專利名稱：一種生產(chǎn)4-乙酰氧基-2-氮雜環(huán)丁酮的方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及化工和化學(xué)醫(yī)藥制備方法領(lǐng)域。具體地說涉及一種生產(chǎn)4_乙酰氧 基-2-氮雜環(huán)丁酮的方法。
背景技術(shù)：
4-乙酰氧基-2-氮雜環(huán)丁酮(簡稱4-AA) ， CAS :28562-53-0，它的化學(xué)結(jié)構(gòu)式為
<formula>formula see original document page 3</formula> 4-AA是一種新型碳青霉烯類抗生素的一種關(guān)鍵中間體，也是制備13 -內(nèi)酰胺酶 抑制劑或一些新型抗腫瘤新藥的關(guān)鍵中間體，其用途較為廣泛，但國內(nèi)還沒有其合成方面 的文獻(xiàn)報(bào)道，國外關(guān)于其合成文獻(xiàn)主要有美國專利US3663535和Organic Syntheses, 65， 135-9,1987。其中，美國專利US3663535中采用兩步反應(yīng)，第一步成環(huán)反應(yīng)采用過量的乙酸 乙烯酯作為反應(yīng)溶劑，整個(gè)滴加與反應(yīng)的溫度較低，導(dǎo)致第一步反應(yīng)時(shí)間較長，需5小時(shí)以 上；第二步反應(yīng)，將大量的固體碳酸氫鈉和亞硫酸鈉溶于一定量的水中，由于水對(duì)所制備的 產(chǎn)品有一定的溶解性，故水量不宜過多，美國專利中采用將一定量的水及較多的固體堿和
鹽配成溶液后，再降溫至o°c -51:，然后保持此低溫下滴加第一步的反應(yīng)混合物。我們 經(jīng)實(shí)驗(yàn)室多次試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，當(dāng)水溶液降溫至ot:以下后，存在著較多的沒溶解的固體以及因冷
凍而析出的結(jié)塊固體，導(dǎo)致在開始滴加反應(yīng)時(shí)，攪拌阻力很大，使攪拌很困難，無法達(dá)到充 分?jǐn)嚢瑁虼?，反?yīng)溫度難以控制，副反應(yīng)很多，收率很低，如果以此工藝進(jìn)行工業(yè)化生產(chǎn)， 普通設(shè)備無法正常攪拌，需用特制設(shè)備；另外，在反應(yīng)完成后進(jìn)行后處理時(shí)，由于鹽水溶液 很濃，并還存在著許多固體，導(dǎo)致分層時(shí)界限不清，不易分凈，并且按美國專利，須要用大量 的起始原料乙酸乙烯酯作溶劑萃取8次，才能保證萃取完全，既耗用了較多且較貴的物料 乙酸乙烯酯，分層不好操作，又使后處理瑣碎麻煩，產(chǎn)品收率受到影響，成本增高；再次，在 最后的產(chǎn)品純化上，美國專利采用了高溫(95°C)高真空蒸餾(10—3torr)的方法，由于產(chǎn)品 本身不太穩(wěn)定，高溫下易分解產(chǎn)生雜質(zhì)，也會(huì)導(dǎo)致一方面收率下降，產(chǎn)品質(zhì)量差，另一方面 能耗也較高。Organic Syntheses,65， 135 9， 1987文獻(xiàn)中，同樣存在著第二步反應(yīng)過程 中攪拌困難，難以工業(yè)化，且收率不高等問題，并且在第一步反應(yīng)完成后還須把反應(yīng)物溫度 降至-40 °C ，這又增加了工業(yè)化難度，而最后在產(chǎn)品純化時(shí)，采用正己烷處理后，再冷凍成固 體，最終產(chǎn)品不易結(jié)晶，產(chǎn)品質(zhì)量不高，收率也僅為44%左右。本發(fā)明針對(duì)存在的上述各種 問題進(jìn)行了較大改進(jìn)，改進(jìn)后的工藝很容易實(shí)現(xiàn)工業(yè)化。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的在于就是針對(duì)現(xiàn)有生產(chǎn)4-乙酰氧基-2-氮雜環(huán)丁酮的方法上述之不足，而提供一種易于工業(yè)化生產(chǎn)的"一鍋煮"法制備4-乙酰氧基-2-氮雜環(huán)丁酮的方法
