專利名稱：一種(-)-氫溴酸加蘭他敏的手性合成方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明屬于藥物化學(xué)技術(shù)領(lǐng)域，具體涉及(-)-氫溴酸加蘭他敏的手性合成的新方法。力口蘭他敏(galanthamine)是從石蒜禾斗植物紫花石蒜(Lycoris squamigera Ma:dra) 和黃花石蒜Uycoris aurea Herb)或同種植物中提取得到的一種左旋手性化合物，是 一種高度選擇性膽堿酯酶抑制劑，易耐受，無肝毒性。臨床上原用于小兒麻痹后遺癥及 重癥肌無力，現(xiàn)用于治療阿爾茨海默氏病，對(duì)癡呆患者和腦器質(zhì)性病變引起的記憶障礙 亦有改善作用。臨床上應(yīng)用的(-)-加蘭他敏通常制成氫溴酸鹽。阿爾茨海默氏病是老年人的一種漸進(jìn)性神經(jīng)功能退化性失調(diào)，臨床表現(xiàn)以記憶力喪 失和認(rèn)知功能障礙為主。阿爾茨海默氏病是老年癡呆病最主要形式，約占老年癡呆病的 50-70%。它是危害人類健康的主要癡呆病之一，影響著成千上萬老年患者及家庭成員的 生活，同時(shí)也給社會(huì)增加了沉重負(fù)擔(dān)，近年來巳引起國際社會(huì)的廣泛關(guān)注。氫溴酸加蘭 他敏對(duì)神經(jīng)元乙酰膽堿酯酶具有高度特異性，是一個(gè)有效、低毒的新型藥物，目前已成 為治療老年性癡呆的首選藥物。氫溴酸加蘭他敏在高度膽堿缺少的區(qū)域如突觸后區(qū)域的 活性最大，而突觸后區(qū)域是治療效應(yīng)主要的介導(dǎo)區(qū)。氫溴酸加蘭他敏無肝毒性，耐受性 好，且不與蛋白質(zhì)結(jié)合，故較少可能受進(jìn)食或同時(shí)服藥的影響。加蘭他敏于2000年7月被歐盟批準(zhǔn)后,首先在英國、愛爾蘭上市后，相繼在我國和 世界上25個(gè)國家上市并臨床應(yīng)用。
背景技術(shù)：
傳統(tǒng)生產(chǎn)加蘭他敏的方法是從野生石蒜中分離提取，石蒜中加蘭他敏的含量甚微， 產(chǎn)率只有0.006%,即需約18 20噸石蒜可以提取1公斤加蘭他敏。提取加蘭他敏生產(chǎn)成 本居高的原因主要是①原料石蒜須野生的，采集困難，運(yùn)輸、涼曬、加工處理過于煩瑣，勞動(dòng)強(qiáng)度大。②提取純化過程中消耗^:量溶劑，對(duì)環(huán)境影響較大，加大了環(huán)境治理成本，③受自然植物資源的限制。用化學(xué)合成方法生產(chǎn)加蘭他敏，以其取代植物提取方法來解決加蘭他敏來源不足， 藥價(jià)昂貴的問題，是近年來國內(nèi)外科學(xué)家的熱門研究課題。關(guān)于加蘭他敏的制造，已有的方法報(bào)道如下-1) US 2006/0009640A1和US 6369238 Bl 先制備外銷旋體加蘭他敏，然后用D-(+)-對(duì)甲基二苯甲酰酒石酸((+) -paxa-toluoyltartaric acid monohydrate)進(jìn)行手性轉(zhuǎn)化，產(chǎn) 率較低，手性試劑成本過高，不適合大規(guī)模生產(chǎn)。2) Organic Process Reserch& Development, 1999， 3， 425 由(-)-那維定合成(-)-加蘭 他敏時(shí)，使用立體選擇性還原劑L-Selectride ， L-Selectride國內(nèi)無生產(chǎn)廠家，需要進(jìn) 口，價(jià)格昂貴且不易得到。