專利名稱：一種青霉烷酸亞砜二苯甲酯的制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及青霉烷酸亞砜二苯甲酯的制備方法。
背景技術(shù)：
如下式所示的青霉烷酸亞砜類化合物是是合成新型β -內(nèi)酰胺酸抑制劑—— 他唑巴坦的重要中間體也是擴(kuò)環(huán)獲得碳孢烯和氧頭孢烯類頭-20 5°C孢菌-20 5°C 素一一核必需的關(guān)鍵中間體，其以6-氨基青霉烷酸(6-APA)為起始原料。
權(quán)利要求
一種青霉烷酸亞砜二苯甲酯的制備方法，其特征在于它由以下四步反應(yīng)制得青霉烷酸亞砜二苯甲酯FDA0000025846370000011.tif
2.如權(quán)利要求1所述的一種青霉烷酸亞砜二苯甲酯的制備方法，其特征在于第一步反 應(yīng)的反應(yīng)溫度為-20 5°C，反應(yīng)時(shí)間為1 3h ；化合物6-APA(ii)氫溴酸亞硝酸鈉 的摩爾比=1 1 1.5 1 1.5，溶劑為水與乙醇，乙醇在溶劑中的容積比例為30 70%，反應(yīng)生成物化合物(iii)用有機(jī)溶劑提取然后水洗，再轉(zhuǎn)入第二步反應(yīng)，所述有機(jī)溶 劑為二氯甲烷或氯仿。
3.如權(quán)利要求1所述的一種青霉烷酸亞砜二苯甲酯的制備方法，其特征在于第二步反 應(yīng)的反應(yīng)溫度為-20 5°C，反應(yīng)時(shí)間l_8h，在乙酰丙酮酸鉬催化下與雙氧水進(jìn)行反應(yīng)，對 反應(yīng)產(chǎn)物混合物進(jìn)行離心甩干，在20 25°C真空烘料，得化合物(iv)。
4.如權(quán)利要求1所述的一種青霉烷酸亞砜二苯甲酯的制備方法，其特征在于第三步反 應(yīng)中將化合物(iv)溶于有機(jī)溶劑，反應(yīng)溫度為-20 5°C，反應(yīng)時(shí)間為3 20h，在DCC以 及催化量的DMAP條件下與二苯甲醇進(jìn)行縮合，得到化合物(ν)，然后采用以下步驟提純化 合物(ν)加水以及碳酸氫鈉水溶洗，有機(jī)相蒸餾回收有機(jī)溶劑，再加入甲苯進(jìn)行結(jié)晶，離 心甩干得固體化合物(ν)。
5.如權(quán)利要求1所述的一種青霉烷酸亞砜二苯甲酯的制備方法，其特征在于在第四步 反應(yīng)中，將化合物(ν)在-10 15°C，反應(yīng)時(shí)間為0. 5 5. 0h，在鋅粉與醋酸銨或氯化銨作 用下在水與四氫呋喃或乙酸乙酯與水做溶劑還原得到化合物(i)。
6.如權(quán)利要求1所述的一種青霉烷酸亞砜二苯甲酯的制備方法，其特征在于第二步反 應(yīng)中，化合物(iii)與乙酰丙酮酸鉬，雙氧水的摩爾比1 0.01 1 1.0 2，用酸調(diào)pH =1. 5 3. 0，所用酸選自鹽酸、硫酸、磷酸、草酸，反應(yīng)溫度-5V 0°C，雙氧水的濃度為質(zhì) 量百分?jǐn)?shù)30-50%，反應(yīng)溶劑為CH2CL2或氯仿。
7.如權(quán)利要求4所述的一種青霉烷酸亞砜二苯甲酯的制備方法，其特征在于第三步反 應(yīng)中，化合物(iv) DCC 二苯甲醇DMAP的摩爾比1 1 2 1. 0 1. 1 0. 01 0. 05，有機(jī)溶劑為二氯甲烷或氯仿，溫度為-20°C 5°C，反應(yīng)時(shí)間為5 10. Oh。
8.如權(quán)利要求1所述的一種青霉烷酸亞砜二苯甲酯的制備方法，其特征在于第四步反 應(yīng)中，化合物(ν)鋅粉醋酸銨或氯化銨的摩爾比1 1.5 3 3 9。
9.如權(quán)利要求1所述的一種青霉烷酸亞砜二苯甲酯的制備方法，其特征在于第四步反應(yīng)的產(chǎn)物帶用以下方法提純過濾，水相用THF或EA提取，合并有機(jī)相蒸餾有機(jī)相，加入甲 苯進(jìn)行結(jié)晶，離心甩干得白色固體化合物(i)。
全文摘要
本發(fā)明提供一種青霉烷酸亞砜二苯甲酯的制備方法，它由以下四步反應(yīng)制得青霉烷酸亞砜本發(fā)明制備方法采用氫溴酸做溴化劑代替溴化鉀以及溴素，用雙氧水做氧化劑代替過氧乙酸和間氯過氧苯甲酸，既安全又環(huán)保；另外，雙氧水在乙酰丙酮酸鉬的催化作用下與化合物(iii)反應(yīng)能夠明顯提高反應(yīng)摩爾收率，反應(yīng)摩爾收率達(dá)90％；用鋅粉代替鈀碳做還原劑，反應(yīng)無需高壓設(shè)備，本發(fā)明簡化工藝操作步驟，易于工業(yè)化生產(chǎn)，降低生產(chǎn)成本。
文檔編號C07D499/04GK101935324SQ20101027559
公開日2011年1月5日 申請日期2010年9月8日 優(yōu)先權(quán)日2010年9月8日
發(fā)明者劉雨林, 包建華, 彭孫兵, 趙小平, 馬俊 申請人:景德鎮(zhèn)市富祥藥業(yè)有限公司