專利名稱：一種制備及半合成氫溴酸加蘭他敏的方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明屬于化學(xué)物質(zhì)或藥品的制造方法，涉及氫溴酸加蘭他敏的制備方法，特別 是以植物石蒜為原料，一種制備及半合成氫溴酸加蘭他敏的方法。
背景技術(shù)：
天然生物堿——加蘭他敏(Galnathamine)作為膽堿酷酶抑制劑的一種，來自于單 子葉植物中的石蒜科，原用于重癥肌無力、小兒麻痹后遺癥等癥的治療，近年來被應(yīng)用于臨 床治療老年性癡呆，且效果明顯，幾乎無副作用。加蘭他敏的分子式為C17H21NO3,分子量是287. 35，中文名稱(4aS，6R，8aS) -4a, 5， 9，10，11，12-六氫-3-甲氧基-11-甲基-6H-苯并呋喃[3a，3，2_ef] [2]苯并氮雜_6_醇。據(jù)申請人所知，加蘭他敏是有效的、具有競爭性和可逆的乙酰膽堿酯酶抑制劑，無 肝毒性?？芍委熭p度和中度老年性癡呆癥(阿爾茨海默氏癥，AD癥)，對癡呆患者和腦器質(zhì) 性病變引起的記憶障礙有改善作用，并且已經(jīng)被用于FDA批準(zhǔn)的Nivalin和Reminyl生產(chǎn)。近年來，加蘭他敏的氫溴酸鹽已成功地用于治療小兒麻痹后遺癥，重癥肌無力 和腸麻痹等.該藥可以透過血腦屏障，對中樞神經(jīng)系統(tǒng)細胞突觸有興奮性刺激作用， 能改善學(xué)習(xí)記憶和認知功能，臨床使用治療老年癡呆癥的記憶障礙，即阿爾茨海默病 (Alzheimer，S Disease，AD)，獲得很好療效。加蘭他敏最初是由石蒜科植物沃氏雪蓮花和水仙屬植物中提取分離而得到的生 物堿，由于植物資源有限，近10年來，全球都在積極尋找加蘭他敏新的植物資源，而石蒜由 于其加蘭他敏含量較高(約千分之一)且植物原料成本相對較低而備受關(guān)注。而目前，全 世界每年從植物中提取的加蘭他敏僅幾百公斤，每個早老性癡呆患者每年需10-15g，每年 最多也只能有幾萬個病人得到治療，因此有必要對加蘭他敏的提取、純化、制備技術(shù)進行進 一步的研究，并綜合利用石蒜中其它活性成分，半合成制備加蘭他敏，更充分的利用石蒜資 源以解決目前緊張的供求局面。據(jù)申請人從公開的中國專利文獻獲悉，對于從石蒜中提取分離得到加蘭他敏的方 法有2005年在中國專利文獻上公開的(公開號CN101080231)名稱為“氫溴酸加蘭他 敏的制備方法”(發(fā)明人B.加貝塔等)，該發(fā)明專利申請涉及純化加蘭他敏(I)的方法，包 括從得自含有加蘭他敏的石蒜科植物的生物堿混合物沉淀氫溴酸加蘭他敏，用堿處理該氫 溴酸鹽，用其中R1是氫或甲基且R2選自正丁基、異丁基、仲丁基和叔丁基的通式(II)的溶 劑提取和結(jié)晶加蘭他敏。所得純的加蘭他敏可方便地用于制備氫溴酸加蘭他敏；2005年在中國專利文獻上公開的(公開號CN1807652)名稱為“氫溴酸加蘭他敏 生產(chǎn)方法”(發(fā)明人黃玉君等)，該生產(chǎn)方法采用酶反應(yīng)及連續(xù)動態(tài)逆流萃取和柱層析相 結(jié)合的方法從石蒜屬植物中分離提取純度為99%的加蘭他敏，再以純度為99%的加蘭他 敏為原料，制得純度達98. 5%的氫溴酸加蘭他敏。其還公開了從石蒜屬植物中分離提取純 度為99%的加蘭他敏的工藝流程和工藝條件，為適應(yīng)工業(yè)化生產(chǎn)提供了依據(jù)；