3) 閻家麒CN1554658A和劉濤等浙江大學(xué)學(xué)報(bào)，2006， 40: 520制備外消旋體 加蘭他敏，外消旋體加蘭他敏并非是天然產(chǎn)物，無選擇性膽堿酯酶抑制作用，而且合成 得到的也并非是外消旋體加蘭他敏一種產(chǎn)物，還有一種外消旋體表加蘭他敏存在，兩者 分離極為困難。發(fā)明內(nèi)容本發(fā)明所要解決的技術(shù)問題在于克服上述不足之處，研究設(shè)計(jì)更為有利工業(yè)化生產(chǎn) 的(-)-氫溴酸加蘭他敏的制造方法。本發(fā)明提供了一種(_)-氫溴酸加蘭他敏新的改進(jìn)合成方法，該方法選用6-溴異香 草醛和酪胺為起始原料，兩者先縮合還原，然后甲?；?、氧化、環(huán)合制得那維定衍生物， 經(jīng)還原得到消旋那維定，消旋那維定用少量(-)-那維定進(jìn)行手性誘導(dǎo)，生成(-)-那維 定，再用手性試劑(-)-N-甲基麻黃素還原不飽和酮，可以以較高的ee值獲得光學(xué)活性 的醇，從而很容易地得到(-)-加蘭他敏。具體步驟包括(1)起始原料6-溴異香草醛與酪胺為1:0.5至1:2.0。在甲醇中用NaBH4催化縮合 得到乙胺化合物。(2)乙胺化合物的甲?；磻?yīng)中，采用等量甲酸和甲醛，溫度90'C—ll(TC， 8h。 得到甲?；衔?。(3) 甲?；衔锏难趸?、環(huán)合反應(yīng)采用K2C03和鐵氰化鉀，反應(yīng)溫度為50'C—IO(TC。(4) 還原反應(yīng)的溶劑為DMF，外消旋溴那維定:NaC02H : PPh3 : Pd(OAc)2為 1:1.5:0.1:0.05摩爾比，混合物加熱至80°C—IO(TC， 4—10h。(5) 由消旋那維定轉(zhuǎn)化(-)-那維定采用接種晶體(-)-那維定的方法，消旋那 維定與接種物之間的摩爾比為10:0. 05至10:0. 2。(6) (-)-那維定用手性試劑(-)-N-甲基麻黃素還原不飽和酮，獲得光學(xué)活性的 醇，得到(_)-加蘭他敏。(_)-那維定與(-)-N-甲基麻黃素還原反應(yīng)的摩爾比為1:3.5 至1:5.0。反應(yīng)式如下(-)-Narwedine (-)-Gal加thambic
具體實(shí)施例方式實(shí)施例N-(2-溴-5羥基-4-甲氧芐基)-4-羥基苯乙胺(2)向6-溴異香草醛65g(0.28mol)溶于甲醇300ml的溶液中，在室溫下滴加酪胺 38§(0.2811101)的(甲醇)溶液。 混合物攪拌5h。冷卻至0。C，分次少量加入NaBH4 13.4g (0.34moO (以發(fā)泡最小為佳)。 然后反應(yīng)液在室溫下攪拌5h。(跟蹤TLC : EtOAc/MS0,1/3) 減壓蒸除甲醇，將油狀殘留物溶于乙酸乙酯，用鹽水洗滌，通過無水硫酸鎂干燥。 減壓至干，得到黃色油狀物2 82.3g(83.1。/。)(asHCl鹽，mp229-23(TC)N-(2-溴-5羥基-4-甲氧芐基)-4-羥基苯乙基甲胺(3)2 50g (0.14mol)溶于98%~100%甲酸50ml和36%~38%甲醛50ml的混合液中。 加熱IO(TC攪拌回流8h。反應(yīng)完畢后，混合液冷卻至室溫，加入17%HC160ml，攪拌20min。 減壓蒸除可揮發(fā)的溶劑，加入水150ml,用10。/。NH4OH堿化，乙酸乙酯萃取(3X 500mD，(合并萃取液)，通過無水硫酸鎂干燥，減壓至干，得到的棕黃色油狀產(chǎn)物3 47.3g (91%) (mp 176-177'C). (3可用鹽酸鹽方法精制)外消旋溴那維定(4)甲苯2.67L和水333ml裝入5丄夾層反應(yīng)釜，混合液在氮?dú)庀录訜嶂?0 °C ，加入K2C03 33g(0.24mol)和鐵氰化鉀107.8g，然后打開勻漿器， 一次性加入3 20g(52.6mmo1)， 30min 后，關(guān)閉勻衆(zhòng)器，混合液過濾以除去大量棕色固體。