專(zhuān)利名稱(chēng)：1-芐基-3-羥基甲基吲唑衍生物及其在治療基于mcp-1和cx3cr1表達(dá)的疾病中的用途的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及1-芐基-3-羥基甲基吲唑衍生物，包含所述衍生物的藥物組合物，和 它們?cè)谥委熁贛CP-I和CX3CR1表達(dá)的疾病中的用途。特別是，本發(fā)明涉及根據(jù)下文式(I)的新1-芐基-3-羥基甲基吲唑衍生物，以及 包含所述衍生物和藥學(xué)可接受的賦形劑的藥物組合物。此外，本發(fā)明涉及新1-芐基-3-羥 基甲基吲唑衍生物用于制備在治療基于MCP-I和CX3CR1表達(dá)的疾病中具有活性的藥物組 合物中的用途，和它們?cè)谟糜谥委熁蝾A(yù)防基于MCP-I和CX3CR1表達(dá)的疾病的方法中的用 途。
背景技術(shù)：
眾所周知，MCP-I (單核細(xì)胞趨化蛋白-1)是屬于趨化因子β亞科的蛋白質(zhì)。MCP-I 對(duì)單核細(xì)胞有強(qiáng)大的趨化作用，并且對(duì)T淋巴細(xì)胞、肥大細(xì)胞和嗜堿性粒細(xì)胞也發(fā)揮作用 (Rollins B.J. , Chemokines, Blood 1997；90 :909_928 ；Μ. Baggiolini, Chemokines and leukocyte traffic, Nature 1998 ；392 :565_568)。其它屬于β亞科的趨化因子是，例如，MCP_2(單核細(xì)胞趨化蛋白-2)、MCP_3、 MCP-4, MIP-I α 禾口 ΜΙΡ—1 β、RANTES。β亞科不同于α亞科的是，在結(jié)構(gòu)中，β亞科的前兩個(gè)半胱氨酸是鄰近的，而α 亞科的前兩個(gè)半胱氨酸被一個(gè)插入的氨基酸分離。MCP-I由多種類(lèi)型的細(xì)胞(白細(xì)胞、血小板、成纖維細(xì)胞、內(nèi)皮細(xì)胞和平滑肌細(xì)胞)產(chǎn)生。在所有已知的趨化因子中，MCP-I顯示出對(duì)單核細(xì)胞和巨噬細(xì)胞的最高的特異性， 對(duì)所述細(xì)胞它不僅僅構(gòu)成了趨化因子也構(gòu)成了活性刺激物，因此誘導(dǎo)了產(chǎn)生很多炎癥因子 (超氧化物、花生四烯酸和衍生物、細(xì)胞因子/趨化因子)和放大吞噬細(xì)胞活性的過(guò)程。一般而言，趨化因子的分泌，特別是MCP-I的分泌，通常由多種促炎因子誘導(dǎo)，例 如白細(xì)胞介素-1(11^-1)、白細(xì)胞介素-2(11^-2)3順(1 (腫瘤壞死因子α)，干擾素-Y和細(xì) 菌脂多糖(LPS)。通過(guò)阻斷趨化因子/趨化因子受體系統(tǒng)來(lái)預(yù)防炎癥應(yīng)答代表了藥物介入的主要 革巴標(biāo)之——(Gerard C.禾口 Rollins B. J. ,Chemokines and disease. Nature Immunol. 2001 ； 2 108-115)。諸多證據(jù)暗示，MCP-I在炎癥性過(guò)程中發(fā)揮重要作用，并且其已經(jīng)被表明是多種病 理狀態(tài)(pathology)中的新的且有效的靶標(biāo)。已經(jīng)從患有關(guān)節(jié)和腎臟炎性疾病(類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、狼瘡腎炎、糖尿病腎病和移 植后的排斥)的患者病例中得到了 MCP-I的病理生理學(xué)的顯著影響的證據(jù)。但是，最近已表明MCP-I屬于涉及下述疾病的因素CNS的炎癥性病理狀態(tài)(多 發(fā)性硬化、阿爾茨海默病、HIV-相關(guān)的癡呆)以及存在和不存在顯而易見(jiàn)的炎性成分的其它病理狀態(tài)和病況，包括特應(yīng)性皮炎、結(jié)腸炎、間質(zhì)性肺病理狀態(tài)(interstitial lung pathology)、再狹窄、動(dòng)脈粥樣硬化、外科手術(shù)(例如血管成形術(shù)、動(dòng)脈切除術(shù)、移植、器官 和/或組織置換術(shù)(r印lacement)、假體植入(prosthesis implant))后的并發(fā)癥、癌癥 (腺瘤、癌和轉(zhuǎn)移瘤(metastases))和甚至代謝疾病，例如胰島素抵抗和肥胖癥。