專利名稱：制備噁唑烷-氨基二醇和噁唑烷酮-氨基二醇及相關(guān)中間體的方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及制備以噁唑烷和噁唑烷酮形式保護(hù)的氨基二醇化合物的新方法。這些
化合物通常可以在制備氟苯尼考和相關(guān)化合物的工藝中用作中間體。
背景技術(shù)：
氟苯尼考是式I的廣譜抗生素
氟苯尼考在獸醫(yī)學(xué)中由廣泛應(yīng)用，用于治療革蘭氏陽(yáng)性細(xì)菌和革蘭氏陰性細(xì)菌以及立克次氏體感染。氟苯尼考已知為2，2-二氯-N-[(lS，2R)-l-(氟甲基)-2-羥基-2-[4-(甲基磺?；?苯基]乙基]-乙酰胺或[R_(R*， S^]-2，2-二氯-N-[l-(氟甲基)-2-羥基-2-[4-(甲基磺?；?苯基]乙基]-乙酰胺。 公布的美國(guó)專利申請(qǐng)2005/0075506Al(其被并入本文作為參考)描述了式II的氟苯尼考中間體的合成以及其在制備氟苯尼考的方法中的應(yīng)用。 美國(guó)專利申i青11/514， 741、11/515， 278和11/515， 135也公開(kāi)了式II (同上)和
式III的氟苯尼考中間體的制備
卿 其中所討論的主要的優(yōu)點(diǎn)在于所述方法消除了現(xiàn)有技術(shù)中對(duì)使用昂貴的和難以 分離的氨基二醇砜(ADS)起始原料的需要。ADS從可容易地得到且經(jīng)濟(jì)的苯基絲氨酸酯化 合物就地生成，然后可以在相同的反應(yīng)容器中進(jìn)一步反應(yīng)，以形成期望的氟苯尼考的噁唑 烷中間體。另外地，如美國(guó)專利申請(qǐng)11/515135中所述完全消除了對(duì)ADS的使用或避免生 成ADS。 本發(fā)明現(xiàn)在公開(kāi)從式VII的化合物生成以噁唑烷形式保護(hù)的氨基二醇和以噁唑
烷酮形式保護(hù)的氨基二醇的新方法
(VH) 申請(qǐng)人:現(xiàn)在令人驚訝地發(fā)現(xiàn)了用于形成以噁唑烷和噁唑烷酮形式保護(hù)的氨基二 醇化合物的顯著的工藝優(yōu)點(diǎn)，允許更有效的和節(jié)約成本的方法。因此，本發(fā)明的優(yōu)點(diǎn)在于是 用于制備氟苯尼考、其類似物、以及與其有關(guān)的噁唑烷和噁唑烷酮中間體的有效和經(jīng)濟(jì)的 方法。本發(fā)明涉及以噁唑烷和噁唑烷酮形式保護(hù)的氨基二醇化合物和在氟苯尼考的合成中 所包括的有用中間體的可選制備方法。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明提供就制備式VI的以噁唑烷形式保護(hù)的氨基二醇化合物或其藥學(xué)可接受
的鹽的方法
其中 &為氫、甲硫基、甲基磺酰氧基、甲基磺?；?、氟甲硫基、氟甲基磺酰氧基、氟甲基 磺?；⑾趸?、氟、溴、氯、乙酰基、芐基、苯基、鹵素取代的苯基、C卜6烷基、C卜6鹵代烷基、C3—8
if;^g、 G2—6 c2—6 j^g、 G卜6 ;^^g、 (V6 g;^g、 G2—6 g;l;#g、gK G3—7 ^^F,|13 ;R2為氫、cv6烷基、(V6鹵代烷基、c3—8環(huán)烷基、c2—6烯基、c2—6炔基、(V6烷氧基、(V6
9芳烷基、C2—6芳烯基、芳基、或C3—7雜環(huán)基團(tuán)；R3為氫、6烷基、(Ve卣代烷基、C3—s環(huán)烷基、C2—e烯基、C2—e炔基、(V6烷氧基、(V6
芳烷基、C2—6芳烯基、芳基、或C3—7雜環(huán)基團(tuán)；禾口 R4為氫、C卜6烷基、(V6鹵代烷基、C卜6 二鹵代烷基、C卜6三鹵代烷基、CH2C1、 CHC12、 CC13、 CH2Br、 CHBr2、 CBr3、 CH2F、 CHF2、 CF3、 C3—8環(huán)烷基、C3—8卣代環(huán)烷基、C3—8 二鹵代環(huán)烷基、 G3—8 二iifft^F^g、 G2—6 G2—6 j^g、 G卜6 ;^gg、 6 g;^g、 G2—6 g;l;#g、 G3—7 ^^Fg@3、 芐基、苯基或苯基烷基，其中所述苯基或苯基烷基可以被一個(gè)或兩個(gè)鹵素、d—6烷基、或(V6 烷氧基取代。在一些實(shí)施方案中，所述方法包括將式VII的化合物轉(zhuǎn)化為式l的氟苯尼考 的步驟。
在一些實(shí)施方案中，所述方法包括如下步驟 使式VII的化合物<formula>formula see original document page 10</formula>
其中Ri和&如前述定義的， 在具有噁唑烷_(kāi)形成溶劑的容器中反應(yīng)，以形成反應(yīng)混合物，和向反應(yīng)混合物添
加噁唑烷-形成試劑和促進(jìn)噁唑烷形成的化合物，以形成式VI的以噁唑烷形式保護(hù)的氨基
二醇化合物
<formula>formula see original document page 10</formula> 其中RpRyRjP &如前述定義的。 本發(fā)明還提供制備式V的以噁唑烷酮形式保護(hù)的氨基二醇化合物或其藥學(xué)可接
受的鹽的方法
<formula>formula see original document page 10</formula> 其中&和R4如前述定義的；和R5為氧、硫、或單取代的氨基。在一些實(shí)施方案中， 所述方法包括將式V的化合物轉(zhuǎn)化為式I的氟苯尼考的步驟。

在一些實(shí)施方案中，所述方法包括如下步驟使式VII的化合物
CH2OH 其中Ri和I^如前述定義的， 在具有噁唑烷酮_形成溶劑的容器中反應(yīng)，并且加入噁唑烷酮_形成試劑和促進(jìn)
噁唑烷酮形成的化合物，以形成式V的以噁唑烷酮形式保護(hù)的氨基二醇化合物 其中&、 R4和R5如前述定義的。 在一些實(shí)施方案中，本發(fā)明的方法在已經(jīng)制備式V和VI的化合物之后形成氟苯尼 考、相關(guān)化合物、或其二者。 本發(fā)明還提供下式的化合物或其藥學(xué)可接受的鹽
其中&、 R4和R5如前述定義的。 在一些實(shí)施方案中，式V的化合物為式Vd的化合物或其藥學(xué)可接受的鹽

本發(fā)明還提供式X的化合物或其藥學(xué)可接受的鹽
其中&、 R4和R5如前述定義的。 在一些實(shí)施方案中，式V的化合物為式Xd的化合物或其藥學(xué)可接受的鹽
申請(qǐng)人:的發(fā)明的另外的利益對(duì)于閱讀了本說(shuō)明書(shū)的本領(lǐng)域技術(shù)人員來(lái)說(shuō)是顯而 易見(jiàn)的。 發(fā)明詳述 發(fā)明詳述部分的優(yōu)選實(shí)施方案只是用于使本領(lǐng)域技術(shù)人員知道申請(qǐng)人的發(fā)明、其 原理及其實(shí)際應(yīng)用，以便本領(lǐng)域中的其他技術(shù)人員可以改造本發(fā)明并且以多種形式應(yīng)用本 發(fā)明，使得它們可以最佳地適合于特定應(yīng)用的需要。發(fā)明詳述及其具體實(shí)施例盡管示出了 本發(fā)明的優(yōu)選實(shí)施方案，但只是用于例證的目的。因此，本發(fā)明不限于說(shuō)明書(shū)中所述的優(yōu)選 實(shí)施方案，并且可以進(jìn)行各種修飾。 在本文中和權(quán)利要求中使用時(shí)，除非另有陳述，以下術(shù)語(yǔ)意在為如下面所示的定 義。其它術(shù)語(yǔ)的定義可以在說(shuō)明書(shū)中出現(xiàn)。意在使用的所有術(shù)語(yǔ)包括術(shù)語(yǔ)的復(fù)數(shù)、進(jìn)行時(shí) 和過(guò)去時(shí)形式。 術(shù)語(yǔ) 〃 乙酰基 〃 是指CH3C0_原子團(tuán)。 術(shù)語(yǔ)〃 醇溶劑 〃 包括C「Q。 一元醇，諸如甲醇、乙醇、及其混合物；C2_C1Q 二乙醇， 諸如乙二醇；和C「Q。三元醇，諸如甘油。或者，術(shù)語(yǔ)醇溶劑包括與任何適合的共溶劑(即， 加入到原來(lái)的溶劑中的第二種溶劑，其通常是以較小的濃度加入，以便形成溶解能力由于 協(xié)同作用而大大增強(qiáng)的混合物)混合的這種醇。這種共溶劑可以包括可與醇溶劑互溶的其 它溶劑，諸如(;-Q。烷烴；芳香族溶劑，諸如苯、甲苯、和二甲苯；鹵代苯，諸如氯苯；和醚類， 諸如乙醚、叔丁基甲基醚、異丙基醚和四氫呋喃；或任何上述共溶劑的混合物。