分兩層，甲苯相用2MNaOH 500ml 洗滌，產(chǎn)物萃取到2M HC1 500ml中，萃取液加入叔丁基甲基醚500ml和EtOAc 250ml, 水相調(diào)至中性。有機(jī)相通過硫酸鈉干燥，'減壓濃縮，得到46.27g(33%)。外消旋那維定(5)DMF ( N,N陽二甲基甲酰胺)930ml加入4 187.3g (515mmo1), NaC02H 52.5g (772mmol), PPh3 13.5g (51mmol), Pd(OAc)2 5.78g (26mmol)和NaCl 3.76g( 103rnrno1)。 混合物加熱至94t;， 《6h。 GC顯示反應(yīng)完全。黑色的混合物用二氯甲烷2L稀釋，過濾，加入2MNaOH 2L,分層。產(chǎn)物用2MHC1 2L從二氯甲烷中萃取。再加入到二氯甲垸 2L中，用46 48n/。NaOH調(diào)pI^12。分出二氯甲烷層，濃縮至大約200ml。加入MeOH 100ml,將殘余的二氯甲垸蒸發(fā)，形成固體產(chǎn)物，過濾收集，用冷甲醇洗滌，得到產(chǎn)物5 122.2g (840/0).purity》95% by HPLC.(-)-那維定(6)5 4g (14mmol)溶于乙醇80ml，溶液加熱85°C， lh。使5完全溶解。然后，加入(-)-那維定晶種0.5g(1.4mmo1)，攪拌混合液并將溫度降至40°C，在該溫度下繼續(xù)攪拌12h。 再將溫度降至20。C，過濾，收集結(jié)晶，得到6 3.72g(93%)(99.1%ee)。 ([a ]2QD=-400。， c=1.5inCHCl3)。(-)-氫溴酸加蘭他敏(1)6 (>98% ee)，117g在0'C下，加入氫化鋁鋰(~M 乙醚溶液)1404ml， (-) -N-甲基麻黃素269g和N-乙基-2-氨基吡啶362.7g溶于乙醚的混合物，所得混合物在該 溫度下攪拌4h。加入1M NaOH溶液U.7L，產(chǎn)物用二氯甲垸萃取，有機(jī)層蒸發(fā)，得 到(-)-加蘭他敏(98% ee) (85%)。將(-)-加蘭他敏置于甲醇中，緩慢加入47%液體氫 溴酸甲醇溶液，在25 30'C下繼續(xù)攪拌2h，冷卻至0 5。C，繼續(xù)攪拌90min，濾出的固 體用甲醇洗滌。固體物于55 6(TC減壓干燥4 6h，得到1 134.1g (99%)，無色結(jié)晶產(chǎn)物。 ([a]D=-92。 ,c=1.5inH20,文獻(xiàn)值-93° ,c=linH20)N NMR (DMS0-4) S 10.50(bs，lH)， 6.85(AB， 2H, J=9.6Hz), 6.15(d, 1H, J=7.9Hz), 5.95(dd， 1H, J=7.9Hz, J=3.2Hz), 4.85(d， 1H, J=16.0Hz), 4.60(s, IH), 4.47(bs, IH), 4.35(d, IH, J=16.0Hz), 4.10(bs,lH), 3.70-3.90(s+m, 4H), 3.50(d,lH, J=12.8Hz), 2.85(bs，3H), 2.40-2.20(m，3H), L90(d, 1H， J=l 6.0Hz); 13C NMR (DMSO隱^) (clearly distinguishable signals; b=very broadand small signals) S 146.3, 144.8, 132.8, 129.8, 125.4, 122.9, 121.2 (b)， 111.9, 86.3, 59.4, 57.5(b), 55.6, 53.7(b), 46.4, 30.9.
