專利名稱：一種制備帕尼培南的方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及制備碳青霉烯類化合物的方法，尤其涉及一種制備帕尼培南的方法。帕尼培南(panipenem，RS533,I)化學(xué)名為(5R，6S) _6_[ (IR) 羥乙 基]-3_[[(3S)-l-(l-亞胺乙基)-3_吡咯烷基]_1硫代]-7_氧代-1-氮雜二環(huán) [3. 2. 0]-庚-2-烯-2-羧酸。帕尼培南是一種具有廣譜抗菌活性的碳青霉烯類抗生素， 抗菌作用強(qiáng)度與亞胺培南(imipenem)相當(dāng)，對(duì)包括金黃色葡萄球菌的革蘭氏陽性菌和包 括綠膿桿菌的革蘭氏陰性菌所致的小鼠腹腔內(nèi)感染，以及金黃色葡萄球菌、大腸菌、綠膿 桿菌所致的大鼠實(shí)驗(yàn)性感染顯示出廣泛良好的療效。其與有機(jī)離子運(yùn)送抑制劑貝它米隆 (betamipron)的復(fù)合制劑于1994年在日本上市，是唯一的兒童適用的碳青霉烯類抗生素。 帕尼培南的合成方法已有報(bào)道。US RE34960、EP 0161546公開了由磷?；负薎I與側(cè)鏈III縮合、然后通過催化 氫化還原得到雙保護(hù)中間體IV、再接亞胺乙基得到帕尼培南的方法。該路線由于接亞胺乙 基步驟需要嚴(yán)格控制PH范圍，因此應(yīng)用受到限制。另一類方法是由磷?；负薎I與亞胺乙基化的側(cè)鏈V反應(yīng)生成帶雙保護(hù)基的帕 尼培南VI (也稱雙保護(hù)帕尼培南或雙保護(hù)中間體)，然后通過催化氫化還原得到帕尼培南。 其中USRE34960、EP0161546中R為芐基或取代的芐基；CN200710041209公開的方法則將保 護(hù)基R換為烯丙基或取代的烯丙基。R為烯丙基或取代烯丙基基團(tuán)時(shí)，大部分中間體為油狀 物，給分離提純帶來困難；而R為芐基或取代的芐基時(shí)，雙保護(hù)中間體(IV)在前述專利所報(bào) 道的溶劑體系(乙腈、二氯甲烷、乙酸乙酯、三氯甲烷、四氫呋喃、丙酮)中溶解性很差，在反 應(yīng)體系中往往形成漿狀物，分離提純也很困難；同時(shí)，該中間體較差的溶解性使其在后續(xù)氫 化過程中需要加熱至40°C以上才能溶解，造成體系中生成產(chǎn)物的分解率大大增加，從而使 產(chǎn)物收率和質(zhì)量下降。
背景技術(shù)：
其中，R為芐基或取代的芐基、烯丙基或取代烯丙基；R’為烷基、芳基或取代芳基。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的在于彌補(bǔ)現(xiàn)有工藝的不足，提供一種更具有工業(yè)化價(jià)值的帕尼培南 (I)的制備方法。為了實(shí)現(xiàn)上述目的，本發(fā)明提供以下技術(shù)方案一種制備帕尼培南的方法，包括步驟1)將Ketone與磷酰氯反應(yīng)得到化合物(II)；不經(jīng)分離直接與化合物(V)反應(yīng)，得 到雙保護(hù)帕尼培南(VI)；2)雙保護(hù)帕尼培南(VI)經(jīng)催化氫化反應(yīng)，得到帕尼培南⑴；反應(yīng)路線為 R=芐基或取代芐基；R'=烷基、芳基或取代芳基