術(shù)語(yǔ)〃 烷基〃 是指飽和的直鏈或支鏈烷基，諸如甲基、乙基、丙基、或仲丁基?；?者，可以指明烷基中的碳數(shù)。例如，〃 C卜6烷基〃 是指包含1、2、3、4、5或6個(gè)碳原子的上 述定義的〃 烷基〃 。 術(shù)語(yǔ)〃 C2—6烯基〃 是指具有至少一個(gè)碳碳雙鍵(-C = C-)并且包含2、3、4、5、或6
個(gè)碳原子的不飽和的支鏈或非支鏈烴基團(tuán)。示例性的烯基基團(tuán)包括但不限于乙烯基u-丙烯基、異丙烯基、2_ 丁烯基、1，3_ 丁二烯基、3_戊烯基和2-己烯基等。 術(shù)語(yǔ)〃 C2—6炔基〃 是指具有至少一個(gè)碳碳三鍵(-C e C-)并且包含2、3、4、5、或6
個(gè)碳原子的不飽和的支鏈或非支鏈烴基團(tuán)。示例性的炔基基團(tuán)包括但不限于乙炔基u-丙
炔基、2_丙炔基、2- 丁炔基、3- 丁炔基、2-戊烯-4-炔基等。 術(shù)語(yǔ)〃 (Ve烷氧基〃 是指烷基-0-基團(tuán)，其中術(shù)語(yǔ)"烷基〃 如本文中定義的。示 例性的烷氧基基團(tuán)包括但不限于甲氧基、乙氧基、丙氧基(例如、正丙氧基和異丙氧基)、叔
芳基〃 是指苯基、或被C「Ce烷基或〃 鹵代〃 取代的苯基，其中苯基和鹵代
烷基，所述芳基 術(shù)語(yǔ)'
如本文中定義的。
術(shù)語(yǔ)〃 C卜e芳烷基〃 是指被芳基基團(tuán)取代的如本文中定義的(； 基團(tuán)是通過(guò)從芳香族烴除去氫原子所衍生的任何原子團(tuán)。
術(shù)語(yǔ)〃 C2—6芳烯基〃 是指被芳基基團(tuán)取代的如本文中定義的(:2—e烯基，所述芳基
基團(tuán)是通過(guò)從芳香族烴除去氫原子所衍生的任何原子團(tuán)。 術(shù)語(yǔ)〃 溴〃 是指化學(xué)元素溴。
〃取代的芐基〃 是指被C「Ce烷基或鹵代取代的芐基，其中芐基為衍生自甲苯 (即，甲基苯)的單價(jià)原子團(tuán)C6H5CH2。
術(shù)語(yǔ)〃 氯〃 是指化學(xué)元素氯。 術(shù)語(yǔ)〃 C3—8環(huán)烷基〃 是指包含3、4、5、6、7或8個(gè)碳原子的飽和環(huán)狀烴基團(tuán)(艮P， 環(huán)化的烷基基團(tuán))。示例性的環(huán)烷基基團(tuán)包括但不限于環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基等。
術(shù)語(yǔ)〃 C3—8鹵代環(huán)烷基〃 是指被如本文中定義的鹵代取代的如本文中定義的(V8 環(huán)烷基。 術(shù)語(yǔ)〃 C3—8二鹵代環(huán)烷基〃 是指被如本文中定義的鹵代取代兩次的如本文中定義 的(V8環(huán)烷基，其中所述鹵代原子可以是相同或不同的。 術(shù)語(yǔ)〃 C3—8三鹵代環(huán)烷基〃 是指被如本文中定義的鹵代取代三次的如本文中定義 的(V8環(huán)烷基，其中所述鹵代原子可以是相同或不同的。 術(shù)語(yǔ)〃 C廠Q。二醇〃 是指包含兩個(gè)羥基基團(tuán)和2、3、4、5、6、7、8、9或10個(gè)碳原子的醇。 術(shù)語(yǔ)"C卜e二鹵代烷基"是指被如本文中定義的鹵代取代兩次的如本文中定義的 (V6烷基，其中所述鹵代原子可以是相同或不同的。
是指化學(xué)元素氟。
是指CH2FS02-原子團(tuán)。 是指CHfSO-原子團(tuán)。 氟甲硫基〃 是指(^FS-原子團(tuán)。 鹵代〃 或〃 鹵素〃 是指氟、氯、溴或碘。
鹵代烷基〃 是指如上所述的烷基，其中一種或多種氫被如本文中定義的鹵 鹵素取代的苯基〃 是指被如本文中定義的鹵代取代的如本文中定義的苯 C3—7雜環(huán)基團(tuán) 〃 是指其中一個(gè)或多個(gè)成環(huán)碳原子被雜原子代替的環(huán)狀系統(tǒng)術(shù)語(yǔ)術(shù)語(yǔ)術(shù)語(yǔ)術(shù)語(yǔ)術(shù)語(yǔ)術(shù)語(yǔ)
代代替。術(shù)語(yǔ)基。術(shù)語(yǔ)原子團(tuán)，包括單環(huán)或多環(huán)(例如，具有2個(gè)或更多個(gè)稠合的環(huán))的環(huán)狀系統(tǒng)以及螺環(huán)系統(tǒng)，
其中所述雜原子諸如氧、氮、或硫原子。所述環(huán)系統(tǒng)可以包含2、3、4、5、或6個(gè)碳原子，并且
可以是芳香族或非芳香族的。 術(shù)語(yǔ)〃 碘〃 是指化學(xué)元素碘。
術(shù)語(yǔ)〃 甲基磺?；?是指CH3S02-原子團(tuán)。 甲基磺酰氧基〃 是指CH^0-原子團(tuán)。 甲硫基〃 是指CH^-原子團(tuán)。
C「Q。一元醇"是指包含一個(gè)羥基基團(tuán)和1、2、3、4、5、6、7、8、9或IO個(gè)碳


原子的醇。
術(shù)語(yǔ)
術(shù)語(yǔ)' 術(shù)語(yǔ)' 術(shù)語(yǔ)'
單取代的氨基〃 是指其中其一個(gè)氫被另一個(gè)原子或原子團(tuán)代替的_NH2原子團(tuán)。 術(shù)語(yǔ) 〃 硝基 〃 是指-N02原子團(tuán)。 術(shù)語(yǔ)〃 促進(jìn)噁唑烷形成的化合物〃 是指加強(qiáng)、增加、加速或以另外方式促進(jìn)噁唑 烷形成試劑與P _羥基酰胺化合物之間的反應(yīng)的酸或堿。 術(shù)語(yǔ)〃 噁唑烷-形成試劑〃 是指使得在與P-羥基酰胺化合物反應(yīng)時(shí)形成噁唑 烷環(huán)的試劑，其中所述e-羥基基團(tuán)的氧和酰胺官能的氮通過(guò)新的碳鍵連接以形成噁唑烷 環(huán)。 術(shù)語(yǔ)〃 噁唑烷-形成溶劑〃 是指借助其溶解性質(zhì)來(lái)加強(qiáng)、增加、加速或以另外方 式促進(jìn)噁唑烷形成試劑與13 _羥基酰胺化合物之間的反應(yīng)的溶劑。 術(shù)語(yǔ)〃 促進(jìn)噁唑烷酮形成的化合物〃 是指加強(qiáng)、增加、加速或以另外方式促進(jìn)噁 唑烷酮_形成試劑與P-羥基酰胺化合物之間的反應(yīng)的酸或堿。 術(shù)語(yǔ)〃 噁唑烷酮-形成試劑〃 是指使得在與P-羥基酰胺化合物反應(yīng)時(shí)形成噁唑 烷酮環(huán)的試劑，其中所述e-羥基基團(tuán)的氧和酰胺官能的氮通過(guò)新的碳鍵連接以形成噁唑 烷酮環(huán)。 術(shù)語(yǔ)〃 促進(jìn)噁唑烷酮形成的溶劑〃 是指加強(qiáng)、增加、加速或以另外方式促進(jìn)噁唑
烷酮_形成試劑與P _羥基酰胺化合物之間的反應(yīng)以形成噁唑烷酮環(huán)的溶劑。 術(shù)語(yǔ)〃 苯基〃 是指苯的單價(jià)原子團(tuán)(:6115-，所述苯為芳香族烴C6H6。 術(shù)語(yǔ)〃 苯基烷基〃 是指被如本文中定義的苯基取代的如本文中定義的烷基。 術(shù)語(yǔ)〃 C「Q。三元醇〃 是指包含三個(gè)羥基基團(tuán)和1、2、3、4、5、6、7、8、9或IO個(gè)碳
原子的醇。 術(shù)語(yǔ)〃 C卜e三鹵代烷基〃 是指被如本文中定義的鹵代取代三次的如本文中定義的 (V6烷基，其中所述鹵代原子可以是相同或不同的。 在說(shuō)明書(shū)和權(quán)利要求中，給定的化學(xué)式或命名應(yīng)該包括其所有的立體異構(gòu)體和光 學(xué)異構(gòu)體和外消旋物，以及單獨(dú)的對(duì)映體的不同比例的混合物(在存在有這種異構(gòu)體和對(duì) 映體時(shí))，以及其藥學(xué)可接受的鹽和溶劑合物(諸如，水合物)。異構(gòu)體可以使用常規(guī)方法 分離，例如色譜法或分級(jí)結(jié)晶?？梢酝ㄟ^(guò)例如分級(jí)結(jié)晶、拆分、或高效(或高壓)液相色譜 (HPLC)分離外消旋混合物來(lái)分離對(duì)映體?？梢酝ㄟ^(guò)例如分級(jí)結(jié)晶、HPLC或快速色譜法分 離異構(gòu)體混合物來(lái)分離非對(duì)映體。還可以通過(guò)從手性起始原料在不會(huì)引起外消旋化或差向 異構(gòu)化的條件下的手性合成制備立體異構(gòu)體，或者通過(guò)用手性試劑衍生化來(lái)制備立體異構(gòu)體。所述起始原料和條件是本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的。所有立體異構(gòu)體都被包括在本發(fā)明的 范圍內(nèi)。 在一個(gè)方面中，本發(fā)明提供制備式VI的以噁唑烷形式保護(hù)的氨基二醇化合物或