權(quán)利要求
1、一種(-)-氫溴酸加蘭他敏的合成方法，其特征在于該方法是以6-溴異香草醛和酪胺為起始原料，兩者先縮合還原，然后甲?；?、氧化偶合制得那維定衍生物，經(jīng)還原得到消旋那維定，消旋那維定用少量(-)-那維定進(jìn)行手性誘導(dǎo)，生成(-)-那維定，再用手性試劑(-)-N-甲基麻黃素還原不飽和酮，可以以較高的ee值獲得光學(xué)活性(-)-加蘭他敏。
2、 根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種(_)-氫溴酸加蘭他敏的合成方法，其特征在于起始 原料6-溴異香草醛與酪胺為1:0.5至1:2.0。
3、 根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種(-)-氫溴酸加蘭他敏的合成方法，其特征在于其中 所述步驟2的甲?；磻?yīng)中，采用等量甲酸和甲醛，溫度9(TC一ll(TC， 8h。
4、 根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種(-)-氫溴酸加蘭他敏的合成方法，其特征在于其中 所述步驟3的氧化、環(huán)合反應(yīng)采用K2C03和鐵氰化鉀，反應(yīng)溫度為5(TC—100'C。
5、 根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種(-)-氫溴酸加蘭他敏的合成方法，其特征在于其中 所述步驟4，還原反應(yīng)的溶劑為DMF，外消旋溴那維定:NaC02H : PPh3 : Pd(OAc)2為 1:1.5:0.1:0.05摩爾比，混合物加熱至80。C一100。C， 4—10h。
6、 根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種(-)-氫溴酸加蘭他敏的合成方法，其特征在于其中 所述步驟5，由消旋那維定轉(zhuǎn)化(-)-那維定采用接種晶體(_)-那維定的方法，消旋那 維定與接種物之間的摩爾比為10:0. 05至10:0. 2。
7、 根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種(_)-氫溴酸加蘭他敏的合成方法，其特征在于其中 所述步驟6，(-)-那維定用手性試劑(-)-N-甲基麻黃素還原不飽和酮，獲得光學(xué)活性的 醇，得到(-)-加蘭他敏。(-)-那維定與(-)-N-甲基麻黃素的摩爾比為1:3.5至1:5.0。
全文摘要
起始原料6-溴異香草醛與酪胺在甲醇中用NaBH₄催化縮合得到乙胺化合物。乙胺化合物的甲?；磻?yīng)中，采用等量甲酸和甲醛，在溫度90℃-110℃，8h，得到甲?；衔?。甲酰化合物經(jīng)氧化、環(huán)合得到外消旋溴那維定。在NaCO₂H、PPh₃、Pd(OAc)₂催化下進(jìn)行還原反應(yīng)，得到消旋那維。采用接種晶體的方法，由消旋那維定轉(zhuǎn)化(-)-那維定。(-)-那維定用手性試劑(-)-N-甲基麻黃素還原不飽和酮，獲得光學(xué)活性的醇，得到(-)-加蘭他敏。
文檔編號(hào)C07D491/06GK101239983SQ20081002049
公開日2008年8月13日 申請(qǐng)日期2008年3月10日 優(yōu)先權(quán)日2008年3月10日
發(fā)明者謝建平, 閻家麒, 榮 高 申請(qǐng)人:泰州市今朝偉業(yè)精細(xì)化工有限公司