素衍生物、明膠和聚合物如聚乙二醇。
本發(fā)明的活性成分可利用所屬技術(shù)領(lǐng)域的技術(shù)人員所熟知的控釋方
式或輸送裝置給予，其實例包含但不限于美國專利第3,845,770; 3,916,899; 3,536,809; 3,598,123; 4,008,719; 5,674,533; 5,059,595; 5,120,548; 5，073，543; 5,639,476; 5,354,556; 5，733，566號中所記載的,上述專利均引入本發(fā)明以 供參考。這些控釋方式或輸送裝置可用于提供一種或多種活性成分的緩釋 或控釋，使用例如羥丙基甲基纖維素、其他聚合物基質(zhì)、凝膠、滲透膜、 滲透系統(tǒng)、多層涂層、微粒、脂質(zhì)體、微球體或其組合物，以提供按比例 進行所需釋放的性能。所屬技術(shù)領(lǐng)域的技術(shù)人員可以容易地選擇已知的適
當?shù)目蒯屨{(diào)節(jié)劑與本發(fā)明的活性成分并用。因此，本發(fā)明涵蓋了適用于經(jīng) 口服給予的單一單位劑型，例如但不限于適用于控釋的片劑、膠嚢、腸衣 片或膜衣片。所有控釋醫(yī)藥產(chǎn)品都具有促進藥物治療的共同目標。理想地， 采用控釋制劑進行藥物治療的最佳設(shè)計的特征為使用最少藥物、在最短時 間內(nèi)治療或控制癥狀?？蒯屨{(diào)節(jié)劑的優(yōu)點包括使藥物活性延長、用藥頻率 減少或病人的順應(yīng)性增加。此外，控釋調(diào)節(jié)劑可用于影響活性或其他特性 (例如藥物在血液中的含量)發(fā)生的時間，因而可影響副作用的產(chǎn)生。
本發(fā)明的化合物可以以藥學(xué)上可接受的鹽的形式提供，其中所要求保 護的化合物可以形成帶負電或帶正電的形式?；衔锟尚纬傻膸д姷柠} 的實例包括但不限于季銨鹽，其中氮原子與適宜的酸反應(yīng)，如鹽酸鹽、硫 酸鹽、碳酸鹽、乳酸鹽、酒石酸鹽、馬來酸鹽、琥珀酸鹽。本發(fā)明的化合物形成帶負電的鹽包括但不限于通過本發(fā)明化合物的羧酸基團與適宜的
堿，如氳氧化鈉(NaOH)、氳氧化鉀(KOH)、氬氧化釣(Ca(OH)2)等反 應(yīng)形成的鈉、鉀、鈞和鎂鹽。
臨床應(yīng)用
可以將治療有效量的本發(fā)明化合物給予患者，用于治療白血病。 與本發(fā)明的化合物聯(lián)合使用并用于治療增殖性疾病的化合物的實例 包括但不限于酶、抗代謝物、激素物質(zhì)、烷化劑、抗生素、微管干擾劑 齊寸(microtubule國disruptor agents )、孩i管穩(wěn)、定劑(microtubule-stabilizing agents )、 柏配合物或者以植物為原料的產(chǎn)品。具體例子包括但不限于，例如鹽酸氮 芥、環(huán)磷酰胺、苯丁酸氮芥、苯丙氨酸氮芥、異環(huán)磷酰胺、白消安、卡莫司 汀(carmustin )、洛莫司汀(lomustine )、司莫司汀(semustine )、 鏈脲菌素、 塞替派(thiotepa)、達卡巴溱(dacarbazine )、氨曱喋呤、辟u鳥噤呤、巰基嘌 呤、氟達拉濱(fludarabine )、 pentastatin、克拉屈濱(cladribin)、阿糖胞香、 氟尿嘧咬、鹽酸多柔比星、柔紅霉素、伊達比星(idarubicin)、硫酸博來霉 素、絲裂霉素C、 放線菌素D、 safracins、 saframycins、 quinocarcins、 discodermolides、長春新堿、長春堿、酒石酸長春瑞#*、依托泊苷、替尼泊 苷、紫杉醇、他莫西芬、雌二醇氮芥、雌二醇氮芥磷酸鈉、氟他胺、布舍瑞 林(buserelin )、亮丙瑞林(leuprolide )、蝶"定、diyneses、左4^來峻、aflacon、 干擾素、白介素、阿地白介素(aldesleukin),非格司亭(filgrastim )、沙格 司亭(sargramostim )、利妥昔單抗(rituximab )、 BCG、維甲酸、鹽酸伊立 替康(irinotecan hydrochloride )、 betamethosone、鹽酸吉西他濱(gemcitabine hydrochloride )、六曱蜜胺、拓樸替康(topotecan)以及它們的類似物或書f生 物。最后，放射治療雖然不能被定義為化合物，但是腫瘤疾病的治療對其依 賴性很強，并且可以與本發(fā)明的化合物聯(lián)合使用。在本發(fā)明的聯(lián)合藥用組合 物中，抗腫瘤化合物例如紫杉醇(paclitaxel)、氟他胺、順鉑、卡鉑、多柔 比星、干擾素、阿霉素和雷帕霉素顯得特別有效。
劑量
正確的劑量取決于疾病的嚴重程度和過程、先前的治療、患者的總體 健康狀況以及不同性別對藥物的不同反應(yīng)等，所有這些都在治療醫(yī)師的知 識、經(jīng)驗和判斷的范圍內(nèi)。 一般地，本發(fā)明化合物的適宜有效劑量范圍為每名受試者10- 500mg/天，優(yōu)選的范圍為20-200mg/天。所需劑量優(yōu)選 分配成1個、2個、3個、4個或更多個分劑量，它們在整天中以適宜的時 間間隔給予。這些分劑量可以以單位劑型，例如含有10- 500 mg,優(yōu)選 10-100mg活性成分的單位劑型給藥。優(yōu)選地，按患者體重計，本發(fā)明化 合物的給藥量為約1.0mg/kg至3.0mg/kg,大約每天1至2次。
一旦觀察到患者癥狀改善，如果期望，可以由治療醫(yī)師給予維持劑量。 作為患者反應(yīng)的函數(shù)的劑量、頻率或二者可以降低至維持改善后的水平。 當這些癥狀緩解至期望的水平時，可以終止治療。如果癥狀復(fù)發(fā)，某些患 者可能需要長期的間歇治療。
具體實施方式
一般制備方法
式(I)所示化合物是這樣制備的將式(II)所示化合物與式(III) 所示化合物進行反應(yīng)，
Rf R4 (ni)
其中R!、 R2、 R3與R4如上所述。
式(II)所示化合物與式(III)所示化合物的反應(yīng)可在惰性溶劑，例 如乙腈，二甲基曱酰胺中、在室溫至50。C的溫度下進行，以l-(3-二曱氨 基丙基)-3-乙基碳二亞胺和N-羥基苯并三唑催化縮合，如有保護基，可 在除去保護基之后獲得式(I)所示化合物。
式(II)和式(III)所示化合物是文獻中已知的，或者可通過所屬技 術(shù)領(lǐng)域的技術(shù)人員利用眾所周知的方法制得，或已經(jīng)是商品。
實施例1: 2-氨基丙酸(S) -2- (4- (6- (5- (( 2-氯-6-甲基苯基)氨曱 ?；?噻唑-2-基氨基)-2-甲基嘧咬-4-基)哌嗪-l-基)乙酯
