專利名稱：一種芳基脲類化合物、其中間體及其應(yīng)用的制作方法
一種芳基脲類化合物、其中間體及其應(yīng)用技術(shù)領(lǐng)域
本發(fā)明具體地涉及一種芳基脲類化合物、其中間體及其應(yīng)用。
技術(shù)背景
細(xì)胞內(nèi)部和細(xì)胞之間的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)(signal transduction)調(diào)控著細(xì)胞功能的方方面面。細(xì)胞信號轉(zhuǎn)導(dǎo)的異常是很多疾病復(fù)雜病因的分子基礎(chǔ)。絕大多數(shù)信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路由蛋白激酶(protein kinase)介導(dǎo)。人蛋白激酶催化絲氨酸、蘇氨酸或酪氨酸殘基的磷酸化， 在細(xì)胞的生長、代謝、分化和凋亡中發(fā)揮著重要作用。蛋白激酶失調(diào)可導(dǎo)致包括腫瘤、糖尿病、自身免疫性疾病、神經(jīng)退行性疾病和炎癥在內(nèi)的一系列疾病。因此，蛋白激酶抑制劑成為治療上述諸多人類重大疾病的一條重要途徑。
人類蛋白激酶組成員超過500 種(Manning G 等· Science，2002，298 (5600) 1912-1934)，包括酪氨酸激酶和絲氨酸/蘇氨酸激酶。一些重要的作為藥物靶標(biāo)的蛋白激酶舉例如下HER 激酶(如 EGFR 和 HER-2)、VEGFR 激酶(如 VEGFR-I、VEGFR_2 和 VEGFR-3)、 PDGFR 激酶(如 PDGFR α、PDGFR β、c_KIT、CSFlR 和 FLT-3)、SRC 激酶(如 SRC、LCK、FYN 和 HCK)、ALK, BCR-ABL, c_MET、TIE—2、FGFRl、RAF 激(如 BRAF 禾口 CRAF)、Aurora 激(如 AuroraA 和 Aurora B)，以及上述激酶的突變株(如 BCR-ABL T315I 和 BRAF V600E)。
血管新生(angiogenesis)是指從已有血管新生全新血管。正常的血管新生是一個受到嚴(yán)密調(diào)控的正常生理過程，發(fā)生于胚胎發(fā)育、傷口愈合和月經(jīng)周期。血管新生一旦失調(diào)可能引起糖尿病性視網(wǎng)膜病、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、老年性黃斑退化、動脈硬化和腫瘤等多種疾病。
血管新生是維系腫瘤生存和進(jìn)展的生命線，實體瘤高度依賴血管新生來持續(xù)獲得營養(yǎng)和氧氣。因此，靶向血管新生的化合物成為抗腫瘤藥物研究的一大熱點，并預(yù)期其在安全性和抗藥性方面可能具有優(yōu)勢。目前上市的多激酶抑制劑索拉非尼、舒尼替尼和帕佐帕尼均具有抗血管新生活性。
目前抗血管新生的靶標(biāo)包括生長因子(如血管內(nèi)皮生長因子、血小板衍生生長因子受體、成纖維細(xì)胞生長因子和表皮生長因子)、受體酪氨酸激酶、轉(zhuǎn)錄因子(如缺氧誘導(dǎo)因子(hypoxia inducible factor))，以及參與MAI3K和PII信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路的分子。其中蛋白激酶靶標(biāo)主要包括 VEGFR、FGFR、PDGFR、c-KIT、FLT-3 和 TIE-2 等。
脲結(jié)構(gòu)類型化合物作為蛋白激酶抑制劑近年來受到了廣泛而深入的研究。(Dumas J 等·Current Opinion in Drug Discovery & Development,2004,7(5) :600-616.)
