專利名稱：2,4,5－三氟苯乙酸的制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及2，4，5-三氟苯乙酸的制備方法技術(shù)領(lǐng)域。
背景技術(shù)：
2，4，5-三氟苯乙酸是一種合成用于治療糖尿病的新藥的重要中間體。美國(guó)專利6,395,921中報(bào)道了用丙二酸二酯在堿作用下和溴苯反應(yīng)后經(jīng)脫羧，水解后得到苯乙酸，但是這個(gè)方法不適合工業(yè)化生產(chǎn)。美國(guó)專利6,870,067中報(bào)道了用2，4，5-三氟溴苯制成格氏試劑和溴乙烯反應(yīng)，再用氧化劑氧化得到2，4，5-三氟苯乙酸。這個(gè)方法中用到的原料大部分比較貴，特別是氧化劑高碘酸鈉，催化劑三氯化釕等。而且由于原料的化學(xué)結(jié)構(gòu)，2，4，5-三氟溴苯制成的格氏試劑不穩(wěn)定，產(chǎn)品中雜質(zhì)難以控制，最終影響產(chǎn)品質(zhì)量。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的是克服現(xiàn)有技術(shù)的缺陷，提供一種工藝流程簡(jiǎn)單、反應(yīng)條件溫和、后處埋簡(jiǎn)便且產(chǎn)物純度高、成本低的2，4，5-三氟苯乙酸的制備方法。
本發(fā)明中2，4，5-三氟苯乙酸的制備是通過(guò)如下合成路線實(shí)現(xiàn)的 具體步驟為(1)在1，2，4-三氟苯和多聚甲醛中加入氯化劑進(jìn)行氯甲基化反應(yīng)，得到2，4，5-三氟芐氯；(2)在氰化試劑的有機(jī)溶劑中加入2，4，5-三氟芐氯進(jìn)行氰化反應(yīng)，得到2，4，5-三氟芐氰；(3)將2，4，5-三氟芐氰在酸性或堿性水溶液中加熱水解，反應(yīng)結(jié)束，經(jīng)后處理得到產(chǎn)品。
本發(fā)明步驟(1)中所述的氯化劑為氯磺酸、氯化鋅與鹽酸、硫酸、磷酸或醋酸的混合物、三氯化磷與鹽酸、硫酸、磷酸或醋酸的混合物等，優(yōu)選為氯磺酸。1，2，4-三氟苯與氯化劑的摩爾比優(yōu)選為1∶(0.5～1.5)，最佳的為1∶(0.6～0.8)。對(duì)反應(yīng)溫度沒(méi)有嚴(yán)格限制，常溫下反應(yīng)即可。在-20～100℃都是可行的，優(yōu)選為15～30℃。
本發(fā)明步驟(2)中所述的有機(jī)溶劑為乙醇、乙腈、石油醚、甲苯、苯、乙酸乙酯、DMF或N-甲基吡咯烷酮等，優(yōu)選為乙腈。為了加快反應(yīng)速度，可加入適量的水和相轉(zhuǎn)移催化劑，水的加入量最好為有機(jī)溶劑體積的1/(1～9)，相轉(zhuǎn)移催化劑優(yōu)選為四甲基氯化銨或四丁基溴化銨。氰化反應(yīng)中所用的氰化劑可為氰化鈉，氰化鉀或氰化亞銅等，優(yōu)選為氰化鈉；反應(yīng)溫度可控制在20～100℃，優(yōu)選為50～90℃。
本發(fā)明步驟(3)可在酸性或堿性的條件下水解，酸性條件是指在鹽酸、醋酸或硫酸等條件下反應(yīng)，其水溶液濃度可為5～70％，優(yōu)選為30～50％；反應(yīng)溫度為50～150℃，優(yōu)選為90～110℃；堿性條件是指在氫氧化鈉或氫氧化鉀水溶液條件下反應(yīng)，其水溶液濃度為2～50％，優(yōu)選為10～20％；反應(yīng)溫度為30～110℃，優(yōu)選為80～100℃。