在室溫下，將N- ( 2-氯-6-曱基苯基)-2- ( 6畫(4- ( 2國羥乙基)-哌嗪-l-基)-2-甲基嘧啶-4-基氨基)噻唑-5-甲酰胺(487mg， l.Ommol)溶于堯水 二曱基曱酰胺(8mL)中，將溶液置于O'C的冰浴中并加入N-(叔丁氧基 羰基)L-丙氨酸(567mg， 3.0mmo1), 1- ( 3-二曱氨基丙基)-3-乙基碳二 亞胺鹽酸鹽(582mg， 3,05mmo1)， N-羥基苯并三唑(411mg， 3.05mmo1) 以及N-曱基嗎啉(303mg, 3.0mmo1)。將此反應(yīng)混合物在0'C的溫度下攪 拌30分鐘，在室溫下攪拌20小時。以水(150mL )稀釋上述反應(yīng)混合物， 并以乙酸乙酯(200mL)萃取。有機萃取物依次以碳酸氫鈉水溶液(5%), 水及飽和氯化鈉溶液洗滌，再用無水硫酸鈉干燥并濃縮得到的粗產(chǎn)物。通 過硅膠柱層析法(乙酸乙酯/正己烷(v/v) - 1/1)純化粗產(chǎn)物得到420mg 化合物2- (N-叔丁氧基羰基)氨基丙酸(S) -2- (4- (6- (5- ((2-氯-6-甲 基苯基)氨甲?；?噻唑-2-基氨基)-2-甲基嘧啶-4-基)哌嗪-l-基)乙酯 (63.8 % )。
將2- (N-叔丁氧基羰基)氨基丙酸(S) -2- (4- (6- (5- ((2-氯-6-甲 基苯基)氨曱?；?噻唑-2-基氨基)-2-曱基嘧啶-4-基)哌嗪-l-基)乙酯
(105mg， 0.23mmo1 )溶于無水乙腈(4mL )并加入對曱基苯磺酸(313mg)。 將此反應(yīng)混合物在室溫下攪拌1.5小時后濃縮。將濃縮物溶解在乙酸乙酯
(80ml)和碳酸氬鈉水溶液(172mgNaHCO3/40ml水)的混合液中。乙酸 乙酯萃取層用飽和氯化鈉溶液洗滌后，滴加入檸檬酸的異丙醇溶液(10%)
(0.44ml)以形成白色的固體結(jié)晶，為標題所述化合物的檸檬酸鹽。該化 合物為C25H31C1N803S, MS-ESI (m/z)的計算值為558.2;實測值559.4
(100, Mtf)， 561.4 (50， (MH^)+)。
實施例2: 2-氨基-4-曱基戊酸(S) -2- (4國(6- (5畫((2-氯-6-曱基苯 基)氨甲?；?噻唑-2-基氨基)-2-曱基嘧啶-4-基)哌嗪-l-基)乙酯
按照實施例1中描述的方法制備，除了使用N-(叔丁氧基羰基)L-亮氨酸代替N-(叔丁氧基羰基)L-丙氨酸。所得的化合物為 C28H37C1N803S, MS-ESI (m/z)的計算值為600.2;實測值為601.5 ( 100, MlT), 603.0 (40， (MH^)+)。
實施例3: 2-氨基乙酸(S) -2- (4- (6畫(5- (( 2-氯-6-甲基苯基)氨曱 ?；?噻唑-2-基氨基)-2-甲基嘧啶-4-基)哌嚷-l-基)乙酯
按照實施例1中描述的方法制備，除了使用N-(叔丁氧基羰基)L-甘氨酸代替N-(叔丁氧基羰基)L-丙氨酸。所得的化合物為C24H29C1N803S， MS-ESI(m/z)的計算值為544.2;實測值為545.3 ( 100， MH+)， 546.9(40， 0^2)+)。
實施例4: 2， 5-二氨基-5-氧代戊酸(S) -2- (4- (6- (5- ((2-氯-6-甲 基苯基)氨曱?；?噻唑-2-基氨基)-2-曱基嗜啶-4-基)哌。秦-l-基)乙酯
按照實施例1中描述的方法制備，除了使用N-(叔丁氧基羰基)L-天冬酰胺代替N-(叔丁氧基羰基)L-丙氨酸。所得的化合物為 C27H34C1N904S, MS-ESI ( m/z )的計算值為615.2;實測值為616.4 ( 100， MH"")， 618.0 (40， (MP^2) + )。
實施例5: 2, 6-二氨基己酸(S) -2-(4-(6-(5-((2-氯-6-曱基苯基) 氨曱?；?噻唑-2-基氨基)-2-曱基嘧啶-4-基)哌。秦-l-基)乙酯
按照實施例1中描述的方法制備，除了使用N-(叔丁氧基羰基)L-賴氨酸代替N-(叔丁氧基羰基)L-丙氨酸。所得的化合物為 C27H34C1N904S， MS-ESI (m/z)的計算值為615.3;實測值為616k4 ( 100， MH4"), 618.0 (40, (MH"2) +)。
實施例6: 2-氨基-4-(曱硫基)丁酸(S) -2- (4- (6- (5- ((2-氯-6-曱基苯基)氨曱酰基)噻唑-2-基氨基)-2-曱基嘧啶-4-基)哌溱-l-基)乙
酯
按照實施例1中描述的方法制備，除了使用N-(叔丁氧基羰基)L-曱硫氨酸代替N-(叔丁氧基羰基)L-丙氨酸。所得的化合物為 C27H35C1N803S2, MS-ESI (m/z)的計算值為618.2;實測值為619.4 (100， MlT)， 620.9 (40， (MtT2))。
實施例7 : 2-氨基-3-苯基丙酸(S) -2- (4- ( 6- ( 5- ((2-氯-6-曱基苯 基)氨甲酰基)噻唑-2-基氨基)-2-曱基嘧啶-4-基)哌。秦-l-基)乙酯
按照實施例1中描述的方法制備，除了使用N-(叔丁氧基羰基)L-苯丙氨酸代替N-(叔丁氧基羰基)L-丙氨酸。所得的化合物為 C31H35C1N803S， MS-ESI (m/z)的計算值為634.2;實測值為635.5 ( 100， MJT)， 637.2 (40, (MET3))。實施例8:吡咯烷-2-酸(S) -2- (4- (6- (5- (( 2-氯-6-曱基苯基)氨 曱酰基)噻唑-2-基氨基)-2-曱基嘧啶-4-基)哌溱-l-基)乙酯
按照實施例1中描述的方法制備，除了使用N-(叔丁氧基羰基)L-脯氨酸代替N-(叔丁氧基羰基)L-丙氨酸。所得的化合物為 C27H33C1N803S, MS國ESI (m/z)的計算值為584.2;實測值為585.7 ( 100, MH")。
實施例9: 2-氨基-3-曱基戊酸(2S, 3R) -2- ( 4- ( 6- ( 5- ((2-氯誦6-曱基苯基)氨甲?；?噻唑-2-基氨基)-2-曱基嘧啶-4-基)哌嗪-l-基)乙
酯
按照實施例1中描述的方法制備，除了使用N-(叔丁氧基羰基)L-異亮氨酸代替N-(叔丁氧基羰基)L-丙氨酸。所得的化合物為 C28H37C1N803S, MS-ESI (m/z)的計算值為600.2;實測值為601.5 ( 100, MfT)， 602.9 (40，(函+2))。
動物體內(nèi)藥理學(xué)研究
藥代動力學(xué)實驗對式(I)所示的化合物和Dasatinib進行了小鼠藥 代動力學(xué)的比較研究。將小鼠分為9組，每組5只。將待測藥物溶于水或 水和l， 2-丙二醇(1/1)的混和溶液中，以Dasatinib ( 5.0mg/kg )為對照， 待測藥物也以5mg/kg的單劑量灌胃給藥。給藥4小時后喂食。抽血時間 分別為給藥后15、 30、 45分鐘以及l(fā)、 2、 4、 7、 10和15小時。抽血量 為0.5mL，放于盛肝素的管內(nèi)。血漿通過離心來獲取。所有樣品需要放于 -20匸下保存。用乙腈去除血漿蛋白后，取上清液進行分析。HPLC/MS/MS 檢測Dasatinib的血藥濃度。對血藥濃度的分析顯示
化合物101的最高血藥濃度為0.652pM,藥時曲線下面積(AUC)為 0.859^iMhr，生物利用度為41%;
化合物103的最高血藥濃度為0.684|iM,藥時曲線下面積(AUC)為 1.351pMhr，生物利用度的41%;
化合物105的最高血藥濃度為0.430|iM,藥時曲線下面積(AUC)為 0.702一hr，生物利用度的21%;
化合物115的最高血藥濃度為0.403pM，藥時曲線下面積(AUC)為 0.660nMhr，生物利用度的20%;化合物121的最高血藥濃度為0.585uM,藥時曲線下面積(AUC;為 1.294pMhr，生物利用度的39.4%;
