專利名稱：反式1-羥基-4-氨基金剛烷的常溫制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種在常溫條件下合成反式1-羥基-4-氨基金剛烷的工藝，特別涉及 一種反式1-羥基-4-氨基金剛烷的常溫制備方法。
背景技術(shù)：
金剛烷是一種含有10個(gè)碳原子和16個(gè)氫原子的環(huán)狀四面體烷烴，其基本結(jié)構(gòu)是 椅形環(huán)己烷，他是一種高度對(duì)稱和非常穩(wěn)定的化合物。金剛烷具有以下的特點(diǎn)(1)對(duì)光非 常穩(wěn)定；(2)潤(rùn)滑能力強(qiáng)；(3)極度親油；(4)無(wú)味，可以升華；(5)雖然反應(yīng)活性不如笨，但 是合成器衍生物非常容易。而反式 1-輕基-4-氛基金剛燒(trans-4-Aminoadamantan-l-olhydrochloride) 用于醫(yī)學(xué)領(lǐng)域的研究，已經(jīng)有一些成功案例的報(bào)道。由于反式1-羥基-4-氨基金剛烷具有 巨大的應(yīng)用前景，是一種良好的醫(yī)用中間體，所以提高生產(chǎn)量和生產(chǎn)率是制備本產(chǎn)品的重 要條件。因?yàn)楸旧砗苋菀着c其酮類和鹽酸鹽進(jìn)行轉(zhuǎn)化，所以現(xiàn)有技術(shù)也是首先制備其鹽酸 鹽產(chǎn)品，然后通過(guò)加入堿溶液中和后得到產(chǎn)品本身。中國(guó)專利號(hào)為200780049065. 3，專利名稱為“羥基金剛烷胺的制造方法”公開(kāi)了一 種反式1-羥基-4-氨基金剛烷的制備方法，其過(guò)程是首先制備一種帶有R基的苯胺基化合 物，然后再利用這個(gè)苯胺基化合物與5-羥基-2-金剛烷酮在催化劑條件下進(jìn)行還原反應(yīng)， 得到精制反式1-羥基-4-氨基金剛烷。這種方法雖然可以有效的利用低溫環(huán)境，但是由于 首先要制備苯胺基化合物，并且由于R基結(jié)構(gòu)的不同，對(duì)產(chǎn)物的要求較高，大大延長(zhǎng)生產(chǎn)時(shí) 間，并且浪費(fèi)了一定的資源，并且由于引入的苯胺基化合物是一個(gè)有機(jī)化合物原料，所以其 后處理不方便，產(chǎn)生的雜質(zhì)較多，不適合大量生產(chǎn)。中國(guó)專利號(hào)為200910192000. 5，專利名稱為“反式4_氨基-1-金剛烷醇鹽酸鹽合 成工藝”公開(kāi)了一種采用5-羥基-2-金剛烷酮為原料，加入鹽酸羥胺和雷尼鎳來(lái)制備反式 1-羥基-4-氨基金剛烷醇鹽酸鹽的方法，其產(chǎn)率較高而得到廣泛的應(yīng)用。但是由于本方法 每一步驟的完成需要精確的判斷，才能通過(guò)在低溫條件下，不同中間體的轉(zhuǎn)化得到高生產(chǎn) 率的產(chǎn)品，從而通過(guò)堿溶液的中和而得到最終產(chǎn)品。所以市場(chǎng)上需要一種以5-羥基-2-金剛烷酮為原料，通過(guò)精確入料，嚴(yán)格控制溫 度，從而生產(chǎn)出高產(chǎn)率、雜質(zhì)少，易于提純的反式1-羥基-4-氨基金剛烷產(chǎn)品。

發(fā)明內(nèi)容
為解決上述技術(shù)問(wèn)題，本發(fā)明提供一種反式1-羥基-4-氨基金剛烷的常溫制備方 法，反應(yīng)條件溫和，溫度相對(duì)較低，后處理簡(jiǎn)單，無(wú)需除色，易除雜和提純。