專利名稱：具有pde7抑制活性的噻吩并吡唑衍生物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及具有選擇性的TOE7 (磷酸二酯酶VII)抑制作用的噻吩并吡唑衍生物、其藥學(xué)可接受的鹽和溶劑化物。此外，本發(fā)明涉及用于制備所述噻吩并吡唑衍生物的中間體化合物及其制備方法。這些化合物是用于治療各種疾病如過敏性疾病、炎性疾病和免疫性疾病的有效化合物。
背景技術(shù)：
環(huán)AMP (cAMP)或環(huán)GMP (cGMP)是細(xì)胞內(nèi)第二信使物質(zhì)，可以被磷酸二酯酶(PDErPDEll)分解并使其失活。TOE7選擇性地分解cAMP，其特征是不受咯利普南(rolipram/環(huán)戊氧基甲氧苯基吡咯烷酮)抑制的酶?？├漳鲜且环N選擇性TOE4抑制劑，相似地其也可分解cAMP。據(jù)報(bào)道，PDE7對(duì)于活化T細(xì)胞起重要作用(Beavo等人，Science，283，848(1999))，并且已知的是T細(xì)胞的活化與過敏性疾病、炎性疾病或免疫性疾病的惡化有關(guān)。這些疾病例如是支氣管哮喘，慢性支氣管炎，慢性阻塞性肺病，過敏性鼻炎，牛皮癬，特應(yīng)性皮炎，結(jié)膜炎，骨關(guān)節(jié)炎，風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎，多發(fā)性硬化癥，全身性紅斑狼瘡，炎癥性腸病，肝炎，胰腺炎，腦脊髓炎，敗血癥，Crohn病，移植性排斥反應(yīng)，移植物抗宿主病(GVH病)，和血管成形術(shù)后再狹窄[J. Allergy Clin. ImmunoI.,2000Nov;106(5Suppl. ) :S221-6;Am.J.Respir.Cr it. Care Med., 1996Feb;153 (2):629-32;Am. J. Respir. Crit. Care Med.，1999Nov;160(5Pt2):S33_7;C1in. Exp. Allergy, 2000Feb;30 (2):242-54;Hosp.Med., 1998Jul;59 (7):530-3;Int.Arch. Allergy Immunol.，1998Mar;115(3):179-90;J. Immunol.，1991 Feb 15;146(4): 1169-74;Osteoarthritis Cartilage, 1999 Jul;7 (4):401-2;Rheum. Dis. Clin.North Am. ,2001May;27 (2):317-34;J. Autoimmun. , 2001 May;16(3):187-92;Curr.Rheumatol. Rep. , 2000 Feb;2 (I):24-31;Trends Tmmunol. , 2001 Jan;22 (I):21-6;Curr.Opin. Tmmunol. , 2000 Aug; 12(4):403-8;Diabetes Care, 2001 Sep;24(9):1661-7;J.NeuroimmunoI.,2000 Nov I; 111(1-2) :224-8;Curr. Opin. Tmmunol. , 1997Dec;9 (6):793-9;JAMA, 1999 Sep 15;282 (II):1076-82;Semin. Cancer Biol.,1996 Apr;7 (2):57-64;J.Interferon Cytokine Res. , 2001 Apr;21(4):219-21]。
因此，認(rèn)為具有TOE7抑制作用的化合物可用于治療與T細(xì)胞相關(guān)的各種疾病，如過敏性疾病、炎性疾病或免疫性疾病。已經(jīng)提出了許多化合物可選擇性地抑制TOE7。可以提到的實(shí)例諸如有咪唑并吡啶衍生物(專利文獻(xiàn)I)，二氫嘌呤衍生物(專利文獻(xiàn)2)，吡咯衍生物(專利文獻(xiàn)3)，苯并噻喃并咪唑啉酮衍生物(專利文獻(xiàn)4)，雜環(huán)化合物(專利文獻(xiàn)5 ;專利文獻(xiàn)6)，喹唑啉和吡啶并嘧啶衍生物(專利文獻(xiàn)7)，螺三環(huán)化合物(專利文獻(xiàn)8)，噻唑和噁噻唑衍生物(專利文獻(xiàn)9)，磺酰胺衍生物(專利文獻(xiàn)10)，雜聯(lián)芳基磺酰胺衍生物(專利文獻(xiàn)11)，二氫異喹啉衍生物(專利文獻(xiàn)12)，鳥嘌呤衍生物(非專利文獻(xiàn)I)，苯并噻二嗪衍生物和苯并噻吩并噻二嗪衍生物(非專利文獻(xiàn)2和非專利文獻(xiàn)3)。然而，直到現(xiàn)在仍沒有研發(fā)出以TOE7抑制作用作為主要藥物作用機(jī)理的治療藥。盡管已經(jīng)知道具有噻吩并吡唑骨架的一些化合物(專利文獻(xiàn)13-24 ;非專利文獻(xiàn)
4-8)，但沒有表明這些化合物具有TOE7抑制作用。此外，已經(jīng)報(bào)道有制備本發(fā)明的噻吩并吡唑衍生物的方法(非專利文獻(xiàn)9-11);然而，其中噻吩并吡唑骨架上的取代基與本發(fā)明的不同。專利文獻(xiàn)I :國際專利公布W001/34, 601 專利文獻(xiàn)2 :國際專利公布WO 00/68, 203