上述路線的步驟1)中，Ketone與磷酰氯在溶劑A在有機(jī)堿存在下反應(yīng)得到化合物 (II)，然后不經(jīng)分離直接加入化合物(V)反應(yīng)后，加入溶劑B析出雙保護(hù)帕尼培南(VI)。所 述溶劑A為大極性溶劑，選自N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、二甲亞砜、N-甲基 吡咯烷酮、N-乙基吡咯烷酮等的一種或幾種，優(yōu)選N-甲基吡咯烷酮。有機(jī)堿選自二異丙基 乙基胺、二異丙基胺、三乙胺、四甲基胍、P-N，N-二甲氨基吡啶等的一種或幾種，優(yōu)選二異丙 基乙基胺。溶劑B為析晶溶劑，選自醇類或酯類，如甲醇、乙醇、異丙醇、正丁醇、乙酸乙酯、 乙酸甲酯、甲酸乙酯等，優(yōu)選甲醇。其中化合物(V)中R優(yōu)選為P-硝基芐基。Ketone與磷酰氯的反應(yīng)溫度為-60 10°C，優(yōu)選-40 -10°C ；反應(yīng)時(shí)間為 30min 5h，優(yōu)選Ih 3h。磷酰氯與Ketone的摩爾比為0. 8 4，優(yōu)選1 2。有機(jī)堿 與Ketone的摩爾比為1. 8 4，優(yōu)選2. 2 3。溶劑A與Ketone的體積/重量比(ml/g， 下同)為5 40，優(yōu)選10 15?；衔?II)與化合物(V)的反應(yīng)溫度為-60 10°C，優(yōu) 選-45 -15°C ；反應(yīng)時(shí)間為Ih 10h，優(yōu)選2h 5h?；衔?V)與Ketone的摩爾比為 0. 8 5，優(yōu)選1 2。溶劑B與Ketone的體積/重量比為10 100ml/g，優(yōu)選15 30ml/步驟2)中，將雙保護(hù)帕尼培南(VI)溶于溶劑C中，在水、緩沖體系和催化劑條件 下經(jīng)催化氫化反應(yīng)得到帕尼培南(I)。所述溶劑C選自N，N-二甲基甲酰胺、N, N-二甲基 乙酰胺、二甲亞砜、N-甲基吡咯烷酮、N-乙基吡咯烷酮、四氫呋喃、乙腈、異丙醇、乙酸乙酯 等的一種或幾種，優(yōu)選N，N-二甲基甲酰胺。所述緩沖體系選自磷酸二氫鉀緩沖體系、磷酸 二氫鈉緩沖體系、N-嗎啉丙磺酸緩沖體系、N-甲基嗎啉緩沖體系等傳統(tǒng)緩沖鹽，也可選自 有機(jī)堿(3，5- 二甲基吡啶、2，6- 二甲基吡啶、N，N- 二甲基苯胺、N, N- 二乙基苯胺、N, N- 二 甲氨基吡啶等)與無機(jī)酸(鹽酸、硫酸、醋酸等)形成的緩沖體系。優(yōu)選N，N-二甲基苯胺 的鹽酸緩沖體系。所述催化劑選自鈀炭或鉬炭，金屬含量在0.5 40% (重量比)，催化劑 用量與式(VI)化合物的重量比為0. 1 10，優(yōu)選0. 5 2。催化氫化反應(yīng)溫度為0 60°C，優(yōu)選10 30°C ；反應(yīng)時(shí)間為IOmin 10h，優(yōu)選 45min 3h。溶劑C與式(VI)化合物的體積/重量比為1 50，優(yōu)選10 25。水與式 (VI)化合物的體積/重量比為1 50ml/g，優(yōu)選10 25ml/g。緩沖體系的量以使體系pH 達(dá)到6. 8 7. 5為準(zhǔn)。本發(fā)明的方法可進(jìn)一步包括獲得帕尼培南水合物晶體的步驟。具體地，上述催化 反應(yīng)結(jié)束后，將反應(yīng)液過濾，濾液中加入溶劑D，析出帕尼培南水合物晶體；或者采用HP、 CHP系列大孔吸附樹脂純化后經(jīng)過反滲透濃縮，再加入溶劑D析出帕尼培南水合物晶體。 