專(zhuān)利名稱：一種帕尼培南側(cè)鏈的制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種化合物的制備方法，尤其涉及一種涉及帕尼培南側(cè)鏈(Panipenem Side Chain)的制備方法。
背景技術(shù)：
帕尼培南(panipenem，RS533，I)是一種具有廣譜抗菌活性的碳青霉烯類(lèi)抗生素， 抗菌作用強(qiáng)度與亞胺培南(imipenem)相當(dāng)，對(duì)包括金黃色葡萄球菌的革蘭氏陽(yáng)性菌和包 括綠膿桿菌的革蘭氏陰性菌所致的小鼠腹腔內(nèi)感染，以及金黃色葡萄球菌、大腸菌、綠膿 桿菌所致的大鼠實(shí)驗(yàn)性感染顯示出廣泛良好的療效。其與有機(jī)離子運(yùn)送抑制劑貝它米隆 (betamipron)的復(fù)合制劑于1994年在日本上市。化合物II，化學(xué)名S-3-巰基-1_(N-對(duì)硝基芐氧羰基乙酰亞胺基)吡咯烷，是合成 帕尼培南的重要側(cè)鏈中間體，其合成路線已有報(bào)道。 其中，US RE. 34960公開(kāi)了一種由R_3_羥基吡咯烷鹽酸鹽(III)出發(fā)，與1_甲基 亞胺乙基醚鹽酸鹽(IV)和氯甲酸對(duì)硝基芐酯(V)依次反應(yīng)生成中間體R-3-羥基-1-(N-對(duì) 硝基芐氧羰基乙酰亞胺基)吡咯烷(VII)后，通過(guò)三步反應(yīng)將羥基轉(zhuǎn)化為巰基，從而得到化 合物II的方法。具體路線如下 上述反應(yīng)步驟存在幾個(gè)問(wèn)題。首先是在VII的合成中，吡咯烷母環(huán)參與了兩步反 應(yīng)，即R-3-羥基吡咯烷鹽酸鹽(III)首先在堿性條件下與IV反應(yīng)生成中間體VI，然后再利 用V來(lái)保護(hù)亞胺基，得到中間體VII。由于R-3-羥基吡咯烷鹽酸鹽(III)價(jià)格較高，因此 該方法的一個(gè)不利之處在于原料III的損耗較大，對(duì)成本控制造成影響，而且VII的合成中 采用了二氯甲烷和乙醇兩種溶劑，尤其是前者對(duì)環(huán)境人體影響較大，不夠經(jīng)濟(jì)環(huán)保；其次， (IX)容易成油狀物，提純困難；并且，最后一步水解過(guò)程采用的甲醇鈉-甲醇體系由于甲醇 鈉質(zhì)量的不穩(wěn)定性會(huì)導(dǎo)致反應(yīng)難以重現(xiàn)，批與批之間的收率、產(chǎn)品質(zhì)量會(huì)差異較大，不利于 工業(yè)化。Shibata等則首先將L-羥脯氨酸在過(guò)氧化物存在下脫羧后酸化得到R_3_羥 基吡咯烷鹽酸鹽(III)，然后通過(guò)與前述方法類(lèi)似的途徑得到化合物II (T. Shibata等， Heterocycles, 1986，24，1331) ；Hashimoto等則采用2_環(huán)己酮烯作為脫羧催化劑來(lái)合成 R-3-羥基吡咯燒鹽酸鹽(III) (M. Hashimoto 等，Chemistry Letters，1986，893)。具體路
線如下 上述反應(yīng)步驟中，除了前面提到的問(wèn)題之外，R-3-羥基吡咯烷鹽酸鹽在制備過(guò)程 中極易吸水，給后處理和下一步反應(yīng)帶來(lái)困難，對(duì)工業(yè)化操作產(chǎn)生影響。因此，有必要對(duì)現(xiàn)有的帕尼培南側(cè)鏈的制備方法進(jìn)行改進(jìn)，以克服現(xiàn)有技術(shù)中存 在的一個(gè)或多個(gè)問(wèn)題。

發(fā)明內(nèi)容