此外，盡管存在趨化因子系統(tǒng)涉及控制和戰(zhàn)勝病毒感染的事實(shí)，但最近的研究 已證明，在宿主_病原體相互作用的情況下某些趨化因子，特別是MCP-1，其應(yīng)答可能具 有有害的作用。特別是，已表明MCP-I屬于在由α病毒介導(dǎo)的病理狀態(tài)中對(duì)器官和組 織損傷產(chǎn)生影響的趨化因子，所述病理狀態(tài)的特征在于關(guān)節(jié)和肌肉中的單核細(xì)胞/巨 唾細(xì)胞浸潤(rùn)(Mahalingam S.等，Chemokines and viruses :friend or foes ？ Trends in Microbiology 2003 ；11 :383_391 ；Rulli N.等，Ross River Virus :molecular and cellular aspects of disease pathogenesis 2005 ;107 :329_342)0單核細(xì)胞是巨噬細(xì)胞和樹(shù)突細(xì)胞的主要前體，并且作為炎癥性過(guò)程的介質(zhì)發(fā)揮重 要作用。CX3CR1及其配體CX3CL1(CX3C族趨化因子)，代表了在調(diào)節(jié)單核細(xì)胞的遷移和粘 著性中的關(guān)鍵因子。CX3CR1在單核細(xì)胞中表達(dá)，而CX3CL1是內(nèi)皮細(xì)胞中的跨膜趨化因子。 在人類(lèi)和動(dòng)物模型中的遺傳學(xué)研究已經(jīng)證明了 CX3CR1和CX3CL1在炎性疾病的病理生理 學(xué)中的重要作用。事實(shí)上有諸多證據(jù)暗示CX3CR1及其配體在炎性疾病的發(fā)病機(jī)制和進(jìn)展 中的重要影響，所述炎性疾病包括關(guān)節(jié)、腎臟、胃腸道和血管炎性疾病(例如類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節(jié) 炎、狼瘡腎炎、糖尿病腎病、局限性回腸炎(Crohn’ s disease)、潰瘍性結(jié)腸炎、再狹窄和動(dòng) 脈粥樣硬化)。CX3CR1在T細(xì)胞中的表達(dá)是過(guò)調(diào)節(jié)的(over-regulated)，其被認(rèn)為在患有類(lèi) 風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎的患者的滑膜中蓄積。此外，CX3CL1在這些患者滑膜中的內(nèi)皮細(xì)胞和成纖 維細(xì)胞中的表達(dá)是過(guò)調(diào)節(jié)的。因此，CX3CR1/CX3CL1系統(tǒng)在控制細(xì)胞的類(lèi)型和滑膜的浸 潤(rùn)方式中發(fā)揮重要作用，并且其對(duì)類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎的發(fā)病機(jī)制產(chǎn)生影響(Nanki T.等， "Migration of CX3CRl-positive T cells producing type 1 cytokines and cytotoxic molecules into the synovium of patients with rheumatoid arthritis，，,Arthritis & Rheumatism(2002)，vol. 46，No. 11, pp. 2878-2883)。在患有腎損傷的患者中，大部分浸潤(rùn)腎臟的炎性白細(xì)胞表達(dá)CX3CR1，特別是在涉 及最常見(jiàn)的炎性腎病理狀態(tài)和腎移植排斥中的兩種主要細(xì)胞類(lèi)型，T細(xì)胞和單核細(xì)胞上表 達(dá) CX3CR1(Segerer S.