2003年中國專利文獻上公開的(公開號CN1490319)名稱為“從石蒜粗提物中分離高純度加蘭他敏的方法”(發(fā)明人鄭亞津等)，其涉及一種用逆流色譜技術(shù)從石蒜粗提 物中分離制備高純度加蘭他敏的方法，其所用的溶劑體系為烷烴、鹵代烴、脂肪醇、脂肪酮、 脂肪酯、醚類、無機鹽緩沖液、水等溶劑其中的三個、四個或二個組分構(gòu)成，具體是按體積比 將上述溶劑體系配置，搖勻后靜置分層，以混合后上下分層的兩相溶劑組合為流動相和固 定相，利用相對移動的互不混溶的兩相溶劑，在處于動態(tài)平衡的兩相中將具有不同分配比 的石蒜粗提取物溶解液組份進行分離，得到固體加蘭他敏；2003年在中國專利文獻上公開的(公開號CN1611502)名稱為“從植物提取物中 分離加蘭他敏的方法”(發(fā)明人傅和亮等)，其涉及從含石蒜科生物堿的植物提取物中分 離加蘭他敏的方法，基本工藝是，將含石蒜科生物堿的植物提取物經(jīng)過預(yù)處理，經(jīng)陽離子交 換樹脂吸附、洗脫，跟蹤檢測洗脫流份，濃縮富集加蘭他敏段流份，得加蘭他敏游離堿粗品， 再以有機溶劑重結(jié)晶，得純度為99%左右的加蘭他敏游離堿結(jié)晶。上述有關(guān)加蘭他敏或氫溴酸加蘭他敏制備和生產(chǎn)方法，都涉及了提取分離氫溴酸 加蘭他敏的方法，盡管這些對氫溴酸加蘭他敏制備和生產(chǎn)方法各具特色，但申請人認為，這 些方法基本上都需要使用有機溶劑且還有一定的量，而大量使用有機溶劑，會引起環(huán)境污 染；同時也存在提取效率不高，原料利用率較低的不足。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的是，針對上述現(xiàn)有技術(shù)存在的不足，提供一種制備及半合成氫溴酸 加蘭他敏的方法，以解決現(xiàn)有提取及制備加蘭他敏大量使用有機溶劑，造成環(huán)境污染，生產(chǎn) 成本過高以及效率低下的問題，并盡可能實現(xiàn)綜合利用提取過程中的副產(chǎn)物二氫加蘭他敏 及二羥加蘭他敏，將其再利用，半合成加蘭他敏，解決現(xiàn)有加蘭他敏原料提取收率低下的問題。本發(fā)明的技術(shù)解決方案是，采用植物石蒜；以水溶液為溶劑，應(yīng)用酶反應(yīng)對植物石 蒜進行處理，處理后作為萃取的原料，使用萃取工藝得到石蒜提取物，運用吸附樹脂獲得分 離產(chǎn)物，提取加蘭他敏，再將加蘭他敏制取氫溴酸加蘭他敏，其特征在于，采用了包括原料 前處理步驟、超臨界萃取步驟、粗分離步驟、精制步驟、副產(chǎn)物半合成步驟、成鹽結(jié)晶步驟在 內(nèi)的六個基本工序步驟，其中(1)原料前處理步驟；以植物石蒜為原料，粉碎后，應(yīng)用酶反應(yīng)對粉碎后的植物石 蒜進行處理，先加入有纖維素酶及果膠酶的水溶液進行破壁反應(yīng)，再將其烘干后得到超臨 界萃取的原料；(2)超臨界萃取步驟；將步驟(1)得到的超臨界萃取的原料置于萃取釜中，在一定 