專利名稱：一種穩(wěn)定同位素標記恩諾沙星的合成方法
技術領域：
本發(fā)明涉及一種同位素標記化合物的合成方法，尤其是涉及一種穩(wěn)定同位素標記恩諾沙星的合成方法。
背景技術：
恩諾沙星，又名乙基環(huán)丙沙星，恩氟沙星，淡黃色結 晶性粉末、味微苦，在水或乙醇中微溶。是人工合成的第三代喹諾酮類抗菌藥物，1996年10月4日獲FDA批準，為畜禽和水產專用喹諾酮類抗菌藥物。具有廣譜抗菌活性、具有很強的滲透性，對革蘭氏陰性菌有很強的殺滅作用，對革蘭氏陽性菌和支原體也有良好的抗菌作用，口服吸收好，血藥濃度高且穩(wěn)定，其代謝產物為環(huán)丙沙星，仍有強大抗菌作用。但是飼養(yǎng)過程中不科學地使用這些藥物會導致其在動物源食品中的殘留超標，影響人類健康，并且會使細菌的耐藥性增強，從而影響藥物在人類疾病治療上的作用。為防止恩諾沙星進入食物鏈，政府監(jiān)控部門需要一種能夠快速、準確并很敏感的技術來檢測它。質譜作為目前發(fā)展最快的檢測技術，在各類殘留檢測中應用逐漸普及，成為分析和確證實驗室必備的檢測儀器。由于質譜能夠同時提供定性和定量信息，因此發(fā)達國家對于食品、飼料中的殘留均要求用質譜法來進行檢測，并對相關判定標準進行了詳細的規(guī)定如歐盟的2002/657/EC指令。穩(wěn)定同位素稀釋質譜法IDMS(Isotope Dilution Mass Spectrometry)是采用與被測物質具有相同分子結構的穩(wěn)定同位素標記的化合物作為內標物質，用高分辨液相色譜-質譜聯(lián)用儀(LC/MS)進行檢測，通過質譜儀測量相應質量數的離子的比值并與標準的比值比較達到準確定量的目的。采用同位素內標可以有效消除樣品在化學和物理的前處理步驟中所引起的回收率差異，從而避免因為樣品處理過程的損失對檢測結果造成的偏差。穩(wěn)定同位素內標的這種特性與LC/MS的高靈敏度和處理復雜樣品的能力結合起來，使得色譜/同位素稀釋質譜技術被公認為是一種測量微量及痕量有機物的基準方法。而穩(wěn)定同位素標記恩諾沙星的開發(fā)成功，將為更準確的定量檢測恩諾沙星提供標準試劑，從而有效地為我國食品安全領域檢測服務。

發(fā)明內容
本發(fā)明的目的就是為了克服上述現(xiàn)有技術存在的缺陷而提供一種穩(wěn)定同位素原子利用率高、易分離提純的穩(wěn)定同位素標記恩諾沙星的合成方法。本發(fā)明的目的可以通過以下技術方案來實現(xiàn)一種穩(wěn)定同位素標記恩諾沙星的合成方法，將穩(wěn)定同位素標記乙基哌嗪，在堿性液相環(huán)境下和7-氯-6-氟-I-環(huán)丙基-1，4- 二氫-4-氧-3-喹啉羧酸反應得到穩(wěn)定同位素標記恩諾沙星。合成路線如下所示
權利要求
1.一種穩(wěn)定同位素標記恩諾沙星的合成方法，其特征在于，該方法是將穩(wěn)定同位素標記こ基哌嗪，在堿性液相環(huán)境下和7-氯-6-氟-I-環(huán)丙基-I，4- ニ氫-4-氧-3-喹啉羧酸反應得到穩(wěn)定同位素標記恩諾沙星。
2.根據權利要求I所述的ー種穩(wěn)定同位素標記恩諾沙星的合成方法，其特征在于，所述的穩(wěn)定同位素標記こ基哌嗪采用D2、D3、D5、D8、D1(l、Dn或D13標記。
3.根據權利要求I所述的ー種穩(wěn)定同位素標記恩諾沙星的合成方法，其特征在于，所述的堿性液相環(huán)境中采用的液相環(huán)境為DMF、四氫呋喃、ニ氧六環(huán)、丙酮、甲醇或こ醇中的一種或幾種混合；采用的堿為氫化鈉、こ醇鈉、甲醇鈉、氫氧化鉀、碳酸鈉、碳酸鉀、三こ胺或叔丁胺中的ー種或幾種混合。
4.根據權利要求3所述的ー種穩(wěn)定同位素標記恩諾沙星的合成方法，其特征在于，所述的堿性液相環(huán)境中采用的液相環(huán)境優(yōu)選DMF、四氫呋喃或ニ氧六環(huán)中的ー種或幾種混合；采用的堿優(yōu)選氫氧化鉀、こ醇鈉或碳酸鉀中的ー種或幾種混合。
5.根據權利要求I所述的ー種穩(wěn)定同位素標記恩諾沙星的合成方法，其特征在于，所述的穩(wěn)定同位素標記こ基哌嗪和7-氯-6-氟-I-環(huán)丙基-1，4- ニ氫-4-氧-3-喹啉羧酸的摩爾比為I : I I : 4,反應溫度可以為O 150°C。
6.根據權利要求5所述的ー種穩(wěn)定同位素標記恩諾沙星的合成方法，其特征在于，所述的穩(wěn)定同位素標記こ基哌嗪和7-氯-6-氟-I-環(huán)丙基-1，4- ニ氫-4-氧-3-喹啉羧酸的摩爾比優(yōu)選I : I I : 2，反應溫度優(yōu)選O 100°C。
7.根據權利要求I所述的ー種穩(wěn)定同位素標記恩諾沙星的合成方法，其特征在于，所述的穩(wěn)定同位素標記恩諾沙星的結構式為 根據D2, D3、D5、D8、D10, D11或D13標記，其中的a、b、c分別為a = 8H, b = 2D, C = 3H ；a = 8H, b = 2H, C = 3D ；a = 8H, b = 2D, C = 3D ；a = 8D, b=2H, C = 3H ；a = 8D, b = 2D, C = 3H ；a = 8D, b = 2H, C = 3D ；a = 8D, b = 2D, C = 3D。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種穩(wěn)定同位素標記恩諾沙星的合成方法，利用有機合成方法，以穩(wěn)定同位素標記乙基哌嗪為原料，在堿性液相環(huán)境下和7-氯-6-氟-1-環(huán)丙基-1，4-二氫-4-氧-3-喹啉羧酸反應得到穩(wěn)定同位素標記恩諾沙星。與現(xiàn)有技術相比，本發(fā)明制備的穩(wěn)定同位素標記恩諾沙星經分離提純后，化學純度達98％以上，同位素豐度在98％以上，具有可充分滿足食品安全領域違禁獸藥檢測的需求等優(yōu)點。
文檔編號C07B59/00GK102766093SQ20121028508
公開日2012年11月7日 申請日期2012年8月10日 優(yōu)先權日2012年8月10日
發(fā)明者盧偉京, 盧浩, 徐仲杰, 李帥 申請人:上?；ぱ芯吭?br>