本發(fā)明2，4，5-三氟苯乙酸的制備方法，以1，2，4-三氟苯和多聚甲醛及氯化劑反應(yīng)，得到的粗品再通過(guò)蒸餾，得到2，4，5-三氟芐氯，再在溶劑和相轉(zhuǎn)移催化劑中，進(jìn)行氰化反應(yīng)，得到粗品通過(guò)蒸餾精制，得到2，4，5-三氟芐氰，在酸性或堿性的條件下水解，得到2，4，5-三氟苯乙酸的粗品，通過(guò)重結(jié)晶，得到的2，4，5-三氟苯乙酸含量≥99.9％。
本發(fā)明的有益效果本發(fā)明2，4，5-三氟苯乙酸的制備方法，原料成本低，條件溫和，后處理簡(jiǎn)單，易實(shí)現(xiàn)工業(yè)化，且產(chǎn)品純度高，質(zhì)量穩(wěn)定，完全符合作為藥物中間體的使用要求，宜于大規(guī)模工業(yè)生產(chǎn)。
具體實(shí)施例方式
以下典型反應(yīng)用來(lái)舉例說(shuō)明本發(fā)明，在本領(lǐng)域內(nèi)技術(shù)人員對(duì)發(fā)明所做的簡(jiǎn)單替換或改進(jìn)等均屬于本發(fā)明所保護(hù)的技術(shù)方案之內(nèi)。
實(shí)施例12，4，5-三氟芐氯的制備在250ml的四口反應(yīng)瓶中加入1，2，4-三氟苯84克(0.64mol)，多聚甲醛24克(0.8mol)，在室溫下滴加氯磺酸52克(0.45mol)，滴加完后保溫1～2小時(shí)，到入冰水中水解，分出有機(jī)層，水洗至中性，干燥后進(jìn)行減壓蒸餾，得到2，4，5-三氟芐氯75克，含量99.3％，收率65％。
實(shí)施例22，4，5-三氟芐氯的制備按實(shí)施例1，以100ml醋酸和77克三氯化磷代替氯磺酸，得到2，4，5-三氟芐氯60克，含量97％，收率52％。
實(shí)施例32，4，5-三氟芐氯的制備按實(shí)施例1，以100ml鹽酸和50gZnCl2代替氯磺酸，反應(yīng)溫度50℃，得到2，4，5-三氟芐氯65克，含量96.8％，收率56％。
實(shí)施例42，4，5-三氟芐氰的制備在500ml四口反應(yīng)瓶中加入氰化鈉25.5克(0.52mol)，水25.5ml，升溫至氰化鈉基本全溶，加入2.2克四甲基氯化銨和100ml乙醇，在80℃左右滴加2，4，5-三氟芐氯，滴完后保溫1～2小時(shí)，反應(yīng)后經(jīng)抽濾，濾液脫溶后分出有機(jī)層，再進(jìn)行減壓精餾，得到2，4，5-三氟芐氰47克，含量99.8％，收率66％。
實(shí)施例52，4，5-三氟芐氰的制備按實(shí)施例4，反應(yīng)中不加相轉(zhuǎn)移催化劑，得到2，4，5-三氟芐氰35克，含量99％，收率49％。
實(shí)施例62，4，5-三氟芐氰的制備按實(shí)施例4，以47克氰化亞銅代替氰化鈉，以100mlN-甲基吡咯烷酮代替乙醇和水，得到2，4，5-三氟芐氰40克，含量98.5％，收率56％。
實(shí)施例72，4，5-三氟苯乙酸的制備在200ml四口反應(yīng)瓶中加入2，4，5-三氟芐氰47克(0.275mol)，120ml鹽酸和34ml醋酸，回流反應(yīng)3小時(shí)，到入冰水中水解，抽濾得濾餅，烘干后得2，4，5-三氟苯乙酸52克，含量99％，收率99.5％。
實(shí)施例82，4，5-三氟苯乙酸的制備按實(shí)施例7，以10％氫氧化鈉溶液250ml代替鹽酸和醋酸，90℃反應(yīng)3小時(shí)后酸化得到2，4，5-三氟苯乙酸48克，含量98.7％，收率91％。
權(quán)利要求