溫度下進行CO2超臨界萃取，并夾帶一定量的乙醇為夾帶劑，萃取得到石蒜提取物；(3)粗分離步驟；將步驟(2)得到的石蒜提取物經(jīng)過大孔吸附樹脂，分離后得到粗 分離產(chǎn)物；(4)精制步驟；對粗分離步驟得到的粗分離產(chǎn)物，采用S印hadex LH-20柱精制，精 制后得到純度大于98%的加蘭他敏；并且得到二氫加蘭他敏及二羥加蘭他敏；(5)副產(chǎn)物半合成步驟；將步驟(4)中得到的二氫加蘭他敏在脫氫催化劑的作用下進行脫氫反應(yīng)后得到加蘭他敏；將步驟⑷中得到的二羥加蘭他敏溶解于THF中，在CH3Br,NaOH的作用下進行取 代反應(yīng)得到加蘭他敏；THF的中文意思為四氫呋喃；取代反應(yīng)是指有機化合物分子中某一原子或基團被其他原子或原子團所取代的 反應(yīng)，本發(fā)明所述的取代反應(yīng)是將二羥加蘭他敏中特定羥基中的-H，取代為-CH3 ；經(jīng)過副產(chǎn)物半合成步驟所得加蘭他敏純度大于98 %的加蘭他敏；(6)成鹽結(jié)晶步驟；將所述步驟⑷、(5)中得到的加蘭他敏溶解于丙酮中，加入含 有氫溴酸的丙酮溶液，進行成鹽反應(yīng)；反應(yīng)結(jié)束后加入乙醚結(jié)晶得到純度大于99%的氫溴 酸加蘭他敏。其特征在于原料前處理步驟中，所述的纖維素酶及果膠酶的水溶液，其水溶液的 體積與石蒜原料的質(zhì)量比為0.5 2 1(體積質(zhì)量比)，纖維素酶的質(zhì)量與石蒜原料的質(zhì) 量比為0.5 3 1000 (質(zhì)量比)，果膠酶的質(zhì)量與石蒜的質(zhì)量比為0.5 2 1000 (質(zhì)量 比)；所述的破壁反應(yīng)，其反應(yīng)溫度為30°C 60°C，反應(yīng)時間為1 3小時。其特征在于超臨界萃取步驟中，將步驟(1)中所得的超臨界萃取原料置于萃取 釜中，在一定溫度下進行CO2超臨界萃取，其萃取壓力IOMpa 25Mpa，萃取溫度40°C 70°C, CO2流量為每千克超臨界萃取原料10 30kg/h，夾帶劑乙醇的流量為0. 5 2. Oml/ min，萃取時間90min 180min，解壓回收氣體后得到石蒜提取物。其特征在于粗分離步驟中，所述的大孔吸附樹脂的型號為AB-8，XDA-I, D101, NKA-9, X-5中的一種；所述分離后得到粗分離產(chǎn)物具體步驟為將得到的石蒜提取物溶解 于甲醇中，上樣到大孔吸附樹脂后，用10% 30%的乙醇水溶液(V/V)洗脫，流速為1 3 柱體積/每小時，棄去洗脫液，再用40% 60%的乙醇水溶液(V/V)洗脫，流速為0. 5 2 柱體積/每小時，收集洗脫液后濃縮蒸干，得到粗分離產(chǎn)物。其特征在于所述精制步驟中將得到的粗分離產(chǎn)物，利用S印hadex LH-20柱精 制，上樣后，采用50% 80%的甲醇水溶液(V/V)洗脫，流速為0.5 2柱體積/每小時， 分段收集，濃縮蒸干后分別得到純度大于98%的加蘭他敏及二氫加蘭他敏、二羥加蘭他敏。其特征在于副產(chǎn)物半合成步驟中，所述脫氫催化劑為V205/Ni0，Cu20/Mg0, Pt-SnAl2O3中的一種；所述脫氫反應(yīng)為將步驟(4)中得到的二氫加蘭他敏溶解于二甘醇 二丁醚中，加入脫氫催化劑，脫氫催化劑與加蘭他敏的質(zhì)量比為0.5 3 100(質(zhì)量比)， 在N2保護下升溫到180°C 250°C，回流攪拌反應(yīng)20 60min，反應(yīng)結(jié)束后降溫，過濾去除 催化劑，調(diào)節(jié)PH值2. 