其藥學(xué)可接受的鹽的方法
<formula>formula see original document page 15</formula>其中 !^為氫、甲硫基、甲基磺酰氧基、甲基磺酰基、氟甲硫基、氟甲基磺酰氧基、氟甲基 磺?；?、硝基、氟、溴、氯、乙?；?、芐基、苯基、鹵素取代的苯基、C卜6烷基、C卜6鹵代烷基、C3—8
if;^g、 G2—6 c2—6 j^g、 G卜6 ;^^g、 (V6 g;^g、 G2—6 g;l;#g、gK G3—7 ^^F,|13 ;R2為氫、(V6烷基、(V6鹵代烷基、c3—8環(huán)烷基、c2—6烯基、c2—6炔基、(V6烷氧基、(V6
芳烷基、C2—6芳烯基、芳基、或C3—7雜環(huán)基團(tuán)；R3為氫、(V6烷基、(V6卣代烷基、C3—8環(huán)烷基、C2—6烯基、C2—6炔基、(V6烷氧基、(V6
芳烷基、c2—6芳烯基、芳基、或c3—7雜環(huán)基團(tuán)；禾口 R4為氫、C卜6烷基、(V6鹵代烷基、C卜6 二鹵代烷基、C卜6三鹵代烷基、CH2C1、 CHC12、 CC13、 CH2Br、 CHBr2、 CBr3、 CH2F、 CHF2、 CF3、 C3—8環(huán)烷基、C3—8卣代環(huán)烷基、C3—8 二鹵代環(huán)烷基、 G3—8 二iifft^F^g、 G2—6 G2—6 j^g、 G卜6 ;^gg、 6 g;^g、 G2—6 g;l;#g、 G3—7 ^^Fg@3、 芐基、苯基或苯基烷基，其中所述苯基或苯基烷基可以被一個(gè)或兩個(gè)鹵素、d—6烷基、或(V6 烷氧基取代；或其藥學(xué)可接受的鹽。在一些實(shí)施方案中，所述方法包括將式vn的化合物轉(zhuǎn) 化為式I的氟苯尼考的步驟。 在另一個(gè)方面中，本發(fā)明提供制備式v的以噁唑烷酮形式保護(hù)的氨基二醇化合物 或其藥學(xué)可接受的鹽的方法<formula>formula see original document page 15</formula> 其中1^和1 4如前述定義的，1 5為氧、硫或單取代的氨基。在一些實(shí)施方案中，所述 方法包括將式V的化合物轉(zhuǎn)化為式I的氟苯尼考的步驟。 式V和VI的化合物在氟苯尼考和相關(guān)化合物的形成中用作為中間體。因此，本發(fā) 明的優(yōu)點(diǎn)在于是用于制備氟苯尼考、其類似物、以及與其有關(guān)的噁唑烷或噁唑烷酮中間體 的有效和經(jīng)濟(jì)的方法。 在本發(fā)明方法的一些實(shí)施方案中，&為甲硫基、甲基磺酰氧基、或甲基磺酰基。在一些這種實(shí)施方案中，為甲基磺?；?在本發(fā)明方法的一些實(shí)施方案中，1 2和1 3是氫、甲基、乙基或丙基。在一些這種實(shí) 施方案中，&和R3是甲基。 在本發(fā)明方法的一些實(shí)施方案中，IV為CH2Cl、CHCl2、CCl3、CH2Br、CHBr2、CBr3、CH2F、 CHF2、或CF.3。在一些這種實(shí)施方案中，R4為CH2Cl、CHCl2、或CCl3。在一些這種實(shí)施方案中， &為CHC12。 在本發(fā)明方法的一些實(shí)施方案中，Rs為氧。 在一些實(shí)施方案中，制備式VI的以噁唑烷形式保護(hù)的氨基二醇的方法包括如下
步驟使式VII的化合物 其中1^和尺4如前述定義的， 在具有噁唑烷-形成溶劑的容器中反應(yīng)以形成反應(yīng)混合物、和向所述反應(yīng)混合物 添加噁唑垸-形成試劑和促進(jìn)噁唑烷形成的化合物，以形成式VI的以噁唑垸氨基二醇形式 保護(hù)的化合物。 在一些這種實(shí)施方案中，式VIIa和VIIb的化合物是起始原料
其中Ri和R4如前述定義的。 在一些實(shí)施方案中，所述起始原料為市售的，經(jīng)濟(jì)的和公知的式IV的抗生素甲砜
霄素
在一些實(shí)施方案中，式VII的化合物在噁唑烷-形成溶劑中反應(yīng)，所述噁唑烷-形 成溶劑諸如但不限于丙酮、二氯甲烷、乙酸乙酯、四氫呋喃、乙醚、甲苯、二甲苯、己烷及其混 合物。在一些這種實(shí)施方案中，所述噁唑烷-形成溶劑包括甲苯。然后加入噁唑烷-形成 試劑，諸如但不限于甲醛、丙酮、2_甲氧基丙烯、2，2-二甲氧基丙烷、2，2-二乙氧基丙烷及 其混合物。在一些實(shí)施方案中，所述噁唑烷_(kāi)形成試劑包括丙酮。 在一些實(shí)施方案中，所述噁唑烷_(kāi)形成溶劑包括甲苯且所述噁唑烷_(kāi)形成試劑包 括丙酮。在一些這種實(shí)施方案中，甲苯和丙酮以約0.5 : l-約3 : l的比例存在。在一些
這種實(shí)施方案中，所述比例為約i : i。 在本文中被稱為促進(jìn)噁唑烷形成的化合物的酸或堿的存在促進(jìn)了與噁唑烷_(kāi)形 成試劑的反應(yīng)，所述促進(jìn)噁唑烷形成的化合物諸如但不限于碳酸鉀、碳酸鈉、三甲胺、三乙 胺、對(duì)甲苯磺酸、甲烷磺酸、乙酸、鹽酸、硫酸、硝酸、磷酸、及其混合物。在一些實(shí)施方案中， 所述促進(jìn)噁唑烷形成的化合物為碳酸鉀、三乙胺、對(duì)甲苯磺酸或其混合物。在一些實(shí)施方案 中，所述促進(jìn)噁唑烷形成的化合物為碳酸鉀、三乙胺、或其混合物。 在一些實(shí)施方案中，所述噁唑烷_(kāi)形成反應(yīng)在約40°C _約ll(TC的溫度進(jìn)行。在 一些實(shí)施方案中，所述溫度為約65°C _約85°C。 在一些實(shí)施方案中，式VI的化合物對(duì)應(yīng)于式Via的化合物
其中Rpl^和Rs如前述定義的。 在一些實(shí)施方案中，氟苯尼考為期望的最終產(chǎn)物。在一些這種實(shí)施方案中，式VI
K2 " (Ma)
其中R2、 R3和R4如前述定義的。
在一些實(shí)施方案中，式VI的化合物對(duì)應(yīng)于式VIb的化合物

的化合物對(duì)應(yīng)于式Vic的化合物
<formula>formula see original document page 18</formula> 其中R2和R3如前述定義的。在另外的這種實(shí)施方案中，式VI的化合物對(duì)應(yīng)于式
III的化合物。
<formula>formula see original document page 18</formula>
C0CHC12
(in). 在已經(jīng)制備了式VI的化合物之后，可以使用這個(gè)化合物作為中間體來(lái)制備氟苯 尼考和相關(guān)化合物。因此，在繼續(xù)制備氟苯尼考和相關(guān)化合物的方法時(shí)，所述方法涉及在有 機(jī)溶劑的存在下在經(jīng)過(guò)分離或未經(jīng)分離(即，就地)的情況下用氟化劑氟化式VI的化合 物，以得到式VIII的化合物
<formula>formula see original document page 18</formula> (vin), 其中RpRyRjP &如前述定義的。 在一些這種實(shí)施方案中，適合的氟化劑包括但不限于氟化鈉、氟化鉀、氟化銫、 四丁基氟化銨、l，l，2，2，3，3，4，4，4-九氟-l-丁烷磺酰氟、氯甲基-4-氟-l，4-重氮雙 環(huán)(diazoniabicyclo) [2. 2. 2]辛烷雙-(四氟硼酸鹽)、N_(2_氯_1， 1， 2_三氟乙基)二 乙基胺、N-(2-氯-l，l，2-三氟乙基)二甲基胺、N-(2-氯-l，l，2-三氟乙基)二丙基 胺、N-(2-氯-l，l，2-三氟乙基)吡咯烷、N-(2-氯-l，l，2-三氟乙基)-2-甲基吡咯烷、 N- (2-氯-1 ， 1 ， 2-三氟乙基)-4-甲基哌嗪、N- (2-氯-1 ， 1 ， 2-三氟乙基)-嗎啉、N- (2-氯-1 ， 1，2-三氟乙基)哌啶、1，1，2，2-四氟乙基-N， N-二甲基胺、(二乙基氨基)硫三氟化物、 雙_(2-甲氧基乙基)氨基硫三氟化物、N， N-二乙基-l，l，2，3，3，3-六氟-l-丙胺(通常 稱為Ishikawa試劑)及其混合物。在一些實(shí)施方案中，氟化劑包括N， N-二乙基-l，1，2， 3， 3， 3-六氟-l-丙胺。

在一些實(shí)施方案中，式VI I I的氟化化合物對(duì)應(yīng)于式VIIIa的化合物
<formula>formula see original document page 19</formula>其中R2、R^P R4如前述定義的。
在一些實(shí)施方案中，式VIII的氟化化合物對(duì)應(yīng)于式VIIIb的化合物
