專利名稱：一種2-硝基亞芐基乙酰乙酸甲酯的制備方法
一種2-硝基亞芐基乙酰乙酸甲酯的制備方法技術(shù)領(lǐng)域
本發(fā)明屬于有機(jī)合成領(lǐng)域，具體涉及一種2-硝基亞芐基乙酰乙酸甲酯的制備方法。
背景技術(shù)：
硝苯地平(Nifedipin)，化學(xué)名稱為2，6_ 二甲基_4-(2_硝基苯基)_1，4_ 二氫-3，5-吡啶二甲酸二甲酯。硝苯地平于1969年由德國拜耳公司研制成功，是第一個二氫吡啶類的鈣拮抗劑，1975年用于治療冠心病心絞痛，并取得了令人滿意的療效，迄今仍是治療心絞痛的主要藥物之一。1980年開始用于治療高血壓以來，也取得了顯著療效，為鈣拮抗劑作為基本降壓藥奠定了基礎(chǔ)。結(jié)構(gòu)式如下
權(quán)利要求
1.一種2-硝基亞芐基乙酰乙酸甲酯的制備方法，其特征在于它包括以下步驟 (1)以鄰硝基苯甲醛和乙酰乙酸甲酯為起始原料，在有機(jī)溶劑中，在催化劑作用下在40°C 80°C下反應(yīng)I 4個小時，真空濃縮去除溶劑得到2-硝基亞芐基乙酰乙酸甲酯油狀物粗品，鄰硝基苯甲醛與乙酰乙酸甲酯摩爾比為I :1. I I. 5，鄰硝基苯甲醛與催化劑的摩爾比例為1 0. 01 O. 05，鄰硝基苯甲醛質(zhì)量與有機(jī)溶劑體積比為I :1 5 ; (2)將2-硝基亞芐基乙酰乙酸甲酯油狀物粗品溶于結(jié)晶溶劑中，于-10°C 20°C下攪拌結(jié)晶I 8小時，得到2-硝基亞芐基乙酰乙酸甲酯固體粗品，結(jié)晶溶劑用量與步驟(I)中所用有機(jī)溶劑的體積比為廣5 1 ； (3)2-硝基亞芐基乙酰乙酸甲酯固體粗品重結(jié)晶后得到2-硝基亞芐基乙酰乙酸甲酯純品，2-硝基亞芐基乙酰乙酸甲酯固體粗品質(zhì)量與重結(jié)晶溶劑的體積比為I :1 10。
2.根據(jù)權(quán)利要求I所述的2-硝基亞芐基乙酰乙酸甲酯制備方法，其特征在于步驟(I)所述催化劑為吡啶或哌啶有機(jī)酸鹽。
3.根據(jù)權(quán)利要求2所述的2-硝基亞芐基乙酰乙酸甲酯制備方法，其特征在于所述催化劑為甲酸吡唆、乙酸吡唆、甲酸哌唆、乙酸哌唆，其中優(yōu)選乙酸哌啶。
4.根據(jù)權(quán)利要求I或2所述的2-硝基亞芐基乙酰乙酸甲酯制備方法，其特征在于步驟(I)鄰硝基苯甲醛與催化劑的摩爾比優(yōu)選為I :0. 03。
5.根據(jù)權(quán)利要求I所述的2-硝基亞芐基乙酰乙酸甲酯制備方法，其特征在于步驟(I)反應(yīng)所用的有機(jī)溶劑為甲醇、乙醇、丙醇或異丙醇，優(yōu)選甲醇。
6.根據(jù)權(quán)利要求I或5所述的2-硝基亞芐基乙酰乙酸甲酯制備方法，其特征在于步驟(I)鄰硝基苯甲醛質(zhì)量與有機(jī)溶劑體積比優(yōu)選為I :1. 5-2。
7.根據(jù)權(quán)利要求I所述的2-硝基亞芐基乙酰乙酸甲酯制備方法，其特征在于步驟(1)優(yōu)選反應(yīng)溫度為70°C，優(yōu)選反應(yīng)時間為2小時，鄰硝基苯甲醛與乙酰乙酸甲酯摩爾比優(yōu)選為I :1. 2。
8.根據(jù)權(quán)利要求I所述的2-硝基亞芐基乙酰乙酸甲酯制備方法，其特征在于步驟(2)所述的結(jié)晶溶劑為乙酸乙酯/石油醚、乙酸乙酯/環(huán)己烷、乙酸乙酯/正己烷其中的一種，混合溶劑中乙酸乙酯和另一種溶劑的比例為I :1 10，優(yōu)選比例為I :5，結(jié)晶溶劑用量與步驟(I)中反應(yīng)所用溶劑量體積比優(yōu)選為2 :1，結(jié)晶溫度優(yōu)選為0°C，結(jié)晶時間優(yōu)選為4小時。
9.根據(jù)權(quán)利要求I所述的2-硝基亞芐基乙酰乙酸甲酯制備方法，其特征在于步驟(3)重結(jié)晶所用的溶劑為甲醇、乙醇、丙醇、異丙醇，優(yōu)選甲醇。
10.10、根據(jù)權(quán)利要求I所述的2-硝基亞芐基乙酰乙酸甲酯制備方法，其特征在于步驟⑶中重結(jié)晶中2-硝基亞芐基乙酰乙酸甲酯固體粗品質(zhì)量與溶劑體積比優(yōu)選為I :3。
全文摘要
本發(fā)明提供了一種2-硝基亞芐基乙酰乙酸甲酯的制備方法，包括以下步驟(1)以鄰硝基苯甲醛和乙酰乙酸甲酯為反應(yīng)起始原料，其與甲醇在催化劑作用下生成化合物2-硝基亞芐基乙酰乙酸甲酯；(2)真空濃縮去除溶劑后，加入結(jié)晶溶劑，于低溫下攪拌生成2-硝基亞芐基乙酰乙酸甲酯固體粗品；(3)固體粗品經(jīng)過重結(jié)晶后得到2-硝基亞芐基乙酰乙酸甲酯純品，純度大于99.5%。本發(fā)明所述制備方法反應(yīng)條件溫和，反應(yīng)時間短，產(chǎn)率高，綠色環(huán)保，所得到的硝苯地平雜質(zhì)2-硝基亞芐基乙酰乙酸甲酯純度較高，在硝苯地平有關(guān)物質(zhì)檢查中可以通過對照精確定位此雜質(zhì)，對于研究硝苯地平有重要指導(dǎo)意義。
文檔編號C07C201/12GK102976949SQ20121052193
公開日2013年3月20日 申請日期2012年12月7日 優(yōu)先權(quán)日2012年12月7日
發(fā)明者李延順, 劉曉華, 胡杰, 黃清華, 仇中選, 趙國棟, 于華芝, 呂蓓蓓 申請人:青島黃海制藥有限責(zé)任公司