專利名稱：頭孢拉宗的制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種化合物的制備方法，特別涉及一種頭孢拉宗的制備方法。
背景技術(shù)：
頭孢菌素的化學(xué)合成方法有很多種，申請?zhí)枮?00480014657.0、發(fā)明名稱為“頭孢菌素類化合物”的專利申請；申請?zhí)枮?00710090501. 3、發(fā)明名稱為“一種藥物組合物、其制備方法及其用途”的專利申請；申請?zhí)枮?00710090958. 4、發(fā)明名稱為“頭孢拉宗鈉的制備方法”的專利申請；申請?zhí)枮?00810123614. 3、發(fā)明名稱為“頭孢拉宗中間體的精制方法”的專利申請；《α —氨基一 β酮酸酯一 β含氧二膚)的合成研究》，許艷杰、陳立功，化學(xué) ifii艮，2004 年；((Design, Synthesis, and biological, evaluation ofbiotin-labeled (-)-ternatin,a potent fat-accumulation inhibitoragainst 3T3-L1 adipocytes》等文獻(xiàn)，都對頭孢素類的化學(xué)合成方法進(jìn)行了探索。頭孢拉宗的制備方法主要有兩種1.先進(jìn)行7位對接，再引入甲氧基，然后經(jīng)脫除 4位保護(hù)基等步驟，得到頭抱拉宗。該方法存在工藝條件苛刻，不易實(shí)現(xiàn)產(chǎn)業(yè)化，且在對接后引入甲氧基不符合最佳“合成匯聚原則”;2.先引入甲氧基，再與側(cè)鏈進(jìn)行對接，然后經(jīng)脫除保護(hù)基等步驟，得到頭抱拉宗將側(cè)鏈與已引入甲氧基的“母環(huán)”中間體，即“7-MAC"，對接形成酞胺基，然后經(jīng)脫除保護(hù)基后，得到頭抱拉宗。該類方法較第1類方法路線簡單，易實(shí)現(xiàn)產(chǎn)業(yè)化。需要注意的是，采用該類方法，在7位對接前，側(cè)鏈的經(jīng)基需要進(jìn)行保護(hù)。但該類方法在制備7位對接產(chǎn)物中間體時(shí)，需要采用f柱層析精制的方法(以苯一乙酸乙酷為洗脫劑)，這樣就不可避免地加大了規(guī)?；a(chǎn)的難度、極大地增加制備成本。利用無菌凍干工藝獲得的頭孢拉宗鈉，在制造工藝上存在生產(chǎn)設(shè)備要求過高、能耗巨大、生產(chǎn)成本增加、難以獲得顆粒均勻、流動(dòng)性較好的物料形態(tài)以便于進(jìn)行分裝等缺陷；利用溶媒析晶法制造頭孢拉宗鈉，則存在頭孢拉宗鈉以“油狀物”的形態(tài)吸附于攪拌器和反應(yīng)器壁上致使產(chǎn)品不能得以分離等缺陷?，F(xiàn)有文獻(xiàn)也有提到對D-蘇氨酸用特定基醚進(jìn)行保護(hù)，其主要方法是在D-蘇氨酸的硫酸溶液中通入異丁烯，生成羥基和羧基同時(shí)被叔丁基醚保護(hù)，在最后需要脫掉保護(hù)是基時(shí)使用三氟乙酸，但工業(yè)上由于用到大量硫酸，對環(huán)境有較大污染。因此開發(fā)出一種合理經(jīng)濟(jì)有效的頭孢拉宗的制備方法，迫在眉睫。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明目的在于提供一種化合物的制備方法；本發(fā)明另一目的在于提供一種頭孢拉宗的制備方法。本發(fā)明目的是通過如下技術(shù)方案實(shí)現(xiàn)的一種頭孢拉宗的制備方法，該方法為步驟A 將D-蘇氨酸甲酯化；步驟B =DEPT-OMe 的制備；