1、索拉非尼
索拉非尼(sorafenib)是第一個被美國FDA批準(zhǔn)上市的選擇性多激酶抑制劑， 其化學(xué)結(jié)構(gòu)特征為二芳基脲(diaryl urea)。索拉非尼對RAF/MEK/ERK信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路中的 I af-1 (IC50,6nM)、野生型 BRAF (IC50, 22nM)、V599E 變異型 BRAF (IC50, 38nM)均具有顯著抑制活性。此外，索拉非尼還可強(qiáng)效抑制多種對血管新生具有重要意義的受體酪氨酸激酶(RTK) :VEGFR-2 (IC50, 90nM)、鼠 VEGFR-2 (IC50,15nM)、鼠 VEGFR-3 (IC50, 20nM)、鼠PDGFR- β (IC5tl，57nM)、c-KIT (IC5tl，68ηΜ)和 Flt3 (IC5tl，58ηΜ)?？傊骼悄峒劝邢?RAF/ MEK/ERK信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路阻滯腫瘤細(xì)胞增殖，又靶向VEGFR-2/PDGFR-i3信號轉(zhuǎn)導(dǎo)級聯(lián)抑制腫瘤血管新生。(ffilhelm SM 等.Cancer Research, 2004,64 (19) :7099-7109)
權(quán)利要求
1. 一種如式I所示的芳基脲類化合物、其藥學(xué)上可接受的鹽、多晶型物、溶劑合物或立體異構(gòu)體；
2.如權(quán)利要求1所述的芳基脲類化合物I或其藥學(xué)上可接受的鹽、多晶型物、溶劑合物或立體異構(gòu)體，其特征在于當(dāng)R1為取代的C1 C8烷基時，所述烷基的取代基為4 6元飽和雜環(huán)基。
3.如權(quán)利要求2所述的芳基脲類化合物I或其藥學(xué)上可接受的鹽、多晶型物、溶劑合物或立體異構(gòu)體，其特征在于當(dāng)R1為4 6元飽和雜環(huán)基取代的C1 C8烷基時，所述的 4 6元飽和雜環(huán)基為吡咯烷-1-基。
4.如權(quán)利要求1所述的芳基脲類化合物I或其藥學(xué)上可接受的鹽、多晶型物、溶劑合物或立體異構(gòu)體，其特征在于當(dāng)R1為取代或未取代的C6 C14芳基時，所述的C6 C14芳基為C6 C10芳基。
5.如權(quán)利要求1所述的芳基脲類化合物I或其藥學(xué)上可接受的鹽、多晶型物、溶劑合物或立體異構(gòu)體，其特征在于當(dāng)R1為取代或未取代的C6 C14芳基或C1 C13雜芳基，芳基或雜芳基上的取代基為鹵素時，所述的鹵素為氟、氯、溴或碘。
6.如權(quán)利要求1所述的芳基脲類化合物I或其藥學(xué)上可接受的鹽、多晶型物、溶劑合物或立體異構(gòu)體，其特征在于當(dāng)R1為取代或未取代的C6 C14芳基或C1 C13雜芳基，芳基或雜芳基上的取代基為C1 C3的鹵代烷基時，所述的鹵代烷基為三氟甲基。
7.如權(quán)利要求1所述的芳基脲類化合物I或其藥學(xué)上可接受的鹽、多晶型物、溶劑合物或立體異構(gòu)體，其特征在于當(dāng)R1為取代或未取代的C1 C8烷基時，所述的C1 C8烷基為C1 C6烷基；當(dāng)R1為取代或未取代的C3 C9環(huán)烷基時，所述的C3 C9環(huán)烷基為C3 C8環(huán)烷基；當(dāng)R1為取代或未取代的C1 C13雜芳基時，所述的C1 C13雜芳基為C1 C9雜芳基；當(dāng)隊和Rla以及與札、I^la相連的氮原子一起成環(huán)為取代或未取代的4 9元飽和雜環(huán)時，所述的飽和雜環(huán)為5 7元飽和雜環(huán)；所述的烷基、環(huán)烷基、芳基、雜芳基和飽和雜環(huán)上的取代基的定義如權(quán)利要求1、2、3、5或6所述。