所述溶劑D為析晶溶劑，選自甲醇、乙醇、異丙醇、叔丁醇、乙酸乙酯、乙酸甲酯、丙酮、四氫 呋喃、二氧六環(huán)、N, N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、二甲亞砜、N-甲基吡咯烷酮、 N-乙基吡咯烷酮、環(huán)己烷、正己烷、正戊烷、正辛烷等的一種或幾種，優(yōu)選丙酮。析晶時(shí)間為 30min 10h，優(yōu)選2 4h ；析晶溫度為-20 40°C ；優(yōu)選_5 5°C。溶劑D與(VI)的體 積/重量比為50 500ml/g，優(yōu)選100 300ml/g。本發(fā)明與現(xiàn)有技術(shù)相比，具有以下優(yōu)點(diǎn)1、本發(fā)明的方法中，由ketone為原料經(jīng)“一鍋煮”方法得到雙保護(hù)帕尼培南(VI)。 該方法可使多步反應(yīng)一次完成，使反應(yīng)周期縮短，提高了勞動(dòng)生產(chǎn)率，減少工業(yè)化時(shí)的設(shè)備 投資，減少了使用溶劑的種類和數(shù)量，減少了環(huán)境污染，降低了工業(yè)化生產(chǎn)成本。
2、本發(fā)明的方法中，雙保護(hù)中間體(VI)可以不經(jīng)后處理，直接從反應(yīng)體系出以高 純態(tài)析出，產(chǎn)物分離容易，產(chǎn)品的純度和收率顯著提高。3、本發(fā)明的方法解決了由于雙保護(hù)中間體(VI)溶解性較差造成的氫化液配制過 程中的困難，并且催化氫化反應(yīng)可在較低溫度下進(jìn)行。4、本發(fā)明的方法中，帕尼培南以溶劑析晶方式直接從反應(yīng)體系中析出得到水合物 晶體，操作簡(jiǎn)便易行。本發(fā)明的整條工藝路線收率較高，中間體純度好，操作簡(jiǎn)便，設(shè)備簡(jiǎn)單，成本降低， 適合工業(yè)化大生產(chǎn)。
具體實(shí)施例方式以下結(jié)合實(shí)施例，對(duì)本發(fā)明作進(jìn)一步描述。實(shí)施例中使用的各種化學(xué)品和試劑，除 Ketone可按任何一種已公開的路線(如US RE34960)制備外，均為市售購買產(chǎn)品。實(shí)施例1化合物(VI)雙保護(hù)帕尼培南的合成250ml四口瓶中加入5g Ketone (R =對(duì)硝基芐基)、25ml N-甲基吡咯烷酮，降溫 至-30°C，加入3. 2g 二異丙基乙基胺和4. 27g 二苯氧基磷酰氯反應(yīng)30min ；加入5g化合物 (V) (R =對(duì)硝基芐基)，保持-30°C反應(yīng)2h，反應(yīng)完全；往體系加入150ml甲醇，冰浴下攪拌 Ih后過濾，甲醇洗滌，得8. 5g化合物(VI)，摩爾收率93% (以Ketone計(jì))，純度99%。
化合物VI的核磁共振數(shù)據(jù)1HNMR (CD3OD) 1. 18(d，3H)，2. 01 (m, 1H)，2. 21 (s，3H)，2. 38(m，2H) ,3. 25 (m, 2H)， 3. 50 (m, 2H)，3. 86 (m, 2H)，4. 05 (m, 1H)，4. 22 (m, 1H)，4. 48 (m, 1H)，5. 15 (s, 2H)，5. 20 (d, 1H)， 5. 41 (d, 1H)，7. 55 (d, 2H)，7. 64 (d, 2H)，8. 23 (m, 4H)。