專利名稱：二(2-乙酰吡嗪基)硫代縮二氨基脲及其鉍(iii)配合物的制備方法和應(yīng)用的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明屬于藥物化學(xué)技術(shù)領(lǐng)域，具體涉及二(2-乙酰吡嗪基)硫代縮二氨基脲及其鉍(III)配合物的制備方法和在抗癌藥物方面的應(yīng)用。
背景技術(shù)：
自從1950年Hamre等首次發(fā)現(xiàn)縮氨基硫脲類化合物具有抗病毒活性以來(參JAL C. S. Jr, S. H. Smith, J. Cdrach, D. L. Klayman, Antimicrobial Agents andChemotherapy, 1981, 19: 682-685),相繼發(fā)現(xiàn)縮氨基硫脲化合物不但具有抗病毒活性，還具有抗菌、抗腫瘤、抗麻風(fēng)病、抗結(jié)核和抗瘧疾等多種生物活性(參見N. Fujii, J. P.Mallarij E. J. Hansel 1，Z. Mackey, P. Doyle, Y. M. Zhou, J. Gut, Bioorg. Med.Chem. Lett. 2005， 15: 121—125 ；J. Easmon, G. Piirstinger, G. Heinisch, T. Roth, H. H. Fiebig，W. Holzer, W. Jager, M. Jenny, J. Hofmann, J. Med. Chem. 2001，44:2164-2171)。近年來對(duì)縮氨基硫脲衍生物的合成和生物活性研究逐漸成為藥物化學(xué)的一個(gè)研究熱點(diǎn)。如具有抗癌活性的3-氨基-2-甲酰吡啶縮氨基硫脲(Triapine)，已進(jìn)入臨床II期實(shí)驗(yàn)，其抗癌機(jī)制為其對(duì)核苷酸還原酶活性具有有效的抑制作用，從而抑制DNA的合成，以達(dá)到抗腫瘤的目的(參見 B. Ma, B. C. Goh, E. H. Tan, K. C. Lam, R. Soo, S. S.Leong, L. Z. Wang, F. Mo, A. T. C. Chan, B. Zee, T. Mok. Invest. New Drugs.2008, 26: 169-173; J. J. Knox, S. J. Hotte, C. Kollmannsberger, E. ffinquist,B. Fisher, E. A. Eisenhauer, Invest. New Drugs. 2007, 25: 471-477)。2-甲酸批啶-N4- 二甲基縮氨基硫脲對(duì)人卵巢癌41 M及乳腺癌SK-BR-3表現(xiàn)出更高的抗癌活性，其 IC5tl 值分別為 0. 0040 土 0. 0009 m 和 0. 0098 土 0. OOimM,且 2-甲酰吡啶-N4- 二甲基縮氨基硫脲合鎵配合物的抗癌活性更強(qiáng)，其IC5tl值分別為0.0029 土 0.0001剛和0. 0050 土 0. 0009 M-M (參見 C. R. Kowol, R. Trondl, P. Heffeter, et al. J. Med.Chem. 2009, 52: 5032-5043)。縮氨基硫脲衍生物之所以具有較好的生物活性是因?yàn)槠浞肿咏Y(jié)構(gòu)中含有完整的=N1NH(CS)N4H單元，而且其中N(I)上不同結(jié)構(gòu)的醛酮和N(4)上取代基團(tuán)的不同都會(huì)影響其抗菌和抗癌等生物活性的強(qiáng)弱(參見K. Krishnan, K. Prathiba,V. Jayaprakash, A. Basu, N. Mishra, B. Zhou, S. Hu, Y. Yen, Bioorg. Med. Chem.Lett. 2008,18: 6248-6250)。另外，鉍的化合物因其高效低毒性，不但在臨床上用作抗菌藥物，如用于治療梅毒，瘧疾，胃炎和結(jié)腸炎(如水楊酸亞鉍BBS被用做治療十二指腸、消化性潰瘍、潰瘍性結(jié)腸炎、腹瀉等胃腸道疾?。烩c/鉀酒石酸鉍，鉍奎寧碘，氯化鉍等用于治療梅毒；枸櫞酸鉍用于治療結(jié)腸炎；氧化鉍用于治療傷口感染)，而且具有抗癌活性，如212Bi和213Bi化合物已被用于放射療法治療癌癥的靶點(diǎn)。深入研究和探索鉍與生物分子(肽類，蛋白質(zhì)和酶)之間的相互作用，將使人們進(jìn)一步了解鉍化合物的藥理機(jī)制，從而使鉍化合物在醫(yī)藥領(lǐng)域得到更廣泛的應(yīng)用。