0 6. 0，4°C結(jié)晶后，過濾得到晶體，溶解于10% NaOH中，氯仿萃取三 次后，有機相蒸干后得到加蘭他敏。其特征在于所述副產(chǎn)物半合成步驟中，所述取代反應(yīng)為將步驟(4)中得到的二 羥加蘭他敏溶解于THF中，在N2保護下，加入含有CH3Br的10 % 20 %的NaOH水溶液(質(zhì) 量體積比)，所加入CH3Br與二羥加蘭他敏的化學(xué)當(dāng)量比為1 2 1，所加入NaOH水溶液 與THF的體積比為1 2 1，升溫到50°C 80°C，回流攪拌反應(yīng)1 3小時，反應(yīng)結(jié)束后 降溫，氯仿萃取三次后，有機相蒸干后得到加蘭他敏。其特征在于所述成鹽結(jié)晶步驟，其過程為將所述步驟(4)、(5)中得到的加蘭他敏溶解于丙酮中，加入含有氫溴酸的丙酮溶液，其中氫溴酸的含量應(yīng)至少大于加蘭他敏物質(zhì)的量，25°C 40°C攪拌進行成鹽反應(yīng)，反應(yīng)后過濾，濾液加入乙醚，其中加入乙醚的體積 與濾液的體積比為0. 5 2 1 (體積比)，0°C 6°C下結(jié)晶，過濾得到純度大于99%的氫 溴酸加蘭他敏。
本發(fā)明的優(yōu)點在于，構(gòu)想合理，方法簡便，容易推廣，能解決現(xiàn)有提取及制備加蘭 他敏大量使用有機溶劑，造成環(huán)境污染，純度不高生產(chǎn)成本過高以及效率低下的實際問題， 并實現(xiàn)了能綜合利用提取過程中的副產(chǎn)物二氫加蘭他敏及二羥加蘭他敏，通過半合成加蘭 他敏，從而解決現(xiàn)有加蘭他敏原料藥提取收率低下的問題。本發(fā)明采用了包括原料前處理 步驟、超臨界萃取步驟、粗分離步驟、精制步驟、副產(chǎn)物半合成步驟、成鹽結(jié)晶步驟一系列行 之有效的工序步驟，保證了運用本發(fā)明制備的產(chǎn)成品的質(zhì)量，節(jié)省了生產(chǎn)成本，提高了生產(chǎn) 效率。本發(fā)明采用超臨界萃取技術(shù)進行提取，能有效的提高提取效率及節(jié)約提取試劑成本， 然后采用大孔吸附樹脂進行粗分離，采用高收率的Si^phadex LH-20柱精制得到純度大于 98%的加蘭他敏，大大提高了分離的效率并且避免了傳統(tǒng)工藝中大量采用的酸液、堿液，避 免環(huán)境污染。同時，本發(fā)明采用的副產(chǎn)物半合成步驟，能充分利用提取過程中的副產(chǎn)物，提 高原料利用率及工藝的總收率。最終經(jīng)過成鹽結(jié)晶反應(yīng)后得到純度大于99 %的氫溴酸加蘭 他敏。


圖1、本發(fā)明的基本工序步驟方框2、本發(fā)明采用的副產(chǎn)物半合成步驟示意3、本發(fā)明優(yōu)選的基本工序步驟方框圖
