一種頭孢地嗪鈉藥物及制備方法
【專利摘要】一種頭孢地嗪鈉藥物及制備方法，本發(fā)明提供一種制備頭孢地嗪的方法，該方法包括以下步驟：a.首先將異辛酸鈉溶解于乙醇溶液中，加入少量鹽酸，直至溶液pH6.0-6.5，得到異辛酸鈉的乙醇溶液；b.常溫下，依次將乙醇、頭孢地嗪酸、二苯甲酮腙、偏重亞硫酸鈉、三乙胺混合，攪拌，直到頭孢地嗪酸溶解，得到頭孢地嗪酸溶液；c.對步驟b得到的頭孢地嗪酸溶液脫色，再將脫色后的頭孢地嗪酸溶液與步驟a得到的異辛酸鈉的乙醇溶液混合，攪拌，加入少量鹽酸，直至溶液pH為6.5-7.0，得到頭孢地嗪鈉晶體的乙醇溶液；d.將步驟c得到的頭孢地嗪鈉晶體的乙醇溶液進(jìn)行抽濾，用無水乙醇和丙酮洗濾餅，抽濾，得到頭孢地嗪鈉濕料；e.將步驟d得到的頭孢地嗪鈉濕料干燥，直到其中水分的重量含量在3.5％以內(nèi)。
【專利說明】一種頭孢地嗪鈉藥物及制備方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001]本發(fā)明涉及頭孢地嗪鈉藥物及其制備方法。
【背景技術(shù)】
[0002]頭孢地嗪鈉又名頭孢地嗪，是德國赫司特公司發(fā)明的，世界上第一個(gè)具有免疫增強(qiáng)功能的第三代頭孢菌素；英文商品名=Modivid，中文商品名:莫敵威，英文化學(xué)名:Cefodizime。頭孢地嗪對免疫應(yīng)答有增強(qiáng)反應(yīng),在動物模型及人體內(nèi)外研究中顯示該藥可激活巨噬細(xì)胞，提高其吞噬活性及殺菌率。在體內(nèi)，頭孢地嗪可延長感染動物的存活率，包括耐藥菌感染或?qū)嶒?yàn)性免疫受損動物的存活率。在大多數(shù)病人中也可觀察到本藥對免疫系統(tǒng)的增強(qiáng)效應(yīng)。
[0003]頭孢地嗪鈉是第三代非腸胃使用頭孢菌素。頭孢地嗪鈉與敏感菌中參與細(xì)胞壁合成的蛋白具有高度親和力。頭孢地嗪鈉具有廣泛的抗菌譜，包括大部分與臨床有關(guān)的革藍(lán)氏陽性菌、革藍(lán)氏陰性菌、需氧菌及厭氧菌。頭孢地嗪鈉對大多數(shù)內(nèi)酰胺酶不敏感，頭孢地嗪鈉在體外對以下病菌有效:金黃色葡萄菌(耐新青酶菌株例外)、肺炎鏈球菌、鏈球菌屬、奈瑟氏淋球菌(包括產(chǎn)生青霉素酶的菌株)、奈瑟氏腦膜炎雙球菌、卡它氏Branhamlla菌、大腸桿菌、志賀氏菌屬、沙門氏菌屬、檸檬酸細(xì)菌屬、克雷白氏菌、普通變形桿菌、奇異變形桿菌、普羅維登斯菌、莫爾加民氏摩根氏桿菌、流感嗜血桿菌及棒狀桿菌。對頭孢地嗪鈉有不同敏感性的致病菌為凝桿菌屬、腸桿菌屬、表皮葡萄糖、靈桿菌。對頭孢地嗪鈉不敏感的細(xì)菌為假單胞菌屬、不動桿菌屬、糞腸球菌、產(chǎn)單核細(xì)胞李司特氏菌、支原體及衣原體。因此頭孢地嗪鈉對于支氣管炎、咽喉炎、扁桃體炎、腎盂腎炎、尿路感染、淋菌性尿道炎、膽囊炎、膽管炎、婦科感染、敗血癥及中耳炎等都有好的治療效果。
[0004]頭孢地嗪鈉的血清蛋白結(jié)合率為88%，腎功能正常時(shí)的血清半衰期為2.5小時(shí)。頭孢地嗪鈉進(jìn)入機(jī)體后很快分布到體液及組織中，在局部濃度增高，并超過抑制大多數(shù)致病菌所需的有效濃度。頭孢地嗪鈉大部分以非代謝形式經(jīng)腎排出。