步驟C :DEPT-0Me-0P的制備
步驟D :DEPT-0P的制備。本發(fā)明合成工藝路線如下
權(quán)利要求
1.頭孢拉宗的制備方法，其特征在于該方法為步驟A將D-蘇氨酸甲酯化；步驟B: DEPT-OMe的制備；步驟C =DEPT-OMe-OP的制備；步驟D =DEPT-OP的制備。
2.如權(quán)利要求1所述的頭孢拉宗的制備方法，其特征在于該方法中步驟A任選如下一種方法步驟Al :D-蘇氨酸50g，加入無水甲醇100ml，冰浴，滴加氯化亞砜30ml，室溫?cái)嚢柽^夜，將反應(yīng)液濃縮至干，直接用于步驟B ；產(chǎn)品為無色透明液體，放置固化；或者步驟A2 無水甲醇100ml，冰浴，滴加氯化亞砜30ml，攪拌30分鐘，然后一次性加入D-蘇氨酸50g，回流攪拌1小時(shí)，將反應(yīng)液濃縮至干，直接用于步驟B ；產(chǎn)品為無色透明液體，放置固化。
3.如權(quán)利要求1所述的制備方法，其特征在于該方法中步驟B任選如下一種方法 步驟Bl =D-THr-OMe-HCl 30g，加入水100ml，乙腈50ml，碳酸氫鈉2. 5各當(dāng)量，室溫，滴加DEPC1. 1個(gè)當(dāng)量/乙腈50ml，30分鐘加完；然后室溫?cái)嚢?小時(shí)，分層，上成為乙腈的有機(jī)層，下層為水層，水層用乙腈200ml*4萃取，合并有機(jī)層，無水硫酸鈉干燥；過濾，減壓脫掉溶劑得到白色固體；步驟B2 將Bl中的乙腈50ml置換為二氯甲烷50ml ；步驟B3 =D-THr-OMe-HCl 30g，二氯甲烷150ml，三乙胺2. 5個(gè)當(dāng)量，室溫，滴加DEPC1. 1 個(gè)當(dāng)量/乙腈50ml，30分鐘加完；然后室溫?cái)嚢?小時(shí)，加入水100ml，分層，上層為水層， 水層用用二氯甲烷200ml*4萃取，合并有機(jī)層，無水硫酸鈉干燥；過濾，減壓脫掉溶劑得到白色固體。
4.如權(quán)利要求1所述的制備方法，其特征在于該方法中步驟C為任選如下一種方法 步驟Cl =DEPT-OMe, 1. 5當(dāng)量的三乙胺，二氯甲烷為溶劑，使比例為lg/5ml，滴加1. 1個(gè)當(dāng)量的氯硅烷，室溫?cái)嚢?小時(shí)，加入水使比例為1克/5ml，分液，水層用等量的二氯甲烷萃取3次，硫酸鈉干燥有機(jī)層，脫掉溶劑，產(chǎn)物直接用于步驟D ；步驟C2 =DEPT-OMe, 1. 5當(dāng)量的咪唑，DMF為溶劑，使比例為lg/5ml，滴加1. 1個(gè)當(dāng)量的氯硅烷，室溫?cái)嚢?小時(shí)，加入水，使比例為lg/5ml，分液，水層用等量的二氯甲烷萃取3次， 硫酸鈉干燥有機(jī)層，脫掉溶劑，產(chǎn)物直接用于步驟D ；步驟C3 :DEPT-0Me，二氯甲烷，重量比的催化劑對甲苯磺酸，滴加1. 2當(dāng)量的THP， 室溫?cái)嚢?0分鐘，然后加入1 %的三乙胺，加入水，使比例為lg/5ml，分層，有機(jī)層硫酸鈉干燥；脫掉溶劑，得產(chǎn)品；步驟C4 :DEPT-0Me，碳酸鉀1. 5個(gè)當(dāng)量，溴芐或氯芐1. 2個(gè)當(dāng)量，室溫?cái)嚢?小時(shí)，加入水，使比例為lg/10ml，lg/5ml 二氯甲烷萃取3次，合并有機(jī)層，飽和食鹽水洗2次，硫酸鈉干燥，蒸干溶劑，加入石油醚，使比例為lg/5ml，超聲30分鐘，過濾，得到產(chǎn)品。