具體實施例方式下面，根據(jù)附圖詳細描述本發(fā)明的實施例。如圖1、圖2、圖3所示，本發(fā)明的實施例一采用植物石蒜；以水溶液為溶劑，應(yīng)用 酶反應(yīng)對植物石蒜進行處理，處理后作為萃取的原料，使用萃取工藝得到石蒜提取物，運用 吸附樹脂獲得分離產(chǎn)物，通過精制提取加蘭他敏，再將加蘭他敏制取氫溴酸加蘭他敏。制取 氫溴酸加蘭他敏采用了包括原料前處理步驟、超臨界萃取步驟、粗分離步驟、精制步驟、副 產(chǎn)物半合成步驟、成鹽結(jié)晶步驟在內(nèi)的六個基本工序步驟，其中(1)原料前處理步驟取石蒜原料，烘干粉碎過篩后，準(zhǔn)確稱取lOOOg，加入含有纖維素酶0. 5g、果膠酶 0.5g的水溶液500ml，其中水溶液的體積與石蒜原料的質(zhì)量比為0.5 1(體積質(zhì)量比)，纖 維素酶的量與石蒜原料的質(zhì)量比為0.5 1000(質(zhì)量比)，果膠酶的質(zhì)量與石蒜的質(zhì)量比為 0.5 1000 (質(zhì)量比)，加熱到60°C，反應(yīng)1小時后，烘干，得到超臨界萃取原料。(2)超臨界萃取步驟將步驟(1)中所得的超臨界萃取原料置于萃取釜中，調(diào)節(jié)萃取壓力lOMpa，萃取溫 度70°C，C02流量為20kg/h (每千克超臨界萃取原料20kg/h)，夾帶劑乙醇的流量為1. Oml/ min，萃取時間90min，解壓回收氣體后得到石蒜提取物58. 3g。(3)粗分離步驟將得到的石蒜提取物58. 3g，溶解于50ml甲醇中，上樣到XDA-I型大孔吸附樹脂后，用10%的乙醇水溶液(V/V)洗脫，流速為3柱體積/每小時，棄去洗脫液，再用60%的 乙醇水溶液(V/V)洗脫，流速為1柱體積/每小時，收集洗脫液后濃縮蒸干，得到粗分離產(chǎn) 物 9. 72g。(4)精制步驟將得到的粗分離產(chǎn)物9. 72g，溶解于5. Oml甲醇中，上樣到S印hadex LH-20，用60%的甲醇水溶液(V/V)洗脫，流速為1柱體積/每小時，收集50min SOmin時間段餾分， 濃縮蒸干后得到純度大于98%的加蘭他敏0. 79g，收集90min 120min時間段餾分，濃縮 蒸干后得二氫加蘭他敏0. 65g、收集150min ISOmin時間段餾分，濃縮蒸干后得二羥加蘭 他敏0. 48g。(5)副產(chǎn)物半合成步驟進行脫氫反應(yīng)，將步驟(4)中得到的二氫加蘭他敏0.65g溶解于2. Oml 二甘醇 二丁醚中，加入19. 5mg的V205/Ni0作為脫氫催化劑，脫氫催化劑與加蘭他敏的質(zhì)量比為 3 100(質(zhì)量比)，在隊保護下升溫到180°C，回流攪拌反應(yīng)20min，反應(yīng)結(jié)束后降溫，過濾 去除催化劑，調(diào)節(jié)PH值6. 0，4°C結(jié)晶后，過濾得到晶體，溶解于10% NaOH中，氯仿萃取三次 后，有機相蒸干后得到0. 52g加蘭他敏。進行取代反應(yīng)，將步驟⑷中得到的二羥加蘭他敏0. 48g溶解于2. OmlTHF中，在 N2保護下，加入含有CH3Br 0. 17g的10%的NaOH水溶液(質(zhì)量體積比)4. Oml，所加入CH3Br 與二羥加蘭他敏的化學(xué)當(dāng)量比為1 1，所加入NaOH水溶液與THF的體積比為2 1，升溫 到50°C，回流攪拌反應(yīng)2小時，反應(yīng)結(jié)束后降溫，氯仿萃取三次后，有機相蒸干后得到加蘭 他敏0. 