等，Expression of the fractalkine receptor(CX3CR1)in human kidney diseases, Kidney International(2002)62, pp.488-495)。在炎性腸病(IBD)中也已經(jīng)暗示有CX3CR1/CX3CL1系統(tǒng)的參與。實(shí)際上，在患者 患有IBD(例如局限性回腸炎、潰瘍性結(jié)腸炎)的情況下，已證明在循環(huán)水平和粘膜內(nèi)由 腸毛細(xì)血管系統(tǒng)產(chǎn)生的CX3CL1顯著增加并且CX3CR1-陽(yáng)性細(xì)胞顯著增加(Sans Μ.等， "Enhanced recruitment of CX3CR1+T cells by mucosal endothelial cell-derived fractalkine in inflammatory bowel diseases，，，Gastroenterology 2007, vol. 132, No. 1，pp. 139-153)。更為有趣的是，已證明CX3CR1/CX3CL1系統(tǒng)在血管損傷，特別是在病理狀態(tài)，例 如動(dòng)脈粥樣硬化和再狹窄時(shí)發(fā)揮關(guān)鍵作用。已表明CX3CR1是單核細(xì)胞在血管壁中浸潤(rùn) 和蓄積過(guò)程的關(guān)鍵因子，并且人群中CX3CR1的多態(tài)性與減少動(dòng)脈粥樣硬化、冠狀動(dòng)脈障5# (coronary disorder)和再狹窄的患病率相關(guān)(Liu P.等，“Cross-talk among Smad, MAPK and integrin signalling pathways enhances adventitial fibroblast functions activated by transforming growth factor-1 and inhibited by Gax”Arterioscler. Thromb. Vase. Biol. 2008 ；McDermott D.H.等，“Chemokine receptor mutant CX3CR1-M280 has impaired adhesive function and correlates with protection from cardiovascular diseases in humans”，J. Clin. Invest. 2003 ；Niessner Α.等， Thrombosis and Haemostasis 2005)0歐洲專(zhuān)利EP-B-O 382 276描述了諸多被賦予止痛活性的1_芐基_3_羥基甲基 吲唑衍生物。依次地，歐洲專(zhuān)利EP-B-O 510 748在另一方面描述了這些衍生物用于制備 藥物組合物的用途，所述藥物組合物在治療自身免疫疾病中具有活性。最后，歐洲專(zhuān)利 EP-B-I 005 332描述了這些衍生物用于制備藥物組合物的用途，所述藥用組合物在治療從 MCP-I的產(chǎn)生而衍生的疾病中具有活性。2-甲基-2-{[1-(苯基甲基)-1Η-吲唑-3-基] 甲氧基}丙酸被認(rèn)為能以劑量-依賴(lài)的方式抑制MCP-I和TNF-α的產(chǎn)生，所述MCP-I和 TNF-α由LPS和白色念珠菌在體外單核細(xì)胞中誘導(dǎo)，而相同的化合物在細(xì)胞因子IL-I和 IL-6、趨化因子IL-8、MIP-I α和RANTES的產(chǎn)生中未顯示出作用(Sironi Μ.等，“Asmall synthetic molecule capable of preferentially inhibiting the production of the CC chemokine monocyte chemotactic protein-1European Cytokine Network. Vol. 10, No. 3，437-41，Septemberl999)。