本發(fā)明是通過(guò)以下的技術(shù)方案實(shí)現(xiàn)的一種反式1-羥基-4-氨基金剛烷的常溫制備方法，是通過(guò)以下的步驟實(shí)現(xiàn)的(1)將原料按照質(zhì)量比為5-羥基-2-金剛烷酮鹽酸羥胺碳酸氫鈉= 1:2: 2的比例混合后，加入溶劑400 450ml，在室溫下反應(yīng)2 5h，采用TLC板跟蹤至反應(yīng)完全，得5-羥基-2-金剛烷酮肟粉末；(2)按照質(zhì)量比為5-羥基-2-金剛烷酮肟水鋁鎳合金=1 10 0.2的比例 混合，在冰水浴下滴加氫氧化鈉水溶液，反應(yīng)3 5h，采用TLC板跟蹤至反應(yīng)完全，得4-氨 基-ι-金剛烷醇粉末；(3)將4-氨基-1-金剛烷醇粉末溶解在其質(zhì)量8 10倍的溶劑中，控制溫度 在-5 10°C，冰水浴下滴加三甲基氯烷硅，攪拌，回流，得到反式1-羥基-4-氨基金剛烷的 鹽酸鹽，加入堿溶液中和后得到反式1-羥基-4-氨基金剛烷。本發(fā)明的步驟⑴和⑵都采用了 TLC板跟蹤至反應(yīng)完全，反應(yīng)結(jié)束時(shí)間可以精 確的判斷，從而可以使用更加低的溫度進(jìn)行反應(yīng)。所述步驟(2)中的反應(yīng)溫度控制在10 50°C之間。所述步驟⑴和(3)中的溶劑是醇類溶劑或者醚類溶劑，或者以兩者的混合物為 溶劑。優(yōu)選為1 4個(gè)碳的醇類、醚類或者兩者的混合溶劑。在本發(fā)明的實(shí)驗(yàn)過(guò)程中，由于 采用TLC板跟蹤來(lái)判斷反應(yīng)完全，所以采用醇醚混合溶劑，更加清晰判斷反應(yīng)過(guò)程。所述步驟(2)中的氫氧化鈉水溶液是15 20 %的氫氧化鈉水溶液。所述步驟(3)中滴加的三甲基氯烷硅的質(zhì)量是4-氨基-1-金剛烷醇粉末的2. 3 2. 5 倍。所述步驟(1)和(2)均在常壓下進(jìn)行反應(yīng)。本發(fā)明的合成路線如下本發(fā)明的有益效果為(1)本發(fā)明反應(yīng)條件溫和，控制反應(yīng)溫度在10 50°C之間，在最后生成產(chǎn)物的反 應(yīng)可以在_5 10°C中進(jìn)行，與現(xiàn)有技術(shù)收率在50 80%的較大范圍相比，收率在95%以 上；(2)本發(fā)明還采用TLC板跟蹤反應(yīng)進(jìn)行，比現(xiàn)有技術(shù)直接采用高壓釜反應(yīng)，反應(yīng)后 進(jìn)行處理所得到的中間體更加純凈，從而使最終產(chǎn)物收率提高。(3)本發(fā)明后處理容易，催化劑采用鋁鎳合金，還原產(chǎn)物為雷尼鎳，易處理、易提純。
具體實(shí)施例方式以下結(jié)合實(shí)施例，對(duì)本發(fā)明做進(jìn)一步說(shuō)明。根據(jù)合成路線
進(jìn)行實(shí)施例實(shí)驗(yàn)。實(shí)施例1(1)在IOOOmL四口瓶中加入50g的5_羥基-2-金剛烷酮，IOOg的鹽酸羥胺，IOOg 的碳酸氫鈉和400mL乙醇，在室溫條件下反應(yīng)3h，采用TLC板跟蹤反應(yīng)完全。過(guò)濾，濾餅用 乙醇洗一遍，將濾液濃縮干，加入IOOmL乙酸乙酯和IOOmL石油醚，攪拌0. 5h，放入冰箱冷卻 進(jìn)行重結(jié)晶。過(guò)濾，濾餅用石油醚洗一遍，放入烘箱干燥至恒重，得到5-羥基-2-金剛烷酮 肟粉末28g ；(2)在2L四口瓶中將得到28g的5_羥基_2_金剛烷酮肟粉末與300mL水和5. 6g 鋁鎳合金，冰水浴下滴加72g氫氧化鈉于500mL水的溶液，保證溫度低于10 15 °C之間，滴 完后繼續(xù)反應(yīng)3h，采用TLC板跟蹤反應(yīng)完全。過(guò)濾，將濾液旋干。加入乙醇攪拌，過(guò)濾，濾液 旋干得到4-氨基-1-金剛烷醇粉末25g ；(3)在200ml三口瓶中，加入4-氨基-1-金剛烷醇粉末llg，甲醇150ml，低溫冷 至-5 -1°C，冰浴下滴加三甲基氯硅烷26g，控制溫度小于5°C，之后控制溫度在0°C攪拌1 小時(shí)，回流15小時(shí)。冷卻，析晶。過(guò)濾，烘干后得到反式產(chǎn)品的鹽酸鹽，加入氫氧化鈉溶液 中和得到反式1-羥基-4-氨基金剛烷，重結(jié)晶后重量約5. 