為了彌補(bǔ)現(xiàn)有工藝的不足，使之更具有工業(yè)化價(jià)值，本發(fā)明提供了一種制備帕尼 培南側(cè)鏈(II)的新方法。本發(fā)明通過(guò)以下技術(shù)方案實(shí)現(xiàn)一種帕尼培南側(cè)鏈S-3-巰基-1_(N-對(duì)硝基芐氧羰基乙酰亞胺基)吡咯烷(II) 的制備方法，可包括以下步驟1)使式(VII)化合物磺?；玫绞?VIII)化合物；2)式(VIII)化合物在溶劑中與硫代試劑發(fā)生硫代乙?；磻?yīng)生成中間體(IX)粗 品，不經(jīng)提純直接用于下步反應(yīng)；3)中間體(IX)粗品在無(wú)機(jī)堿存在下進(jìn)行水解反應(yīng)，得到最終產(chǎn)物(II)；反應(yīng)路線
為 在本發(fā)明的制備方法中，所述式(VII)化合物可通過(guò)商業(yè)途徑購(gòu)買(mǎi)得到，也可通 過(guò)以下方法制備得到a)將式(X)化合物在脫羧試劑存在下脫羧得到式(III)化合物的水溶液；b)將式(IV)化合物與式(V)化合物在堿的存在下反應(yīng)得到中間體(XI)；c)使步驟b)制備的中間體(XI)在堿性條件下與步驟1)制備的式(III)化合物 的水溶液反應(yīng)生成中間體(VII)；反應(yīng)路線為 本發(fā)明的優(yōu)選實(shí)施方案中，通過(guò)以下步驟制備所述步驟1)中，在一定溫度下，往(VII)在溶劑G中的溶液加入堿和甲磺酰氯，反 應(yīng)一段時(shí)間后，用稀堿溶液萃取后有機(jī)相濃縮得到(VIII)。上述步驟1)中，溫度范圍可在-20 40°C，優(yōu)選O 5°C。上述步驟1)中，溶劑G可選脂類(lèi)，如乙酸甲酯、乙酸乙酯、乙酸丙酯、甲酸乙酯、甲 酸丙酯、乙酸丁酯等；可選苯類(lèi)，如苯、甲苯、硝基苯等；可選鹵代烷烴類(lèi)，如三氯甲烷、二氯 甲烷、1，2_ 二氯乙烷等。優(yōu)選鹵代烷烴。上述步驟1)中，所用堿可為三乙胺、二乙胺、二異丙胺、二異丙基乙胺、N, N-二甲
基苯胺等，優(yōu)選三乙胺。上述步驟1)中，反應(yīng)時(shí)間可在30min 10h，優(yōu)選50min 3h。上述步驟1)中，所用稀堿溶液是指氫氧化鈉、氫氧化鉀、碳酸鈉、碳酸氫鈉等無(wú)機(jī) 堿的飽和水溶液，優(yōu)選碳酸氫鈉水溶液。上述步驟1)中，甲磺酰氯與(VII)的摩爾比可在1 2之間，優(yōu)選1. 3 1. 5。上述步驟1)中，堿與(VII)的摩爾比可在1. 3 2. 4之間，優(yōu)選1. 5 1. 8。上述步驟1)中，溶劑G與(VII)的體積/重量比(ml/g)可為4 20之間，優(yōu)選 4 8。所述步驟2)中，將(VIII)在溶劑H和溶劑I中的混合溶液，升溫至一定溫度，加 入硫代乙酰化試劑，反應(yīng)完畢后，經(jīng)水洗濃縮至干，得到中間體(IX)的粗品油狀物。上述步驟2)中，溶劑H可選高沸點(diǎn)有機(jī)溶劑，如N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基 乙酰胺、二甲基亞砜、N-甲基吡咯烷酮、N-乙基吡咯烷酮等，優(yōu)選N，N-二甲基甲酰胺；上述步驟2)中，溶劑I可選苯類(lèi)有機(jī)溶劑，如苯、甲苯等，優(yōu)選甲苯。上述步驟2)中，溫度范圍可在40 100°C之間，優(yōu)選68 75°C。上述步驟2)中，硫代乙酰化試劑可選硫代乙酸、硫代乙酸鉀、硫代乙酸鈉等，優(yōu)選硫代乙酸鉀。上述步驟2)中，反應(yīng)時(shí)間可在2 10h，優(yōu)選3 5h。上述步驟2)中，硫代乙?；噭┡c(VIII)的摩爾比可為1 2，優(yōu)選1. 2 1. 5。