[0005]目前，有文獻(xiàn)報(bào)道了頭孢地嗪鈉的制備方法。其中，CN101723958報(bào)道了一種溶媒法制備頭孢地嗪鈉的方法，該方法的工藝為:將異辛酸鈉溶解于乙醇溶液中，得到異辛酸鈉的乙醇溶液；在0-30°C中，加入乙醇、頭孢地嗪酸、三乙胺混合攪拌溶清，脫色，得頭孢地嗪酸溶液；將上述的異性酸鈉乙醇溶液與頭孢地嗪酸溶液混合，析出頭孢地嗪鈉固體。用無水乙醇和丙酮洗濾餅，抽濾，得到頭孢地嗪鈉濕料；過濾干燥。該方法相比于其他的現(xiàn)有技術(shù)方案，具有操作簡單、收率高、產(chǎn)品純度高的優(yōu)點(diǎn)。然而，在長期的生產(chǎn)實(shí)踐中，發(fā)明人發(fā)現(xiàn)，CN101723958所制備出來的頭孢地嗪鈉，存在:顆粒比較小、成粉末狀；靜電大、流動性不好、做試劑時(shí)分裝困難；且乙醇?xì)埩舸蟮热秉c(diǎn)。該工藝仍需進(jìn)一步改進(jìn)。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0006] 本發(fā)明是在中國專利CN101723958基礎(chǔ)上，進(jìn)行的工藝研究與改進(jìn)，目的在于克服CN101723958目前存在的問題，提供了一種更優(yōu)的頭孢地嗪鈉的制備方法。[0007]具體地，該方法包括以下步驟:
[0008]a.首先將異辛酸鈉溶解于乙醇溶液中，加入少量鹽酸，直至溶液pH6.0-6.5，得到異辛酸鈉的乙醇溶液；
[0009]b.常溫下，依次將乙醇、頭孢地嗪酸、二苯甲酮腙、偏重亞硫酸鈉、三乙胺混合，攪拌，直到頭孢地嗪酸溶解，得到頭孢地嗪酸溶液；
[0010]C.對步驟b得到的頭孢地嗪酸溶液脫色，再將脫色后的頭孢地嗪酸溶液與步驟a得到的異辛酸鈉的乙醇溶液混合，攪拌，加入少量鹽酸，直至溶液PH為6.5-7.0,得到頭孢地嗪鈉晶體的乙醇溶液；
[0011]d.將步驟c得到的頭孢地嗪鈉晶體的乙醇溶液進(jìn)行抽濾，用無水乙醇和丙酮洗濾餅，抽濾，得到頭孢地嗪鈉濕料；
[0012]e.將步驟d得到的頭孢地嗪鈉濕料干燥，直到其中水分的重量含量在3.5%以內(nèi)。
[0013]優(yōu)選地，用針劑活性炭在0_30°C對步驟b得到的頭孢地嗪酸溶液脫色。 [0014]優(yōu)選地，步驟a在步驟b之前或之后。
[0015]優(yōu)選地，在所述的步驟a中，將異辛酸鈉溶解在異辛酸鈉質(zhì)量3-10倍的無水乙醇或95%的乙醇中。
[0016]優(yōu)選地，在所述的步驟a、步驟c中，所加入鹽酸為濃度小于10%的鹽酸。
[0017]優(yōu)選地，步驟b的頭孢地嗪酸和三乙胺的質(zhì)量比為3-4: I;優(yōu)選為3: I。
[0018]優(yōu)選地，步驟b的二苯甲酮腙和偏重亞硫酸鈉的質(zhì)量比為1: 3。
[0019]優(yōu)選地，步驟b的頭孢地嗪酸和偏重亞硫酸鈉的質(zhì)量比為8-10: 1，優(yōu)選為10: I。
[0020]優(yōu)選地，在所述的步驟c中，15_25°C下，脫色后的頭孢地嗪酸溶液與步驟a得到的異辛酸鈉的乙醇溶液混合，攪拌，得到頭孢地嗪鈉晶體的乙醇溶液。
