一種纈沙坦的合成方法
【專利摘要】一種纈沙坦的合成方法，本發(fā)明涉及纈沙坦的精制方法，步驟包括：將纈沙坦粗品溶于醇溶劑中，調(diào)節(jié)溶液pH至3-4之間后，過(guò)濾，取濾液；向溶液中加入水與2-氨基-3-甲基苯甲酸的混合溶劑，攪拌，靜置10-15min，降溫至0℃以下，析晶、過(guò)濾，得到纈沙坦精品。
【專利說(shuō)明】一種纈沙坦的合成方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001]本發(fā)明屬于醫(yī)藥化學(xué)【技術(shù)領(lǐng)域】，具體涉及一種纈沙坦的精制方法。
【背景技術(shù)】
[0002]纈沙坦(化學(xué)名為:N-(l-戊?；?-Ν-[4-[2-(1Η-四氮唑-5-基)苯基]芐基]-L-纈氨酸)可用于各種類型高血壓，并對(duì)心腦腎有較好的保護(hù)作用。心肌梗塞、心力衰竭、蛋白尿、糖尿病等高血壓病人可做為常規(guī)使用，可與利尿劑(如氫氯噻嗪)聯(lián)合使用。
[0003]纈沙坦為手性藥物，在制備過(guò)程中，其手性中心容易消旋化，生成D型異構(gòu)體，導(dǎo)致纈沙坦的光學(xué)純度降低。根據(jù)纈沙坦的結(jié)構(gòu)特點(diǎn)，工藝最后階段要在堿性條件下對(duì)纈沙坦酯進(jìn)行水解反應(yīng)，將其中的羧基解離出來(lái)。堿性條件下的水解反應(yīng)會(huì)導(dǎo)致產(chǎn)物部分消旋，產(chǎn)生纈沙坦的D型異構(gòu)體。
[0004]關(guān)于纈沙坦的合成工藝的報(bào)道及專利有很多，但關(guān)于精制的相關(guān)技術(shù)不多，尤其是對(duì)于異構(gòu)體去除方法的技術(shù)更是少之又少。對(duì)于異構(gòu)體的去除，現(xiàn)有技術(shù)大多是采用單純的酯溶劑，對(duì)纈沙坦進(jìn)行反復(fù)精制。 申請(qǐng)人:也嘗試采用這種方法，實(shí)驗(yàn)證明單純的酯溶劑對(duì)異構(gòu)體的去除效果很不理想。
[0005]專利CN102617497和CN102391200為去除纈沙坦中的D型異構(gòu)體，將纈沙坦粗品溶于無(wú)機(jī)堿的水溶液，轉(zhuǎn)化為纈沙坦的鹽，然后再酸化。專利CN102093302，將纈沙坦粗品溶入堿或者強(qiáng)堿弱酸鹽中，轉(zhuǎn)化為纈沙坦的鹽，然后再利用活性炭、大孔吸附樹脂吸附，后經(jīng)酸化得到精品。由于纈沙坦在堿性條件下易消旋，所以此類方案不僅操作繁瑣，而且在處理過(guò)程中可能會(huì)繼續(xù)消旋化，達(dá)不到去除異構(gòu)體的目的，反而會(huì)使異構(gòu)體含量增加。
[0006]專利CN101768128為去除纈沙坦中的D型異構(gòu)體，采用丁酮或丁酮與其他溶劑的混合溶劑進(jìn)行精制。 申請(qǐng)人:也嘗試采用專利C N101768128中的精制方法，但實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明該方法并不理想:D型異構(gòu)體含量為5.9%的纈沙坦粗品，精制一次后，D型異構(gòu)體含量?jī)H降至4.2 %，且收率較低。另外丁酮價(jià)格也較高，不適合工業(yè)化生產(chǎn)。
[0007]專利CN103435567為去除纈沙坦中的D型異構(gòu)體，使用了甲醇、乙醇、乙酸乙酯、甲酸乙酯等多種溶劑對(duì)纈沙坦進(jìn)行提純，該方法簡(jiǎn)單易于操作。但是發(fā)明人通過(guò)實(shí)驗(yàn)卻發(fā)現(xiàn)，該方法得到的纈沙坦粉末流動(dòng)性較差，成劑型困難。且該方法耗時(shí)較長(zhǎng)，仍需進(jìn)一步改進(jìn)。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0008]為解決上述問(wèn)題，本發(fā)明提供了一種操作簡(jiǎn)單、產(chǎn)品純度高、成本低、流動(dòng)性好、適合工業(yè)化生產(chǎn)的纈沙坦精制方法。