6g，含量> 98%。實(shí)施例2(1)在IOOOmL四口瓶中加入30g的5-羥基-2-金剛烷酮，60g的鹽酸羥胺，60g的 碳酸氫鈉和400mL丙三醇，在室溫條件下反應(yīng)2h，采用TLC板跟蹤反應(yīng)完全。過(guò)濾，濾餅用 乙醇洗一遍，將濾液濃縮干，加入IOOmL乙酸乙酯和IOOmL石油醚，攪拌0. 5h，放入冰箱冷卻 進(jìn)行重結(jié)晶。過(guò)濾，濾餅用石油醚洗一遍，放入烘箱干燥至恒重，得到5-羥基-2-金剛烷酮 肟粉末28g ；(2)在2L四口瓶中將得到28g的5_羥基_2_金剛烷酮肟粉末與300mL水和5. 6g 鋁鎳合金，冰水浴下滴加50g氫氧化鈉于250mL水的溶液，保證溫度低于18 22°C之間，滴 完后繼續(xù)反應(yīng)4h，采用TLC板跟蹤反應(yīng)完全。過(guò)濾，將濾液旋干。加入乙醇攪拌，過(guò)濾，濾液 旋干得到4-氨基-1-金剛烷醇粉末20g ；(3)在200ml三口瓶中，加入4_氨基金剛烷醇粉末15g，叔丁醇120ml，低溫冷 至1 3°C，冰浴下滴加三甲基氯硅烷36g，控制溫度小于7°C，之后控制溫度在3°C攪拌2 小時(shí)，回流20小時(shí)。冷卻，析晶。過(guò)濾，烘干后得到反式產(chǎn)品的鹽酸鹽，加入氫氧化鈉溶液 中和得到反式1-羥基-4-氨基金剛烷，重結(jié)晶后重量約6. 2g，含量> 96. 5%。實(shí)施例3(1)在IOOOmL四口瓶中加入70g的5_羥基_2_金剛烷酮，140g的鹽酸羥胺，140g 的碳酸氫鈉和450mL叔丁醇，在室溫條件下反應(yīng)5h，采用TLC板跟蹤反應(yīng)完全。過(guò)濾，濾餅 用乙醇洗一遍，將濾液濃縮干，加入IOOmL乙酸乙酯和IOOmL石油醚，攪拌lh，放入冰箱冷卻 進(jìn)行重結(jié)晶。過(guò)濾，濾餅用石油醚洗一遍，放入烘箱干燥至恒重，得到5-羥基-2-金剛烷酮 肟粉末65g ；
(2)在2L四口瓶中將得到65g的5_羥基_2_金剛烷酮肟粉末與650mL水和13g 鋁鎳合金，冰水浴下滴加45g氫氧化鈉于280mL水的溶液，保證溫度低于25 35°C之間，滴 完后繼續(xù)反應(yīng)5h，采用TLC板跟蹤反應(yīng)完全。過(guò)濾，將濾液旋干。加入乙醇攪拌，過(guò)濾，濾液 旋干得到4-氨基-1-金剛烷醇粉末35g ；(3)在500ml三口瓶中，加入4_氨基-1-金剛烷醇粉末25g，叔丁醇250ml，低溫冷 至4 8°C，冰浴下滴加三甲基氯硅烷55g，控制溫度小于7°C，之后控制溫度在5°C攪拌3 小時(shí)，回流17小時(shí)。冷卻，析晶。過(guò)濾，烘干后得到反式產(chǎn)品的鹽酸鹽，加入氫氧化鈉溶液 中和得到反式1-羥基-4-氨基金剛烷，重結(jié)晶后重量約8. 3g，含量> 97. 8%。實(shí)施例4(1)在IOOOmL四口瓶中加入60g的5_羥基_2_金剛烷酮，120g的鹽酸羥胺，120g 的碳酸氫鈉和450mL乙醇和乙醚的混合溶劑450ml，在室溫條件下反應(yīng)4h，采用TLC板跟蹤 反應(yīng)完全。過(guò)濾，濾餅用乙醇洗一遍，將濾液濃縮干，加入200mL乙酸乙酯和150mL石油醚， 攪拌2h，放入冰箱冷卻進(jìn)行重結(jié)晶。過(guò)濾，濾餅用石油醚洗一遍，放入烘箱干燥至恒重，得到 5-羥基-2-金剛烷酮肟粉末53g ；(2)在2L四口瓶中將得到53g的5_羥基_2_金剛烷酮肟粉末與530mL水和10. 6g 鋁鎳合金，冰水浴下滴加50g氫氧化鈉于280mL水的溶液，保證溫度低于35 50°C之間，滴 完后繼續(xù)反應(yīng)4h，采用TLC板跟蹤反應(yīng)完全。過(guò)濾，將濾液旋干。加入乙醇攪拌，過(guò)濾，濾液 旋干得到4-氨基-1-金剛烷醇粉末33g ；(3)在500ml三口瓶中，加入4-氨基-1-金剛烷醇粉末20g，乙醇和乙醚的混合 溶劑200ml，低溫冷至8 10°C，冰浴下滴加三甲基氯硅烷46g，控制溫度小于10°C，之后 控制溫度在5°C攪拌3小時(shí)，回流20小時(shí)。冷卻，析晶。過(guò)濾，烘干后得到反式產(chǎn)品的鹽酸 鹽，加入氫氧化鈉溶液中和得到反式1-羥基-4-氨基金剛烷，重結(jié)晶后重量約7. 5g，含量> 96. 7%。將上述四個(gè)實(shí)施例中的產(chǎn)品分別取樣進(jìn)行測(cè)試，是采用1H-NMR(D20)進(jìn)行測(cè)試， 結(jié)果如表1 表 1