專利文獻(xiàn)3 :國際專利公布WO 01/32,618 專利文獻(xiàn)4 :德國專利19，950，647 專利文獻(xiàn)5 :國際專利公布WO 02/88, 080 專利文獻(xiàn)6 :國際專利公布WO 02/87, 513 專利文獻(xiàn)7 :國際專利公布WO 02/102, 315 專利文獻(xiàn)8 :國際專利公布WO 02/74, 754 專利文獻(xiàn)9 :國際專利公布WO 02/28, 847 專利文獻(xiàn)10 :國際專利公布WO 01/98，274 專利文獻(xiàn)11 :國際專利公布WO 01/74, 786 專利文獻(xiàn)12 :國際專利公布WO 02/40, 450 專利文獻(xiàn)13 :國際專利公布WO 02/100,403 專利文獻(xiàn)14 :國際專利公布WO 02/79, 146 專利文獻(xiàn)15 :國際專利公布WO 02/66, 469 專利文獻(xiàn)16 :國際專利公布WO 01/90，101 專利文獻(xiàn)17 :美國專利6，022，307 專利文獻(xiàn)18 :國際專利公布WO 03/024, 962 專利文獻(xiàn)19 :國際專利公布WO 03/029, 245 專利文獻(xiàn)20 :國際專利公布WO 03/040, 096 專利文獻(xiàn)21 :國際專利公布WO 03/097,617 專利文獻(xiàn)22 :國際專利公布WO 03/099, 821 專利文獻(xiàn)23 :國際專利公布WO 97/27，200 專利文獻(xiàn)24 :美國專利3，649，641非專利文獻(xiàn)I Bioorg. Med. Chem. Lett.，11(2001), 1081 非專利文獻(xiàn) 2 J. Med. Chem.，43 (2000)，683
非專利文獻(xiàn) 3 Eur. J. Med. Chem.，36 (2001)，333非專利文獻(xiàn) 4 Russ. J. Org. Chem.，39 (2003)，893
非專利文獻(xiàn) 5 :Aknos Consulting and Solutions GmbH Co. , Catalog:Akos samples非專利文獻(xiàn) 6 Phosphorus,sulfur and silicon and relatedElements, 157(2000),107
非專利文獻(xiàn) 7 :Zhurnal Organisheskoi Khimii. , 9 (1973), 2416非專利文獻(xiàn) 8 Zhurnal Organisheskoi Khimii. , 5(1969)，1498非專利文獻(xiàn) 9 Phosphorus, sulfur and silicon and relatedElements, 157(2000),107
非專利文獻(xiàn) 10 Chinese Chemical Letters, 10(3)，(1999). 189
非專利文獻(xiàn) 11 Indian Journal of Chemistry, Section B:Organic ChemistryIncluding Medicinal Chemistry, 35B(7), (1996),71
發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明所要解決的問題本發(fā)明的目的是提供一種具有TOE7抑制活性的新化合物和含有所述化合物作為活性成分的TOE7抑制劑。此外，本發(fā)明提供用于制備上述新化合物的有用中間體化合物。本發(fā)明的化合物選擇性地抑制I3DE 7，因此，增大了細(xì)胞內(nèi)cAMP水平。因此，本發(fā)明的化合物通過抑制T細(xì)胞的活化用于治療各種疾病，如過敏性疾病、炎性疾病或免疫性疾病。例如，本發(fā)明的化合物可用于治療或預(yù)防如下疾病，如支氣管哮喘，慢性支氣管炎，慢性阻塞性肺病，過敏性鼻炎，牛皮癬，特應(yīng)性皮炎，結(jié)膜炎，骨關(guān)節(jié)炎，風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎，多發(fā)性硬化癥，全身性紅斑狼瘡，炎癥性腸病，肝炎，胰腺炎，腦脊髓炎，敗血癥，Crohn病，移植性排斥反應(yīng)，GVH病，血管成形術(shù)后再狹窄。
解決問題的方案本發(fā)明通過廣泛地研究具有抑制TOE 7能力的化合物，發(fā)現(xiàn)在分子中具有下式(I)所代表的噻吩并吡唑骨架的化合物具有有效的和選擇性的TOE 7抑制作用，從而完成了本發(fā)明。因此，本發(fā)明的一方面是提供下式(I)所代表的噻吩并吡唑化合物或其藥學(xué)可接受的鹽
[式I]
權(quán)利要求
1.一種式(IV)的化合物[式 16]
2.一種式(II)的化合物[式 17]
3.權(quán)利要求I或2所述的化合物在制備下式(I)的化合物方面的用途 [式I]
全文摘要
本發(fā)明提供噻吩并吡唑衍生物，其選擇性地抑制PDE7，并因此增大了細(xì)胞內(nèi)cAMP水平。因此，本發(fā)明的化合物可用于治療各種疾病，如過敏性疾病、炎性疾病或免疫性疾病。該化合物是下式(I)所代表的噻吩并吡唑化合物[其中，具體而言，R1是環(huán)己基，環(huán)庚基或四氫吡喃基；R2是甲基；R3是氫原子；和R4是基團(tuán)-CONR5R6(其中R5和R6中的任一個(gè)是氫原子)]。
文檔編號(hào)C07D495/04GK102827082SQ201210214980
公開日2012年12月19日 申請(qǐng)日期2005年7月1日 優(yōu)先權(quán)日2004年7月1日
發(fā)明者井上英和, 村藤秀宣, 林靖浩 申請(qǐng)人:第一三共株式會(huì)社