5.如權(quán)利要求1所述的制備方法，其特征在于步驟D制備方法為步驟Dl :DEPT-0Me-0P，加入甲醇使比例為lg/5ml，攪拌使溶解，0°C下加入氫氧化鋰 1. O個(gè)當(dāng)量，攪拌30分鐘；向反應(yīng)液中加入乙醚使比例為lg/100ml，析出固體，過濾，固體減壓干燥，得白色固體，直接可以用于下一步；步驟D2 :DEPT-0Me-0P，加入甲醇使比例為lg/5ml，攪拌使溶解，0°C下加入碳酸鈉1.0 個(gè)當(dāng)量，攪拌30分鐘；向反應(yīng)液中加入乙醚使比例為lg/100ml，析出固體，過濾，固體減壓干燥，得白色固體，直接可以用于下一步。
6.如權(quán)利要求1所述的制備方法，其特征在于頭孢拉宗是通過如下步驟制備 步驟AJfD-蘇氨酸甲酯化在冰浴的條件下，向裝有IOOml無水甲醇的250ml的三頸瓶中，緩緩滴加氯化亞砜 30ml，后攪拌30分鐘，然后在冰浴下一次性加入D-蘇氨酸50g，在攪拌條件下回流1小時(shí)， 將反應(yīng)液濃縮至干，直接用于步驟B ；產(chǎn)品為無色透明液體，放置固化，得D-THr-OMe-HCl鹽酸鹽；步驟B =DEPT-OMe的制備D-THr-0Me-HC130g,加入水100ml，二氯甲烷50ml，碳酸氫鈉46. 8g，室溫，緩緩滴加 DEPCl 39. Sg的乙腈50ml溶液，30分鐘加完；然后室溫?cái)嚢?小時(shí)，反應(yīng)結(jié)束反應(yīng)液分層， 上成為乙腈的有機(jī)層，下層為水層，水層用乙腈200ml*4萃取，合并有機(jī)層，無水硫酸鈉干燥；過濾，減壓脫掉溶劑得到白色固體； 步驟C DEPT-OMe-OTMS的制備DEPT-OMe 30. lg，溶解于150ml的DMF中，加入10. 2g咪唑，后緩慢滴加三甲基氯硅烷 11. 95g，室溫條件下攪拌1小時(shí)，反應(yīng)結(jié)束，向反應(yīng)液中加入水200ml，分液，水層用等量的二氯甲烷萃取3次，硫酸鈉干燥有機(jī)層，脫掉溶劑，產(chǎn)物可以直接用于步驟D ； 步驟D :DEPT-0TMS的制備；取DEPT-0Me-0TMS37. 3g，加入甲醇200ml攪拌使溶解，0°C下加入碳酸鈉10. 6g，攪拌 30分鐘；向反應(yīng)液中加入lg/100ml的乙醚，析出固體，過濾，固體減壓干燥，得白色固體為 DEPT-0TMS，直接可以用于下一步；將步驟D中制備的DEPT-0TMS 27. 5g，溶解于1500ml 二氯甲烷，加入三乙胺93g，降溫至-20°C，滴加氯甲酸乙酯的二氯甲烷溶液，先加入4. 17g，室溫?cái)嚢?小時(shí)，利用高效液相色譜監(jiān)測反應(yīng)，根據(jù)產(chǎn)物中間體同原料的峰面積比計(jì)算氯甲酸乙酯的用量，然后補(bǔ)加的氯甲酸乙酯0. 0462mol、0. 6eq，至此，DEPT-0TMS全部反應(yīng)，再次降溫至_20°C，滴加 7-MAC44. 2g的二氯甲烷IOOOml溶液，20°C攪拌至混酐和7-MAC完全消失；加入水1000ml， 分液，有機(jī)層用飽和碳酸氫鈉500ml，水500ml各洗滌一次，無水硫酸鈉干燥，20°C下脫掉溶劑；乙酸乙酯石油醚重結(jié)晶得產(chǎn)品TBLZ-ester ；將制備得到的TBLZ-ester 100g，溶解在二氯甲烷300ml中，加入苯甲醚200ml和 Me0H30ml的混合溶液，0°C下滴加三氟乙酸100ml，攪拌至原料消失，加入甲基叔丁基醚 1000ml，析出固體，過濾，干燥，得到TBLZ-acid ；將得到的TBLZ-acidlOg溶解于二甲基甲酰胺80ml，滴加異辛酸鈉2. 92g，10°C攪拌1. 0 小時(shí)，加入無水異丙醇100ml，攪拌1小時(shí)，析出大量固體，過濾，濾餅用異丙醇100ml洗滌， 然后將產(chǎn)品放置在100ml甲基叔丁基醚中攪拌1小時(shí)，過濾，產(chǎn)品室溫晾干，然后室溫減壓抽干至衡重。