測(cè)試項(xiàng)目實(shí)施例1實(shí)施例2實(shí)施例3實(shí)施例4(S，1H)3. 403. 413. 413. 40(S，2H)2. 142. 152. 152. 15(S，1H)2. 062. 072. 062. 06(m, 6H)1. 68-1. 731. 68-1. 731. 68-1. 731. 68-1. 73(S，2H)1. 521. 531. 521. 53
權(quán)利要求
一種反式1 羥基 4 氨基金剛烷的常溫制備方法，其特征在于是通過(guò)以下的步驟實(shí)現(xiàn)的(1)將原料按照質(zhì)量比為5 羥基 2 金剛烷酮∶鹽酸羥胺∶碳酸氫鈉＝1∶2∶2的比例混合后，加入溶劑400～450ml，在室溫下反應(yīng)2～5h，采用TLC板跟蹤至反應(yīng)完全，得5 羥基 2 金剛烷酮肟粉末；(2)按照質(zhì)量比為5 羥基 2 金剛烷酮肟∶水∶鋁鎳合金＝1∶10∶0.2的比例混合，在冰水浴下滴加氫氧化鈉水溶液，反應(yīng)3～5h，采用TLC板跟蹤至反應(yīng)完全，得4 氨基 1 金剛烷醇粉末；(3)將4 氨基 1 金剛烷醇粉末溶解在其質(zhì)量8～10倍的溶劑中，控制溫度在 5～10℃，冰水浴下滴加三甲基氯烷硅，攪拌，回流，得到反式1 羥基 4 氨基金剛烷的鹽酸鹽，加入堿溶液中和后得到反式1 羥基 4 氨基金剛烷。
2.如權(quán)利要求1所述的反式1-羥基-4-氨基金剛烷的常溫制備方法，其特征在于所述 步驟(2)中的反應(yīng)溫度控制在10 50°C之間。
3.如權(quán)利要求1所述的反式1-羥基-4-氨基金剛烷的常溫制備方法，其特征在于所述 步驟(1)和(3)中的溶劑是醇類溶劑或者醚類溶劑，或者以兩者的混合物為溶劑。
4.如權(quán)利要求1所述的反式1-羥基-4-氨基金剛烷的常溫制備方法，其特征在于所述 步驟(2)中的氫氧化鈉水溶液是15 20%的氫氧化鈉水溶液。
5.如權(quán)利要求1所述的反式1-羥基-4-氨基金剛烷的常溫制備方法，其特征在于所述 步驟(3)中滴加的三甲基氯烷硅的質(zhì)量是4-氨基-1-金剛烷醇粉末的2. 3 2. 5倍。
6.如權(quán)利要求1所述的反式1-羥基-4-氨基金剛烷的常溫制備方法，其特征在于所述 步驟(1)和(2)均在常壓下進(jìn)行反應(yīng)。
全文摘要
本發(fā)明公開(kāi)了一種反式1-羥基-4-氨基金剛烷的常溫制備方法，其特征在于以5-羥基-2-金剛烷酮為原料，與鹽酸羥胺和醇類或醚類溶劑混合肟化；向上述生成物中加入水和鋁鎳合金，得到1-羥基-4-氨基金剛烷醇；最后加入三甲基氯硅烷，得到反式1-羥基-4-氨基金剛烷的鹽酸鹽產(chǎn)品，加入堿溶液中和得到反式1-羥基-4-氨基金剛烷。本發(fā)明嚴(yán)格控制常溫常壓，每一步驟都嚴(yán)格判斷反應(yīng)完成情況，所制備的產(chǎn)品雜質(zhì)少，易于提純，后處理方便，提高了產(chǎn)率。
文檔編號(hào)C07C215/44GK101973896SQ20101051232
公開(kāi)日2011年2月16日 申請(qǐng)日期2010年10月19日 優(yōu)先權(quán)日2010年10月19日
發(fā)明者傅志偉 申請(qǐng)人:上海博康精細(xì)化工有限公司