[0009]本發(fā)明所述的纈沙坦的精制方法，步驟如下:將纈沙坦粗品溶于醇溶劑中，調(diào)節(jié)溶液PH至3-4之間后，過(guò)濾，取濾液；向溶液中加入水與2-氨基-3-甲基苯甲酸的混合溶劑，攪拌，靜置10-15min，降溫至0°C以下，析晶、過(guò)濾，得到纈沙坦精品。
[0010]所述醇溶劑為甲醇、乙醇或異丙醇中的一種，優(yōu)選為甲醇。
[0011]所述醇溶劑用量為:醇溶劑與纈沙坦粗品的體積質(zhì)量比為1.5-3.5: 1，優(yōu)選為2: 10
[0012]所述水與2-氨基-3-甲基苯甲酸的混合溶劑中，水與2-氨基-3-甲基苯甲酸體積比為2-4: 1，優(yōu)選為4: I。
[0013]所述水與2-氨基-3-甲基苯甲酸的混合溶劑的總體積，與醇溶劑體積比為:10-50: I，優(yōu)選為 40: I。
[0014]所述的降溫至(TC以下，具體為-10°C -0°C，更優(yōu)選為-5°C -(TC。
[0015]本發(fā)明與現(xiàn)有技術(shù)相比，有益效果是:
[0016](I)制得的纈沙坦產(chǎn)品純度高，收率高。經(jīng)檢測(cè)，產(chǎn)品純度在99.2%以上；收率在89%以上。
[0017](2)反應(yīng)時(shí)間短，操作簡(jiǎn)便，對(duì)生產(chǎn)設(shè)備沒(méi)有特殊要求。
[0018](3)反應(yīng)綠色環(huán)保。
具體實(shí)施例
[0019]實(shí)施例1:
[0020]將1g纈沙坦粗品溶于20ml甲醇溶劑中，調(diào)節(jié)溶液pH = 3.5之間后，過(guò)濾，取濾液；向溶液中加入400ml水與2-氨基-3-甲基苯甲酸(水:2_氨基-3-甲基苯甲酸=4: I)的混合溶劑，攪拌，靜置15min，降溫至-5°C，析晶、過(guò)濾，得到纈沙坦產(chǎn)品9.0g。經(jīng)HLPC檢測(cè)，產(chǎn)物純度為99.89%。
[0021]實(shí)施例2:
[0022]將1g纈沙坦粗品溶于20ml甲醇溶劑中，調(diào)節(jié)溶液pH = 3.5之間后，過(guò)濾，取濾液；向溶液中加入10ml水與2-氨基-3-甲基苯甲酸(水:2_氨基-3-甲基苯甲酸=4: I)的混合溶劑，攪拌，靜置15min，降溫至-5°C，析晶、過(guò)濾，得到纈沙坦產(chǎn)品9.lg。經(jīng)HLPC檢測(cè)，產(chǎn)物純度為99.21%。
[0023]實(shí)施例3:
[0024]將1g纈沙坦粗品溶于20ml甲醇溶劑中，調(diào)節(jié)溶液pH = 3.5之間后，過(guò)濾，取濾液；向溶液中加入200ml水與2-氨基-3-甲基苯甲酸(水:2_氨基-3-甲基苯甲酸=4: I)的混合溶劑，攪拌，靜置15min，降溫至-5°C，析晶、過(guò)濾，得到纈沙坦產(chǎn)品9.lg。經(jīng)HLPC檢測(cè)，產(chǎn)物純度為99.30%。
[0025]實(shí)施例4:
[0026]將1g纈沙坦粗品溶于20ml甲醇溶劑中，調(diào)節(jié)溶液pH = 3.5之間后，過(guò)濾，取濾液；向溶液中加入400ml水與2-氨基-3-甲基苯甲酸(水:2_氨基-3-甲基苯甲酸=4: I)的混合溶劑，攪拌，靜置15min，降溫至-5°C，析晶、過(guò)濾，得到纈沙坦產(chǎn)品9.2g。經(jīng)HLPC檢測(cè)，產(chǎn)物純度為99.25%。
[0027]實(shí)施例5:
[0028]將1g纈沙坦粗品溶于20ml甲醇溶劑中，調(diào)節(jié)溶液pH = 4之間后，過(guò)濾，取濾液；向溶液中加入500ml水與2-氨基-3-甲基苯甲酸(水:2_氨基-3-甲基苯甲酸=4: I)的混合溶劑，攪拌，靜置15min，降溫至-10°C，析晶、過(guò)濾，得到纈沙坦產(chǎn)品9.lg。經(jīng)HLPC檢測(cè)，產(chǎn)物純度為99.26%。
[0029]實(shí)施例6:[0030]將1g纈沙坦粗品溶于20ml甲醇溶劑中，調(diào)節(jié)溶液pH = 4之間后，過(guò)濾，取濾液；向溶液中加入400ml水與2-氨基-3-甲基苯甲酸(水:2_氨基-3-甲基苯甲酸=4: I)的混合溶劑，攪拌，靜置15min，降溫至-5°C，析晶、過(guò)濾，得到纈沙坦產(chǎn)品9.2g。經(jīng)HLPC檢測(cè)，產(chǎn)物純度為99.29%。
[0031]實(shí)施例7:
[0032]將1g纈沙坦粗品溶于20ml甲醇溶劑中，調(diào)節(jié)溶液pH = 3.5之間后，過(guò)濾，取濾液；向溶液中加入400ml水與2-氨基-3-甲基苯甲酸(水:2_氨基-3-甲基苯甲酸=3: I)的混合溶劑，攪拌，靜置15min，降溫至-5°C，析晶、過(guò)濾，得到纈沙坦產(chǎn)品8.9g。經(jīng)HLPC檢測(cè)，產(chǎn)物純度為99.29%。
[0033]實(shí)施例8:
[0034]將1g纈沙坦粗品溶于20ml甲醇溶劑中，調(diào)節(jié)溶液pH = 3.5之間后，過(guò)濾，取濾液；向溶液中加入400ml水與2-氨基-3-甲基苯甲酸(水:2_氨基-3-甲基苯甲酸=3.5: I)的混合溶劑，攪拌，靜置15min，降溫至-5°C，析晶、過(guò)濾，得到纈沙坦產(chǎn)品8.9g。經(jīng)HLPC檢測(cè)，產(chǎn)物純度為99.25%。
[0035]對(duì)比實(shí)施例1:水與2-氨基-3-甲基苯甲酸混合溶劑的選擇
[0036]將1g纈沙坦粗品溶于20ml甲醇溶劑中，調(diào)節(jié)溶液pH = 3.5之間后，過(guò)濾，取濾液；向溶液中加入400ml水與2-氨基-3-甲基苯甲酸的混合溶劑，攪拌，靜置15min，降溫至_5°C，析晶、過(guò)濾，得到纈沙坦產(chǎn)品。
[0037]表1水與2-氨基-3-甲基苯甲酸混合溶劑對(duì)反應(yīng)的影響
【權(quán)利要求】
1.一種纈沙坦的精制方法,包括:將纈沙坦粗品溶于醇溶劑中，調(diào)節(jié)溶液pH至3-4之間后，過(guò)濾，取濾液；向溶液中加入水與2-氨基-3-甲基苯甲酸的混合溶劑，攪拌，靜置.10-15min，降溫至0℃以下，析晶、過(guò)濾，得到纈沙坦精品。
2.根據(jù)權(quán)利要求1的精制方法，其特征在于所述醇溶劑為甲醇、乙醇或異丙醇中的一種。
3.根據(jù)權(quán)利要求2的精制方法，其特征在于所述醇溶劑為甲醇。
4.根據(jù)權(quán)利要求1的精制方法，其特征在于水與2-氨基-3-甲基苯甲酸體積比為.2-4: 1。
5.根據(jù)權(quán)利要求4的精制方法，其特征在于水與2-氨基-3-甲基苯甲酸體積比為.4: 1。
6.根據(jù)權(quán)利要求1的精制方法，其特征在于所述水與2-氨基-3-甲基苯甲酸的混合溶劑的總體積，與醇溶劑體積比為:10-50: 1。
7.根據(jù)權(quán)利要求1的精制方法，其特征在于所述水與2-氨基-3-甲基苯甲酸的混合溶劑的總體積，與醇溶劑體積比為:40: 1。
【文檔編號(hào)】C07D257/04GK104030996SQ201410222059
【公開日】2014年9月10日 申請(qǐng)日期:2014年5月21日 優(yōu)先權(quán)日:2014年5月21日
【發(fā)明者】王燕清, 周月廣, 曾創(chuàng), 曹娟 申請(qǐng)人:麗珠醫(yī)藥集團(tuán)股份有限公司, 麗珠集團(tuán)麗珠制藥廠