化合物123的最高血藥濃度為0.253fiM，藥時曲線下面積(AUC)為 0.646pMhr，生物利用度的19.6%;
化合物125的最高血藥濃度為0.472piM,藥時曲線下面積(AUC)為 1.283nMhr,生物利用度的39%;
化合物129的最高血藥濃度為0.599pM，藥時曲線下面積(AUC)為 0.828pMhr，生物利用度的25%;
Dasatinib的最高血藥濃度為0.103pM，藥時曲線下面積(AUC )為 0.460|iMhr,生物利用度的14% ( Cancer Chemotherapy Phamarcology 2008， 61:365-376)。
本領(lǐng)域技術(shù)人員將容易理解，本發(fā)明非常適于達到所述目的并實現(xiàn)本 發(fā)明所固有的目標和優(yōu)點。本發(fā)明所述的組合物和方法、過程、治療、特 定化合物目前是優(yōu)選的具體實施方案的代表，它們是例舉性的，不應(yīng)將其 理解為對本發(fā)明范圍的限定。所屬技術(shù)領(lǐng)域的技術(shù)人員將想到其中的改變 和其它應(yīng)用，這些改變和應(yīng)用包含在由權(quán)利要求的范圍所定義的發(fā)明構(gòu)思 的范圍內(nèi)。
權(quán)利要求
1.一種通式(I)所示的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、其溶劑化物、其多晶型體、其對映體或其外消旋混合物，其中，R1、R2、R3與R4獨立地為H，任選取代的烷基，任選取代的環(huán)烷基，任選取代的芳基，任選取代的芳烷基，或R1與R2一起形成任選取代的環(huán)烷基，或R2與R3一起形成任選取代的雜環(huán)基，或R3與R4一起形成任選取代的雜環(huán)基；其中，當R3與R4均為H，R1和R2中之一為H時，R1和R2中的另一個不為異丙基(CH(CH3)CH3)。
2. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、其溶劑化 物、其多晶型體、其對映體或其外消旋混合物，其特征在于，所述烷基選自未取代的或經(jīng)氨基、羥基、羧基、烷氧基、烷硫基、氨基羰基、?；?、 酰胺基、胍基、巰基、吲哚基、咪唑基、羥基苯基取代的CrC8直鏈或支 鏈烷基；所述環(huán)烷基選自未取代的或經(jīng)氨基、羥基、羧基、烷氧基、烷碌u 基、氨基羰基、酰基、酰胺基、胍基取代的C3-Q環(huán)烷基；所述芳基選自 未取代的或經(jīng)卣素、氨基、羥基、羧基、烷氧基、烷硫基、氨基羰基、酰 基、酰胺基取代的苯基；所述芳烷基選自芳基取代的d-Q直鏈或支鏈烷 基；所述雜環(huán)基選自未取代的或經(jīng)氨基、羥基、羧基、烷氧基、烷硫基、 氨基羰基、酰基，酰胺基取代的五元或六元雜環(huán)基及吲哚基。
3. 根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、其溶劑 化物、其多晶型體、其對映體或其外消旋混合物，其特征在于，與R2 獨立地為H，未取代的或經(jīng)氨基、羥基、羧基、烷氧基、烷硫基、氨基羰 基、?；Ⅴ０坊?、胍基、巰基、吲哚基、咪唑基、羥基苯基取代的C廣C6 直鏈或支鏈烷基，或CVC8環(huán)烷基；或Ri與R2與所連接的C 一起形成環(huán) 丙烷基、環(huán)丁烷基、環(huán)戊烷基或環(huán)己烷基。
4. 根據(jù)權(quán)利要求1至3中任一項所述的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、其溶劑化物、其多晶型體、其對映體或其外消旋混合物，其特征在于，R2與R3與所連4妻的C和N —起形成吡咯烷基或p底p定基。
5. 根據(jù)權(quán)利要求1至4中任一項所述的化合物或其藥學(xué)上可接受的 鹽、其溶劑化物、其多晶型體、其對映體或其外消旋混合物，其特征在于， R3與R4獨立地為H,未取代的或經(jīng)氨基、羥基、羧基、烷氧基、烷疏基、 氨基羰基、?；?、酰胺基、胍基、巰基、巧l咮基、咪唑基、羥基苯基取代 的CrC3直鏈或支鏈烷基。
6. 根據(jù)權(quán)利要求1至5中任一項所述的化合物或其藥學(xué)上可接受的 鹽、其溶劑化物、其多晶型體、其對映體或其外消旋混合物，其特征在于， R3與R4為H; R!和R2中之一為H，另一個選自H、 -CH3、 -CH2CH3、 -CH(R5) R6、 -CH2CH (R5) Re、但不能為異丙基(CH(CH3)CH3),其中R5 和R6中之一選自H、 CH3或CH2CH3;另 一個為d-C3直鏈或支鏈烷基， 或環(huán)丙烷基；Rs或R6任選地被一個或多個下列基團取代氨基、羥基、 羧基、烷氧基、烷硫基、氨基羰基、?；０坊?、芳基、雜環(huán)基和雜芳 基。
7. 根據(jù)權(quán)利要求1至6中任一項所述的化合物或其藥學(xué)上可接受的 鹽、其溶劑化物、其多晶型體、其對映體或其外消旋混合物，其特征在于， R3與R4為H; R!和R2中之一為H，另 一個選自H、 -CH3、 -CH2CH3、 -CH2CH(CH3)CH3 、 -CH(CH3)CH2CH3 、 -CH2CH2CONH2 、 -CH2CONH2、 -CH2CH2COOH、 -CH2COOH、 -SCH3、 -CH2SH、 -CH2OH、 -CH(OH)CH3、 -CH2CH2SCH3 、 -CH2C6H5 、 -CH2C6H4(OH) 、 -CH2CH2CH2CH2NH2 、
8.根據(jù)權(quán)利要求1至7中任一項所述的化合物或其藥學(xué)上可接受的 鹽，其特征在于，所述化合物選自1) 吡咯烷-2-曱酸(S) -2- (4- (6- (5- ((2-氯-6-甲基苯基)氨曱酰 基)瘞唑-2-基氨基)-2-曱基嘧啶-4-基)哌。秦-l-基)乙酯；2) 吡咯烷-2-曱酸(R) -2- (4- (6- (5- (( 2-氯-6-曱基苯基)氨甲酰 基)遙哇-2-基氨基)-2-曱基嘧啶-4-基)哌嗪-l-基)乙酯；3) 哌啶-2-曱酸(S) -2- (4- (6- (5- ((2-氯-6-甲基苯基)氨曱?；? 噻唑-2-基氨基)-2-曱基嘧啶-4-基)哌嗪-l-基)乙酯；4) 哌啶-2-曱酸(R) -2- (4- (6- (5- (( 2-氯-6-甲基苯基)氨曱?；?噻唑-2-基氨基)-2-曱基嘧咬-4-基)哌溱-l-基)乙酯；5) 氮雜環(huán)庚烷-2-甲酸(S) -2- (4- (6- (5- ((2-氯-6-甲基苯基)氨 曱?；?噻唑-2-基氨基)-2-曱基嘧咬-4-基)旅"秦-l-基)乙酯；6) 氮雜環(huán)庚烷-2-曱酸(R) -2- (4- (6- (5- ((2-氯-6-曱基苯基)氨 曱?；?噻唑-2-基氨基)-2-曱基嗜啶-4-基)哌。秦-l-基)乙酯；7) 1-氨基環(huán)戊酸2- (4- (6- (5- ((2-氯-6-曱基苯基)氨曱?；?噻 唑-2-基氨基)-2-曱基嘧咬-4-基)哌"秦-l-基)乙酯；8) 1- (二曱氨基)環(huán)戊酸2- (4- (6- (5- ((2-氯-6-曱基苯基)氨曱 ?