上述步驟2)中，溶劑H與(VIII)的體積/重量比(ml/g)可為3 8，優(yōu)選4 5，最優(yōu)選4。上述步驟2)中，溶劑I與(VIII)的體積/重量比(ml/g)可為8 20，優(yōu)選8 10。所述步驟3)中，將(IX)的粗品油狀物溶解在溶劑J中，在一定溫度下往其中加入 堿水溶液，反應(yīng)完全后加入酸水溶液，濃縮至干，加入溶劑K重結(jié)晶，得到最終產(chǎn)品(II)。上述步驟3)中，溶劑J可選醇類(lèi)，如甲醇、乙醇、異丙醇、叔丁醇等；也可選其他與 水互溶的有機(jī)溶劑，如乙腈等。優(yōu)選醇類(lèi)溶劑。上述步驟3)中，反應(yīng)溫度范圍可在-40 40°C之間，優(yōu)選0 10°C。上述步驟3)中，所用堿可為氫氧化鈉、氫氧化鉀、碳酸鈉、碳酸氫鈉等無(wú)機(jī)堿，優(yōu) 選氫氧化鈉。上述步驟3)中，所用酸可為鹽酸、硫酸、醋酸等無(wú)機(jī)酸，優(yōu)選鹽酸。上述步驟3)中，反應(yīng)時(shí)間范圍可在IOmin IOh之間，優(yōu)選30min 2h。上述步驟3)中，溶劑K可選脂類(lèi)，如乙酸甲酯、乙酸乙酯、乙酸丙酯、甲酸乙酯、甲 酸丙酯、乙酸丁酯等；可選苯類(lèi)，如苯、甲苯、硝基苯等；可選鹵代烷烴類(lèi)，如三氯甲烷、二氯 甲烷、1，2_ 二氯乙烷等。優(yōu)選脂類(lèi)溶劑。上述步驟3)中，所用堿與(IX)的摩爾比可在1 4之間，優(yōu)選1. 2 1. 5。上述步驟3)中，溶劑J與(IX)的體積/重量比(ml/g)可為20 100，優(yōu)洗30 40。上述步驟3)中，溶劑K與(IX)的體積/重量比(ml/g)可為1 10，優(yōu)選2 4。在制備化合物(VII)的方法中所述步驟a)中，將脫羧試劑與L-羥脯氨酸在溶劑A中加熱到一定溫度范圍反應(yīng) 30min 10h，先后加入鹽酸水溶液、有機(jī)溶劑B進(jìn)行萃取后，活性炭脫色，得到(III)的水 溶液。上述步驟a)中，脫羧試劑可選四氫過(guò)氧化萘酚、叔丁基過(guò)氧化物、過(guò)氧化苯甲酰、 2-環(huán)己烯酮，其中優(yōu)選2-環(huán)己烯酮。上述步驟a)中，溶劑A可選長(zhǎng)鏈脂肪醇CnH2n+10H(其中4<n< 12)、環(huán)狀脂肪醇 CnH2lriOH(其中 3 < η < 7)、長(zhǎng)鏈烷烴 CnH2n+2 (其中 4 < η < 12)、環(huán)烷烴 CnH2n(其中 3 < η < 7)，優(yōu)選環(huán)狀脂肪醇。上述步驟a)中，反應(yīng)溫度范圍可在40 200°C，優(yōu)選100 180°C。上述步驟a)中，溶劑B可選脂類(lèi)，如乙酸甲酯、乙酸乙酯、乙酸丙酯、甲酸乙酯、甲 酸丙酯、乙酸丁酯等；可選苯類(lèi)，如苯、甲苯、硝基苯等；可選鹵烷烴類(lèi)，如三氯甲烷、二氯甲 烷、1，2_ 二氯乙烷等。優(yōu)選脂類(lèi)溶劑。上述步驟a)中，反應(yīng)時(shí)間范圍可在30min 10h，優(yōu)選2 4h。上述步驟a)中，脫羧試劑與L-羥脯氨酸的摩爾比范圍可在0.001 1之間，優(yōu)選 0. 01 0. 5。