1.2，4，5-三氟苯乙酸的制備方法，其特征在于，是通過(guò)如下合成路線實(shí)現(xiàn)的 具體步驟為(1)在1，2，4-三氟苯和多聚甲醛中加入氯化劑進(jìn)行氯甲基化反應(yīng)得到2，4，5-三氟芐氯；(2)在氰化試劑的機(jī)溶劑中加入2，4，5-三氟芐氯進(jìn)行氰化反應(yīng)，得到2，4，5-三氟芐氰；(3)將2，4，5-三氟芐氰在酸性或堿性水溶液中加熱水解，反應(yīng)結(jié)束，經(jīng)后處理得到產(chǎn)品。
2.如權(quán)利要求1所述的2，4，5-三氟苯乙酸的制備方法，其特征在于，步驟(1)中所述的氯化劑為氯磺酸，氯化鋅與鹽酸、硫酸、磷酸或醋酸的混合物，三氯化磷與鹽酸、硫酸、磷酸或醋酸的混合物。
3.如權(quán)利要求2所述的2，4，5-三氟苯乙酸的制備方法，其特征在于步驟(1)中所述的氯化劑為氯磺酸。
4.如權(quán)利要求1所述的2，4，5-三氟苯乙酸的制備方法，其特征在于步驟(1)的反應(yīng)溫度為-20～100℃。
5.如權(quán)利要求4所述的2，4，5-三氟苯乙酸的制備方法，其特征在于步驟(1)的反應(yīng)溫度為15～30℃。
6.如權(quán)利要求1所述的2，4，5-三氟苯乙酸的制備方法，其特征在于步驟(1)中所述的1，2，4-三氟苯與氯化劑的摩爾比為1∶(0.5～1.5)。
7.如權(quán)利要求6所述的2，4，5-三氟苯乙酸的制備方法，其特征在于步驟(1)中所述的1，2，4-三氟苯與氯化劑的摩爾比為1∶(0.6～0.8)。
8.如權(quán)利要求1所述的2，4，5-三氟苯乙酸的制備方法，其特征在于步驟(2)所用的氰化劑為氰化鈉、氰化鉀或氰化亞銅。
9.如權(quán)利要求1所述的2，4，5-三氟苯乙酸的制備方法，其特征在于步驟(2)的氰化反應(yīng)還加入相轉(zhuǎn)移催化劑。
10.如權(quán)利要求9所述的2，4，5-三氟苯乙酸的制備方法，其特征在于步驟(2)所用的相轉(zhuǎn)移催化劑為四甲基氯化銨或四丁基溴化銨。
11.如權(quán)利要求1所述的2，4，5-三氟苯乙酸的制備方法，其特征在于步驟(2)中所述的有機(jī)溶劑為乙醇、乙腈、石油醚、甲苯、苯、乙酸乙酯、DMF或N-甲基吡咯烷酮。
12.如權(quán)利要求11所述的2，4，5-三氟苯乙酸的制備方法，其特征在于步驟(2)中所述的有機(jī)溶劑為乙腈。
13.如權(quán)利要求1所述的2，4，5-三氟苯乙酸的制備方法，其特征在于步驟(2)的反應(yīng)溫度在20～100℃。
14.如權(quán)利要求15所述的2，4，5-三氟苯乙酸的制備方法，其特征在于步驟(2)的反應(yīng)溫度為50～90℃。
全文摘要
本發(fā)明涉及醫(yī)藥中間體的制備方法領(lǐng)域，特別涉及制備2，4，5－三氟苯乙酸的制備方法領(lǐng)域。本發(fā)明以1，2，4－三氟苯和多聚甲醛及氯化劑反應(yīng)得到2，4，5－三氟芐氯，再在溶劑中進(jìn)行氰化反應(yīng)得到2，4，5－三氟芐氰，在酸性或堿性的條件下回流水解，得到2，4，5－三氟苯乙酸的粗品，通過(guò)重結(jié)晶，得到的2，4，5－三氟苯乙酸含量≥99.9％。本發(fā)明2，4，5－三氟苯乙酸的制備方法，合成路線短，條件溫和，易實(shí)現(xiàn)工業(yè)化，并且產(chǎn)品純度高，質(zhì)量穩(wěn)定，完全符合作為藥物中間體的使用要求。
文檔編號(hào)C07C57/32GK1749232SQ20051003016
公開(kāi)日2006年3月22日 申請(qǐng)日期2005年9月29日 優(yōu)先權(quán)日2005年9月29日
發(fā)明者李燕, 彭光榮, 袁云龍, 楊建華 申請(qǐng)人:上海康鵬化學(xué)有限公司