歐洲專(zhuān)利申請(qǐng)EP-A-I 869 055、EP-A-1 869 056 禾口 EP-A-1 675 862 描述了能夠 起CX3CR1受體拮抗劑作用的1，3-噻唑并-4，5-嘧啶衍生物。 盡管迄今為止活性不斷發(fā)展，但依然認(rèn)為存在對(duì)有效治療基于MCP-I和CX3CR1表 達(dá)的疾病的新藥物組合物和化合物的需求。申請(qǐng)人:已意想不到地發(fā)現(xiàn)了具有藥理學(xué)活性的新1-芐基-3-羥基甲基吲唑衍生 物。申請(qǐng)人:已意想不到地發(fā)現(xiàn)，本發(fā)明式(I)的新1-芐基-3-羥基甲基吲唑衍生物能 夠減少趨化因子MCP-I的產(chǎn)生。更令人意想不到的是，申請(qǐng)人已發(fā)現(xiàn)，本發(fā)明式(I)的新1-芐基-3-羥基甲基吲 唑衍生物能夠減少趨化因子MCP-I的表達(dá)。甚至更令人意想不到的是，申請(qǐng)人已發(fā)現(xiàn)，本發(fā)明式(I)的新1-芐基-3-羥基甲 基吲唑衍生物能夠減少受體CX3CR1的表達(dá)。因此，第一方面，本發(fā)明由式⑴的化合物組成，
權(quán)利要求
式(I)的化合物其中A可以是 X1 或 X1 O X2 ，其中X1可以是具有1至5個(gè)碳原子的烷基基團(tuán)，其任選被一個(gè)或多個(gè)具有1至5個(gè)碳原子的烷基基團(tuán)或一個(gè)或多個(gè)具有1至3個(gè)碳原子的烷氧基基團(tuán)取代，并且X2可以是具有1至5個(gè)碳原子的烷基基團(tuán)，其任選被一個(gè)或多個(gè)具有1至5個(gè)碳原子的烷基基團(tuán)取代，Y可以是氫、 OH、 N(R11)(R12)、 N(R11)O(R12)，其中R11可以是氫、具有1至5個(gè)碳原子的烷基基團(tuán)、具有1至3個(gè)碳原子的烷氧基基團(tuán)，或R11與R12共同形成4至7元雜環(huán)，R12可以是氫、具有1至5個(gè)碳原子的烷基基團(tuán)、具有1至3個(gè)碳原子的烷氧基基團(tuán)、芳基基團(tuán)、雜芳基基團(tuán)、烷基芳基基團(tuán)、烷基雜芳基基團(tuán)、COR’、COOR’、CON(R’)(R”)，其中R’和R”可以相同或互不相同，表示為氫和具有1至5個(gè)碳原子的烷基基團(tuán)，或R12與R11共同形成4至7元雜環(huán)，R1和R2可以相同或互不相同，可以是氫或具有1至5個(gè)碳原子的烷基基團(tuán)，R3、R4和R8可以相同或互不相同，可以是氫、具有1至5個(gè)碳原子的烷基基團(tuán)、具有1至3個(gè)碳原子的烷氧基基團(tuán)、鹵素原子、 OH、 N(R′)(R″)、 N(R′)COR″、 CN、 CONR′R″、 SO2NR′R″、 SO2R′、硝基和三氟甲基；其中R′和R″可以相同或互不相同，表示為氫和具有1至5個(gè)碳原子的烷基基團(tuán)，R5可以是氫、具有1至5個(gè)碳原子的烷基基團(tuán)、具有1至3個(gè)碳原子的烷氧基基團(tuán)、鹵素原子、 OH、 N(R′)(R″)、 N(R′)COR″、硝基和三氟甲基，或R5與R6和R7中的一個(gè)共同形成具有5或6個(gè)碳原子的環(huán)；其中R′和R″可以相同或互不相同，表示為氫和具有1至5個(gè)碳原子的烷基基團(tuán)，R6和R7可以相同或互不相同，可以是氫、具有1至5個(gè)碳原子的烷基基團(tuán)，或共同形成基團(tuán)C＝O，或R6和R7中的一個(gè)與R5共同形成具有5或6個(gè)碳原子的環(huán)。FPA00001213677100011.tif