上述步驟a)中，溶劑A與L-羥脯氨酸的體積/重量比(ml/g)可為1 100，優(yōu)選 40 80。所述步驟b)中，在一定溫度下(IV)與溶劑C成的混合物中加入(V)和堿，反應(yīng) 一段時(shí)間后濃縮至干，加入溶劑D和水進(jìn)行萃取分相后，經(jīng)過(guò)干燥，濃縮結(jié)晶，得到中間體 (XI)。上述步驟b)中，反應(yīng)溫度范圍可在-40 60°C，優(yōu)選-10 30°C。上述步驟b)中，溶劑C可選醚類(lèi)，如乙醚、苯甲醚、甲基叔丁基醚、異丙醚等；可選 腈類(lèi)，如乙腈、苯乙腈等；可選鹵代烷烴類(lèi)，如三氯甲烷、二氯甲烷等。優(yōu)選腈類(lèi)溶劑。上述步驟b)中，所用堿可選三乙胺、二乙胺、二異丙胺、二異丙基乙胺等有機(jī)胺， 也可選氫氧化鈉、氫氧化鉀、碳酸鈉、碳酸氫鈉等無(wú)機(jī)堿，優(yōu)選三乙胺。上述步驟b)中，溶劑D可選脂類(lèi)，如乙酸甲酯、乙酸乙酯、乙酸丙酯、甲酸乙酯、甲 酸丙酯、乙酸丁酯等；可選苯類(lèi)，如苯、甲苯、硝基苯等；可選鹵代烷烴類(lèi)，如三氯甲烷、二氯 甲烷、1，2_ 二氯乙烷等。優(yōu)選脂類(lèi)溶劑。上述步驟b)中，(V)與(IV)的摩爾比范圍可在0.6 2. 5之間，優(yōu)選0.85 1。上述步驟b)中，堿與(IV)的摩爾比范圍可在1.5 2. 5之間，優(yōu)選1.8 2。上述步驟b)中，溶劑C與(IV)的體積/重量比(ml/g)可為10 40之間，優(yōu)選 20 30。所述步驟c)中，(XI)在溶劑E中的溶液加入到(III)的水溶液中，加入堿，反應(yīng) 完后分相，水相經(jīng)溶劑F萃取后有機(jī)相濃縮后得到中間體(VII)。上述步驟c)中，溶劑E可選腈類(lèi)，如乙腈、苯乙腈等；可選脂類(lèi)，如乙酸甲酯、乙酸 乙酯、乙酸丙酯、甲酸乙酯、甲酸丙酯、乙酸丁酯等；可選苯類(lèi)，如苯、甲苯、硝基苯等；可選 鹵代烷烴類(lèi)，如三氯甲烷、二氯甲烷、1，2_ 二氯乙烷等。優(yōu)選腈類(lèi)溶劑。上述步驟c)中，反應(yīng)溫度范圍可選0 100°C，優(yōu)選0 30°C。上述步驟c)中，所用堿可選水溶性無(wú)機(jī)堿，如氫氧化鈉、氫氧化鉀、碳酸鈉、碳酸 氫鈉等；也可選部分有機(jī)堿，如三乙胺、二乙胺、二異丙胺、二異丙基乙胺等。上述步驟C)中，溶劑F可選脂類(lèi)，如乙酸甲酯、乙酸乙酯、乙酸丙酯、甲酸乙酯、甲 酸丙酯、乙酸丁酯等；可選鹵代烷烴類(lèi)，如三氯甲烷、二氯甲烷、1，2_ 二氯乙烷等。優(yōu)選脂類(lèi) 溶劑。上述步驟c)中，(III)的水溶液中所含(III)與(XI)的摩爾比范圍可在0.8 2. 5之間，優(yōu)選1 1. 5。上述步驟c)中，堿與(XI)的摩爾比可在1.8 4之間，優(yōu)選2 2. 5。上述步驟c)中，溶劑E與(XI)的體積/重量比(ml/g)可為5 20之間，優(yōu)選 8 12。本發(fā)明具有如下的有益效果1) (VIII)到(II)的反應(yīng)中，中間體(IX)不拿出純品，直接以粗品形式進(jìn)行下步反 應(yīng)，避免了因提純?cè)斐傻某杀纠速M(fèi)；2) (IX)到(II)的反應(yīng)中，選用與水互溶的溶劑和水的混合溶劑體系，可以在反應(yīng) 結(jié)束后直接分相，簡(jiǎn)化了后處理步驟；同時(shí)，也使采用無(wú)機(jī)堿代替文獻(xiàn)報(bào)道的不穩(wěn)定的甲醇 鈉成為現(xiàn)實(shí)。3) (VIII)到(IX)的反應(yīng)步驟中對(duì)溶劑系統(tǒng)進(jìn)行優(yōu)化，獲得的(IX)的純度大大提高，有利于后續(xù)產(chǎn)物收率的提高。