33g。THF的中文意思為四氫呋喃；所述的取代反應(yīng)是將二羥加蘭他敏中特定羥基中 的-H，取代為-CH3; 合并兩個副產(chǎn)物半合成步驟產(chǎn)物0. 85g，1. Oml甲醇溶解，上樣到S印hadex LH-20，用60%的甲醇水溶液(V/V)洗脫，流速為1柱體積/每小時，收集50min 80min時 間段餾分，濃縮蒸干后得到純度大于98%的加蘭他敏0. 65g。(6)成鹽結(jié)晶步驟將所述步驟(4)、(5)中得到的加蘭他敏1.44g溶解于2. Oml丙酮中，加入含有 氫溴酸0. 50g的丙酮溶液1.0ml，其中氫溴酸的含量應(yīng)大于加蘭他敏物質(zhì)的量，40°C攪拌 進行成鹽反應(yīng)，反應(yīng)后過濾，濾液加入乙醚6. 0ml，其中加入乙醚的體積與濾液的體積比為 2 1(體積比)，0°C下結(jié)晶，過濾得到純度大于99%的氫溴酸加蘭他敏1.79g。步驟(1) (6)的總收率為0. 179%。如圖1、圖2、圖3本發(fā)明的實施例二 采用植物石蒜；以水溶液為溶劑，應(yīng)用酶反 應(yīng)對植物石蒜進行處理，處理后作為萃取的原料，使用萃取工藝得到石蒜提取物，運用吸附 樹脂獲得分離產(chǎn)物，通過精制提取加蘭他敏，再將加蘭他敏制取氫溴酸加蘭他敏。制取氫溴 酸加蘭他敏采用了包括原料前處理步驟、超臨界萃取步驟、粗分離步驟、精制步驟、副產(chǎn)物 半合成步驟、成鹽結(jié)晶步驟在內(nèi)的六個基本工序步驟，其中(1)原料前處理步驟取石蒜原料，烘干粉碎過篩后，準(zhǔn)確稱取2000g，加入含有纖維素酶6. Og,果膠酶 4. Og的水溶液4000ml，其中水溶液的體積與石蒜原料的質(zhì)量比為2 1(體積質(zhì)量比)，纖維素酶的量與石蒜原料的質(zhì)量比為3 1000 (質(zhì)量比)，果膠酶的質(zhì)量與石蒜的質(zhì)量比為 2 1000 (質(zhì)量比)，加熱到30°C，反應(yīng)3小時后，烘干，得到超臨界萃取原料。(2)超臨界萃取步驟將步驟(1)中所得的超臨界萃取原料置于萃取釜中，調(diào)節(jié)萃取壓力25Mpa，萃取溫 度70°C，C02流量為60kg/h (每千克超臨界萃取原料30kg/h)，夾帶劑乙醇的流量為2. Oml/ min，萃取時間90min，解壓回收氣體后得到石蒜提取物98. 5g。
(3)粗分離步驟將得到的石蒜提取物98. 5g，溶解于50ml甲醇中，上樣到DlOl型大孔吸附樹脂后， 用30%的乙醇水溶液(V/V)洗脫，流速為2柱體積/每小時，棄去洗脫液，再用40%的乙 醇水溶液(V/V)洗脫，流速為2柱體積/每小時，收集洗脫液后濃縮蒸干，得到粗分離產(chǎn)物 15. 73g。(4)精制步驟將得到的粗分離產(chǎn)物15. 73g，溶解于5. Oml甲醇中，上樣到S印hadex LH-20，用 80%的甲醇水溶液(V/V)洗脫，流速為2柱體積/每小時，收集25min 40min時間段餾 分，濃縮蒸干后得到純度大于98%的加蘭他敏1. 12g，收集45min 60min時間段餾分，濃 縮蒸干后得二氫加蘭他敏0. 