；?噻唑-2-基氨基)-2-曱基嘧啶-4-基)哌。秦-l-基)乙酯；9) 1-(曱氨基)環(huán)戊酸2- (4- (6- (5- ((2-氯-6-曱基苯基)氨曱酰 基)噻唑-2-基氨基)-2-曱基嘧啶-4-基)哌。秦-l-基)乙酯；10) 1-氨基環(huán)己酸2- (4- (6- (5- ((2-氯-6-甲基苯基)氨甲?；?噻 唑-2-基氨基)-2-曱基嘧啶-4-基)哌溱-l-基)乙酯；11) 1-(曱氨基)環(huán)己酸2- (4- (6- (5- ((2-氯-6-曱基苯基)氨甲酰 基)噻唑-2-基氨基)-2-曱基嘧咬-4-基)哌溱-l-基)乙酯；12 ) 2-曱基-2國(吡咯烷-l-基)丙酸2- ( 4- ( 6- ( 5- (( 2-氯-6-曱基苯基) 氨甲?；?噻唑-2-基氨基)-2-曱基嘧啶-4-基)哌溱-l-基)乙酯；13) 4-曱基-2-(甲氨基)戊酸(S) -2- (4- (6- (5- ((2-氯-6-甲基苯 基)氨曱酰基)噻唑-2-基氨基)-2-曱基嘧啶-4-基)哌嗪-l-基)乙酯；14) 4-曱基-2-(曱氨基)戊酸(R) -2- (4- (6- (5- ((2-氯-6-曱基苯 基)氨曱?；?噻唑-2-基氨基)-2-曱基嘧啶-4-基)哌嗪-l-基)乙酯;.15) 2- (二甲氨基)-4-曱基戊酸(S) -2- (4- (6- (5- ((2-氯-6-曱基 苯基)氨曱?；?噻唑-2-基氨基)-2-甲基嘧啶-4-基)哌嗪-l-基)乙酯；16) 2- (二曱氨基)-4-曱基戊酸(R) -2- (4- (6- (5- ((2-氯-6-曱基 苯基)氨曱?；?噻唑-2-基氨基)-2-曱基嘧啶-4-基)哌嗪-l-基)乙酯；17) 2-(吡咯烷-l-基)丙酸(S) -2- (4- (6畫(5畫((2-氯-6-曱基苯基) 氨曱?；?瘞唑-2-基氨基)-2-曱基嘧啶-4-基)哌溱-l-基)乙酯；18) 2-(吡咯烷-l-基)丙酸(R) -2- (4- (6- (5- (( 2-氯-6-甲基苯基) 氨曱?；?噻唑-2-基氨基)-2-曱基嘧啶-4-基)哌嗪-l-基)乙酯；19) 2- (二曱氨基)乙酸2- (4- (6- (5- ((2-氯-6-甲基苯基)氨曱酰 基)噻唑-2-基氨基)-2-曱基嘧啶-4-基)哌溱-l-基)乙酯；20 ) 2-(曱氨基)乙酸2- ( 4- ( 6- ( 5- (( 2-氯-6-曱基苯基)氨甲?；?1. 噻唑-2-基氨基)-2-曱基嘧啶-4-基)哌"秦-l-基)乙酯；21) 5-胍基-2-(甲氨基)戊酸(S) - 2- (4- (6- (5- ((2-氯-6-曱基苯 基)氨曱?；?噻唑-2-基氨基)-2-曱基嘧啶-4-基)哌。秦-l-基)乙酯；22) 5-胍基-2-(曱氨基)戊酸(R) -2- (4- (6- (5- ((2-氯-6-曱基苯 基)氨曱酰基)噻唑-2-基氨基)-2-曱基嘧啶-4-基)哌喚-l-基)乙酯；23 ) 2醒(二曱氨基)-5-胍基戊酸(S ) - 2畫(4- ( 6- ( 5- (( 2-氯-6-甲基 苯基)氨甲酰基)噻唑-2-基氨基)-2-曱基嘧啶-4-基)哌溱-l-基)乙酯；24) 2- (二曱氨基)-5-胍基戊酸(R) -2- (4- (6- (5- ((2-氯-6-曱基 苯基)氨甲酰基)噻唑-2-基氨基)-2-曱基嗜啶-4-基)哌溱-l-基)乙酯；25 ) ( S ) -4- ( 2國(4曙(6- ( 5- (( 2畫氯誦6-曱基苯基)氨曱?；?噻唑-2-基氨基)-2-曱基嘧啶-4-基)哌嗪-l-基)乙氧基)-3-(曱氨基)-4-氧代丁 酸；26 ) ( R) -4- ( 2- ( 4- ( 6- ( 5- (( 2-氯-6-曱基苯基)氨甲?；?噻唑-2國 基氨基)-2-曱基嘧啶-4-基)哌嗪-l-基)乙氧基)-3-(甲氨基)-4-氧代丁 酸5 ,27) (S) -4- (2- (4- (6- (5- (( 2-氯-6-曱基苯基)氨曱?；?噻唑-2-基氨基)-2-曱基嘧啶-4-基)哌嗪-l-基)乙氧基)-3- (二曱氨基)-4-氧代 丁酸；28) (R)陽4- (2- (4- (6- (5國((2-氯-6-曱基苯基)氨曱?；?噻唑-2-基氨基)-2-曱基嘧啶-4-基)哌嗪-l-基)乙氧基)-3- (二曱氨基)-4-氧代 丁酸；29) 2-(曱氨基)琥珀酸(S) -l畫(2- (4- (6- (5- ((2畫氯曙6國曱基苯 基)氨甲?；?噻唑-2-基氨基)-2-甲基嘧啶-4-基)哌嗪-l-基)乙基)酯 4-乙基酯；30) 2-(曱氨基)琥珀酸(R)國l- (2- (4- (6- (5- ((2-氯-6-曱基苯 基)氨曱?；?噻唑-2-基氨基)-2-曱基嘧啶-4-基)哌嗪-l-基)乙基)酯 4-乙基酯；31) 2- (二甲氨基)琥珀酸(S) -l畫(2- (4- (6畫(5誦((2-氯-6-曱基 苯基)氨曱?；?噻唑-2-基氨基)-2-曱基嘧啶-4-基)哌嗪-l-基)乙基) 酯4-乙基酯；32) 2- (二曱氨基)琥珀酸(R) -1- (2- (4- (6- (5- ((2-氯-6-甲基 苯基)氨曱?；?噻唑-2-基氨基)-2-曱基嘧啶-4-基)哌嗪-l-基)乙基)1.酯4-乙基酯;33) 3-巰基-2-(曱氨基)丙酸(S ) -2- ( 4- ( 6- ( 5- (( 2-氯-6-曱基苯 基)氨曱?；?噻唑-2-基氨基)-2-曱基嘧啶-4-基)哌,-l-基)乙酯；34) 3-巰基-2-(曱氨基)丙酸(R) -2- (4- (6- (5- ((2-氯-6-曱基苯 基)氨曱?；?噻唑-2-基氨基)-2-曱基嘧啶-4-基)哌嗪-l-基)乙酯；35) 2- (二曱氨基)-3-巰基丙酸(S) -2- (4- (6- (5- ((2-氯-6-曱基 苯基)氨甲酰基)噻唑-2-基氨基)-2-曱基嘧啶-4-基)哌嗪-l-基)乙酯；36) 2- (二甲氨基)-3-巰基丙酸(R) -2- (4- (6- (5- ((2-氯-6-曱基 苯基)氨曱酰基)噻唑-2-基氨基)-2-曱基嘧啶-4-基)哌嗪-l-基)乙酯；37) 4-氨基-2-(曱氨基)-4-氧代丁酸(S) -2- (4- (6- (5- ((2-氯-6-曱基笨基)氨甲酰基)噻唑-2-基氨基)-2-曱基嘧啶-4-基)哌嗪-l-基)乙 酯；38) 4-氨基-2-(曱氨基)-4-氧代丁酸(R) -2- (4- ( 6- ( 5- ((2-氯-6-曱基苯基)氨曱?；?噻唑-2-基氨基)-2-曱基嘧啶-4-基)哌嗪-l-基)乙 酯；39) 4-氨基-2- (二曱氨基)-4-氧代丁酸(S) -2- (4- (6- (5- (( 2-氯 -6-甲基苯基)氨曱?；?噻唑-2-基氨基)-2-曱基嘧啶-4-基)哌嗪-l-基) 乙酯；40) 4-氨基-2- (二曱氨基)-4-氧代丁酸(R) -2- (4- (6- (5- ((2-氯 -6-曱基苯基)氨甲?；?噻唑-2-基氨基)-2-甲基嘧啶-4-基)哌嗪-l-基) 乙酯；41) 5-氨基-2-(曱氨基)-5-氧代戊酸(S ) -2- ( 4- ( 6- ( 5- (( 2國氯-6-曱基苯基)氨甲?；?噻唑-2-基氨基)-2-曱基嘧啶-4-基)哌嗪-l-基)乙 酯；42) 5-氨基-2-(甲氨基)-5-氧代戊酸(R)誦2國(4誦(6- (5- ((2國氯畫6國 曱基苯基)氨甲?