7.如權(quán)利要求1所述的制備方法，其特征在于頭孢拉宗是通過如下步驟制備 步驟AJfD-蘇氨酸甲酯化D-蘇氨酸50g，加入無水甲醇100ml，冰浴條件下滴加氯化亞砜30ml，室溫?cái)嚢柽^夜，將反應(yīng)液濃縮至干，直接用于步驟B ； 步驟B =DEPT-OMe的制備D-THr-OMe-HCl 30g,加入水100ml，乙腈50ml，碳酸氫鈉46. 8g，室溫，緩緩滴加DEPCl·39. Sg的乙腈50ml溶液，30分鐘加完；然后室溫?cái)嚢?小時(shí)，反應(yīng)結(jié)束反應(yīng)液分層，上成為乙腈的有機(jī)層，下層為水層，水層用乙腈200ml*4萃取，合并有機(jī)層，無水硫酸鈉干燥；過濾，減壓脫掉溶劑得到白色固體； 步驟C DEPT-OMe-OTHP的制備DEPT-OMe溶解于DMF中，加入10. 2g咪唑，后緩慢滴加三甲基氯硅烷11. 95g，室溫條件下攪拌1小時(shí)，反應(yīng)結(jié)束，向反應(yīng)液中加入水200ml，分液，水層用等量的二氯甲烷萃取3次， 硫酸鈉干燥有機(jī)層，脫掉溶劑，產(chǎn)物可以直接用于步驟D ； 步驟D :DEPT-0THP的制備取DEPT-0Me-0THP38. 5g，加入甲醇200ml攪拌使溶解，0°C下加入碳酸鈉10. 6g，攪拌 30分鐘；向反應(yīng)液中加入lg/100ml的乙醚，析出固體，過濾，固體減壓干燥，得白色固體 DEPT-0THP，直接可以用于下一步；將步驟D中制備的DEPT-0THP37. lg，溶解于1500ml 二氯甲烷，加入三乙胺12. Ig,降溫至-20°C，滴加氯甲酸乙酯的二氯甲烷溶液，先加入5. 4g，室溫?cái)嚢?小時(shí)，利用高效液相色譜監(jiān)測反應(yīng)，根據(jù)產(chǎn)物中間體同原料的峰面積比計(jì)算氯甲酸乙酯的用量，然后補(bǔ)加的氯甲酸乙酯6. 48g，至此，DEPT-0TMS全部反應(yīng)，再次降溫至_20°C，滴加7-MAC52. 3g的二氯甲烷 IOOOml溶液，20°C攪拌至混酐和7-MAC完全消失；加入水1000ml，分液，有機(jī)層用飽和碳酸氫鈉500ml，水500ml各洗滌一次，無水硫酸鈉干燥，20°C下脫掉溶劑；乙酸乙酯石油醚重結(jié)晶得產(chǎn)品TBLZ-ester ；將制備得到的TBLZ-ester 100g，溶解在二氯甲烷300ml中，加入苯甲醚200ml和 Me0H30ml的混合溶液，0°C下滴加三氟乙酸100ml，攪拌至原料消失，加入甲基叔丁基醚 MTBElOOOml，析出固體，過濾，干燥，得到TBLZ-acid ；將得到的TBLZ-acidlOg溶解于二甲基甲酰胺80ml，滴加異辛酸鈉2. 92g，10°C攪拌1. 0 小時(shí)，加入無水異丙醇100ml，攪拌1小時(shí)，析出大量固體，過濾，濾餅用異丙醇100ml洗滌， 然后將產(chǎn)品放置在100ml甲基叔丁基醚即MTBE中攪拌1小時(shí)，過濾，產(chǎn)品室溫晾干，然后室溫減壓抽干至衡重。