本發(fā)明的生產(chǎn)工藝步驟為 a)環(huán)合反應(yīng)首先向反應(yīng)釜中加入原料乙酸乙烯酯后，攪拌下降溫至-3(TC 20°C (優(yōu)選-20。C -5。C)，然后在l 50min(優(yōu)選5 20min)內(nèi)加入氯磺酰異氰酸
酯，加入過程中溫度保持在-3(TC i(TC之間(優(yōu)選-i5t: ot:)，加畢，升溫至5t:
30°C (優(yōu)選5。C 15。C)反應(yīng)20 120min(優(yōu)選30 40min)，然后降溫至-40。C (TC (優(yōu) 選-20。C _25°C ); b)水解反應(yīng)不斷地?cái)嚢柘?，向上步反?yīng)釜中加入NaHS03固體，然后控制 在-40—20 °C的溫度下，再加入NaHC03和NaHS03混合水溶液，其中，混合水溶液中固體 NaHC03與NaHS03的重量之和與水的重量比為1 : 1 1 : 2(優(yōu)選1 : 1.5)，然后于 0°C -20°C (優(yōu)選-5°C -10°C )反應(yīng)20 120min(優(yōu)選40 60min);
c)過濾將上步反應(yīng)完后的液_固混合物轉(zhuǎn)入過濾器或固液分離器中進(jìn)行過濾， 并用乙酸乙烯酯洗滌濾餅洗滌兩次，取濾液； d)萃取將濾液靜置分層，分出有機(jī)層，水層再分別用乙酸乙烯酯萃取兩至三次， 合并有機(jī)層，將有機(jī)層用無水Na2S04或MgS04干燥； e)濃縮將干燥后的有機(jī)層，于45 °C以下真空度為-0. 04 _0. 098MPa下進(jìn)行減 壓濃縮，回收乙酸乙烯酯，得4-乙酰氧基-2-氮雜環(huán)丁酮粗品； f)精制將上步粗品用有機(jī)溶劑進(jìn)行重結(jié)晶，真空干燥，得4-乙酰氧基-2-氮雜 環(huán)丁酮精品； 有機(jī)溶劑為乙醚、丙醚、異丙醚、異丁醚、石油醚、丙酮、丁酮、環(huán)己烷、環(huán)戊烷、環(huán)庚 烷、甲醇、乙醇、丙醇、異丙醇或其混合物
本發(fā)明的優(yōu)點(diǎn)是 本發(fā)明通過將文獻(xiàn)中兩步反應(yīng)置于一個(gè)反應(yīng)器中進(jìn)行，即"一鍋煮"法，很好地解 決了在低溫下反應(yīng)時(shí)，水溶液中存在大量不溶固體，并且還析出已溶解的固體而結(jié)塊，導(dǎo)致 難以攪拌并存在固_液反應(yīng)難以控溫，反應(yīng)不均勻、不徹底等問題；通過反復(fù)試驗(yàn)，反應(yīng)中 采用了更加溫和的條件，工藝及設(shè)備變得更為簡單，改進(jìn)后的后處理更加合理有效，整個(gè)工 藝非常易于工業(yè)化生產(chǎn)。最后產(chǎn)品采用溶劑結(jié)晶法精制，使產(chǎn)品質(zhì)量更好，收率更高，工藝 簡單。產(chǎn)品總收率達(dá)到了 65 70%，高于文獻(xiàn)中的40 50%。 水解反應(yīng)是本發(fā)明的關(guān)鍵，不需按文獻(xiàn)把第一步環(huán)合反應(yīng)的產(chǎn)物轉(zhuǎn)出來滴加到堿 水溶液中，而是直接往其反應(yīng)的產(chǎn)物中分次加入固體NaHS03以及NaHC03和NaHS03的混合 水溶液，使反應(yīng)過程中的攪拌始終處于平穩(wěn)、充分?jǐn)嚢锠顟B(tài)，促使反應(yīng)更加徹底、完全。
在過濾、萃取過程中，由于反應(yīng)完后是一種液-固混合物，因此，采用先過濾，洗滌 濾餅，再萃取，使得分層更快、更徹底，萃取得更完全，溶劑乙酸乙烯酯的用量較文獻(xiàn)更少， 也不需要采用CHC13、CH2C12等有機(jī)溶劑來萃取。 在濃縮過程中，選擇溫度45°C以下，優(yōu)選35°C以下，在真空度小于-0. 09MPa下濃 縮回收乙酸乙烯酯，可減少產(chǎn)物發(fā)生降解，提高收率。 在精制過程中采用有機(jī)溶劑，重結(jié)晶后的產(chǎn)品純度更好(產(chǎn)品色澤好、熔點(diǎn)提高、 色譜純度超過98% )，操作更簡便，易于產(chǎn)業(yè)化。 總之，本發(fā)明制得的產(chǎn)品收率高，質(zhì)量好，成本較低，操作簡便，條件溫和，特別適合于工業(yè)化大批量生產(chǎn)。
具體實(shí)施例方式