；?噻唑-2-基氨基)-2-曱基嘧啶-4-基)哌嗪-l-基)乙酯；43) 5-氨基-2- (二甲氨基)-5-氧代戊酸(S) -2- (4- (6- (5- ((2-氯 -6-曱基苯基)氨甲?；?噻唑-2-基氨基)-2-曱基嘧啶-4-基)哌嗪-l-基) 乙酯；44) 5-氨基-2- (二甲氨基)-5-氧代戊酸(R) -2- (4- (6- (5- ((2-氯 -6-甲基苯基)氨曱酰基)噻唑-2-基氨基)-2-曱基嘧啶-4-基)哌溱-l-基)乙酯；45) (S) -5- (2- (4- (6國(5- (( 2-氯-6-曱基苯基)氨曱酰基)噻唑-2-基氨基)-2-曱基嘧啶-4-基)哌嗪-l-基)乙氧基)-4-(曱氨基)-5-氧代戊 酸；46) (R) -5- (2- (4- (6- (5- (( 2-氯-6-甲基苯基)氨曱?；?噻唑-2-基氨基)-2-曱基嘧啶-4-基)哌嗪-l-基)乙氧基)-4-(甲氨基)-5-氧代戊 酸；47 ) ( S ) -5- ( 2- ( 4- ( 6- ( 5- (( 2-氯國6-曱基苯基)氨曱?；?噻唑畫2-基氨基)-2-曱基嘧啶-4-基)哌溱-l-基)乙氧基)-4- (二曱氨基)5-氧代 戊酸；48) (R) -5國(2畫(4- (6- (5陽((2-氯-6-曱基苯基)氨曱?；?噻唑-2-基氨基)-2-曱基嘧啶-4-基)哌嗪-l-基)乙氧基)-4- (二甲氨基)5-氧代 戊酸；49) 2- (二曱氨基)戊二酸(S) -1- (2- (4- (6- (5- ((2-氯-6-曱基 苯基)氨曱酰基)噻唑-2-基氨基)-2-曱基嘧啶-4-基)哌嗪-l-基)乙基) 酯5-曱基酯；50) 2- (二曱氨基)戊二酸(R) -1- (2- (4- (6- (5- ((2-氯-6-曱基 苯基)氨曱酰基)噻唑-2-基氨基)-2-曱基嘧啶-4-基)p底，秦-1-基)乙基) 酯5-曱基酯；51) 2-(曱氨基)戊二酸(S) -1- (2- (4- (6- (5- ((2-氯-6-曱基苯 基)氨曱?；?噻唑-2-基氨基)-2-曱基嘧啶-4-基)哌嗪-l-基)乙基)酯 5-甲基酯；52) 2-(曱氨基)戊二酸(R) -1- (2- (4- (6- (5- ((2-氯-6-曱基苯 基)氨曱?；?噻唑-2-基氨基)-2-曱基嘧啶-4-基)哌嗪-l-基)乙基)酯 5-曱基酯；53) 3- ( 1氫-咪唑-2-基)-2-(曱氨基)丙酸(S) -2- (4誦(6- (5國((2-氯-6-曱基苯基)氨甲?；?噻唑-2-基氨基)-2-曱基嘧啶-4-基)哌嗪-l-基) 乙酯；54 ) 3- ( 1氫-咪唑-2-基)畫2國(曱氨基)丙酸(R) -2- ( 4畫(6- ( 5- (( 2誦 氯-6-甲基苯基)氨甲?；?噻唑-2-基氨基)-2-曱基嘧啶-4-基)哌嗪-l-基) 乙酯；55 ) 2- ( 二曱氨基)-3- ( 1氫-咪唑-2-基)丙酸(S ) -2- ( 4- ( 6- ( 5-((2-氯-6-曱基苯基)氨曱酰基)噻唑-2-基氨基)-2-曱基嘧咬-4-基)哌溱 -l-基)乙酯；56) 2- (二曱氨基)-3- (1氫-咪唑-2-基)丙酸(R) -2- ( 4- ( 6- ( 5-((2-氯-6-曱基苯基)氨曱酰基)噻唑-2-基氨基)-2-曱基嘧，定-4-基)哌溱腸l-基)乙酯；57) 3國曱基誦2- (曱氨基)戊酸(2S) -2- (4- (6- (5- ((2-氯-6-曱基苯 基)氨曱?；?噻唑-2-基氨基)-2-曱基嘧咬-4-基)哌溱-l-基)乙酯；58) 3-曱基-2-(甲氨基)戊酸(2R) -2- ( 4畫(6- ( 5- ((2-氯-6-曱基苯 基)氨甲?；?噻唑-2-基氨基)-2-曱基嘧啶-4-基)哌溱-l-基)乙酯；59) 2- (二曱氨基)-3-曱基戊酸(2S) -2- (4曙(6- (5- ((2-氯-6-甲基 苯基)氨曱?；?噻唑-2-基氨基)-2-曱基嘧啶-4-基)哌溱-l-基)乙酯；60) 2- (二曱氨基)-3-曱基戊酸(2R) -2- (4- (6- (5- ((2-氯-6-甲基 苯基)氨甲酰基)噻唑-2-基氨基)-2-曱基嘧啶-4-基)哌溱-l-基)乙酯；61) 6-氨基-2-(曱氨基)己酸(S) -2- (4- (6誦(5國((2國氯-6-曱基苯 基)氨曱酰基)噻唑-2-基氨基)-2-曱基嘧啶-4-基)旅嗪-l-基)乙酯；62) 6-氨基-2-(甲氨基)己酸(R) -2- (4- (6畫(5- ((2-氯-6國曱基苯 基)氨曱酰基)噻唑-2-基氨基)-2-曱基嘧啶-4-基)哌。秦-l-基)乙酯；63) 6-氨基-2- (二曱氨基)己酸(S) -2- (4- (6- (5- ((2-氯國6國甲基 苯基)氨曱酰基)噻唑-2-基氨基)-2-曱基嘧啶-4-基)哌"秦-l-基)乙酯；64) 6-氨基-2- (二曱氨基)己酸(R) -2- (4- (6- (5- ((2-氯-6-曱基 苯基)氨甲?；?噻唑-2-基氨基)-2-曱基嘧啶-4-基)哌嗪-l-基)乙酯；65) 2-(曱氨基)-4-(曱硫基)丁酸(S) -2- (4- (6- (5- (( 2-氯-6-曱基苯基)氨曱?；?噻唑-2-基氨基)-2-曱基嘧啶-4-基)哌溱-l-基)乙 酯；66) 2-(曱氨基)-4-(甲疏基)丁酸(R) -2- (4- (6- (5- ((2-氯-6畫 甲基笨基)氨甲酰基)噻唑-2-基氨基)-2-甲基嘧啶-4-基)哌嗪-l-基)乙 酯；67) 2- (二曱氨基)-4-(曱硫基)丁酸(S) -2- (4- (6- (5- ((2-氯 -6-甲基苯基)氨曱?；?噻唑-2-基氨基)-2-甲基嘧啶-4-基)哌溱-l-基) 乙酯；68) 2- (二曱氨基)-4-(甲硫基)丁酸(R) -2- (4- (6- (5- ((2國氯 -6-甲基苯基)氨曱?；?噻唑-2-基氨基)-2-曱基嘧咬-4-基)哌溱-l-基)乙酯；(69) 2-(曱氨基)-3-苯基丙酸(S) -2- (4- (6- (5- ((2-氯-6-曱基苯 基)氨甲?；?噻唑-2-基氨基)-2-曱基嘧啶-4-基)哌溱-l-基)乙酯；(70) 2-(甲氨基)-3-苯基丙酸(R) -2- (4- (6- (5- ((2-氯-6-曱基苯 基)氨甲?；?噻唑-2-基氨基)-2-曱基嘧咬-4-基)p底溱-l-基)乙酯；(71) 2- (二曱氨基)-3-苯基丙酸(S) -2- (4國(6- (5- ((2-氯-6-曱基 苯基)氨曱?；?噻唑-2-基氨基)-2-曱基嘧啶-4-基)哌溱-l-基)乙酯；(72) 2國(二甲氨基)-3-苯基丙酸(R)誦2畫(4誦(6- (5- ((2-氯-6-曱基 苯基)氨曱酰基)噻唑-2-基氨基)-2-曱基嘧啶-4-基)哌溱-l-基)乙酯；(73) l-曱基吡咯烷-2-曱酸(S) -2- (4- (6- (5國((2-氯-6-甲基苯基) 氨曱?；?噻唑-2-基氨基)-2-曱基嘧啶-4-基)哌"秦-l-基)乙酯；(74) l-曱基吡咯烷-2-曱酸(R) -2- (4- (6- (5- (( 2-氯-6-曱基苯基) 氨曱?；?噻唑-2-基氨基)-2-曱基嘧啶-4-基)哌溱-l-基)乙酯；(75) 3-羥基-2-(曱氨基)丙酸(S) -2- (4- (6- (5- ((2誦氯陽6曙曱基苯 基)氨曱?；?噻唑-2-基氨基)-2-曱基嘧啶-4-基)哌。