8.如權(quán)利要求1所述的制備方法，其特征在于頭孢拉宗是通過如下步驟制備 步驟A 將D-蘇氨酸甲酯化D-蘇氨酸50g(0. 42mmol)，加入無水甲醇100ml，冰浴條件下滴加氯化亞砜30ml，室溫?cái)嚢柽^夜，將反應(yīng)液濃縮至干，直接用于步驟B;步驟B =DEPT-OMe的制備D-THr_0Me-HCl 30g,加入水100ml，乙腈50ml，碳酸氫鈉 46. Sg,室溫，緩緩滴加DEPCl 39. Sg的乙腈50ml溶液，30分鐘加完；然后室溫?cái)嚢?小時(shí)， 反應(yīng)結(jié)束反應(yīng)液分層，上成為乙腈的有機(jī)層，下層為水層，水層用乙腈200ml*4萃取，合并有機(jī)層，無水硫酸鈉干燥；過濾，減壓脫掉溶劑得到白色固體； 步驟C =DEPT-OMe-OBz的制備DEPT-OMe 30. Ig,溶解于150ml的DMF中，加入碳酸鉀20. 7g，溴芐20. 5g，室溫?cái)嚢? 小時(shí)反應(yīng)結(jié)束，向反應(yīng)液中加入水250ml，用二氯甲烷萃取3次，合并有機(jī)層，飽和食鹽水洗 2次，硫酸鈉干燥，蒸干溶劑，加入石油醚，使比例為lg/5ml，超聲30分鐘，過濾，得到產(chǎn)品； 步驟D =DEPT-OBz的制備；DEPT-OMe-OBz 40. 5g，攪拌使之溶解于2000ml甲醇，0°C下加入碳酸鈉10. 6g，攪拌30 分鐘；向反應(yīng)液中加入lg/100ml的乙醚，析出固體，過濾，固體減壓干燥，得白色固體，直接可以用于下一步；將步驟D中制備的DEPT-OBz 39. 2g，溶解于1500ml 二氯甲烷，加入三乙胺12. Ig,降溫至-20°C，滴加氯甲酸乙酯的二氯甲烷溶液，先加入5. 4g，室溫?cái)嚢?小時(shí)，利用高效液相色譜監(jiān)測反應(yīng)，根據(jù)產(chǎn)物中間體同原料的峰面積比計(jì)算氯甲酸乙酯的用量，然后補(bǔ)加的氯甲酸乙酯6. 48g，至此，DEPT-0TMS全部反應(yīng)，再次降溫至_20°C，滴加7-MAC52. 3g的二氯甲烷 IOOOml溶液，20°C攪拌至混酐和7-MAC完全消失；加入水1000ml，分液，有機(jī)層用飽和碳酸氫鈉500ml，水500ml各洗滌一次，無水硫酸鈉干燥，20°C下脫掉溶劑；乙酸乙酯石油醚重結(jié)晶得產(chǎn)品TBLZ-ester，收率89. 6% ；將制備得到的TBLZ-esterlOOg，溶解在二氯甲烷300ml 中，加入苯甲醚200ml和Me0H30ml的混合溶液，0°C下滴加三氟乙酸100ml，攪拌至原料消失，加入甲基叔丁基醚MTBElOOOml，析出固體，過濾，干燥，得到TBLZ-acid ；將得到的TBLZ-acidlOg溶解于二甲基甲酰胺80ml，滴加異辛酸鈉2. 92g，10°C攪拌1. 0 小時(shí)，加入無水異丙醇100ml，攪拌1小時(shí)，析出大量固體，過濾，濾餅用異丙醇IOOml洗滌， 然后將產(chǎn)品放置在IOOml甲基叔丁基醚即MTBE中攪拌1小時(shí)，過濾，產(chǎn)品室溫晾干，然后室溫減壓抽干至衡重。
全文摘要
本發(fā)明通過步驟A將D-蘇氨酸甲酯化；步驟BDEPT-OMe的制備；步驟CDEPT-OMe-OP的制備；步驟DDEPT-OP的制備得到TBLZ-ester，后經(jīng)過一步反應(yīng)同時(shí)脫掉兩個(gè)保護(hù)基，后成鹽得到頭孢拉宗鈉，該工藝路線步驟較少，收率較高，制備得到的各步中間體和目標(biāo)化合物的純度均較高，成本較低。
文檔編號C07D501/57GK102212075SQ201110096289
公開日2011年10月12日 申請日期2011年4月6日 優(yōu)先權(quán)日2010年4月6日
發(fā)明者應(yīng)述歡 申請人:上海安瀚特生物醫(yī)藥技術(shù)有限公司