專利名稱：二?；视王；D(zhuǎn)移酶抑制劑的制作方法
ニ?；视王；D(zhuǎn)移酶抑制劑本發(fā)明提供了抑制ニ?；视王；D(zhuǎn)移酶I (DGAT-I)的化合物。已提出抑制甘油三酯合成中的關(guān)鍵酶DGAT-I可以提供治療肥胖癥和/或改善胰島素敏感性的新方法。盡管已報(bào)道DGAT是小分子抑制劑的優(yōu)良靶點(diǎn)，但是僅已報(bào)道有限數(shù)量的化合物抑制DGAT-I活性。沒有已知的DGAT-I抑制劑被批準(zhǔn)用于藥物用途。因此，需要抑制DGAT-I的更多的小分子。特別希望具有期望的藥理學(xué)特性的DGAT-I抑制劑化合物。US2008/0090876(Cheng等人)公開了報(bào)道為DGAT調(diào)節(jié)劑的化合物。Cheng公開的化合物是四氫噻喃酰胺(thianecarboxamides)。W098/28268 (We等人)中報(bào)道了作為β -淀粉樣肽釋放抑制劑的環(huán)烷基、內(nèi)酰胺、內(nèi)酷和相關(guān)化合物，其用于治療阿爾茨海默病。美國專利5，696，IlKBalwin等人)公開了?；讲⒌s革作為可以用于治療心率失常的化合物。相反，本文要求的咪唑并-苯并氮雜革是與Cheng、We和Balwin的化合物在結(jié)構(gòu)上不同的。此外，沒有We或Balwin的化合物可以用作DGAT-I抑制劑的教導(dǎo)或啟示。2010年5月20日公布的W02010/056496中報(bào)道了氮雜革酮化合物是DGAT的調(diào)節(jié)劑。W02010/056496
中報(bào)道的氮雜苯酮化合物與本文要求的咪唑并-苯并氮雜革在結(jié)構(gòu)上是不同的。本發(fā)明化合物是潛在的DGAT-I的抑制劑。本發(fā)明提供了預(yù)期的新治療選擇，與商購可獲得的治療相比，其通過獨(dú)特的藥理學(xué)機(jī)制起作用。此外，與DGAT-2相比，本發(fā)明的某些化合物選擇性抑制DGAT-I。作為選擇性DGAT-I抑制劑，本發(fā)明化合物的藥理學(xué)特征可以特別預(yù)期用于治療肥胖癥和/或改善胰島素敏感性。本發(fā)明提供了式I化合物或其可藥用鹽
權(quán)利要求
1.下式化合物或其可藥用鹽
2.權(quán)利要求I要求的化合物或其鹽，其中η是I或3。
3.權(quán)利要求I至2中任意ー項(xiàng)要求的化合物或其鹽，其中η是I。
4.權(quán)利要求I至3中任意ー項(xiàng)要求的化合物或其鹽，其中R3是H。
5.權(quán)利要求I至4中任意ー項(xiàng)要求的化合物或其鹽，其中R2是H。
6.權(quán)利要求I至5中任意ー項(xiàng)要求的化合物或其鹽，其中R1選自H、F、C1、-CF3、-CH3、_0H、-OCH3、-OCH2CH3、-OCH2CH2CH3、-OCH2CH (CH3) 2、-O-環(huán)丙基、-O-CH2-苯基、-OC (H) F2 和-OCF3。
7.權(quán)利要求I至5中任意ー項(xiàng)要求的化合物或其鹽，其中R1選自Cl和-O-(C1-C4烷基)。
8.權(quán)利要求I至7中任意ー項(xiàng)要求的化合物或其鹽，其中R1是Cl。
9.權(quán)利要求I至5中任意ー項(xiàng)要求的化合物或其鹽，其中R1是-0CH2CH3。
10.權(quán)利要求I至9中任意ー項(xiàng)要求的化合物或其鹽，其中化合物是R異構(gòu)體。
11.權(quán)利要求I至10中任意ー項(xiàng)要求的鹽。
12.下式化合物或其可藥用鹽
13.下式化合物或其可藥用鹽
14.藥物組合物，該藥物組合物包含可藥用載體和權(quán)利要求I至13中任意ー項(xiàng)要求的化合物或其可藥用鹽。
15.權(quán)利要求14要求的藥物組合物，其進(jìn)ー步包含第二種藥物活性剤。
16.治療哺乳動(dòng)物肥胖癥的方法，該方法包括給哺乳動(dòng)物施用權(quán)利要求I至13中任意ー項(xiàng)要求的化合物或其可藥用鹽的步驟。
17.改善哺乳動(dòng)物胰島素敏感性的方法，該方法包括給哺乳動(dòng)物施用權(quán)利要求I至13中任意ー項(xiàng)要求的化合物或其可藥用鹽的步驟。
18.權(quán)利要求I至13中任意ー項(xiàng)要求的化合物或其可藥用鹽，其用于治療。
19.權(quán)利要求I至13中任意ー項(xiàng)要求的化合物或其可藥用鹽，其用于治療肥胖癥。
20.權(quán)利要求I至13中任意ー項(xiàng)要求的化合物或其可藥用鹽，其用于治療糖尿病。
21.下式中間體化合物
全文摘要
本發(fā)明提供了式(I)化合物或其可藥用鹽，其是二?；视王；D(zhuǎn)移酶1(DGAT-1)；以及治療肥胖癥的方法、治療糖尿病的方法和藥物組合物。
文檔編號(hào)C07D487/04GK102666543SQ201080055334
公開日2012年9月12日 申請日期2010年12月7日 優(yōu)先權(quán)日2009年12月10日
發(fā)明者E·J·亨布雷, E·J·加納達(dá), J·M·紹斯, J·R·里佐, J·陸, M·B·阿諾爾德, Q·史, T·J·博尚 申請人:伊萊利利公司