秦-l-基)乙酯；(76) 3-羥基-2-(曱氨基)丙酸(R) -2- (4- (6- (5- ((2-氯-6-曱基苯 基)氨曱?；?噻唑-2-基氨基)-2-曱基嘧啶-4-基)哌溱-l-基)乙酯；(77) 2- (二甲氨基)-3-羥基丙酸(S) -2- (4- (6- (5- ((2-氯-6-甲基 苯基)氨曱酰基)噻唑-2-基氨基)-2-曱基嘧，定-4-基)哌溱小基)乙酯；(78) 2- (二甲氨基)-3-羥基丙酸(R)畫2畫(4誦(6隱(5- ((2國氯畫6-甲基 苯基)氨甲?；?噻唑-2-基氨基)-2-曱基嘧啶-4-基)哌。秦-l-基)乙酯；(79) 2-(曱氨基)-3-羥基丁酸(2S, 3S) -2- ( 4國(6誦(5- ((2-氯-6誦 曱基苯基)氨曱?；?噻唑-2-基氨基)-2-曱基嘧啶-4-基)哌嗪-l-基)乙 酯；(80 ) 2-(曱氨基)-3-羥基丁酸(2R， 3S ) -2- ( 4畫(6畫(5畫((2-氯國6-曱基苯基)氨曱?；?噻唑-2-基氨基)-2-甲基嘧啶-4-基)哌溱-l-基)乙 酯；(81) 2- (二曱氨基)-3-羥基丁酸(2S, 3S) -2- ( 4- ( 6畫(5畫((2-氯-6-曱基苯基)氨曱?；?噻唑-2-基氨基)-2-曱基嘧啶-4-基)哌嗪-l-基)乙 酯；(82) 2- (二曱氨基)-3-羥基丁酸(2R， 3S) -2- (4- ( 6- ( 5- ((2-氯-6國 曱基苯基)氨曱?；?噻唑-2-基氨基)-2-甲基嘧啶-4-基)哌嗪-l-基)乙酯；(83) 3- (4-羥基苯基)-2-(曱氨基)丙酸(S) -2- (4- (6- (5- ((2-氯-6-曱基苯基 )氨曱?；?噻唑-2-基氨基)-2-曱基嘧啶-4-基)哌嗪-l-基) 乙酯；(84) 3- (4-羥基苯基)-2-(曱氨基)丙酸(R) -2- ( 4- ( 6- ( 5- (( 2畫 氯-6-曱基苯基)氨甲?；?噻唑-2-基氨基)-2-曱基嘧啶-4-基)哌嗪-l-基) 乙酯；(85) 2- (二甲氨基)-3- (4-羥基苯基)丙酸(S) -2- (4- (6- (5- ((2-氯-6-曱基苯基)氨甲?；?噻唑-2-基氨基)-2-曱基嘧啶-4-基)哌嗪-l-基) 乙酯；(86) 2- (二曱氨基)-3- (4-羥基苯基)丙酸(R) -2- (4- ( 6- ( 5- ((2國 氯-6-曱基苯基)氨曱?；?噻唑-2-基氨基)-2-曱基嘧啶-4-基)哌嗪-l-基) 乙酯；(87) 3-曱基-2-(曱氨基)丁酸(S) -2- (4- (6- (5- ((2-氯-6-曱基苯 基)氨曱?；?噻唑-2-基氨基)-2-曱基嘧啶-4-基)哌嗪-l-基)乙酯；(88) 3-曱基-2-(曱氨基)丁酸(R) -2- (4- (6- (5- ((2-氯-6-曱基苯 基)氨曱?；?噻唑-2-基氨基)-2-曱基嘧咬-4-基)哌嗪-l-基)乙酯；(89) 2- (二曱氨基)-3-甲基丁酸(S) -2- (4- (6- (5- ((2-氯-6-曱基 苯基)氨曱?；?噻唑-2-基氨基)-2-曱基嘧，定-4-基)哌嗪-l-基)乙酯；(90) 2- (二甲氨基)-3-甲基丁酸(R) -2- (4- (6- (5- ((2-氯-6-曱基 苯基)氨曱?；?噻唑-2-基氨基)-2-曱基嘧啶-4-基)旅。秦-l-基)乙酯；(91 ) 3曙(1氬-舊-3-基)-2-(甲氨基)丙酸(S )畫2- ( 4- ( 6- ( 5- (( 2-氯-6-甲基苯基)氨曱?；?噻唑-2-基氨基)-2-曱基嘧啶-4-基)哌嗪-l-基) 乙酯；(92 ) 3- ( 1氳-巧l哚-3-基)-2-(曱氨基)丙酸(R) -2- ( 4誦(6國(5國((2國 氯-6-甲基苯基)氨曱?；?噻唑-2-基氨基)-2-曱基嘧啶-4-基)哌嗪-l-基) 乙酯；(93 ) 2- ( 二曱氨基)畫3- ( 1氬-吲哚-3-基)丙酸(S ) -2- ( 4- ( 6- ( 5-((2-氯-6-曱基苯基)氨曱?；?噻唑-2-基氨基)-2-曱基嘧啶-4-基)哌嗪-l-基)乙酯；(94) 2- (二曱氨基)-3- (1氫-巧l哚-3-基)丙酸(R) -2- ( 4- ( 6- ( 5誦 ((2-氯-6-甲基苯基)氨甲酰基)噻唑-2-基氨基)-2-甲基嘧啶-4-基)哌嗪1.-l-基)乙酯；95) 2畫曱基-2-(曱氨基)丙酸2- (4國(6- (5畫((2-氯-6-曱基苯基)氨 曱?；?噻唑-2-基氨基)-2-曱基嘧啶-4-基)哌溱-l-基)乙酯；96) 2- (二曱氨基)-2-甲基丙酸2- (4- (6- (5- (( 2-氯-6-曱基苯基) 氨曱酰基)噻唑-2-基氨基)-2-甲基嘧啶-4-基)哌溱-l-基)乙酯；97) 1-(曱氨基)環(huán)丙酸2- (4- (6- (5- ((2-氯-6-曱基苯基)氨甲酰 基)瘞唑-2-基氨基)-2-曱基嘧啶-4-基)哌溱-l-基)乙酯；98) 1- (二曱氨基)環(huán)丙酸2- (4- (6- (5- ((2-氯-6-曱基苯基)氨曱 ?；?噻唑-2-基氨基)-2-曱基嘧啶-4-基)哌嗪-l-基)乙酯；99) 1-(曱氨基)環(huán)丁酸2- (4- (6- (5- ((2-氯-6-曱基苯基)氨曱酰 基)*唑-2-基氨基)-2-曱基嘧啶-4-基)哌喚-l-基)乙酯；100) 1- (二曱氨基)環(huán)丁酸2- (4- (6- (5- ((2-氯-6-曱基苯基)氨 曱?；?噻唑-2-基氨基)-2-甲基嘧啶-4-基)哌，秦-l-基)乙酯；101 ) 2-氨基乙酸(S ) -2- ( 4- ( 6- ( 5- (( 2-氯-6-曱基苯基)氨曱?；? 噻唑-2-基氨基)-2-曱基嘧啶-4-基)哌嗪-l-基)乙酯；102) 2-氨基乙酸(R) -2- (4- (6- (5曙((2-氯-6-曱基苯基)氨曱?；? p塞唑-2-基氨基)-2-曱基嘧啶-4-基)哌溱-l-基)乙酯；103) 2-氨基-4-曱基戊酸(S) -2- (4- (6- (5- (( 2-氯-6-曱基苯基)氨 甲?；?噻唑-2-基氨基)-2-曱基嘧啶-4-基)旅溱-l-基)乙酯；104) 2-氨基-4-甲基戊酸(R) -2- (4- (6國(5- (( 2-氯-6-甲基苯基)氨 曱酰基)噻唑-2-基氨基)-2-曱基嘧啶-4-基)哌。秦-l-基)乙酯；105) 2-氨基丙酸(S) -2- (4- (6- (5- (( 2-氯-6-甲基苯基)氨曱?；? 噻唑-2-基氨基)-2-曱基嘧啶-4-基)哌嗪-l-基)乙酯；106 ) 2-氨基丙酸(R) -2- ( 4- ( 6- ( 5- (( 2-氯-6-曱基苯基)氨曱?；? 瘞唑-2-基氨基)-2-甲基嘧啶-4-基)哌溱-l-基)乙酯；107) 2-氨基-5-胍基戊酸(S) -2- (4- (6- (5- (( 2-氯-6-甲基苯基)氨 甲?；?瘞唑-2-基氨基)-2-曱基嘧啶-4-基)哌溱-l-基)乙酯；108) 2-氨基-5胍基戊酸(R) -2- (4- (6- (5- (( 2-氯-6-甲基苯基)氨 曱酰基)噻唑-2-基氨基)-2-曱基嘧啶-4-基)哌，秦-l-基)乙酯；109) (S) -4- (2- (4- (6- (5- (( 2-氯-6-曱基苯基)氨曱?；?