<formula>formula see original document page 19</formula> 其中RpRjP R3如前述定義的。 在一些實(shí)施方案中，在氟苯尼考為期望的最終產(chǎn)物時(shí)，式VIII的氟化化合物對(duì)應(yīng)
于式VIIIc的化合物<formula>formula see original document page 19</formula>
其中尺2和尺3如前述定義的。 在一些實(shí)施方案中，在氟苯尼考為期望的最終產(chǎn)物時(shí)，式VIII的氟化化合物對(duì)應(yīng)
于式VIIId的化合物<formula>formula see original document page 19</formula>
在已經(jīng)制備了式VIII的化合物之后，可以使用這個(gè)化合物作為中間體來(lái)制備氟 苯尼考和相關(guān)化合物。因此，在繼續(xù)制備氟苯尼考和相關(guān)化合物的方法時(shí)，所述方法然后涉 及在經(jīng)過(guò)分離或未經(jīng)分離(即，就地)的情況下用酸催化劑或堿催化劑進(jìn)行水解，以形成式 IX的化合物 其中Ri和R4如前述定義的。 在一些實(shí)施方案中，水解是有選擇性的，S卩，化合物在化合物的特定位置水解，其 中水解是指為化合物添加水，從而引起化合物的分裂。 可以使用多種酸催化劑來(lái)實(shí)施本發(fā)明的方法。適合的酸催化劑的非限制性列表包 括無(wú)機(jī)酸，諸如稀鹽酸、硫酸、硝酸、磷酸、及其混合物；以及有機(jī)酸，諸如乙酸、甲烷磺酸、對(duì) 甲苯磺酸及其混合物。 類似地，可以使用多種堿催化劑來(lái)實(shí)施本發(fā)明的方法。適合的堿催化劑的非限制 性列表包括無(wú)機(jī)堿，諸如LiOH、 NaOH、 K0H、 Li2C03、 Na2C03、 K2C03及其混合物；以及有機(jī)堿，諸 如甲醇鈉、乙醇鈉、甲醇鉀、乙醇鉀及其混合物。 在一些實(shí)施方案中，使用式VIII的化合物和酸催化劑或堿催化劑在有機(jī)溶劑、水
或有機(jī)溶劑與水的混合物中進(jìn)行所述水解步驟?？捎糜谒獠襟E的有機(jī)溶劑的非限制性列
表包括丙酮、甲醇、乙醇、丙醇、異丙醇、二氯甲烷、乙酸乙酯、四氫呋喃、及其混合物。 在一些實(shí)施方案中，通過(guò)水解步驟形成的式IX的化合物對(duì)應(yīng)于式IXa的化合物 <formula>formula see original document page 20</formula> 其中&如前述定義的。 在一些實(shí)施方案中，通過(guò)水解步驟形成的式IX的化合物對(duì)應(yīng)于式IXb的化合物
其中&如前述定義的。 在一些實(shí)施方案中，在氟苯尼考為期望的最終產(chǎn)物時(shí)，通過(guò)水解步驟形成的式IX 的化合物對(duì)應(yīng)于式I的氟苯尼考
HO HN、,
(0114 (Ka)，
<formula>formula see original document page 21</formula> 在已經(jīng)制備式IX的化合物之后，可以任選地將式IX的化合物純化。在一些實(shí)施 方案中，純化式IX的化合物涉及使用C卜1Q烷基一元醇、C卜1Q烷基二元醇或C卜1Q烷基三元醇 和水的混合物，以形成純化的式IX的化合物。C卜w—元醇的非限制性列表包括甲醇、乙醇、 丙醇、異丙醇、丁醇、仲丁醇、叔丁醇、戊醇及其混合物。(V1Q 二元醇的非限制性列表包括乙 二醇、丙二醇、丁二醇及其混合物。C卜1Q三元醇的非限制性實(shí)例為甘油。
在一些實(shí)施方案中，用于制備式V的以噁唑烷酮形式保護(hù)的氨基二醇化合物的方 法包括以下步驟使式VII的化合物
(vn). 其中Ri和&如前述定義的， 在具有噁唑烷酮-形成溶劑的容器中反應(yīng)以形成反應(yīng)混合物，并向反應(yīng)混合物中
添加噁唑烷酮_形成試劑和促進(jìn)噁唑烷酮形成的化合物，以形成式V的以噁唑烷酮形式保
護(hù)的氨基二醇
<formula>formula see original document page 21</formula> 其中RpR4和Rs如前述定義的。 在一些實(shí)施方案中，所述噁唑烷酮-形成溶劑包括例如但不限于乙酸乙酯、丙酮、 四氫呋喃、乙醚、二氯甲烷、甲醇、乙醇、丙醇、異丙醇、甲苯、二甲苯、己烷或其混合物。在一 些實(shí)施方案中，所述噁唑烷酮_形成溶劑包括甲醇。 在一些實(shí)施方案中，所述噁唑烷酮_形成試劑包括光氣、三光氣、氯甲酸三氯甲基 酯、脲、硫脲、氯甲酸對(duì)硝基苯酯、氯甲酸甲酯、氯甲酸乙酯、氯甲酸丙酯、N， N-羰基二咪唑、 碳酸二甲酯、碳酸二乙酯、碳酸二丙酯、碳酸二丁酯或其混合物。在一些實(shí)施方案中，所述噁 唑烷酮_形成試劑包括碳酸二甲酯、碳酸二乙酯、碳酸二丙酯、碳酸二丁酯或其混合物。在 一些實(shí)施方案中，所述噁唑烷酮_形成試劑包括碳酸二甲酯、碳酸二乙酯、或其混合物。
在一些實(shí)施方案中，所述噁唑烷酮_形成試劑與式VII的化合物的摩爾比為約
0.5 : l-約3 : i。在一些實(shí)施方案中，所述摩爾比為約i : i。 在本文中命名為促進(jìn)噁唑烷酮形成的化合物的酸或堿的存在促進(jìn)了與噁唑烷
酮-形成試劑的反應(yīng)，所述酸或堿諸如但不限于碳酸鉀、碳酸鈉、甲醇鈉、乙醇鈉、三甲胺、 三乙胺、對(duì)甲苯磺酸、甲烷磺酸、乙酸、鹽酸、硫酸、硝酸、磷酸、或其混合物。在一些實(shí)施方案 中，所述促進(jìn)噁唑烷酮形成的化合物包括碳酸鉀、三乙胺或其混合物。 在一些實(shí)施方案中，式V的化合物對(duì)應(yīng)于式Va的化合物
其中Ri和Rs如前述定義的。 在一些實(shí)施方案中，在氟苯尼考為期望的最終產(chǎn)物時(shí)，式V的化合物對(duì)應(yīng)于式Vc
的化合物
其中Rs如前述定義的。 在一些實(shí)施方案中，在氟苯尼考為期望的最終產(chǎn)物時(shí)，式V的化合物對(duì)應(yīng)于式Vd
的化合物
V

22<formula>formula see original document page 23</formula>
在已經(jīng)制備了式V的化合物之后，可以使用這個(gè)化合物作為中間體來(lái)制備氟苯尼 考和相關(guān)化合物。因此，在繼續(xù)制備氟苯尼考和相關(guān)化合物的方法時(shí)，所述方法涉及在經(jīng)過(guò) 分離或未經(jīng)分離(即，就地)的情況下將式V的用噁唑烷酮保護(hù)的氨基二醇與氟化劑反應(yīng)， 以形成式X的化合物
<formula>formula see original document page 23</formula>
其中RpR4和Rs如前述定義的。 在所述方法的這個(gè)部分中有用的適合的氟化劑和有機(jī)溶劑是例如但不限于前述 的那些。 在一些實(shí)施方案中，式X的化合物對(duì)應(yīng)于式Xa的化合物
<formula>formula see original document page 23</formula>
其中R4和R5如前述定義的。 在一些實(shí)施方案中，式X的化合物對(duì)應(yīng)于式Xb的化合物
<formula>formula see original document page 23</formula>
其中Ri和Rs如前述定義的。 在一些實(shí)施方案中，在氟苯尼考為期望的最終產(chǎn)物時(shí)，式X的化合物對(duì)應(yīng)于式Xc
的化合物
其中Rs如前述定義的。 在一些實(shí)施方案中，在氟苯尼考為期望的最終產(chǎn)物時(shí)，式X的化合物對(duì)應(yīng)于式Xd
的化合物
在已經(jīng)制備式X的化合物之后，在經(jīng)過(guò)分離或未經(jīng)分離(即，就地)的情況下，將
其用酸催化劑或堿催化劑水解，以形成式IX的化合物
其中Ri和I^如前述定義的。 可以使用多種酸來(lái)實(shí)施本發(fā)明的方法，諸如但不限于前述的那些。類似地，可以使 用多種堿來(lái)實(shí)施本發(fā)明的方法，諸如但不限于前述的那些。 在一些實(shí)施方案中，使用式X的化合物和酸催化劑或堿催化劑在有機(jī)溶劑、水或 有機(jī)溶劑與水的混合物中進(jìn)行所述水解步驟。有機(jī)溶劑的非限制性列表是例如但不限于前 述的那些。 在一些實(shí)施方案中，式IX的化合物對(duì)應(yīng)于式IXa的化合物
V5