實(shí)施例2化合物(VI)雙保護(hù)帕尼培南的合成IOOg Ketone =對(duì)甲氧基芐基)溶于4L N，N_二甲基甲酰胺，降溫至_15°C，加入 120g 二異丙基胺、20g p-N, N- 二甲氨基吡啶和300g 二異丙氧基磷酰氯反應(yīng)5h ；加入460g 化合物(V) (R =對(duì)甲氧基芐基)，保持-10°C反應(yīng)5h，反應(yīng)完全；往體系加入3L異丙醇，冰 浴下攪拌4h后過濾，異丙醇洗滌，得150g化合物(VI)，摩爾收率80% (以Ketone計(jì))，純 度 98%。實(shí)施例3化合物(VI)雙保護(hù)帕尼培南的合成IOOg Ketone (R=對(duì)硝基芐基)溶于2L N-乙基吡咯烷酮，降溫至_60°C，加入IOOg 四甲基胍、20g p-N, N- 二甲氨基吡啶和150g 二間氯苯氧基磷酰氯反應(yīng)2. 5h ；加入230g化 合物(V) (R=對(duì)硝基芐基)，保持-60°C反應(yīng)5h，反應(yīng)完全；往體系加入3L甲醇，冰浴下攪拌 4h后過濾，甲醇洗滌，得160g化合物(VI)，摩爾收率85. 2% (以Ketone計(jì))，純度99%。實(shí)施例4化合物(VI)雙保護(hù)帕尼培南的合成25g Ketone (R =對(duì)硝基芐基)溶于500ml 二甲亞砜，降溫至_30°C，加入20g 四 甲基胍、5g p-N，N-二甲氨基吡啶和40g 二苯氧基磷酰氯反應(yīng)Ih ；加入50g化合物(V) (R = 對(duì)硝基芐基)，保持-30°C反應(yīng)2h，反應(yīng)完全；往體系加入600ml乙醇，冰浴下攪拌2h后過 濾，乙醇洗滌，得45g化合物(VI)，摩爾收率96% (以Ketone計(jì))，純度99%。實(shí)施例5化合物(VI)雙保護(hù)帕尼培南的合成25g Ketone (R=對(duì)甲氧基芐基)溶于250ml 二甲亞砜，降溫至-10°C，加入25g；加入25g化合物(V) (R =對(duì)甲氧基芐基)，保 持-10°C反應(yīng)3h，反應(yīng)完全；往體系加入600ml乙醇，冰浴下攪拌2h后過濾，乙醇洗滌，得 35g化合物(VI)，摩爾收率75% (以Ketone計(jì))，純度99%。實(shí)施例6化合物(VI)雙保護(hù)帕尼培南的合成25g Ketone (R=對(duì)硝基芐基)溶于250ml N，N-二甲基甲酰胺，降溫至10°C，加入 25g 二異丙基乙基胺、5g p-N，N-二甲氨基吡啶和41g 二苯氧基磷酰氯反應(yīng)Ih ；加入31g化 合物(V) (R=對(duì)硝基芐基)，保持0°C反應(yīng)3h，反應(yīng)完全；往體系加入400ml乙醇，冰浴下攪 拌2h后過濾，乙醇洗滌，得25g化合物(VI)，摩爾收率53. 2% (以Ketone計(jì))，純度99%。實(shí)施例7帕尼培南(I)的合成往5ml N，N_ 二甲基甲酰胺、45ml異丙醇中加入5g(VI) (R=對(duì)硝基芐基)，升溫至 完全溶解，加入50ml水、Ig N, N-二甲基苯胺，滴加稀鹽酸至pH 7.4，加入2.58 5%鈀碳， 室溫氫化2小時(shí)，氫化液過濾，得到帕尼培南溶液，液相純度90%，含帕尼培南1. 66g。帕尼培南水合物晶體的制備將上述帕尼培南溶液降溫至0°C，滴加四氫呋喃 250ml，攪拌2h后過濾，得到1. 55g帕尼培南水合物晶體產(chǎn)物，摩爾收率64% (以VI計(jì))， 純度98%。