8.如權(quán)利要求7所述的芳基脲類化合物I或其藥學(xué)上可接受的鹽、多晶型物、溶劑合物或立體異構(gòu)體，其特征在于當(dāng)R1為取代或未取代的C3 C8環(huán)烷基時，所述的環(huán)烷基為環(huán)己基；當(dāng)隊為C1 C9雜芳基時，所述的C1 C9雜芳基為C3 C9雜芳基；當(dāng)隊和Rla以及與禮、Rla相連的氮原子一起成環(huán)為5 7元飽和雜環(huán)時，所述的5 7元飽和雜環(huán)為嗎啉環(huán)。
9.如權(quán)利要求8所述的芳基脲類化合物I或其藥學(xué)上可接受的鹽、多晶型物、溶劑合物或立體異構(gòu)體，其特征在于當(dāng)R1為C3 C9雜芳基時，所述的C3 C9雜芳基為C3 C5雜方基。
10.如權(quán)利要求9所述的芳基脲類化合物I或其藥學(xué)上可接受的鹽、多晶型物、溶劑合物或立體異構(gòu)體，其特征在于當(dāng)R1為C3 C5雜芳基時，所述的C3 C5雜芳基為噻唑-2-基。
11.如權(quán)利要求1 10任一項所述的芳基脲類化合物I或其藥學(xué)上可接受的鹽、多晶型物、溶劑合物或立體異構(gòu)體，其特征在于當(dāng)民為取代氨基取代的C1 C6烷氧基，其中取代氨基上的取代基與氨基氮原子一起環(huán)合形成4 9元取代或未取代的飽和雜環(huán)時，所述的C1 C6烷氧基為C1 C3烷氧基，所述的飽和雜環(huán)為嗎啉或哌嗪；或者，當(dāng)&為C1 C6烷氧基取代的C1 C6烷氧基、或取代的C3 C9雜芳基時；所述的C1 C6烷氧基均為C1 C3烷氧基，所述的取代的C4 C9雜芳基為取代的呋喃基；取代的呋喃基中的取代基為權(quán)利要求1中&為取代的C4 C9雜芳基時的取代基。
12.如權(quán)利要求1 10任一項所述的芳基脲類化合物I或其藥學(xué)上可接受的鹽、多晶型物、溶劑合物或立體異構(gòu)體，其特征在于當(dāng)&為取代的C6 Cltl芳基或取代的C3 C9 雜芳基時，取代的芳基或取代的雜芳基中的取代基為(連接C1 C3烷基磺酰基的C1 C3 烷基氨基)取代的C1 C3烷基，芳基或雜芳基的其余位置無取代或被鹵素、C1 C3烷基、 C1 C3烷氧基、C2 C3烯基和C2 C3炔基中的一種或多種取代。
13.如權(quán)利要求1 10任一項所述的芳基脲類化合物I或其藥學(xué)上可接受的鹽、多晶型物、溶劑合物或立體異構(gòu)體，其特征在于當(dāng)民為C1 C6的烷氧基取代的C1 C6烷氧基時，所述的C1 C6烷氧基均為C1 C3烷氧基；或者當(dāng)民為取代氨基取代的C1 C6烷氧基時，所述的C1 C6烷氧基為C1 C3烷氧基，其中，取代氨基上的取代基與所述氨基氮原子一起環(huán)合形成5 6元飽和雜環(huán)，當(dāng)環(huán)中額外包含氮原子時，該氮原子上無取代，或者由C1 C3烷基、或者羥基取代的C1 C3烷基取代；或者取代氨基上的取代基為(羥基取代的)C1 C3烷基和/或C1 C3烷基；或者當(dāng)R3為4 9元飽和雜環(huán)取代的C1 C6烷氧基，其中飽和雜環(huán)以碳原子與C1 C6烷氧基連接時，所述的C1 C6烷氧基均為C1 C3烷氧基，所述的4 9元飽和雜環(huán)為 5 6元飽和雜環(huán)，所述的飽和雜環(huán)中包含1 2個雜原子，當(dāng)環(huán)中包含氮原子時，則該氮原子上無取代、或由C1 C3烷基取代。