1、在20L的反應(yīng)釜中，氮?dú)獗Ｗo(hù)下，加入乙酸乙烯酯3L，冷至-15°C ，在10min內(nèi)加 入850g氯磺酰異氰酸酯，在加入過程中攪拌并保持溫度在-l(TC左右，然后升溫至l(TC ，反 應(yīng)40min，得到深紅色混合物，再降溫至_20°C以下。 2、攪拌下加入700g亞硫酸氫鈉，控制溫度在-l(TC左右，分次加入用4L水配制的
1. 3kg碳酸氫鈉和1. 4kg亞硫酸氫鈉的水溶液，于-l(TC左右攪拌反應(yīng)60min。 3、將反應(yīng)混合物過濾(抽濾或離心)，用2X400L乙酸乙烯酯洗滌濾餅，棄去濾餅，
取濾液靜置分層，分出上層有機(jī)層，水層再分別用乙酸乙烯酯3X1.0L萃取，合并有機(jī)層，
用無水MgS04或無水Na2S04干燥，過濾。 4、濾液于35t:下(-0.09MPa真空度)減壓濃縮，回收乙酸乙烯酯(可下次套用)， 殘余物用乙醚重結(jié)晶，得4-乙酰氧基-2-氮雜環(huán)丁酮純品535克(收率69%， HPLC純度 98. 5%， mp35。C )。
權(quán)利要求
一種生產(chǎn)4-乙酰氧基-2-氮雜環(huán)丁酮的方法，其特征在于其生產(chǎn)工藝步驟為a)環(huán)合反應(yīng)首先向反應(yīng)釜中加入原料乙酸乙烯酯后，攪拌下降溫至-30℃～20℃，優(yōu)選-20℃～-5℃，然后在1～50min，優(yōu)選5～20min，內(nèi)加入氯磺酰異氰酸酯，加入過程中溫度保持在-30℃～10℃之間，優(yōu)選-15℃～0℃，加畢，升溫至5℃～30℃，優(yōu)選5℃～15℃，反應(yīng)20～120min，優(yōu)選30～40min，然后降溫至-40℃～0℃，優(yōu)選-20℃～-25℃；b)水解反應(yīng)不斷地?cái)嚢柘?，向上步反?yīng)釜中加入NaHSO3固體，然后控制在-40--20℃的溫度下，再加入NaHCO3和NaHSO3混合水溶液，其中，混合水溶液中固體NaHCO3與NaHSO3的重量之和與水的重量比為1∶1～1∶2，優(yōu)選1∶1.5，然后于0℃～-20℃，優(yōu)選-5℃～-10℃，反應(yīng)20～120min，優(yōu)選40～60min；c)過濾將上步反應(yīng)完后的液-固混合物轉(zhuǎn)入過濾器或固液分離器中進(jìn)行過濾，并用乙酸乙烯酯洗滌濾餅洗滌兩次，取濾液；d)萃取將濾液靜置分層，分出有機(jī)層，水層再分別用乙酸乙烯酯萃取兩至三次，合并有機(jī)層，將有機(jī)層用無水Na2SO4或MgSO4干燥；e)濃縮將干燥后的有機(jī)層，于45℃以下真空度為-0.04～-0.098MPa下進(jìn)行減壓濃縮，回收乙酸乙烯酯，得4-乙酰氧基-2-氮雜環(huán)丁酮粗品；f)精制將上步粗品用有機(jī)溶劑進(jìn)行重結(jié)晶，真空干燥，得4-乙酰氧基-2-氮雜環(huán)丁酮精品。
2. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的生產(chǎn)4-乙酰氧基-2-氮雜環(huán)丁酮的方法，其特征在于重結(jié)晶所用有機(jī)溶劑為乙醚、丙醚、異丙醚、異丁醚、石油醚、丙酮、丁酮、環(huán)己烷、環(huán)戊烷、環(huán)庚 烷、甲醇、乙醇、丙醇、異丙醇或其混合物。
全文摘要
一種生產(chǎn)4-乙酰氧基-2-氮雜環(huán)丁酮的方法，其生產(chǎn)工藝步驟為a)環(huán)合反應(yīng)；b)水解反應(yīng)；c)過濾；d)萃取；e)濃縮；f)精制。本發(fā)明中采用了“一鍋煮”的方法，使用了更加溫和的反應(yīng)條件，工藝及設(shè)備變得更為簡單，改進(jìn)后的后處理更加合理有效，整個(gè)工藝非常易于工業(yè)化生產(chǎn)。最后產(chǎn)品采用溶劑結(jié)晶法精制，使產(chǎn)品質(zhì)量更好，收率更高，工藝簡單。產(chǎn)品總收率達(dá)到了65～70％，高于文獻(xiàn)中的40～50％。
文檔編號(hào)C07D205/08GK101768101SQ20081024635
公開日2010年7月7日 申請日期2008年12月27日 優(yōu)先權(quán)日2008年12月27日
發(fā)明者劉凌云, 李勛軍, 李立威, 程志剛, 高健 申請人:武漢百科藥物開發(fā)有限公司