噻唑 -2-基氨基)-2-甲基嘧啶-4-基)哌嗪-l-基)乙氧基)-3-氨基-4-氧代丁酸；110) (R) -4- (2國(4- (6匿(5- ((2-氯-6-曱基苯基)氨曱?；?噻唑1.(-2-基氨基)-2-曱基嘧啶-4-基)哌溱-l-基)乙氧基)-3-氨基-4-氧代丁酸；111) 2， 4-二氨基-4-氧代丁酸(S) -2- (4國(6國(5- ((2國氯-6畫曱基苯 基)氨曱?；?噻唑-2-基氨基)-2-曱基嘧啶-4-基)哌嗪-l-基)乙酯；112) 2, 4-二氨基-4-氧代丁酸(R) -2- (4- (6- (5- ((2-氯-6-甲基苯 基)氨曱?；?噻唑-2-基氨基)-2-曱基嘧啶-4-基)哌"秦-l-基)乙酯；113) 2-氨基-3-巰基丙酸(S) -2- (4- (6- (5畫((2-氯-6-曱基苯基)氨 曱?；?噻唑-2-基氨基)-2-曱基嘧啶-4-基)派溱-l-基)乙酯；114) 2畫氨基-3-巰基丙酸(R) -2- (4- (6- (5- (( 2-氯-6-曱基苯基)氨 曱?；?噻唑-2-基氨基)-2-曱基嘧啶-4-基)派溱-l-基)乙酯；115) 2, 5-二氨基-5-氧代戊酸(S) -2- (4- (6國(5畫((2-氯-6-曱基苯 基)氨曱?；?噻唑-2-基氨基)-2-曱基嘧啶-4-基)哌溱-l-基)乙酯；116) 2， 5-二氨基-5-氧代戊酸(R) -2- (4- (6- (5- ((2-氯-6-甲基苯 基)氨曱?；?噻唑-2-基氨基)-2-曱基嘧咬-4-基)哌溱-l-基)乙酯；117) (S) -5- (2- (4- (6-(5- ((2-氯-6-曱基苯基)氨甲酰基)噻唑 -2-基氨基)-2-曱基嘧啶-4-基)哌溱-l-基)乙氧基)斗氨基-5-氧代戊酸；118) (R) -5- (2- (4- (6- (5- (( 2-氯-6-甲基苯基)氨甲?；?噻唑 -2-基氨基)-2-曱基嘧啶-4-基)哌嗪-l-基)乙氧基)-4-氨基-5-氧代戊酸；119) 2-氨基-3- ( 1氫-咪唑-2-基)丙酸(S)畫2誦(4- (6誦(5- ((2國氯國6國 曱基笨基)氨曱?；?噻唑-2-基氨基)-2-甲基嘧啶-4-基)哌溱-l-基)乙 酯；120) 2-氨基-3- ( 1氬-咪唑-2-基)丙酸(R) -2- ( 4- ( 6- ( 5畫((2-氯-6-曱基苯基)氨曱酰基)噻唑-2-基氨基)-2-曱基嘧啶-4-基)哌溱-l-基)乙 酯；121) 2-氨基-3-曱基戊酸(2S， 3R) -2- (4- (6- (5- ((2-氯-6畫曱基苯 基)氨曱?；?噻唑-2-基氨基)-2-曱基嘧啶-4-基)哌溱-l-基)乙酯；122) 2-氨基-3-甲基戊酸(2R, 3R) -2- ( 4國(6- ( 5國((2-氯-6-曱基苯 基)氨曱?；?噻唑-2-基氨基)-2-曱基嘧啶-4-基)哌溱-l-基)乙酯；123) 2,6-二氨基己酸(S)陽2- (4- (6- (5- (( 2-氯-6-曱基苯基)氨 曱?；?噻唑-2-基氨基)-2-曱基嘧啶-4-基)哌，秦-l-基)乙酯；124) 2,6-二氨基己酸(R)-2-(4- (6國(5- (( 2-氯-6-曱基苯基)氨 曱?；?噻唑-2-基氨基)-2-曱基嘧啶-4-基)哌"秦-l-基)乙酯；125) 2-氨基-4-(曱疏)丁酸(S ) -2- ( 4曙(6-( 5畫((2-氯-6畫甲基苯基)氨曱?；?噻唑-2-基氨基)-2-曱基嘧，定-4-基)哌溱-l-基)乙酯；126) 2-氨基-4-(曱硫)丁酸(R) -2- ( 4- ( 6- ( 5- (( 2-氯-6-曱基笨基) 氨曱?；?噻唑-2-基氨基)-2-曱基嘧啶-4-基)哌"秦-l-基)乙酯；127) 2-氨基-3-苯基丙酸(S ) -2- ( 4- ( 6- ( 5- (( 2-氯-6-甲基苯基)氨 曱?；?噻唑-2-基氨基)-2-曱基嘧啶-4-基)哌"秦-l-基)乙酯；128) 2-氨基-3-苯基丙酸(R)國2畫(4- (6- (5- (( 2-氯-6-曱基苯基)氨 甲?；?噻唑-2-基氨基)-2-曱基嘧啶-4-基)哌。秦-l-基)乙酯；129) 吡咯烷-2-酸(S) -2- (4- (6- (5畫((2-氯-6-曱基苯基)氨曱酰 基)噻唑-2-基氨基)-2-曱基嘧啶-4-基)哌溱-l-基)乙酯；130) 2-氨基-3-羥基丙酸(S) -2- (4- (6- (5- (( 2-氯-6-曱基苯基)氨 曱?；?噻唑-2-基氨基)-2-曱基嘧啶-4-基)哌溱-l-基)乙酯；131) 2-氨基-3-羥基丙酸(R) -2- (4- (6- (5畫((2-氯-6-曱基苯基)氨 曱?；?噻唑-2-基氨基)-2-曱基嘧咬-4-基)派溱-l-基)乙酯；132) 2-氨基-3-羥基丁酸(2S， 3S) -2- ( 4- ( 6- ( 5- ((2-氯-6-曱基苯 基)氨曱酰基)噻唑-2-基氨基)-2-曱基嘧啶-4-基)哌溱-l-基)乙酯；133) 2-氨基-3-羥基丁酸(2R, 3S) -2- ( 4- ( 6- ( 5- ((2-氯-6-甲基苯 基)氨甲?；?噻唑-2-基氨基)-2-曱基嘧啶-4-基)哌溱-l-基)乙酯；134) 2-氨基-3- (4-羥基苯基)丙酸(S) -2- (4- (6- (5- (( 2-氯誦6-曱基苯基)氨曱?；?噻唑-2-基氨基)-2-曱基嘧啶-4-基)哌嗪-l-基)乙 酯；135) 2畫氨基畫3- (4-羥基苯基)丙酸(R) -2- (4陽(6畫(5- ((2誦氯-6-曱基苯基)氨曱酰基)瘞唑-2-基氨基)-2-曱基嘧啶-4-基)哌嗪-l-基)乙 酯；136) 2-氨基-3- ( 1氳-丐l哚隱3誦基)丙酸(S ) -2- ( 4- ( 6- ( 5- (( 2-氯-6-曱基笨基)氨曱?；?噻唑-2-基氨基)-2-曱基嘧咬-4-基)哌嗪-l-基)乙 酯；137) 2國氨基-3- (1氯-吲哚-3-基)丙酸(R) -2- (4- ( 6- ( 5- (( 2-氯國6-曱基苯基)氨曱酰基)瘞唑-2-基氨基)-2-曱基嘧啶-4-基)哌嗪-l-基)乙 酯；138) 2-氨基-2-曱基丙酸2- (4- (6- (5- (( 2-氯-6-甲基苯基)氨曱酰 基)噻唑-2-基氨基)-2-甲基嘧啶-4-基)哌溱-l-基)乙酯；139) 1-氨基環(huán)丙酸2- (4- (6- (5- ((2-氯-6-曱基苯基)氨曱?；?噻唑-2-基氨基)-2-曱基嘧啶-4-基)哌。秦-l-基)乙酯；140) 1-氨基環(huán)丁酸2- (4- (6- (5- ((2-氯-6-甲基苯基)氨曱?；? 噻唑-2-基氨基)-2-曱基嘧啶-4-基)哌n秦-l-基)乙酯；141) 2-(曱氨基)丙酸(S) -2- (4- (6- (5- ((2-氯-6-甲基苯基)氨 曱?；?噻唑-2-基氨基)-2-甲基嘧啶-4-基)哌嗓-l-基)乙酯；142) 2-(甲氨基)丙酸(R) -2- (4- (6- (5- (( 2-氯-6-曱基苯基)氨 甲酰基)噻唑-2-基氨基)-2-曱基嘧啶-4-基)哌嗓-l-基)乙酯；143) 2- (二甲氨基)丙酸(S) -2- (4- (6- (5- (( 2-氯-6-曱基苯基) 氨曱酰基)噻唑-2-基氨基)-2-甲基嘧啶-4-基)哌溱-l-基)乙酯；144) 2- (二甲氨基)丙酸(R) -2- (4- (6- (5- (( 2-氯-6-曱基苯基) 氨曱?；?噻唑-2-基氨基)-2-曱基嘧啶-4-基)哌。秦-l-基)乙酯。