24<formula>formula see original document page 25</formula>(IXa) 其中&如前述定義的。 在一些實(shí)施方案中，式IX的化合物對(duì)應(yīng)于式IXb的化合物
其中&如前述定義的。 在一些實(shí)施方案中，在氟苯尼考為期望的最終產(chǎn)物時(shí)，式IX的化合物對(duì)應(yīng)于式I
的氟苯尼考
(I). 在制備式IX的化合物之后，如有必要，可以任選地通過(guò)本文中所述的方法將其純化。在氟苯尼考為期望的最終產(chǎn)物時(shí)，對(duì)應(yīng)于式IX的經(jīng)過(guò)純化的化合物為式I的化合物。
在本發(fā)明方法的一些實(shí)施方案中，所述式VI的以噁唑烷形式保護(hù)的氨基二醇化合物或所述式V的以噁唑烷酮形式保護(hù)的氨基二醇化合物在約2_約18小時(shí)內(nèi)基本上形成(即，反應(yīng)完成超過(guò)95%完成)。 在本發(fā)明方法的一些實(shí)施方案中，氟化劑諸如N， N-二乙基-l，l，2，3，3，3-六
氟-l-丙胺與式VI的化合物的摩爾比為約1 : l-約2 : 1。在一些實(shí)施方案中，N，N-二
乙基-l，l，2，3，3，3-六氟-l-丙胺與式VI的化合物的摩爾比為約1.5 : 1。 在本發(fā)明方法的一些實(shí)施方案中，氟化劑諸如N， N-二乙基-l，l，2，3，3，3-六
氟-l-丙胺和式V的化合物的摩爾比為約1 : l-約2 : 1。在一些實(shí)施方案中，N，N-二乙
基-l，l，2，3，3，3-六氟-l-丙胺與式V的化合物的摩爾比為約1.5 : 1。 在本發(fā)明方法的一些實(shí)施方案中，用于氟化步驟的適合的有機(jī)溶劑包括但不限于
1，2-二氯乙烷、二氯甲烷、氯仿、氯苯、氯代烴、及其混合物。在一些實(shí)施方案中，所述有機(jī)溶
劑包括二氯甲烷。 在本發(fā)明方法的一些實(shí)施方案中，所述氟化步驟在約80°C _約ll(TC的溫度和約60psi的壓力進(jìn)行。 在本發(fā)明方法的一些實(shí)施方案中，水解步驟的酸催化劑包括無(wú)機(jī)酸、有機(jī)酸或其混合物。在本發(fā)明方法的一些實(shí)施方案中，所述酸催化劑包括對(duì)甲苯磺酸。在本發(fā)明方法 的一些實(shí)施方案中，所述酸催化劑包括甲烷磺酸。 在本發(fā)明方法的一些實(shí)施方案中，用于水解步驟的所述酸催化劑包括無(wú)機(jī)堿、有 機(jī)堿或其混合物。在一些實(shí)施方案中，所述堿催化劑包括1(20)3。在一些實(shí)施方案中，所述 堿催化劑包括LiOH。 在本發(fā)明方法的一些實(shí)施方案中，用于水解步驟的所述有機(jī)溶劑包括四氫呋喃。 在本發(fā)明方法的一些實(shí)施方案中，所述有機(jī)溶劑包括二氯甲烷。在本發(fā)明方法的一些實(shí)施 方案中，所述溶劑為有機(jī)溶劑和水的混合物。在一些這種實(shí)施方案中，所述有機(jī)溶劑為二氯 甲烷。 本發(fā)明方法的水解步驟可以在最高約10(TC的溫度進(jìn)行。也就是說(shuō)，水解在低于或 等于約IO(TC的溫度進(jìn)行。在一些實(shí)施方案中，所述溫度低于約8(TC。 在本發(fā)明方法的一些實(shí)施方案中，所述水解步驟還包括將式VI11或式X的化合物
與所述酸催化劑或所述堿催化劑在有機(jī)溶劑和水的混合物中在低于約IO(TC的溫度加熱。 其它適合的水解步驟對(duì)于本領(lǐng)域技術(shù)人員來(lái)說(shuō)是顯而易見(jiàn)的。 在本發(fā)明方法的一些實(shí)施方案中，將氟化步驟得到的化合物(例如，式VI或式X
的化合物)、水解步驟得到的化合物(例如，式VII或式IX的化合物)、或其組合物分離。在
一些實(shí)施方案中，不將得到的化合物或其任何組合物分離(即，就地生成)。 在本發(fā)明方法的一些實(shí)施方案中，用于純化步驟的CrQ。一元醇包括異丙醇。在
本發(fā)明方法的一些實(shí)施方案中，純化步驟的Q-Q。 二元醇包括丙二醇。在本發(fā)明方法的一
些實(shí)施方案中，純化步驟的C「Q。三元醇包括甘油。 在本發(fā)明方法的一些實(shí)施方案中，所述純化步驟包括使用醇和水的混合物。在一 些實(shí)施方案中，所述混合物包括甲醇、乙醇、丙醇、異丙醇、丁醇、仲丁醇、叔丁醇、戊醇、乙二 醇、丙二醇、丁二醇、甘油或其混合物。在一些實(shí)施方案中，所述醇(諸如異丙醇)與水以約
i : 5-約5 : i的比例存在。在一些實(shí)施方案中，醇與水的比例為約i : i。在一些實(shí)施 方案中，所述醇包括異丙醇，且異丙醇與水混合物的比例為約i : i。在一些實(shí)施方案中， 式ix的化合物與約i : i的異丙醇和水混合物的重量/體積比為約i : i-約io : i。在 一些實(shí)施方案中，式ix的化合物與約i : i的異丙醇與水的混合物的重量/體積比為約 i : 4.6。 在本發(fā)明方法的所述純化步驟的一些實(shí)施方案中，將式IX的化合物溶解于約
i : i的異丙醇和水的混合物中，且所述純化步驟的溶解溫度為異丙醇和水的i : i混合 物的回流溫度。在一些實(shí)施方案中，將式ix的化合物溶解于異丙醇和水的約i : i混合物 中，其中式ix的化合物和所述異丙醇和水的約i : l混合物的重量/體積比為約i : 4.6， 并且加熱到混合物的回流溫度。通過(guò)用活性炭和過(guò)濾器進(jìn)行過(guò)濾來(lái)凈化所得到的溶液，然 后在約l(TC -約3(TC的溫度冷卻，以得到純的結(jié)晶的式ix的化合物。如本文中使用的，術(shù) 語(yǔ)"純的"或"純化"是指與未經(jīng)純化的化合物相比降低雜質(zhì)含量和改善顏色。在一些實(shí)施
方案中，將溶液冷卻到約20°C -約25t:的溫度，以便使式IX的化合物從溶液結(jié)晶出來(lái)。在 一些實(shí)施方案中，從溶液結(jié)晶的經(jīng)過(guò)純化的式IX的化合物為氟苯尼考。
在另一個(gè)方面中，本發(fā)明提供式V的化合物，其具有以下結(jié)構(gòu)
其中RpRp和Rs如前述定義的；或其藥學(xué)可接受的鹽。在一些實(shí)施方案中，式V的
化合物為式Vd的化合物或其藥學(xué)可接受的鹽
<formula>formula see original document page 27</formula> 在另一個(gè)方面中，本發(fā)明提供式X的化合物，其具有以下結(jié)構(gòu)
(X)<formula>formula see original document page 27</formula> 其中&、 R4和R5如前述定義的，條件是，如果R4為0_叔丁基和R5為0，則&不是
Br、CH3S02或CH^ ;或其藥學(xué)可接受的鹽。在一些 實(shí)施方案中，式X的化合物為式Xd的化合
物或其藥學(xué)可接受的鹽
實(shí)施例 以下設(shè)想的制備例是本發(fā)明的方法和化合物的代表性實(shí)施例。盡管已經(jīng)根據(jù)本發(fā) 明的某些實(shí)施方案具體地描述了本發(fā)明，以下實(shí)施例僅用于舉例說(shuō)明和例證本發(fā)明，并不 意在限制或約束本發(fā)明的有效范圍。 術(shù)語(yǔ)〃 C卜e三鹵代烷基〃 被如本文中定義的鹵代取代三次的如本文中定義的(V6 烷基，其中所述鹵代原子可以是相同或不同的。 實(shí)施例1.3-(二氯乙酰基)-4(R)-(羥基甲基)-2，2-二甲基-5(R)-[4-(甲基磺 酰基)苯基]噁唑烷(化合物III)的制備。 可以使甲砜霉素(化合物IV)(約lOg，O. 0281摩爾)和三乙胺在甲苯(約50mL) 和丙酮(約50mL)中在約70°C -約8(TC溫度反應(yīng)約16小時(shí)，以提供反應(yīng)混合物。在冷卻 到約20°C -約25°C的溫度之后，蒸發(fā)溶劑，用甲苯和水洗滌，然后干燥，反應(yīng)混合物可以得 到3-(二氯乙?；?-4(R)-(羥基甲基)-2，2-二甲基-5(R)-[4-(甲基磺?；?苯基]噁 唑烷(化合物III)。 實(shí)施例2. 3- ( 二氯乙酰基)-4 (R)-(羥基甲基)-2， 2- 二甲基_5 (R) - [4-(甲基磺 酰基)苯基]噁唑烷(化合物III)的制備。 可以使甲砜霉素(化合物IV)(約5g，0.0140摩爾)、2，2-二甲氧基丙烷(約 2. 2g，0. 