14.如權(quán)利要求1 10任一項所述的芳基脲類化合物I或其藥學(xué)上可接受的鹽、多晶型物、溶劑合物或立體異構(gòu)體，其特征在于所述的化合物I為如下任一結(jié)構(gòu)
15.如權(quán)利要求1 10任一項所述的芳基脲類化合物I或其藥學(xué)上可接受的鹽、多晶型物、溶劑合物或立體異構(gòu)體，其特征在于所述的化合物I為如下任一結(jié)構(gòu)
16.如權(quán)利要求1 10任一項所述的芳基脲類化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、多晶型物、溶劑合物或立體異構(gòu)體，其特征在于所述的芳基脲類化合物I的藥學(xué)上可接受的鹽為芳基脲類化合物I和無機(jī)酸或有機(jī)酸形成的鹽，或者芳基脲類化合物I和無機(jī)堿或有機(jī)堿形成的鹽；所述的溶劑合物為水合物或化合物I與有機(jī)溶劑形成的溶劑合物。
17.制備權(quán)利要求1所述的化合物I的以下任一中間體化合物1- (3-氯-4-氟苯基)-3- (3- (7- (3-氯丙氧基)喹唑啉-4-基胺基)苯基)脲、 1- (4-氯-3-(三氟甲基)苯基)-3- (3- (7- (3-氯丙氧基)喹唑啉-4-基胺基)苯基)脲、1- (3- (7- (3-氯丙氧基)喹唑啉-4-基胺基)苯基)-3- (3-氟苯基)脲、 1-(3-(7-(3-氯丙氧基)喹唑啉-4-基胺基)苯基)-3- -(吡咯烷-1-基)丁基)脲、1- (3-氯-4-氟苯基)-3- (3- (6-碘喹唑啉-4-基胺基)苯基)脲鹽酸鹽、1-(3-氯-4-氟苯基)-3-(3-(6-(5-甲?；秽?2-基)喹唑啉_4_基胺基)苯基)脲、1- (4-氯-3-(三氟甲基)苯基)-3- (3- (6-碘喹唑啉-4-基胺基)苯基)脲、 1-(4-氯-3-(三氟甲基)苯基)-3-(3-(6-(5-甲?；秽?2-基)喹唑啉_4_基胺基)苯基)脲、1-(3，5-二(三氟甲基)苯基)-3-(3-(6-碘喹唑啉-4-基胺基)苯基)脲鹽酸鹽、 1-(3，5-二 (三氟甲基)苯基)-3-(3-(6-(5-甲?；秽?2-基)喹唑啉_4_基胺基) 苯基)脲、1-(2，5-二氟苯基)-3-(3-(6-碘喹唑啉-4-基胺基)苯基)脲鹽酸鹽、1-(2，5-二氟苯基)-3-(3-(6-(5-甲?；秽?2-基)喹唑啉_4_基胺基)苯基)脲、1- (2-甲基-5-氟苯基)-3- (3- (6-碘喹唑啉-4-基胺基)苯基)脲鹽酸鹽、1-(2-甲基-5-氟苯基)-3- (3- (6- (5-甲酰基呋喃-2-基)喹唑啉-4-基胺基)苯基)脲、1-(3-氨基苯基)-3- (4-氯-3-(三氟甲基)苯基)脲、1-(4-氨基苯基)-3- (3-氰基苯基)脲、1-(3-氨基苯基)-3- (3-氰基苯基)脲、1-(3-氨基苯基)-3- (3-氟苯基)脲、N-(3-氨基苯基)嗎啉-4-甲酰胺、1-(3-氨基苯基)-3-甲基苯基脲、1-(3-氨基苯基)-3-(3,5-二(三氟甲基)苯基)脲、1-(3-氨基苯基)-3-O，5-二氟苯基)脲、1-(3-氨基苯基)-3- (2-甲基-5-氟苯基)脲、1-(4-氨基苯基)-3-(噻唑-2-基)脲、1-(3-氨基苯基)-3-(噻唑-2-基)脲、1-(4-氨基苯基)-3- (4-(吡咯烷-1-基)丁基)脲、1-(3-氨基苯基)-3- (4-(吡咯烷-1-基)丁基)脲、1-異丁基-3-(4-氨基苯基)脲、1-異丁基-3-(3-氨基苯基)脲、1- (3-氯-4-氟苯基)-3- (3-硝基苯基)脲、1-(3-硝基苯基)-3- (3-氰基苯基)脲、N-(3-硝基苯基)嗎啉-4-甲酰胺、1-(3-硝基苯基)-3- (2-甲基-5-氟苯基)脲、1-(3-硝基苯基)-3-(噻唑-2-基)脲、1-(3-硝基苯基)-3-(吡咯烷-1-基)丁基)脲、或者1-異丁基-3-(3-硝基苯基)脲。