帕尼培南(I)的核磁共振數(shù)據(jù)1HNMR (D2O) 1. 28 (d, 3H), 2. 14 (m, 2H), 2. 26 (d, 3H) ；2. 49 (m，2H)，3. 21 (m，2H)， 3. 42 (m, 1H)，3. 65 (m, 2H)，3. 85 (m, 1H)，4. 02 (m, 1H)，4. 22 (m, 1H)。實(shí)施例8帕尼培南(I)的合成往5ml N-甲基吡咯烷酮、50ml異丙醇中加入5g(VI) (R =對(duì)硝基芐基)，升溫至完 全溶解，加入60ml水、Ig 3，5_二甲基吡啶，滴加稀鹽酸至pH 7.4，加入2々5%鈀碳，室溫 氫化2小時(shí)，氫化液過濾，得到帕尼培南溶液，液相純度92%，含帕尼培南1. 71g。帕尼培南水合物晶體的制備將上述帕尼培南溶液降溫至0°C，滴加丙酮600ml， 攪拌2h后過濾，得到1. 7g帕尼培南水合物晶體產(chǎn)物，摩爾收率70% (以VI計(jì))，純度97%。實(shí)施例9帕尼培南(I)的合成往IOml N-甲基吡咯烷酮、IOOml四氫呋喃中加入IOg(VI) (R=對(duì)甲氧基芐基)，升 溫至完全溶解，加入200ml水、2g 3，5-二甲基吡啶，滴加稀鹽酸至pH 7.4，加入2々10% 鈀碳，室溫氫化2小時(shí)，氫化液過濾，得到帕尼培南溶液，液相純度89%，含帕尼培南4. 2g。帕尼培南水合物晶體的制備將上述帕尼培南溶液降溫至0°C，滴加丙酮1600ml， 攪拌2h后過濾，得到4. Og帕尼培南水合物晶體產(chǎn)物，摩爾收率82. 5 % (以VI計(jì))，純度 97%。實(shí)施例10帕尼培南(I)的合成往IOml N-乙基吡咯烷酮、90ml乙酸乙酯中加入IOg(VI) (R =對(duì)硝基芐基)，升溫 至完全溶解，加入200ml水、2g 2，6-二甲基吡啶，滴加稀鹽酸至pH 7.4，加入3.38 7. 5%鈀 碳，室溫氫化2小時(shí)，氫化液過濾，得到帕尼培南溶液，液相純度90%，含帕尼培南3. 9g。帕尼培南水合物晶體的制備將上述帕尼培南溶液降溫至0°C，滴加四氫呋喃 3000ml，攪拌2h后過濾，得到3. 6g帕尼培南水合物晶體產(chǎn)物，摩爾收率80. 4% (以VI計(jì))， 純度97%。實(shí)施例11帕尼培南(I)的合成
往50ml N-乙基吡咯烷酮、200ml四氫呋喃中加入IOg(VI) (R =對(duì)硝基芐基)，升 溫至完全溶解，加入500ml水、2g 2，6_二甲基吡啶，滴加稀鹽酸至pH7.4，加入20g 7. 5%鈀 碳，室溫氫化45min，氫化液過濾，得到帕尼培南溶液，液相純度92%，含帕尼培南4. 2g。帕尼培南水合物晶體的制備將上述帕尼培南溶液降溫至0°C，滴加四氫呋喃 1200ml，攪拌4h后過濾，得到4. Og帕尼培南水合物晶體產(chǎn)物，摩爾收率82. 5% (以VI計(jì))， 純度98%。實(shí)施例12帕尼培南(I)的合成往50ml N-乙基吡咯烷酮、200ml四氫呋喃中加入IOg(VI) (R =對(duì)硝基芐基)，升 溫至完全溶解，加入500ml水、5g嗎啉丙磺酸，加堿調(diào)pH至7. 0，加入5g 7. 5%鈀碳，室溫氫 化1. 5h，氫化液過濾，得到帕尼培南溶液，液相純度93%，含帕尼培南4. 5g。