具體實(shí)施例方式以下實(shí)施例中所用材料，如無(wú)特別說(shuō)明，均為市售購(gòu)買(mǎi)產(chǎn)品。在以下實(shí)施例中分別 描述了各化合物的合成方法，反應(yīng)過(guò)程中涉及的中間體化合物如化合物(VII)既可通過(guò)從 起始化合物按步驟合成，也可以直接通過(guò)市售購(gòu)買(mǎi)(天津科萊博瑞化工有限公司銷(xiāo)售)。盡 管本發(fā)明方法的描述從整個(gè)工藝的起始化合物的制備開(kāi)始，但本領(lǐng)域技術(shù)人員可以理解， 在某一中間產(chǎn)物可以從其他途徑獲得的情況下，本發(fā)明的工藝過(guò)程可以從任何一個(gè)中間體 和步驟開(kāi)始。實(shí)施例1式(III)化合物的合成250mL環(huán)己醇中加入45g L_4_羥基脯氨酸⑴和4g環(huán)己酮-2-烯，升溫至140°C， 攪拌反應(yīng)3h，至溶液澄清。加入稀的的鹽酸水溶液中，攪拌，靜置，分液，用125mL乙酸乙酯 +IOOmL水萃取三次，合并水相，再用125mL乙酸乙酯洗滌水層，水層加入3. 75g活性炭，水浴 50°C蒸出部分水，抽濾，得到700g水溶液，約含有35g吡咯烷鹽酸鹽，放置冰箱，直接用于下 一步反應(yīng)。實(shí)施例2式(III)化合物的合成300mL正丁醇中加入20g L_4_羥基脯氨酸⑴和1. 5g環(huán)己酮_2_烯，升溫至 120°C，攪拌反應(yīng)4h，至溶液澄清。加入稀的的鹽酸水溶液中，攪拌，靜置，分液，用70mL乙酸 乙酯+70mL水萃取三次，合并水相，再用70mL乙酸乙酯洗滌水層，水層加入2g活性炭，水浴 50°C蒸出部分水，抽濾，得到350g水溶液，約含有12g吡咯烷鹽酸鹽，放置冰箱，直接用于下 一步反應(yīng)。實(shí)施例3式(XI)化合物的合成IL乙腈中，常溫下加入40g三乙胺；氮?dú)獗Ｗo(hù)下，加入65g乙基醚，攪拌lh，降溫 至-10°C，滴加95g氯甲酸對(duì)硝基芐酯的乙腈溶液，約30-40min加完。配制40g三乙胺的 IOOmL乙腈溶液，并在40-60min內(nèi)滴加入上述反應(yīng)液中(保持在_5°C左右)。過(guò)濾，濾液 旋干，加入500mL乙酸乙酯和250mL水，攪拌分層，水層用250mL乙酸乙酯萃取一次，合并 EA層，無(wú)水硫酸鈉干燥，過(guò)濾，旋干，真空干燥3h，得到淺黃色中間體(XI)約99g，摩爾收率 84.6% (以氯甲酸對(duì)硝基芐酯計(jì))，純度95%。(XI)的核磁共振數(shù)據(jù)1HNMR (CD3OD) 1. 26(t，3H)，2. 05(s，3H)，4. 02(m，2H)，5. 83(s，2H)，7· 41 (d，2H)， 8. 78(d，2H)。實(shí)施例4式(XI)化合物的合成0.5L乙腈中，常溫下加入25g 二乙胺；氮?dú)獗Ｗo(hù)下，加入33g乙基醚，攪拌1. 5h， 降溫至_5°C，滴加50g氯甲酸對(duì)硝基芐酯的乙腈溶液，約30-40min加完。配制25g三乙胺 的45mL乙腈溶液，并在40-60min內(nèi)滴加入上述反應(yīng)液中(保持在_5°C左右)。過(guò)濾，濾液旋干，加入250mL乙酸丁酯和250mL水，攪拌分層，水層用IOOmL乙酸丁酯萃取一次，合并有 機(jī)相，無(wú)水硫酸鈉干燥，過(guò)濾，旋干，真空干燥3h，得到淺黃色中間體(XI)約40g，摩爾收率 65% (以氯甲酸對(duì)硝基芐酯計(jì))，純度96%。實(shí)施例5式(VII)化合物的合成將制備的700g吡咯烷鹽酸鹽水溶液加入到3L燒瓶中，降溫至5°C，加入 88. 8g(XI)的800mL乙腈溶液和500ml氫氧化鈉水溶液。繼續(xù)反應(yīng)30min，HPLC顯示已反 應(yīng)完。分出乙腈層，水層用120mLX2乙酸乙酯萃取，45°C旋干，加入50°C 400mL乙酸乙酯和 200mL水?dāng)嚢璺窒?