[0021]優(yōu)選地，在所述的步驟d中用無水乙醇洗滌濾餅15_20min，抽濾，再用丙酮洗滌濾餅15-20min,抽濾,得到濕料。
[0022]優(yōu)選地，在所述的步驟e中將步驟d得到的濕料首先在真空干燥器中抽真空干燥I小時(shí)，接著通熱水在50-53°C干燥6-8小時(shí)，得到水分的重量含量在3.5%以內(nèi)的頭孢地嗪鈉。
[0023]按照本發(fā)明的制備方法，所得的產(chǎn)品具有以下優(yōu)點(diǎn):頭孢地嗪鈉顆粒大小均勻、流動性好，分裝容易；溶媒殘留低，CN101723958所制備的頭孢地嗪的乙醇?xì)埩粼?.0%左右，而本發(fā)明的方法制備，乙醇在0.3%以下，溶媒殘留降低90.0 %。
具體實(shí)施例
[0024]實(shí)施例1:
[0025]將11.2g異辛酸鈉緩慢加入到其質(zhì)量3倍的95%的乙醇溶液(60ml)中，加入5%鹽酸，調(diào)節(jié)PH在6.0-6.5之間，攪拌至異辛酸鈉溶解，配制異辛酸鈉溶液；將15g頭孢地嗪酸和95%的乙醇混合，再將溫度降到5°C，向頭孢地嗪酸和乙醇的混合溶液中加入5g三乙胺，0.05g 二苯甲酮腙、0.15g偏重亞硫酸鈉，直到頭孢地嗪酸全部溶解，保持5°C溫度，向該溶液中添加活性炭脫色，配制頭孢地嗪酸溶液；將異辛酸鈉溶液加入到脫色后的頭孢地嗪酸溶液中，加入5%鹽酸，調(diào)節(jié)pH在6.5-7.0之間，攪拌，得到頭孢地嗪鈉晶體的乙醇溶液；進(jìn)行抽濾，得到頭孢地嗪鈉的濾餅，用無水乙醇洗滌濾餅15分鐘，抽干濾液，再用丙酮洗滌濾餅，抽干濾液，出濕料。把濕料投入雙錐干燥器，靜態(tài)抽I小時(shí)，通熱水干燥，在50°C干燥8小時(shí)，得產(chǎn)品，收率91 %，產(chǎn)品純度99.5%，分析得產(chǎn)品水分含量為3.0%。
[0026]實(shí)施例2:
[0027]將11.2g異辛酸鈉緩慢加入到其質(zhì)量4倍的95%的乙醇溶液(80ml)中，加入5%鹽酸，調(diào)節(jié)PH在6.0-6.5之間，攪拌至異辛酸鈉溶解，配制異辛酸鈉溶液；將15g頭孢地嗪酸和95%的乙醇混合，再將溫度降到5°C，向頭孢地嗪酸和乙醇的混合溶液中加入5g三乙胺，0.05g 二苯甲酮腙、0.15g偏重亞硫酸鈉，直到頭孢地嗪酸全部溶解，保持5°C溫度，向該溶液中添加活性炭脫色，配制頭孢地嗪酸溶液；將異辛酸鈉溶液加入到脫色后的頭孢地嗪酸溶液中，加入5%鹽酸，調(diào)節(jié)pH在6.5-7.0之間，攪拌，得到頭孢地嗪鈉晶體的乙醇溶液；進(jìn)行抽濾，得到頭孢地嗪鈉的濾餅，用無水乙醇洗滌濾餅15分鐘，抽干濾液，再用丙酮洗滌濾餅，抽干濾液，出濕料。把濕料投入雙錐干燥器，靜態(tài)抽I小時(shí)，通熱水干燥，在50°C干燥8小時(shí)，得產(chǎn)品，收率90 %，產(chǎn)品純度99.4%，分析得產(chǎn)品水分含量為3.0%。
[0028]實(shí)施例3:
[0029]將11.2g異辛酸鈉緩慢加入到其質(zhì)量5倍的95%的乙醇溶液(10ml)中，加入5%鹽酸，調(diào)節(jié)PH在6.0-6.5之間，攪拌至異辛酸鈉溶解，配制異辛酸鈉溶液；將15g頭孢地嗪酸和95%的乙醇混合，再將溫度降到5°C，向頭孢地嗪酸和乙醇的混合溶液中加入5g三乙胺，0.05g 二苯甲酮腙、0.15g偏重亞硫酸鈉，直到頭孢地嗪酸全部溶解，保持5°C溫度，向該溶液中添加活性炭脫色，配制頭孢地嗪酸溶液；將異辛酸鈉溶液加入到脫色后的頭孢地嗪酸溶液中，加入5%鹽酸，調(diào)節(jié)pH在6.5-7.0之間，攪拌，得到頭孢地嗪鈉晶體的乙醇溶液；進(jìn)行抽濾，得到頭孢地 嗪鈉的濾餅，用無水乙醇洗滌濾餅15分鐘，抽干濾液，再用丙酮洗滌濾餅，抽干濾液，出濕料。把濕料投入雙錐干燥器，靜態(tài)抽I小時(shí)，通熱水干燥，在50°C干燥8小時(shí)，得產(chǎn)品，收率91 %，產(chǎn)品純度99.1%，分析得產(chǎn)品水分含量為3.0%。
[0030]實(shí)施例4:
[0031]將11.2g異辛酸鈉緩慢加入到其質(zhì)量6倍的95%的乙醇溶液(120ml)中，加入5%鹽酸，調(diào)節(jié)PH在6.0-6.5之間，攪拌至異辛酸鈉溶解，配制異辛酸鈉溶液；將15g頭孢地嗪酸和95%的乙醇混合，再將溫度降到5°C，向頭孢地嗪酸和乙醇的混合溶液中加入5g三乙胺，0.05g 二苯甲酮腙、0.15g偏重亞硫酸鈉，直到頭孢地嗪酸全部溶解，保持5°C溫度，向該溶液中添加活性炭脫色，配制頭孢地嗪酸溶液；將異辛酸鈉溶液加入到脫色后的頭孢地嗪酸溶液中，加入5%鹽酸，調(diào)節(jié)pH在6.5-7.0之間，攪拌，得到頭孢地嗪鈉晶體的乙醇溶液；進(jìn)行抽濾，得到頭孢地嗪鈉的濾餅，用無水乙醇洗滌濾餅15分鐘，抽干濾液，再用丙酮洗滌濾餅，抽干濾液，出濕料。把濕料投入雙錐干燥器，靜態(tài)抽I小時(shí)，通熱水干燥，在50°C干燥8小時(shí)，得產(chǎn)品，收率90 %，產(chǎn)品純度99.2%，分析得產(chǎn)品水分含量為3.0%。
[0032]實(shí)施例5:
[0033]將11.2g異辛酸鈉緩慢加入到其質(zhì)量3倍的95%的乙醇溶液(60ml)中，加入5%鹽酸，調(diào)節(jié)PH在6.0-6.5之間，攪拌至異辛酸鈉溶解，配制異辛酸鈉溶液；將15g頭孢地嗪酸和95%的乙醇混合，再將溫度降到5°C，向頭孢地嗪酸和乙醇的混合溶液中加入3.75g三乙胺，0.05g 二苯甲酮腙、0.15g偏重亞硫酸鈉，直到頭孢地嗪酸全部溶解，保持5°C溫度，向該溶液中添加活性炭脫色，配制頭孢地嗪酸溶液；將異辛酸鈉溶液加入到脫色后的頭孢地嗪酸溶液中，加入5 %鹽酸，調(diào)節(jié)pH在6.5-7.0之間，攪拌，得到頭孢地嗪鈉晶體的乙醇溶液；進(jìn)行抽濾，得到頭孢地嗪鈉的濾餅，用無水乙醇洗滌濾餅15分鐘，抽干濾液，再用丙酮洗滌濾餅，抽干濾液，出濕料。把濕料投入雙錐干燥器，靜態(tài)抽I小時(shí)，通熱水干燥，在50°C干燥8小時(shí)，得產(chǎn)品，收率90 %，產(chǎn)品純度99.1 %，分析得產(chǎn)品水分含量為3.0 %。
[0034]實(shí)施例6:溶媒乙醇?xì)埩袅繖z測
[0035]取按照實(shí)施例1、2制備的頭孢地嗪與按照CN101723958實(shí)施例1制備得到的頭孢地嗪，分別進(jìn)行GC法分別測定其溶媒乙醇?xì)埩袅?，?shí)驗(yàn)過程及結(jié)果如下:
[0036]實(shí)驗(yàn)方法:
[0037]1、儀器與試藥:美國惠普公司HP5890型氣相色譜儀，乙醇為色譜級，甲醇為分析純試劑。產(chǎn)品A (按照實(shí)施例1制備)、產(chǎn)品B (按照實(shí)施例2制備)、產(chǎn)品C (按照CNlO 1723958實(shí)施例1方法制備)
[0038]2、色譜條件:色譜柱:HP-5[5 % (w) 二苯基-95 % (w) 二甲基聚硅氧烷]30mX0.32mmX0.25um ;柱溫:40°C ;檢測室溫度:200°C ;進(jìn)樣溫度200°C ;載氣為N2 ;流速:lmL/min ;柱頭壓68.94kPa ；FID檢測器；進(jìn)樣量luL。
[0039]3、溶液配制:(1)對照品溶液:精密稱取乙醇250.8mg于1mL量瓶中，加甲醇稀釋至刻度，制成每ImL含乙醇2.508mg的對照貯備溶液。依次取0.1,0.2,0.3,0.4,0.5mL對照貯備溶液分別置10mL量瓶中，加甲醇稀釋至刻度，制成每ImL含乙醇2.51、5.02、7.52、10.0、12.5ug的系列濃度的對照品溶液。(2)供試品溶液搖:分別取產(chǎn)品A、B、C，精密稱重，塞三角瓶中，加甲醇10mL,密塞，稱重。于搖床振搖24h，稱重，補(bǔ)足甲醇。得供試品溶液。
[0040]實(shí)驗(yàn)結(jié)果與分析:
[0041]
【權(quán)利要求】
1.一種制備頭孢地嗪的方法，該方法包括以下步驟: a.首先將異辛酸鈉溶解于乙醇溶液中，加入少量鹽酸，直至溶液pH6.0-6.5，得到異辛酸鈉的乙醇溶液； b.常溫下，依次將乙醇、頭孢地嗪酸、二苯甲酮腙、偏重亞硫酸鈉、三乙胺混合，攪拌，直到頭孢地嗪酸溶解，得到頭孢地嗪酸溶液； c.對步驟b得到的頭孢地嗪酸溶液脫色，再將脫色后的頭孢地嗪酸溶液與步驟a得到的異辛酸鈉的乙醇溶液混合，攪拌，加入少量鹽酸，直至溶液PH為6.5-7.0,得到頭孢地嗪鈉晶體的乙醇溶液； d.將步驟c得到的頭孢地嗪鈉晶體的乙醇溶液進(jìn)行抽濾，用無水乙醇和丙酮洗濾餅，抽濾，得到頭孢地嗪鈉濕料； e.將步驟d得到的頭孢地嗪鈉濕料干燥，直到其中水分的重量含量在3.5%以內(nèi)。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于步驟b的頭孢地嗪酸和三乙胺的質(zhì)量比為3-4: 1。
3.根據(jù)權(quán)利要求2所述的方法，其特征在于步驟b的頭孢地嗪酸和三乙胺的質(zhì)量比為3: 10
4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于步驟b的二苯甲酮腙和偏重亞硫酸鈉的質(zhì)量比為1: 3。
【文檔編號】C07D501/36GK104031066SQ201410222396
【公開日】2014年9月10日 申請日期:2014年5月21日 優(yōu)先權(quán)日:2014年5月21日
【發(fā)明者】莫德歡, 張鵬, 肖鴻, 孔祥生 申請人:麗珠醫(yī)藥集團(tuán)股份有限公司, 麗珠集團(tuán)麗珠制藥廠