帕尼培南水合物晶體的制備將上述帕尼培南溶液降溫至0°C，通過200gHP_20大 孔吸附樹脂純化后，經(jīng)反滲透裝置濃縮至500ml，滴加異丙醇1600ml，攪拌4h后過濾，得到 2. 5g帕尼培南水合物晶體產(chǎn)物，摩爾收率51. 5% (以VI計(jì))，純度97%。實(shí)施例13帕尼培南(I)的合成往50ml N-乙基吡咯烷酮、200ml乙酸乙酯中加入IOg(VI) (R =對(duì)硝基芐基)，升 溫至完全溶解，加入500ml水、5g磷酸二氫鉀，加堿調(diào)pH至6. 8，加入5g 7. 5%鈀碳，室溫氫 化1. 5h，氫化液過濾，得到帕尼培南溶液，液相純度93%，含帕尼培南4. 4g。帕尼培南水合物晶體的制備將上述帕尼培南溶液降溫至0°C，通過200gCHP-20大孔吸附樹脂純化后，經(jīng)反滲透裝置濃縮至400ml，滴加異丙醇1000ml，攪 拌4h后過濾，得到2. 2g帕尼培南水合物晶體產(chǎn)物，摩爾收率45. 3% (以VI計(jì))，純度97%。以上對(duì)本發(fā)明較佳實(shí)施例的描述并不限制本發(fā)明，本領(lǐng)域技術(shù)人員可以根據(jù)本發(fā) 明做出各種改變和變形，只要不脫離本發(fā)明的精神，均應(yīng)屬于本發(fā)明所附權(quán)利要求的范疇。
權(quán)利要求
一種制備帕尼培南的方法，包括下述步驟1)將Ketone與磷酰氯反應(yīng)得到化合物(II)；不經(jīng)分離直接與化合物(V)反應(yīng)，得到帶雙保護(hù)基的帕尼培南(VI)；2)將帶雙保護(hù)基的帕尼培南(VI)經(jīng)催化氫化反應(yīng)，得到帕尼培南(I)；反應(yīng)路線為R＝芐基或取代芐基；R′＝烷基、芳基或取代芳基。FSA00000171605200011.tif
2.如權(quán)利要求1所述的方法，其中步驟1)中，Ketone與磷酰氯在溶劑A和有機(jī)堿存在 下反應(yīng)得到化合物(II)，然后不經(jīng)分離直接加入化合物(V)反應(yīng)后，加入溶劑B析出帶雙保 護(hù)基的帕尼培南(VI)；溶劑A選自N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、二甲亞砜、N-甲 基吡咯烷酮、N-乙基吡咯烷酮中的一種或幾種；有機(jī)堿選自二異丙基乙基胺、二異丙基胺、 三乙胺、四甲基胍、P-N，N-二甲氨基吡啶中的一種或幾種；溶劑B選自醇類或酯類；Ketone 與磷酰氯的反應(yīng)溫度為-60 10°C;化合物(II)與化合物(V)的反應(yīng)溫度為-60 10°C。
3.如權(quán)利要求2所述的方法，其中步驟1)中的溶劑A為N-甲基吡咯烷酮；有機(jī)堿為 二異丙基乙基胺；溶劑B為甲醇；Ketone與磷酰氯的反應(yīng)溫度為_40 -10°C;化合物(II) 與化合物(V)的反應(yīng)溫度為-45 -15°C ；化合物(V)中的R為ρ-硝基芐基，化合物(II) 中的R’為烷基、芳基或取代芳基。
4.如權(quán)利要求1所述的方法，其中步驟1)中，磷酰氯與Ketone的摩爾比為0.8 4 ； 有機(jī)堿與Ketone的摩爾比為1. 8 4 ；溶劑A與Ketone的體積/重量比為5 40ml/g ；化合物(V)與Ketone的摩爾比為0. 8 5 ；溶劑B與Ketone的體積/重量比為10 IOOml/g°