9.根據(jù)權(quán)利要求1至8中任一項所述的化合物或其藥學(xué)上可接受的 鹽，其特征在于，所述化合物選自1)吡咯烷-2-甲酸(S) -2- (4- (6- (5- ((2-氯-6-甲基苯基)氨曱酰 基)噻唑-2-基氨基)-2-甲基嘧啶-4-基)哌溱-l-基)乙酯；101) 2-氨基乙酸(S ) -2- ( 4畫(6國(5- (( 2-氯-6-曱基苯基)氨曱?；? 噻唑-2-基氨基)-2-曱基嘧啶-4-基)哌嗪-1 -基)乙酯；103) 2-氨基-4-甲基戊酸(S) -2- (4- (6國(5- (( 2-氯-6-曱基苯基)氨 曱?；?噻唑-2-基氨基)-2-曱基嘧啶-4-基)哌。秦-l-基)乙酯；105) 2-氨基丙酸(S) -2- (4- (6- (5- (( 2-氯-6-曱基苯基)氨甲?；? 噻唑-2-基氨基)-2-甲基嘧啶-4-基)哌。秦-l-基)乙酯；115) 2, 5-二氨基-5-氧代戊酸(S) -2- (4- (6- (5- ((2-氯-6-曱基苯 基)氨甲?；?噻唑-2-基氨基)-2-曱基嘧啶-4-基)哌嗪-l-基)乙酯；121) 2-氨基-3-甲基戊酸(2S, 3R) -2- ( 4- ( 6- ( 5- ((2-氯-6-曱基苯 基)氨甲?；?噻唑-2-基氨基)-2-甲基嘧啶-4-基)哌嗪-l-基)乙酯；123) 2， 6-二氨基己酸(S) -2畫(4- (6誦(5- (( 2-氯-6-甲基苯基)氨 甲酰基)噻唑-2-基氨基)-2-甲基嘧啶-4-基)哌溱-l-基)乙酯；125) 2-氨基-4-(曱硫基)丁酸(S ) -2- ( 4- ( 6- ( 5誦((2-氯國6-甲基苯 基)氨曱?；?噻唑-2-基氨基)-2-曱基嘧啶-4-基)哌嗪-l-基)乙酯；127) 2-氨基-3-苯基丙酸(S) -2- (4誦(6國(5- (( 2-氯-6-曱基苯基)氨 曱?；?瘞唑-2-基氨基)-2-曱基嘧啶-4-基)哌"秦-l-基)乙酯；129)吡咯烷-2-酸(S) -2- (4- (6- (5- (( 2-氯-6-曱基苯基)氨曱酰基)噻唑-2-基氨基)-2-曱基嘧啶-4-基)哌。秦-l-基)乙酯。
10. 根據(jù)權(quán)利要求1至9中任一項所述的化合物或其藥學(xué)上可接受的 鹽，其特征在于，所述化合物選自101 ) 2-氨基乙酸(S ) -2- ( 4- ( 6畫(5- (( 2-氯-6-曱基苯基)氨曱?；? 噻唑-2-基氨基)-2-曱基嘧啶-4-基)哌。秦-l-基)乙酯；103) 2-氨基-4-曱基戊酸(S) -2- (4- (6國(5- (( 2-氯-6-曱基苯基)氨 曱酰基)噻唑-2-基氨基)-2-曱基嘧啶-4-基)哌溱-l-基)乙酯；105) 2-氨基丙酸(S) -2- (4- (6- (5- (( 2-氯-6-曱基苯基)氨曱?；? 噻唑-2-基氨基)-2-甲基嘧啶-4-基)哌嗪-l-基)乙酯；115) 2, 5-二氨基-5-氧代戊酸(S) -2- (4- (6- (5- ((2-氯-6-曱基苯 基)氨曱?；?噻唑-2-基氨基)-2-曱基嗜咬-4-基)哌溱-l-基)乙酯；121) 2-氨基-3-曱基戊酸(2S， 3R) -2- ( 4- ( 6畫(5- ((2-氯-6-曱基苯 基)氨曱酰基)噻唑-2-基氨基)-2-曱基嘧咬-4-基)哌嗪-l-基)乙酯；123) 2, 6-二氨基己酸(S) -2- (4- (6- (5- (( 2-氯-6-曱基苯基)氨 曱酰基)噻唑-2-基氨基)-2-曱基嘧啶-4-基)哌。秦-l-基)乙酯；125 ) 2-氨基-4-(曱硫基)丁酸(S ) -2- ( 4- ( 6- ( 5- (( 2-氯-6-曱基苯 基)氨曱酰基)噻唑-2-基氨基)-2-曱基嘧啶-4-基)哌。桊-l-基)乙酯；129)吡咯烷-2-酸(S) -2- (4- (6國(5- (( 2-氯-6-曱基苯基)氨曱酰 基)噻唑-2-基氨基)-2-曱基嗜啶-4-基)哌溱-l-基)乙酯。
11. 權(quán)利要求1至10中任一項所述的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、 其溶劑化物、其多晶型體、其對映體或其外消旋混合物在制備抗胂瘤藥物 中的用途。
12. 根據(jù)權(quán)利要求11所述的用途，其特征在于，所述癌癥選自白血病、 急性粒細胞性白血病、慢性粒細胞性白血病、慢性淋巴性白血病、急性淋 巴性白血病、脊髓發(fā)育不良、多發(fā)性骨髓瘤、何杰金氏病或非何杰金氏淋 巴瘤、小細胞或非小細胞性肺癌、胃癌、腸癌或結(jié)腸直腸癌、前列腺癌、 卵巢癌、乳腺癌、腦癌、泌尿道癌、腎癌、膀胱癌、惡性黑素瘤、肝癌、 子宮癌或胰腺癌。
13. 根據(jù)權(quán)利要求11或12所述的用途，其特征在于，所述式(I)所 示化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、其溶劑化物、其多晶型體、其對映體或 其外消旋混合物與一種或多種選自細胞毒性或細胞生長抑制化合物、抗代 謝物、激素拮抗劑、生物堿、消炎劑、抗增生劑、化學(xué)治療劑、免疫抑制劑、抗癌劑、細胞毒性劑、抗生素、烷化劑、調(diào)節(jié)生物反應(yīng)的試劑和細胞 因子中的藥劑用于制備同時、分別或順序?qū)δ[瘤患者進行給藥的藥物。
14. 一種抗腫瘤藥物組合物，其中包含才艮據(jù)權(quán)利要求1至10中任一項 所述的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、其溶劑化物、其多晶型體、其對映 體或其外消旋混合物，以及藥學(xué)上可接受的載體或賦形劑。
15. 權(quán)利要求1至10中任一項所述的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、 其溶劑化物、其多晶型體、其對映體或其外消旋混合物的制備方法，其中 包括將式(II)所示化合物與式(III)所示化合物進行反應(yīng)，<formula>formula see original document page 16</formula>其中R,、 R2,113與R4如權(quán)利要求1至10中任一項所定義。
全文摘要
本發(fā)明涉及抗腫瘤化合物及其藥物組合物和用途，具體涉及一種用于抗腫瘤的由下述通式(I)所示的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、其溶劑化物、其多晶型體、其對映體或其外消旋混合物；以及其藥物組合物，其在制備抗腫瘤藥物中的用途和其制備方法。這些化合物可以作為Dasatinib的前藥，經(jīng)酶解產(chǎn)生Dasatinib。這些化合物能夠與腸蛋白轉(zhuǎn)運體(如PEPT1或PEPT2)相互作用，使得它們在腸道內(nèi)比Dasatinib更容易被吸收而產(chǎn)生較高的Dasatinib生物利用度。
文檔編號C07D417/00GK101314600SQ20081011185
公開日2008年12月3日 申請日期2008年5月16日 優(yōu)先權(quán)日2008年5月16日
發(fā)明者王建民 申請人:王建民