2.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其特征在于X1可以是具有1至4個(gè)碳原子的烷基基團(tuán)， 其任選被一個(gè)或多個(gè)具有1至3個(gè)碳原子的烷基基團(tuán)取代，并且X2是具有1至4個(gè)碳原子 的烷基基團(tuán)，其任選被一個(gè)或多個(gè)具有1至3個(gè)碳原子的烷基基團(tuán)或一個(gè)或多個(gè)具有1或 2個(gè)碳原子的烷氧基基團(tuán)取代。
3.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其特征在于X1選自基團(tuán)CH2、基團(tuán)CH2CH2、基團(tuán)C(CH3)2 或基團(tuán)C (CH3) 2CH2,并且X2選自基團(tuán)CH2、基團(tuán)CH2CH2、基團(tuán)CH2CH2CH2、基團(tuán)C (CH3) 2、基團(tuán) C (CH3) 2CH2 或基團(tuán) CH2C (CH3) 2CH2。
4.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其特征在于殘基A選自基團(tuán)CH2、基團(tuán)C(CH3)2、基團(tuán) CH2OCH2CH2 和基團(tuán) CH2OCH2CH2CH2。
5.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其特征在于R11和R12可以相同或互不相同，所述R11和R12 是氫原子、具有1至3個(gè)碳原子的烷基基團(tuán)，或共同形成5或6元雜環(huán)。
6.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其特征在于禮和仏可以相同或互不相同，所述札和& 是氫原子或具有1至3個(gè)碳原子的烷基基團(tuán)。
7.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其特征在于R3、R4和R8可以相同或互不相同，選自氫原 子、具有1至3個(gè)碳原子的烷基基團(tuán)、具有1或2個(gè)碳原子的烷氧基基團(tuán)、Br，Cl或F原子、 OH基團(tuán)、硝基基團(tuán)、三氟甲基基團(tuán)或基團(tuán)N(R' )(R〃)、-N(R' )C0R〃、-CN、-CONR' R〃、-SO2NR' R" ,-SO2R'，其中R'和R"可以相同或互不相同，表示為氫原子和具有1至3個(gè)碳 原子的烷基基團(tuán)。
8.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其特征在于&選自氫原子、具有1至3個(gè)碳原子的烷基 基團(tuán)、具有1或2個(gè)碳原子的烷氧基基團(tuán)、鹵素原子、OH基團(tuán)，或R5與R6和R7中的一個(gè)共同 形成具有5或6個(gè)碳原子的環(huán)。
9.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其特征在于&和&可以相同或互不相同，選自氫原子、 具有1至3個(gè)碳原子的烷基基團(tuán)或共同形成基團(tuán)C = 0，或R6和R7中的一個(gè)與R5共同形成 具有5或6個(gè)碳原子的環(huán)。
10.藥物組合物，包含根據(jù)上述權(quán)利要求任一項(xiàng)的式(I)的化合物，或其藥學(xué)可接受的 鹽、酯或前藥，以及至少一種藥學(xué)可接受的賦形劑。
11.根據(jù)權(quán)利要求10的藥物組合物，其特征在于所述藥學(xué)可接受的鹽是與生理學(xué)可接 受的有機(jī)或無(wú)機(jī)的酸或者堿形成的加成鹽。
12.根據(jù)權(quán)利要求11的藥物組合物，其特征在于所述生理學(xué)可接受的酸選自鹽酸、氫 溴酸、硫酸、磷酸、硝酸、乙酸、抗壞血酸、苯甲酸、檸檬酸、富馬酸、乳酸、馬來(lái)酸、甲磺酸、草 酸、對(duì)甲苯磺酸、苯磺酸、琥珀酸、鞣酸和酒石酸。