0211摩爾)和對(duì)甲苯磺酸在甲苯(約50mL)中在約75-約85°C的溫度反應(yīng)約18 小時(shí)，以提供反應(yīng)混合物。在冷卻到約20°C -約25t:的溫度之后，蒸發(fā)溶劑，用甲苯和水 洗滌，然后干燥，反應(yīng)混合物可以得到3-(二氯乙?；?-4(R)-(羥基甲基)-2，2-二甲 基_5 (R) _[4-(甲基磺?；?苯基]噁唑烷(化合物III)。 實(shí)施例3. 3- ( 二氯乙?；?-4 (S)-(氟甲基)-2， 2- 二甲基-5 (R) - [4-(甲基磺酰 基)苯基]噁唑烷(化合物VIIId)的制備。 可以使含3- ( 二氯乙酰基)-4 (R)-(羥基甲基)-2， 2- 二甲基-5 (R) - [4-(甲基磺 ?；?苯基]噁唑烷(化合物III)(約10g，0. 0252摩爾)的二氯甲烷(約70ml)與N， N-二乙基-l，l，2，3，3，3-六氟-l-丙胺(Ishikawa試劑)(約10. 7g，0.0478摩爾)在約 95°C -約105°C的溫度反應(yīng)約4小時(shí)，以提供反應(yīng)混合物。在冷卻到約20°C -約25°C的溫度 之后，加入到含氫氧化鈉(約1.5g)的水(約330mL)中，分離二氯甲烷層，蒸餾并用異丙醇 (約50mL)代替二氯甲烷，然后將異丙醇濃縮，反應(yīng)混合物可以沉淀出期望的產(chǎn)物。在過(guò)濾 之后，用水和異丙醇洗滌，然后干燥，可以得到期望的產(chǎn)物，為3- ( 二氯乙?；?-4 (S)-(氟 甲基)-2，2-二甲基-5(R)-[4-(甲基磺?；?苯基]噁唑烷(化合物VIIId)。
實(shí)施例4. 3- ( 二氯乙?；?-4 (S)-(氟甲基)-2 ， 2- 二甲基-5 (R) - [4-(甲基磺酰 基)苯基]噁唑烷(化合物VIIId)的制備。 可以使含甲砜霉素(化合物IV)(約10g，0.0281摩爾)、丙酮(約10mL)和對(duì) 甲苯磺酸的二氯甲烷(約200mL)回流反應(yīng)約18小時(shí)，以便在溶液中形成3-( 二氯乙酰 基)-4(R)-(羥基甲基)-2，2-二甲基-5(R)-[4-(甲基磺?；?苯基]噁唑烷(化合物 III)。向在溶液中的化合物III加入無(wú)水硫酸鈉和炭，隨后過(guò)濾，并將溶液濃縮到約100mL， 可以得到化合物III的干溶液，然后可以使其與N， N-二乙基-l，l，2，3，3，3-六氟-l-丙 胺(Ishikawa試劑)(約9. 4g，0. 0421摩爾)在約95°C -約105"的溫度反應(yīng)約4小時(shí)，以 提供反應(yīng)混合物。在冷卻到約2(TC-約25t:的溫度之后，加入到含氫氧化鈉(約lg)的水(約330mL)中，分離二氯甲烷層，將二氯甲烷蒸發(fā)，用水和異丙醇洗滌，然后干燥，反應(yīng)混合 物可以得到3- ( 二氯乙?；?-4 (S)-(氟甲基)-2 ， 2- 二甲基-5 (R) - [4-(甲基磺?；?苯 基]噁唑烷(化合物VIIId)。
實(shí)施例5.氟苯尼考(化合物I)的制備。 可以將3- ( 二氯乙?；?-4 (S)-(氟甲基)-2， 2- 二甲基-5 (R) - [4-(甲基磺?；? 苯基]噁唑烷(約lOg，O. 0251摩爾)在包含對(duì)甲苯磺酸的二氯甲烷(約50mL)和水(約 20mL)中在約6(TC的溫度水解若干(例如，4_8)小時(shí)，以提供反應(yīng)混合物。在通過(guò)蒸餾除 去二氯甲烷并冷卻到約20°C -約25t:的溫度之后，反應(yīng)混合物可以沉淀出產(chǎn)物。在過(guò)濾之 后，用水(約20mL)和甲苯(約20mL)洗滌，然后干燥，產(chǎn)物可以得到氟苯尼考(化合物I)。
實(shí)施例6.氟苯尼考(化合物I)的純化。 可以在回流下將氟苯尼考(化合物I)(約25g， 0. 0700摩爾)溶解于水(約60mL) 和異丙醇(約60mL)中，以提供混合物。在加入炭之后，過(guò)濾凈化，冷卻到約2(TC-約25t: 的溫度，將固體過(guò)濾，用約l : l水/異丙醇(約20mL)洗滌，然后干燥，混合物可以得到純 的氟苯尼考(化合物I)。 實(shí)施例7.氟苯尼考(化合物I)的制備。 可以使含3- ( 二氯乙酰基)-4 (R)-(羥基甲基)-2， 2- 二甲基-5 (R) - [4-(甲基磺 ?；?苯基]噁唑烷(化合物III) (5g，0. 0126摩爾)的二氯甲烷(約50ml)與N，N- 二乙 基-l，l，2，3，3，3-六氟-l-丙胺(Ishikawa試劑)(約4. 2g，0.0188摩爾)在約95°C -約 105°C的溫度反應(yīng)約4小時(shí)，得到反應(yīng)混合物。在冷卻到約20°C -約25°C的溫度之后用約 25%氫氧化鈉水溶液和水(約75mL)猝滅，然后分離二氯甲烷層，反應(yīng)混合物得到3_( 二氯 乙?；?-4(S)-(氟甲基)-2，2-二甲基-5(R)-[4-(甲基磺酰基)苯基]噁唑烷(化合物 VIIId)的溶液。在添加水和碳酸鉀并在約50°C -約6(TC的溫度加熱約10小時(shí)之后，冷卻 到約20°C -約25t:的溫度，將固體過(guò)濾，用水和甲苯洗滌，然后干燥，化合物VIIId的溶液 可以得到氟苯尼考(化合物I)。 實(shí)施例8.3-(二氯乙酰基)-4(R)-(羥基甲基)-5(R)-[4-(甲基磺酰基)苯 基]-2-噁唑烷酮(化合物Vd)的制備。 可以使甲砜霉素(化合物IV)(約lOg，O. 0281摩爾)與含碳酸二乙酯(約3. 7g， 0. 0313摩爾)和碳酸鉀的甲醇(約100mL)在回流下反應(yīng)約6小時(shí)，以提供反應(yīng)混合物。在 冷卻到約20°C -約25t:的溫度之后，蒸發(fā)溶劑，用甲苯和水洗滌，然后干燥，反應(yīng)混合物可 以得到3- ( 二氯乙?；?-4 (R)-(羥基甲基)-5 (R) -[4-(甲基磺?；?苯基]-2-噁唑烷酮 (化合物(Vd))。 實(shí)施例9.3-(二氯乙酰基)-4(R)-(羥基甲基)-5(R)-[4-(甲基磺?；?苯 基]-2-噁唑烷酮(化合物Vd)的制備。 可以使甲砜霉素(化合物IV)(約5g，0.0140摩爾)與含氯甲酸乙酯(約2.6g， 0. 0185摩爾)和三乙胺的甲醇(約50mL)在約0°C -約l(TC的溫度反應(yīng)約10小時(shí)，以提 供反應(yīng)混合物。在添加水并將溶劑濃縮之后，反應(yīng)混合物可以沉淀出產(chǎn)物。在用甲苯和水 洗滌并干燥之后，可以得到產(chǎn)物3- ( 二氯乙?；?-4 (R)-(羥基甲基)-5 (R) - [4-(甲基磺酰 基)苯基]-2-噁唑烷酮(化合物Vd)。 實(shí)施例10.3-(二氯乙?；?-4(S)-(氟甲基)-5(R)-[4-(甲基磺?；?苯基]-2-噁唑烷酮(化合物Xd)的制備。 可以使含3-(二氯乙?；?-4(R)-(羥基甲基)-5(R)-[4-(甲基磺?；?苯 基]-2-噁唑烷酮(化合物Vd)(約lOg，O. 0260摩爾)的二氯甲烷(約100ml)與N， N- 二 乙基-l，l，2，3，3，3-六氟-l-丙胺(Ishikawa試劑)(約8. 7g，0. 039摩爾)在約95。C-約 105°C的溫度反應(yīng)約4小時(shí)，以提供反應(yīng)混合物。在冷卻到約20°C -約25°C的溫度之后，加 入到含氫氧化鈉(約1.2g)的水(約300mL)中，分離二氯甲烷層，蒸餾并用異丙醇置換二 氯甲烷，加入水，反應(yīng)混合物可以沉淀出期望的產(chǎn)物。在過(guò)濾之后，用水和異丙醇洗滌，然 后干燥，可以得到產(chǎn)物，為3-(二氯乙?；?-4(S)-(氟甲基)-5(R)-[4-(甲基磺酰基)苯 基]-2-噁唑烷酮(化合物Xd)。 實(shí)施例11.3-(二氯乙?；?-4(S)-(氟甲基)-5(R)-[4-(甲基磺酰基)苯 基]-2-噁唑烷酮(化合物Xd)的制備。 可以使甲砜霉素(化合物IV)(約5g，0.0140摩爾)與含氯甲酸乙酯(約2.6g， 0.0185摩爾)和三乙胺的二氯甲烷(約250mL)在環(huán)境室溫反應(yīng)若干小時(shí)，以得到3-( 二 氯乙酰基)-4(R)-(羥基甲基)-5(R)-[4-(甲基磺?；?苯基]-2-噁唑烷酮(化合物Vd) 的溶液。在用無(wú)水硫酸鈉干燥之后，加入炭，凈化，添加N， N-二乙基-l，l，2，3，3，3-六 氟-I-丙胺(Ishikawa試劑)(約4. 7g，0. 0211摩爾)，加熱到約95。C -約105。C約6小時(shí)， 然后冷卻到約20°C -約25°C的溫度，反應(yīng)混合物可以生產(chǎn)3- ( 二氯乙?；?_4 (S)-(氟甲 基)-5(R)-[4-(甲基磺酰基)苯基]-2-噁唑烷酮(化合物Xd)的溶液。在加入到含氫氧 化鈉(約1.5g)的水(約330mL)中之后，分離二氯甲烷層，蒸發(fā)二氯甲烷，用水和異丙醇洗 滌，然后干燥，化合物Xd的溶液可以得到3- ( 二氯乙酰基)_4 (S)-(氟甲基)-5 (R) -[4-(甲 基磺酰基)苯基]_2-噁唑烷酮(化合物Xd)。