5.如權(quán)利要求1所述的方法，其中步驟2)中，帶雙保護(hù)基的帕尼培南(VI)在溶劑C 中，在水、緩沖體系和催化劑條件下經(jīng)催化氫化反應(yīng)得到帕尼培南(I)；所述溶劑C選自N， N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、二甲亞砜、N-甲基吡咯烷酮、N-乙基吡咯烷酮、四氫 呋喃、乙腈、異丙醇、乙酸乙酯的一種或幾種；所述緩沖體系選自磷酸二氫鉀緩沖體系、磷酸 二氫鈉緩沖體系、N-嗎啉丙磺酸緩沖體系、N-甲基嗎啉緩沖體系，或者選自有機(jī)堿與無機(jī)酸形成的緩沖體系；所述催化劑選自鈀炭或鉬炭，金屬含量在0.5 40%重量，催化劑用量 與化合物(VI)的重量比為0. 1 10 ；催化氫化反應(yīng)溫度為1 60°C。
6.如權(quán)利要求5所述的方法，其中步驟2)中的溶劑C為N，N-二甲基甲酰胺；緩沖體系 為N，N- 二甲基苯胺的鹽酸緩沖體系；催化劑為鈀炭或鉬炭，金屬含量為0. 5 40%重量， 催化劑用量與式(VI)化合物的重量比為0. 5 2 ；催化氫化反應(yīng)溫度為10 30°C。
7.如權(quán)利要求5所述的方法，其中步驟2)中的溶劑C與式(VI)化合物的體積/重量 比為1 50ml/g ；水與式(VI)化合物的體積/重量比為1 50ml/g ；緩沖體系的量以使體 系PH達(dá)到6. 8 7. 5為準(zhǔn)。
8.如權(quán)利要求1所述的方法，進(jìn)一步包括獲得帕尼培南水合物晶體的步驟。
9.如權(quán)利要求8所述的方法，其中所述獲得帕尼培南水合物晶體的步驟包括將步驟 2)的反應(yīng)液過濾，濾液中加入溶劑D，析出帕尼培南水合物晶體；所述溶劑D選自甲醇、乙 醇、異丙醇、叔丁醇、乙酸乙酯、乙酸甲酯、丙酮、四氫呋喃、二氧六環(huán)、N，N-二甲基甲酰胺、N， N-二甲基乙酰胺、二甲亞砜、N-甲基吡咯烷酮、N-乙基吡咯烷酮、環(huán)己烷、正己烷、正戊烷、 正辛烷中的一種或幾種；析晶時(shí)間為30min IOh ；析晶溫度為-20 40°C ；溶劑D與化合 物(VI)的體積/重量比為50 500ml/g。
10.如權(quán)利要求9所述的方法，其中所述溶劑D為丙酮；析晶時(shí)間為2 4h；析晶溫度 為-5 5°C ；溶劑D與化合物(VI)的體積/重量比為100 300ml/g。
全文摘要
本發(fā)明提供一種制備帕尼培南的方法，包括下述步驟1)將Ketone與磷酰氯反應(yīng)得到化合物(II)；不經(jīng)分離直接與化合物(V)反應(yīng)，得到帶雙保護(hù)基的帕尼培南(VI)；2)將帶雙保護(hù)基的帕尼培南(VI)經(jīng)催化氫化反應(yīng)，得到帕尼培南(I)；反應(yīng)路線為R＝芐基或取代芐基；R′＝烷基、芳基或取代芳基。該方法可使多步反應(yīng)一次完成，使反應(yīng)周期縮短，提高了勞動(dòng)生產(chǎn)率，減少工業(yè)化時(shí)的設(shè)備投資，減少了使用溶劑的種類和數(shù)量，減少了環(huán)境污染，降低了工業(yè)化生產(chǎn)成本。
文檔編號(hào)C07D477/06GK101885727SQ20101021804
公開日2010年11月17日 申請(qǐng)日期2010年7月2日 優(yōu)先權(quán)日2010年7月2日
發(fā)明者任鵬, 尚萬里, 朱喜宗, 汪小華, 郭靖寧 申請(qǐng)人:深圳市海濱制藥有限公司