13.根據(jù)權(quán)利要求11的藥物組合物，其特征在于所述生理學(xué)可接受的堿選自氫氧化 銨、氫氧化鈣、碳酸鎂、碳酸氫鈉、碳酸氫鉀、精氨酸、甜菜堿、咖啡因、膽堿、N，N-二芐基乙二 胺、二乙胺、2-二乙基氨基乙醇、2-二甲基氨基乙醇、乙醇胺、乙二胺、N-乙基嗎啉、N-乙基 哌啶、N-甲基葡萄糖胺、葡萄糖胺、氨基葡萄糖、組氨酸、N-(2-羥基乙基)哌啶、N-(2-羥基 乙基)吡咯烷、異丙胺、賴(lài)氨酸、甲基葡萄糖胺、嗎啉、哌嗪、哌啶、可可堿、三乙胺、三甲胺、 三丙胺和氨丁三醇。
14.根據(jù)權(quán)利要求10的藥物組合物，其特征在于與生理學(xué)可接受的有機(jī)酸形成所述藥 學(xué)可接受的酯，所述有機(jī)酸選自乙酸、抗壞血酸、苯甲酸、檸檬酸、富馬酸、乳酸、馬來(lái)酸、甲 磺酸、草酸、對(duì)甲基苯磺酸、苯磺酸、琥珀酸、鞣酸和酒石酸。
15.根據(jù)權(quán)利要求10至14任一項(xiàng)的藥物組合物，其特征在于所述組合物包含式(I)的 化合物的立體異構(gòu)體或?qū)τ钞悩?gòu)體，或其藥學(xué)可接受的鹽、酯或前藥或其混合物。
16.根據(jù)權(quán)利要求10至15任一項(xiàng)的藥物組合物，其特征在于所述藥學(xué)可接受的賦形劑選自助流劑、粘合劑、崩解劑、填充劑、稀釋劑、矯味劑、著色劑、流化劑、潤(rùn)滑劑、防腐劑、濕 潤(rùn)劑、吸收劑和增甜劑。
17.式(I)的化合物在制備用于治療基于MCP-I和CX3CR1表達(dá)的疾病的藥物組合物中 的用途，其中
18.根據(jù)權(quán)利要求17的用途，其特征在于所述基于MCP-I和CX3CR1表達(dá)的疾病選自關(guān) 節(jié)疾病、腎臟病、心血管疾病、代謝綜合征、肥胖癥、糖尿病、胰島素抵抗和癌癥。
19.根據(jù)權(quán)利要求17用途，其特征在于所述基于MCP-I表達(dá)的疾病選自類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節(jié) 炎、由病毒感染引起的關(guān)節(jié)炎、銀屑病關(guān)節(jié)炎、關(guān)節(jié)病、狼瘡腎炎、糖尿病腎病、腎小球腎炎、 多囊性腎病、間質(zhì)性肺病、纖維化、多發(fā)性硬化、阿爾茨海默病、HIV-相關(guān)的癡呆、特應(yīng)性皮 炎、銀屑病、血管炎、再狹窄、動(dòng)脈粥樣硬化、心肌梗塞、絞痛、急性冠狀動(dòng)脈疾病、腺瘤、癌和 轉(zhuǎn)移瘤、代謝疾病和外科手術(shù)后的并發(fā)癥。
20.根據(jù)權(quán)利要求17的用途，其特征在于所述基于CX3CR1表達(dá)的疾病選自類(lèi)風(fēng)濕性關(guān) 節(jié)炎、狼瘡腎炎、糖尿病腎病、局限性回腸炎、潰瘍性結(jié)腸炎、冠狀動(dòng)脈障礙、再狹窄、動(dòng)脈粥 樣硬化、心肌梗塞、絞痛和外科手術(shù)后的并發(fā)癥。
21.用于治療或預(yù)防基于MCP-I和CX3CR1表達(dá)的疾病的方法，其特征在于對(duì)有此需要 的人給予有效量的式(I)的化合物其中
全文摘要
本發(fā)明涉及根據(jù)權(quán)利要求所描述的式(I)的新1-芐基-3-羥基甲基吲唑衍生物，以及包含所述衍生物和藥學(xué)可接受的賦形劑的藥物組合物。此外，本發(fā)明涉及新1-芐基-3-羥基甲基吲唑衍生物用于制備在治療基于MCP-1和CX3CR1表達(dá)的疾病中具有活性的藥物組合物中的用途，和所述衍生物在用于治療或預(yù)防基于MCP-1和CX3CR1表達(dá)的疾病的方法中的用途。
文檔編號(hào)C07D401/12GK101959866SQ200980107486
公開(kāi)日2011年1月26日 申請(qǐng)日期2009年3月6日 優(yōu)先權(quán)日2008年3月7日
發(fā)明者A·古格里爾蒙提, G·弗爾羅蒂, G·曼加諾, N·卡佐爾拉 申請(qǐng)人:方濟(jì)各安吉利克化學(xué)聯(lián)合股份有限公司