，水層?0mLX2乙酸乙酯萃取，合并有機(jī)相，無(wú)水硫酸鈉干燥后濃縮，攪 拌析晶5h，抽濾，真空干燥3h，得到(VII)76.5g，摩爾收率75% (以XI計(jì))，純度96%。(VII)的核磁共振數(shù)據(jù)1HNMR (DMSO-d6) 1. 86 (m，2H)，2. 22(d，3H)，3· 35 (m，2H)，3. 54 (m, 2H), 4. 23 (d, 1H)， 5. 12 (d, 1H)，5. 16 (s, 2H)，7. 61 (d, 2H)，8. 21 (d, 2H)。實(shí)施例6式(VII)化合物的合成將制備的3500g吡咯烷鹽酸鹽水溶液加入到2L燒瓶中，降溫至5°C，加入40g (XI) 的400mL乙腈溶液和200ml碳酸鈉水溶液。繼續(xù)反應(yīng)lh，HPLC顯示已反應(yīng)完。分出乙腈層， 水層用120mLX2乙酸丁酯萃取，旋干后加入50°C 200mL乙酸丁酯和250mL水?dāng)嚢璺窒?，?層用IOOmLX 2乙酸丁酯萃取，合并有機(jī)相，無(wú)水硫酸鈉干燥后濃縮，攪拌析晶3h，抽濾，真 空干燥3h，得到(VII)40g，摩爾收率87% (以XI計(jì))，純度97%。實(shí)施例7式(VIII)化合物的合成將45g(VII)溶于277mL 二氯甲烷中，氮?dú)獗Ｗo(hù)，加入20. Ig三乙胺，然后0°C左右 滴加入21g甲磺酰氯(20min)，反應(yīng)lh。加入55mL H2O,再用6mol/L氫氧化鈉水溶液44mL 洗滌一次，再用55mLX2飽和碳酸氫鈉溶液洗滌，再用55mLX2的飽和食鹽水洗滌，無(wú)水硫 酸鈉干燥，濃縮至干，用IlOmL乙酸乙酯重結(jié)晶，得到50. 4g(VIII)產(chǎn)物，摩爾收率89. 6% (以VII計(jì))，純度98%。(VIII)的核磁共振數(shù)據(jù)1HNMr(CDCI3) 2. 2-2. 5 (m, 2H)，2. 25 (d, 3H)，3. 03 (d, 3H)，3. 71 (m, 2H)， 3. 80-4. 02 (m, 2H)，5. 22 (s, 2H)，5. 35 (m, 1H)，7. 57 (d, 2H)，8. 20 (d, 2H)。實(shí)施例8式(II)化合物的合成將45g化合物(VIII)溶于220mL N, N- 二甲基甲酰胺和450mL甲苯中，N2保護(hù)， 升溫至68 70°C，快速加入17. 2g硫代乙酸鉀，反應(yīng)3h。加入225mL水，分出水層，再以 90mLX2的甲苯萃取水層，合并甲苯，先以180mL純水洗滌，再以180mLX2的飽和食鹽水洗 滌，無(wú)水硫酸鈉干燥，減壓蒸除甲苯至恒重，得到(IX)的粗品，純度90%。將(IX)粗品溶于500mL甲醇中，N2保護(hù)下冷卻至_5°C，加入29. 3mL 4N的氫氧化 鈉溶液，保持溫度在-5 5°C之間。反應(yīng)完后，加入29mL 4N的鹽酸溶液。濃縮至干，所得 淺黃色固體用450ml乙酸乙酯和90ml水溶解分液，乙酸乙酯層用飽和鹽水洗滌后，無(wú)水硫酸鈉干燥，旋干，得(II) 33g，摩爾收率88%，純度95%。實(shí)施例9式(II)化合物的合成將45g化合物(VIII)溶于300mL N-甲基吡咯烷酮和400mL甲苯中，N2保護(hù)，升溫 至75°C，快速加入16g硫代乙酸鈉，反應(yīng)3h。加入350mL水，分出水層，再以100mLX2的甲 苯萃取水層，合并甲苯，先以200mL純水洗滌，再以200mLX2的飽和食鹽水洗滌，無(wú)水硫酸 鈉干燥，減壓蒸除甲苯至恒重，得到(IX)的粗品，純度90%。將(IX)粗品溶于350mL乙醇中，N2保護(hù)下冷卻至-10°C，加入29. 