近年來，硫代縮二氨基脲作為一類重要的衍生物，由于其結(jié)構(gòu)多樣性和生物活性優(yōu)于相關(guān)的縮氨基硫脲類化合物，逐漸引起人們的關(guān)注(參見A. Karhon, J. Harmenberg,Antimicrob. Agents Chemother. 1988, 32:1100-1102)。Blumenkopf 等報(bào)道了一系列2-乙酰吡啶基硫代縮二氨基脲的制備方法及生物活性研究(參見T. A. Blumenkopf, J.A. Harrington, C. S. Koble, D. D. Bankston, R. ff. Morrison, Jr. , E. C. Bigham,V. L. Styles, T. Spectort, J. Med. Chem. 1992，35, 2306-2314)。但是該類配體的金屬配合物由于難于合成和難以培養(yǎng)單晶，文獻(xiàn)報(bào)道較少。目前，尚沒有關(guān)于二(2-乙酰吡嗪基)硫代縮二氨基脲及其配合物的報(bào)道。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明目的在于提供一種二(2-乙酰吡嗪基)硫代縮二氨基脲及其鉍(III)配合物的制備方法和它們在制備抗癌藥物方面的應(yīng)用。為實(shí)現(xiàn)上述目的，本發(fā)明采用如下技術(shù)方案
二(2-乙酰吡嗪基)硫代縮二氨基脲，其結(jié)構(gòu)式如下所示
權(quán)利要求
1.ニ(2-こ酰吡嗪基)硫代縮ニ氨基脲，其結(jié)構(gòu)式如下所示
2.權(quán)利要求I所述ニ(2-こ酰吡嗪基)硫代縮ニ氨基脲的制備方法，其特征在于，包括如下步驟將2-こ酰吡嗪與1，3-對(duì)稱ニ氨基硫脲在酸性條件下于こ醇或甲醇中回流3 5h，冷卻，過濾，沉淀經(jīng)重結(jié)晶后真空干燥即得；所述2-こ酰吡嗪與1，3-對(duì)稱ニ氨基硫脲的摩爾比為2. O 2. 5 :1。
3.用ニ(2-こ酰吡嗪基)硫代縮ニ氨基脲作為配體合成的ー種ニ(2-こ酰吡嗪基)硫代縮ニ氨基脲合鉍(III)配合物，其結(jié)構(gòu)式為
4.權(quán)利要求3所述ニ(2-こ酰吡嗪基)硫代縮ニ氨基脲合鉍(III)配合物的制備方法，其特征在于，包括如下步驟在酸性條件下將Bi (NO3)3 · 5H20溶于こ醇或甲醇溶液中，混勻后加入到ニ(2-こ酰吡嗪基)硫代縮ニ氨基脲的こ醇或甲醇溶液中，回流攪拌I 4h，冷卻，過濾，濾液靜置揮發(fā)，析出晶體，即為目標(biāo)化合物；所述Bi (NO3)3 · 5H20與ニ(2-こ酰吡嗪基)硫代縮ニ氨基脲的摩爾比為I. O I. 3 :1。
5.權(quán)利要求I所述的ニ(2-こ酰吡嗪基)硫代縮ニ氨基脲或權(quán)利要求3所述的ニ(2-こ酰吡嗪基)硫代縮ニ氨基脲合鉍(III)配合物在制備抗癌藥物方面的應(yīng)用。
6.如權(quán)利要求5所述的ニ(2-こ酰吡嗪基)硫代縮ニ氨基脲或其配合物在制備抗肝癌藥物方面的應(yīng)用。
7.如權(quán)利要求5所述的ニ(2-こ酰吡嗪基)硫代縮ニ氨基脲或其配合物在制備抗結(jié)腸直腸癌藥物方面的應(yīng)用。
8.如權(quán)利要求5所述的ニ(2-こ酰吡嗪基)硫代縮ニ氨基脲或其配合物在制備抗宮頸癌藥物方面的應(yīng)用。
全文摘要
本發(fā)明屬于藥物化學(xué)技術(shù)領(lǐng)域，具體涉及二(2-乙酰吡嗪基)硫代縮二氨基脲及其鉍(Ⅲ)配合物的制備方法和在制備抗癌藥物方面的應(yīng)用。該配合物分子式為[Bi(HL)(NO3)2(H2O)]，其中H2L代表二(2-乙酰吡嗪基)硫代縮二氨基脲，即bis(2-acetylpyrazine)thiocarbonohydrazone。其分子結(jié)構(gòu)是由1個(gè)六齒配位的鉍離子，2個(gè)單齒硝酸根離子，1個(gè)配位水分子和1個(gè)單去質(zhì)子化的N2S三齒配體(2-乙酰吡嗪基)硫代縮二氨基脲組成。該配合物對(duì)人結(jié)腸直腸癌細(xì)胞HCT-116和人肝癌細(xì)胞HepG2的生長具有明顯抑制作用，本發(fā)明提供的研究結(jié)果對(duì)鉍金屬配合物在藥物方面的應(yīng)用提供了實(shí)驗(yàn)依據(jù)。
文檔編號(hào)C07F9/94GK102977038SQ201210493229
公開日2013年3月20日 申請(qǐng)日期2012年11月28日 優(yōu)先權(quán)日2012年11月28日
發(fā)明者李明雪, 趙俊偉, 陳利娟, 李彥克, 張麗枝 申請(qǐng)人:河南大學(xué)