實(shí)施例12.氟苯尼考(化合物I)的制備。 可以將3-(二氯乙?；?-4(S)-(氟甲基)-5(R)-[4-(甲基磺?；?苯基]_2_噁 唑烷酮(化合物Xd)(約5g， 0. 130摩爾)在包含LiOH的四氫呋喃(約50mL)和水(約5mL) 中在約25°C -約35t:的溫度水解約6小時(shí)，以提供反應(yīng)混合物。在將溶劑濃縮之后，添加 水，將得到的固體過(guò)濾，用水和甲苯洗滌，所述反應(yīng)混合物可以得到氟苯尼考(化合物I)。
實(shí)施例13.氟苯尼考(化合物I)的制備。 可以使含3-(二氯乙?；?-4(R)-(羥甲基)-5(R)-[4-(甲基磺酰基)苯 基]-2-噁唑烷酮(化合物Vd)(約5g，0. 0130摩爾)的二氯甲烷(約75ml)與N， N- 二乙 基-l，l，2，3，3，3-六氟-l-丙胺(Ishikawa試劑)(約8. 4g，0.0197摩爾)在約95°C -約 105°C的溫度反應(yīng)約6小時(shí)，以提供反應(yīng)混合物。在冷卻到約20°C -約25°C的溫度之后，用 約25%氫氧化鈉水溶液和水(約75mL)猝滅并分離二氯甲烷層，反應(yīng)混合物得到3_( 二氯 乙?；?-4(S)-(氟甲基)-5(R)-[4-(甲基磺酰基)苯基]-2-噁唑烷酮(化合物Xd)的溶 液。在添加水(約25mL)和對(duì)甲苯磺酸并加熱到約30°C -約4(TC的溫度約18小時(shí)之后， 添加更多的水(約50mL)，過(guò)濾得到的固體，用水和甲苯洗滌，然后干燥，化合物Xd的溶液可 以得到氟苯尼考(化合物I)。
氺氺氺氺氺氺氺氺氺 上述發(fā)明詳述部分只是用于使本領(lǐng)域技術(shù)人員知道申請(qǐng)人的發(fā)明、其原則及其實(shí) 際應(yīng)用，以便本領(lǐng)域中的其他技術(shù)人員可以改造本發(fā)明并且以多種形式應(yīng)用本發(fā)明，使得它們可以最佳地適合于特定應(yīng)用的需要。因此，本發(fā)明不限于說(shuō)明書(shū)中所述的上述實(shí)施方 案，并且可以進(jìn)行各種修飾。 單詞"包括"、"包含"應(yīng)理解為包含性的而非排他性的。這個(gè)解釋應(yīng)該是與根據(jù)美 國(guó)專利法下關(guān)于這些單詞的解釋相同。 單數(shù)形式"一"、"一個(gè)"、和"該"包括復(fù)數(shù)形式，除非上下文明確地限定不是這樣。 在本專利文件中提及的每個(gè)專利、專利申請(qǐng)、技術(shù)文獻(xiàn)和報(bào)告、政府和商業(yè)和工業(yè)的出版 物、印刷的出版物(包括書(shū)和任何上述的出版物)都被全文并入本文作為參考。
權(quán)利要求
制備式VI的以噁唑烷形式保護(hù)的氨基二醇化合物或其藥學(xué)可接受的鹽的方法，其中式VI的化合物在結(jié)構(gòu)上對(duì)應(yīng)于所述方法包括a)使式VII的化合物與噁唑烷-形成溶劑反應(yīng)，以形成反應(yīng)混合物，和b)向反應(yīng)混合物添加噁唑烷-形成試劑和促進(jìn)噁唑烷形成的化合物，以形成式VI的以噁唑烷形式保護(hù)的氨基二醇；式VII的化合物在結(jié)構(gòu)上對(duì)應(yīng)于R1為氫、甲硫基、甲基磺酰氧基、甲基磺酰基、氟甲硫基、氟甲基磺酰氧基、氟甲基磺?；?、硝基、氟、溴、氯、乙?；⑵S基、苯基、鹵素取代的苯基、C1-6烷基、C1-6鹵代烷基、C3-8環(huán)烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、C1-6芳烷基、C2-6芳烯基、或C3-7雜環(huán)基團(tuán)；R2為氫、C1-6烷基、C1-6鹵代烷基、C3-8環(huán)烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、C1-6芳烷基、C2-6芳烯基、芳基、或C3-7雜環(huán)基團(tuán)；R3為氫、C1-6烷基、C1-6鹵代烷基、C3-8環(huán)烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、C1-6芳烷基、C2-6芳烯基、芳基、或C3-7雜環(huán)基團(tuán)；和R4為氫、C1-6烷基、C1-6鹵代烷基、C1-6二鹵代烷基、C1-6三鹵代烷基、CH2Cl、CHCl2、CCl3、CH2Br、CHBr2、CBr3、CH2F、CHF2、CF3、C3-8環(huán)烷基、C3-8鹵代環(huán)烷基、C3-8二鹵代環(huán)烷基、C3-8三鹵代環(huán)烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、C1-6芳烷基、C2-6芳烯基、C3-7雜環(huán)基團(tuán)、芐基、苯基、或苯基烷基，其中所述苯基或苯基烷基可以被一個(gè)或兩個(gè)鹵素、C1-6烷基、或C1-6烷氧基取代。FPA00001009029800011.tif,FPA00001009029800012.tif
2. 權(quán)利要求1的方法，其中R2和R3各自為甲基。
3. 權(quán)利要求1和2中任一項(xiàng)的方法，其中所述噁唑烷_(kāi)形成溶劑包括甲苯。
4. 權(quán)利要求1-3中任一項(xiàng)的方法，其中所述噁唑烷_(kāi)形成試劑包括丙酮。
5. 權(quán)利要求4的方法，其中甲苯和丙酮以約o.5 : l-約3 : i的甲苯丙酮比例存在。
6. 權(quán)利要求1-5中任一項(xiàng)的方法，其中所述式VI的化合物在結(jié)構(gòu)上對(duì)應(yīng)于式III :<formula>formula see original document page 3</formula>
7.權(quán)利要求1-6中任一項(xiàng)的方法，其中所述方法進(jìn)一步包括在有機(jī)溶劑的存在下用氟化劑氟化式VI的化合物(或其鹽)，以得到式VIII的化合 物，和用酸或堿催化劑和溶劑水解式VIII的化合物，以形成式IX的化合物； 式VIII的化合物在結(jié)構(gòu)上對(duì)應(yīng)于<formula>formula see original document page 3</formula>式IX的化合物在結(jié)構(gòu)上對(duì)應(yīng)于<formula>formula see original document page 3</formula>
8. 權(quán)利要求7的方法，其中式VI的化合物的氟化和式VII的化合物的水解之一或其二 者是就地發(fā)生的。
9. 權(quán)利要求7和8中任一項(xiàng)的方法，其中所述水解在低于約8(TC的溫度進(jìn)行。
10.權(quán)利要求7-9中任-項(xiàng)的方法，其中所述式VIII的化合物在結(jié)構(gòu)上對(duì)應(yīng)于式(VIIId)<formula>formula see original document page 3</formula>權(quán)利要求7-10中任-權(quán)利要求7-10中任-
11.權(quán)利要求7一lo中任一項(xiàng)的方法，其中所述酸或堿催化劑包括對(duì)甲苯磺酸。
12.權(quán)利要求7一lo中任一項(xiàng)的方法，其中所述酸或堿催化劑包括K，C。，。