3mL 4N的氫氧 化鉀溶液，保持溫度在0 5°C之間。反應(yīng)完后，加入29mL 4N的鹽酸溶液。濃縮至干，所得 淺黃色固體用450ml乙酸乙酯和90ml水溶解分液，乙酸乙酯層用飽和鹽水洗滌后，無(wú)水硫 酸鈉干燥，干燥，得(II) 30g,摩爾收率80%，純度94%。實(shí)施例10式(II)化合物的合成將2g化合物(VIII)溶于20mL 二甲基亞砜和20mL甲苯中，N2保護(hù)，升溫至70°C， 快速加入Ig硫代乙酸鈉，反應(yīng)1. 5h。加入15mL水，分出水層，再以5mLX2的甲苯萃取水 層，合并甲苯，先以IOmL純水洗滌，再以IOmLX 2的飽和食鹽水洗滌，無(wú)水硫酸鈉干燥，減壓 蒸除甲苯至恒重，得到(IX)的粗品，純度86%。將(IX)粗品溶于15mL叔丁醇中，N2保護(hù)下冷卻至_5°C，加入1. 5mL 4N的碳酸鈉 溶液，保持溫度在-5 5°C之間。反應(yīng)完后，加入3mL 4N的硫酸溶液。濃縮至干，所得淺黃 色固體用IOml乙酸乙酯和IOml水溶解分液，乙酸乙酯層用飽和鹽水洗滌后，無(wú)水硫酸鈉干 燥，干燥，得(II) 1.3g，摩爾收率83.4%，純度90%。實(shí)驗(yàn)實(shí)施例1實(shí)驗(yàn)方法將50g化合物(VIII)依實(shí)驗(yàn)方案分六組，分別溶于溶劑H和400mL甲 苯中，N2保護(hù)，升溫至70°C，快速加入17g硫代乙酸鉀，反應(yīng)2h。加入225mL水，分出水層， 再以90mL X 2的甲苯萃取水層，合并甲苯，先以180mL純水洗滌，再以180mL X 2的飽和食鹽 水洗滌，無(wú)水硫酸鈉干燥，減壓蒸除甲苯至恒重，得到(IX)的粗品，分別測(cè)其純度。
A方案N，N- 二甲基甲酰胺200mL (4 1)IX粗品純度96%B方案N，N- 二甲基甲酰胺150mL (3 1)IX粗品純度85%C方案N，N- 二甲基甲酰胺400mL (8 1)IX粗品純度83%D方案N，N- 二甲基甲酰胺450mL (9 1)IX粗品純度62% (無(wú)法進(jìn)行后續(xù)反應(yīng)) 結(jié)論溶劑H的選擇和具體的體積重量比非常重要，直接關(guān)系到相關(guān)產(chǎn)物的純度， 從而影響最終收率。溶劑H最優(yōu)選為N，N-二甲基甲酰胺。而且，溶劑H與(VIII)的體積 /重量比(ml/g)可為3 8，優(yōu)選4。 以上對(duì)本發(fā)明較佳實(shí)施例的描述并不限制本發(fā)明，本領(lǐng)域技術(shù)人員可以根據(jù)本發(fā) 明作出各種改變和變形，只要不脫離本發(fā)明的精神，均應(yīng)屬于本發(fā)明所附權(quán)利要求的范疇。
權(quán)利要求
一種帕尼培南側(cè)鏈S-3-巰基-1-(N-對(duì)硝基芐氧羰基乙酰亞胺基)吡咯烷(II)的制備方法，包括以下步驟1)使式(VII)化合物磺?；玫绞?VIII)化合物；2)式(VIII)化合物在溶劑中與硫代試劑發(fā)生硫代乙酰化反應(yīng)生成中間體(IX)粗品，不經(jīng)提純直接用于下步反應(yīng)；3)中間體(IX)粗品在無(wú)機(jī)堿存在下進(jìn)行水解反應(yīng)，得到最終產(chǎn)物(II)；反應(yīng)路線為FSA00000171584200011.tif
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的制備方法，其中，所述式(VII)化合物是通過(guò)以下步驟制備得a)將式(X)化合物在脫羧試劑存在下脫羧得到式(III)化合物的水溶液；b)將式(IV)化合物與式(V)化合物在堿的存在下反應(yīng)得到中間體(XI)；c)使步驟b)制備的中間體(XI)在堿性條件下與步驟1)制備的式(III)化合物的水 溶液反應(yīng)生成中間體(VII)；反應(yīng)路線為