18. 一種制備權(quán)利要求1所述的化合物I的中間體化合物II的制備方法，其為下述方法中的任意一種
19.如權(quán)利要求18所述的制備方法，其特征在于方法一中，所述的生成異氰酸酯IV 的反應(yīng)的溫度為_5°C到反應(yīng)溶劑的回流溫度；所述的成脲反應(yīng)的溫度為10°C到反應(yīng)溶劑的回流溫度；方法二中，所述的生成異氰酸酯VII的反應(yīng)的溫度為_5°C到反應(yīng)溶劑的回流溫度；所述的成脲反應(yīng)的溫度為10°C到反應(yīng)溶劑的回流溫度。
20.如權(quán)利要求19所述的制備方法，其特征在于方法一中，所述的生成異氰酸酯IV 的反應(yīng)的溫度為O 50°C ；所述的成脲反應(yīng)的溫度為15 60°C ；方法二中，所述的生成異氰酸酯VII的反應(yīng)的溫度為O 50°C ；所述的成脲反應(yīng)的溫度為15 60°C。
21.如權(quán)利要求20所述的制備方法，其特征在于方法一中，所述的生成異氰酸酯IV 的反應(yīng)的溫度為20 40°C ；所述的成脲反應(yīng)的溫度為20 50°C ；方法二中，所述的生成異氰酸酯VII的反應(yīng)的溫度為20 40°C ；所述的成脲反應(yīng)的溫度為20 50°C。
22.如權(quán)利要求18 21任一項所述的制備方法，其特征在于方法一中，所述的方法包含下列步驟溶劑中，首先在叔胺的存在下將化合物V和三光氣反應(yīng)生成相應(yīng)的異氰酸酯IV，然后在一鍋法條件下直接和化合物VI或VI’在叔胺存在下進(jìn)行成脲反應(yīng)，得到中間體化合物II ；其中，所述的溶劑為烴、醚、酮和酯中的一種或多種； 所述的叔胺包括吡啶、三乙胺、二異丙基乙基胺、N-甲基嗎啉、咪唑和二甲基氨基吡啶中的一種或多種；在生成異氰酸酯的反應(yīng)中，三光氣和化合物V的投料摩爾比為0. 3 2 1， 化合物V與叔胺的投料摩爾比為1 1 6;在成脲反應(yīng)中，化合物VI或VI’與叔胺的投料摩爾比為1 1 6 ；化合物V與化合物VI或VI，的投料摩爾比為1 0. 6 3 ；方法二中，所述的方法包含下列步驟溶劑中，首先在叔胺的存在下，將化合物VI和三光氣反應(yīng)生成相應(yīng)的異氰酸酯VII，然后直接和化合物V在叔胺的存在下進(jìn)行成脲反應(yīng)，得到中間體化合物II ；其中，所述的溶劑為烴、醚、酮和酯中的一種或多種；所述的叔胺包括吡啶、三乙胺、二異丙基乙基胺、N-甲基嗎啉、咪唑和二甲基氨基吡啶中的一種或多種；在生成異氰酸酯的反應(yīng)中，三光氣和化合物VI的投料摩爾比為0.3 2 1，化合物VI與叔胺的投料摩爾比為1 1 6;在成脲反應(yīng)中，化合物V與叔胺的投料摩爾比為1 1 6; 化合物VI與化合物V的投料摩爾比為1 0. 6 3。
23.如權(quán)利要求22所述的制備方法，其特征在于方法一中，所述的烴為甲苯、二甲苯、二氯甲烷或氯苯，醚為四氫呋喃、2-甲基四氫呋喃、甲基叔丁基醚或二甲氧基乙烷，酮為甲基乙基酮或甲基異丁基酮，酯為乙酸乙酯或乙酸異丁酯；在生成異氰酸酯IV的反應(yīng)中，三光氣和化合物V的投料摩爾比為0.33 1 1， 化合物V與叔胺的投料摩爾比為1 1 3;在成脲反應(yīng)中，化合物VI或VI’與叔胺的投料摩爾比為1 1 3 ；化合物V與化合物VI的投料摩爾比為1 0. 8 2 ；方法二中，所述的烴為甲苯、二甲苯、二氯甲烷或氯苯，醚為四氫呋喃、2-甲基四氫呋喃、甲基叔丁基醚或二甲氧基乙烷，酮為甲基乙基酮或甲基異丁基酮，酯為乙酸乙酯或乙酸異丁酯；在生成異氰酸酯VII的反應(yīng)中，三光氣和化合物VI的投料摩爾比為0.33 1 1， 化合物VI與叔胺的投料摩爾比為1 1 3;在成脲反應(yīng)中，化合物V與叔胺的投料摩爾比為1 1 3 ；化合物VI與化合物V的投料摩爾比為1 0. 8 2。