13.制備式V的以思唑烷酮形式保護(hù)的氨基二醇化合物或其藥學(xué)可接受的鹽的方法，其中式V的化合物在結(jié)構(gòu)上對(duì)應(yīng)于<formula>formula see original document page 4</formula>所述方法包括a) 使式VII的化合物與噁唑烷酮-形成溶劑反應(yīng)，禾口b) 加入噁唑烷酮-形成試劑和促進(jìn)噁唑烷酮形成的化合物，以形成式V的以噁唑烷酮 形式保護(hù)的氨基二醇；式VII的化合物在結(jié)構(gòu)上對(duì)應(yīng)于<formula>formula see original document page 4</formula>&為氫、甲硫基、甲基磺酰氧基、甲基磺?；⒎琢蚧?、氟甲基磺酰氧基、氟甲基磺酰 基、硝基、氟、溴、氯、乙?；⑵S基、苯基、鹵素取代的苯基、C卜6烷基、(V6鹵代烷基、C3—8環(huán)烷 、 G2—6 C2—6 j^:g、 G卜6 ;^^g、 6 g;^g、 G2—6 g;l;#g、gK G3—7 ^Jfgllj ;R4為氫、C卜6烷基、C卜6鹵代烷基、C卜6 二鹵代烷基、(V6三鹵代烷基、CH2C1、 CHC12、 CC13、 CH2Br、 CHBr2、 CBr3、 CH2F、 CHF2、 CF3、 C3—8環(huán)烷基、C3—8卣代環(huán)烷基、C3—8 二鹵代環(huán)烷基、C3—8三 1^fft^F^g、 G2—6 C2—6 j^g、 G卜6 ;^^g、 6 g;^g、 C2—6 g;l;#g、 G3—7 ^Jfgll3、，g、 苯基、或苯基烷基，其中所述苯基或苯基烷基可以被一個(gè)或兩個(gè)鹵素、(V6烷基、或C卜6烷氧基取代；禾口 Rs為氧、硫、或單取代的氨基。
14. 權(quán)利要求13的方法，其中所述噁唑烷酮-形成溶劑包括甲醇。
15. 權(quán)利要求13和14中任一項(xiàng)的方法，其中所述噁唑烷酮-形成試劑包括碳酸二甲酯 和碳酸二乙酯中之一或這二者。
16. 權(quán)利要求13-15中任一項(xiàng)的方法，其中所述式V的化合物在結(jié)構(gòu)上對(duì)應(yīng)于式Vd :<formula>formula see original document page 4</formula>
17.權(quán)利要求13-16中任一項(xiàng)的方法，其中 所述方法進(jìn)一步包括在有機(jī)溶劑的存在下用氟化劑氟化式V的化合物(或其鹽)，以得到式X的化合物，和在溶劑中用酸或堿催化劑水解式X的化合物，以形成式IX的化合物；式X的化合物在結(jié)構(gòu)上對(duì)應(yīng)于CH2F-COR4和式IX的化合物在結(jié)構(gòu)上對(duì)應(yīng)于CH2FHOHN、C0R4諷
18. 權(quán)利要求17的方法，其中式V化合物的氟化和式X化合物的水解之一或二者是就 地發(fā)生的。
19. 權(quán)利要求17和18中任一項(xiàng)的方法，其中所述式X的化合物在結(jié)構(gòu)上對(duì)應(yīng)于式Xd : H3CCH2F、COCHCl2O (Xd). 。
20. 權(quán)利要求17-19中任一項(xiàng)的方法，其中所述酸或堿催化劑包括甲烷磺酸。
21. 權(quán)利要求17-19中任一項(xiàng)的方法，其中所述酸或堿催化劑包括LiOH。
22. 權(quán)利要求17-21中任一項(xiàng)的方法，其中所述水解進(jìn)一步包括將式X的化合物與酸或 堿催化劑在有機(jī)溶劑和水的混合物中在低于約IO(TC的溫度加熱。
23. 權(quán)利要求1-22中任一項(xiàng)的方法，其中所述式VII的化合物為式IV的甲砜霉素H，OHCOCHCl2(IV)
24. 權(quán)利要求l-5、7-9、 11-15、 17、 18、和20-22中任一項(xiàng)的方法，其中&為甲基磺酰基。
25. 權(quán)利要求l-5、7-9、 11-15、 17、 18、和20-22中任一項(xiàng)的方法，其中R4為CHC12。
26. 權(quán)利要求1-25中任一項(xiàng)的方法，其中所述促進(jìn)噁唑烷酮形成的化合物包括碳酸鉀和三乙胺之一或這二者。
27. 權(quán)利要求7-12和17-22中任一項(xiàng)的方法，其中所述用于氟化作用的有機(jī)溶劑包括二氯甲烷。
28. 權(quán)利要求7-12、17-21、和27中任一項(xiàng)的方法，其中所述用于水解的溶劑包括有機(jī)溶劑和水的混合物。
29. 權(quán)利要求7-12、17-22、27、和28中任一項(xiàng)的方法，其中所述用于水解的溶劑包括四氫呋喃和二氯甲烷之一或這二者。
30. 權(quán)利要求7-12、17-22、27-29中任一項(xiàng)的方法，其中所述方法進(jìn)一步包括純化式IX的化合物以得到經(jīng)過(guò)純化的式IX的化合物。
31. 權(quán)利要求30的方法，其中所述純化包括使用包括水和異丙醇的混合物。
32. 權(quán)利要求30和31中任一項(xiàng)的方法，其中所述純化包括使用約l(TC -約3(TC的冷卻溫度，以得到結(jié)晶的式IX的化合物。
33. 權(quán)利要求7-12、17-22、和27-32中任一項(xiàng)的方法，其中所述氟化劑包括N， N-二乙基-1，1，2，3，3，3-六氟-l-丙胺。
34. 權(quán)利要求7-12、17-22、和27-33中任一項(xiàng)的方法，其中所述式IX的化合物為氟苯尼考。
35. 式V的化合物或其藥學(xué)可接受的鹽，其中式V的化合物在結(jié)構(gòu)上對(duì)應(yīng)于<formula>formula see original document page 6</formula>&為氫、甲硫基、甲基磺酰氧基、甲基磺?；⒎琢蚧?、氟甲基磺酰氧基、氟甲基磺?；?、硝基、氟、溴、氯、乙?；?、芐基、苯基、鹵素取代的苯基、C卜6烷基、(V6鹵代烷基、C3—8環(huán)烷 、 G2—6 C2—6 j^:g、 G卜6 ;^^g、 6 g;^g、 G2—6 g;l;#g、gK G3—7 ^^F,|13 ;R4為氫、C卜6烷基、C卜6鹵代烷基、C卜6 二鹵代烷基、(V6三鹵代烷基、CH2C1、 CHC12、 CC13、CH2Br、 CHBr2、 CBr3、 CH2F、 CHF2、 CF3、 C3—8環(huán)烷基、C3—8卣代環(huán)烷基、C3—8 二鹵代環(huán)烷基、C3—8三1^fft^F^g、 G2—6 C2—6 j^g、 G卜6 ;^^g、 6 g;^g、 C2—6 g;l;#g、 G3—7 ^Jfgll3、，g、苯基、或苯基烷基，其中所述苯基或苯基烷基可以被一個(gè)或兩個(gè)鹵素、C卜e烷基、或(Ve烷氧基取代；禾口Rs為氧、硫、或單取代的氨基。
36.權(quán)利要求35的化合物或鹽，其中所述式V的化合物在結(jié)構(gòu)上對(duì)應(yīng)于式Vd :<formula>formula see original document page 7</formula>
37.式X的化合物或其藥學(xué)可接受的鹽，其中式X的化合物在結(jié)構(gòu)上對(duì)應(yīng)于<formula>formula see original document page 7</formula>&為氫、甲硫基、甲基磺酰氧基、甲基磺?；?、氟甲硫基、氟甲基磺酰氧基、氟甲基磺?；?、硝基、氟、溴、氯、乙?；?、芐基、苯基、鹵素取代的苯基、c卜6烷基、(V6鹵代烷基、c3—8環(huán)烷 、 G2—6 C2—6 j^:g、 G卜6 ;^^g、 6 g;^g、 G2—6 g;l;#g、gK G3—7 ^Jfgllj ;R4為氫、C卜6烷基、C卜6鹵代烷基、C卜6 二鹵代烷基、(V6三鹵代烷基、CH2C1、 CHC12、 CC13、CH2Br、 CHBr2、 CBr3、 CH2F、 CHF2、 CF3、 C3—8環(huán)烷基、C3—8卣代環(huán)烷基、C3—8 二鹵代環(huán)烷基、C3—8三1^fft^F^g、 G2—6 C2—6 j^g、 G卜6 ;^^g、 6 g;^g、 C2—6 g;l;#g、 G3—7 ^Jfgll3、，g、苯基、或苯基烷基，其中所述苯基或苯基烷基可以被一個(gè)或兩個(gè)鹵素、C卜e烷基、或(Ve烷氧基取代；禾口Rs為氧、硫、或單取代的氨基，條件是，如果R4為0-叔丁基和R5為0，則&不是Br、 (^^02、或CH3S。
38.權(quán)利要求37的化合物或鹽，其中所述式X的化合物在結(jié)構(gòu)上對(duì)應(yīng)于式Xd :<formula>formula see original document page 7</formula>
全文摘要
公開(kāi)了制備以噁唑烷形式保護(hù)的和以噁唑烷酮形式保護(hù)的氨基二醇化合物的方法。這些化合物可以在制備氟苯尼考和相關(guān)化合物的方法中用作為中間體。
文檔編號(hào)C07D263/14GK101796037SQ200880100313
公開(kāi)日2010年8月4日 申請(qǐng)日期2008年7月22日 優(yōu)先權(quán)日2007年7月25日
發(fā)明者J·C·陶森 申請(qǐng)人:英特威國(guó)際有限公司