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的制備方法，其中步驟1)中，將式(VII)化合物溶于溶劑G中， 向溶液加入堿和甲磺酰氯，反應(yīng)后，用稀堿溶液萃取后有機(jī)相濃縮得到式(VIII)化合物， 其中溶劑G選自脂類(lèi)，苯類(lèi)和鹵代烷烴類(lèi)溶劑；堿選自三乙胺、二乙胺，二異丙胺、二異丙基 乙胺和N，N- 二甲基苯胺；所述稀堿溶液為選自氫氧化鈉、氫氧化鉀、碳酸鈉、碳酸氫鈉的無(wú) 機(jī)堿的飽和水溶液。
4.根據(jù)權(quán)利要求3所述的制備方法，其中反應(yīng)溫度為-20 40°C，反應(yīng)時(shí)間為30分 鐘 10小時(shí)，甲磺酰氯與式(VII)化合物的摩爾比為1 2，堿與式(VII)化合物的摩爾比 為1. 3 2. 4，溶劑G與式(VII)化合物的體積/重量比為4 20ml/g。
5.根據(jù)權(quán)利要求1所述的制備方法，其中步驟2)中將式(VIII)化合物在溶劑H和溶 劑I中形成混合溶液，升溫，加入硫代乙酰化試劑，反應(yīng)完畢后，經(jīng)水洗濃縮至干，得到中間 體(IX)的粗品油狀物；其中溶劑H選自N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、二甲基亞 砜、N-甲基吡咯烷酮和N-乙基吡咯烷酮；溶劑I為苯類(lèi)有機(jī)溶劑；硫代乙?；噭┻x自硫 代乙酸、硫代乙酸鉀和硫代乙酸鈉。
6.根據(jù)權(quán)利要求5所述的制備方法，其中反應(yīng)溫度為40 100°C；反應(yīng)時(shí)間為2 10 小時(shí)；硫代乙?；噭┡c式(VIII)化合物的摩爾比為1 2，溶劑H與式(VIII)化合物的 體積/重量比為3 8ml/g，溶劑I與式(VIII)化合物的體積/重量比為8 20ml/g。
7.根據(jù)權(quán)利要求1所述的制備方法，其中步驟3)中將式(IX)化合物的粗品油狀物溶 解在溶劑J中，往其中加入堿水溶液，反應(yīng)完全后加入酸水溶液，濃縮至干，加入溶劑K重結(jié) 晶，得到最終產(chǎn)品式(II)化合物；其中所述溶劑J選自醇類(lèi)溶劑或乙腈；所述堿選自氫氧 化鈉、氫氧化鉀、碳酸鈉和碳酸氫鈉；所述酸為鹽酸、硫酸或醋酸；所述溶劑K選自脂類(lèi)，苯 類(lèi)和鹵代烷烴類(lèi)溶劑。
8.根據(jù)權(quán)利要求7所述的制備方法，其中反應(yīng)溫度為-40 40°C，反應(yīng)時(shí)間為10分 鐘 10小時(shí)，堿與式(IX)化合物的摩爾比為1 4 ；溶劑J與式(IX)化合物的體積/重量比為20 100ml/g，溶劑K與式(IX)化合物的體積/重量比為1 10ml/g。
9.根據(jù)權(quán)利要求5所述的制備方法，其中溶劑H為N，N- 二甲基甲酰胺，溶劑H與化合 物(VIII)的體積/重量比為3 8ml/g。
全文摘要
本發(fā)明涉及帕尼培南側(cè)鏈的制備方法，成本低，工藝簡(jiǎn)單，反應(yīng)路線為。
文檔編號(hào)C07D207/12GK101880255SQ20101021800
公開(kāi)日2010年11月10日 申請(qǐng)日期2010年7月2日 優(yōu)先權(quán)日2010年7月2日
發(fā)明者任鵬, 朱喜宗, 汪小華, 郭靖寧 申請(qǐng)人:深圳市海濱制藥有限公司