24.如權(quán)利要求23所述的制備方法，其特征在于方法一中，所述的溶劑為2-甲基四氫呋喃、二氯甲烷和乙酸乙酯中的一種或多種；在生成異氰酸酯IV的反應(yīng)中，三光氣和化合物V的投料摩爾比為0. 35 0. 5 1，化合物V 與叔胺的投料摩爾比為1 1 1.5;在成脲反應(yīng)中，化合物VI或VI’與叔胺的投料摩爾比為1 1 1. 5 ；化合物V與化合物VI的投料摩爾比為1 0. 9 1. 2 ；方法二中，所述的溶劑為2-甲基四氫呋喃、二氯甲烷和乙酸乙酯中的一種或多種；在生成異氰酸酯VII的反應(yīng)中，三光氣和化合物VI的投料摩爾比為0.35 0.5 1，化合物VI與叔胺的投料摩爾比為1 1 1.5;在成脲反應(yīng)中，化合物V與叔胺的投料摩爾比 1 1 1.5;化合物VI與化合物V的投料摩爾比為1 0.9 1.2。
25.如權(quán)利要求1所述的芳基脲類化合物I或其藥學(xué)上可接受的鹽、多晶型物、溶劑合物或立體異構(gòu)體在制備治療與蛋白激酶介導(dǎo)的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路失調(diào)，或者異常血管新生相關(guān)的疾病的藥物中的應(yīng)用。
26.如權(quán)利要求25所述的應(yīng)用，其特征在于所述的疾病為腫瘤、糖尿病、自身免疫性疾病、神經(jīng)退行性疾病、糖尿病性視網(wǎng)膜病、老年性黃斑退化、動脈硬化、銀屑病或炎癥。
27.如權(quán)利要求沈所述的應(yīng)用，其特征在于所述的腫瘤為皮膚、腦部、肺部、淋巴細(xì)胞、腎臟、肝臟、胃、結(jié)腸、直腸、膀胱、頭部、頸部、乳腺、甲狀腺、食管、胰腺、前列腺、或者婦產(chǎn)科的腫瘤，或者惡性血液病。
28.如權(quán)利要求25所述的應(yīng)用，其特征在于所述的蛋白激酶包括酪氨酸激酶和絲氨酸/蘇氨酸激酶，以及前述激酶的各種野生型和突變型。
29.如權(quán)利要求觀所述的應(yīng)用，其特征在于所述的酪氨酸激酶為EGFR、HER-2、 VEGFR-1、VEGFR-2、VEGFR-3、PDGFR α、PDGFR β、c_KIT、CSF1R、FLT-3、c_MET、TIE-2、SRC、LCK、FYN或HCK ；所述的絲氨酸/蘇氨酸激酶為BRAF、CRAF, AuroraA或Aurora B ；所述的突變型激酶為BRAF V600E。
30.包含如權(quán)利要求1所述的芳基脲類化合物I或其藥學(xué)上可接受的鹽、多晶型物、溶劑合物或立體異構(gòu)體的藥物組合物。
全文摘要
本發(fā)明公開了一種如式I所示的芳基脲類化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、多晶型物、溶劑合物或立體異構(gòu)體，以及其中間體和應(yīng)用。本發(fā)明的芳基脲類化合物I具有蛋白激酶抑制活性，以及抗腫瘤和抗血管新生活性。
文檔編號C07D417/12GK102532042SQ20101061941
公開日2012年7月4日 申請日期2010年12月30日 優(yōu)先權(quán)日2010年12月30日
發(fā)明者周后元, 張慶文 申請人:上海醫(yī)藥工業(yè)研究院