98g、收集75 90min時間段餾分，濃縮蒸干后得二羥加蘭他敏 0. 82g。(5)副產(chǎn)物半合成步驟進行脫氫反應(yīng)，將步驟(4)中得到的二氫加蘭他敏0.98g溶解于2. Oml 二甘醇 二丁醚中，加入4. 9mg的Cu2CVMgO作為脫氫催化劑，脫氫催化劑與加蘭他敏的質(zhì)量比為 0.5 100(質(zhì)量比)，在隊保護下升溫到250°C，回流攪拌反應(yīng)60min，反應(yīng)結(jié)束后降溫，過 濾去除催化劑，調(diào)節(jié)PH值2. 0，4°C結(jié)晶后，過濾得到晶體，溶解于10% NaOH中，氯仿萃取三 次后，有機相蒸干后得到0. 73g加蘭他敏。進行取代反應(yīng)，將步驟(4)中得到的二羥加蘭他敏0. 82g溶解于2. OmlTHF中，在N2 保護下，加入含有CH3Br 0. 57g的10 %的NaOH水溶液(質(zhì)量體積比)2. Oml，所加入CH3Br 與二羥加蘭他敏的化學(xué)當(dāng)量比為2 1，所加入NaOH水溶液與THF的體積比為1 1，升溫 到80°C，回流攪拌反應(yīng)3小時，反應(yīng)結(jié)束后降溫，氯仿萃取三次后，有機相蒸干后得到加蘭 他敏0. 66g。THF的中文意思為四氫呋喃；所述的取代反應(yīng)是將二羥加蘭他敏中特定羥基中 的-H，取代為-CH3;合并兩個副產(chǎn)物半合成步驟產(chǎn)物1. 39g，1. Oml甲醇溶解，上樣到S印hadex LH-20，用80%的甲醇水溶液(V/V)洗脫，流速為21柱體積/每小時，收集25min 40min 時間段餾分，，濃縮蒸干后得到純度大于98%的加蘭他敏0. 98g。(6)成鹽結(jié)晶步驟將所述步驟(4)、(5)中得到的加蘭他敏2. IOg溶解于2. Oml丙酮中，加入含有 氫溴酸0. 80g的丙酮溶液1.0ml，其中氫溴酸的含量應(yīng)大于加蘭他敏物質(zhì)的量，25°C攪拌 進行成鹽反應(yīng)，反應(yīng)后過濾，濾液加入乙醚1.5ml，其中加入乙醚的體積與濾液的體積比為 0.5 1(體積比)，6°C下結(jié)晶，過濾得到純度大于99%的氫溴酸加蘭他敏2.69g。步驟(1) (6)的總收率為0. 135%。
如圖1、圖2、圖3所示，本發(fā)明的實施例三采用植物石蒜；以水溶液為溶劑，應(yīng)用 酶反應(yīng)對植物石蒜進行處理，處理后作為萃取的原料，使用萃取工藝得到石蒜提取物，運用 吸附樹脂獲得分離產(chǎn)物，通過精制提取加蘭他敏，再將加蘭他敏制取氫溴酸加蘭他敏。制取 氫溴酸加蘭他敏采用了包括原料前處理步驟、超臨界萃取步驟、粗分離步驟、精制步驟、副 產(chǎn)物半合成步驟、成鹽結(jié)晶步驟在內(nèi)的六個基本工序步驟，其中(1)原料前處理步驟取石蒜原料，烘干粉碎過篩后，準(zhǔn)確稱取3000g，加入含有纖維素酶3. 0g、果膠酶3. Og的水溶液3000ml，其中水溶液的體積與石蒜原料的質(zhì)量比為1 1(體積質(zhì)量比)，纖 維素酶的量與石蒜原料的質(zhì)量比為1 1000(質(zhì)量比)，果膠酶的質(zhì)量與石蒜的質(zhì)量比為
1 1000 (質(zhì)量比)，加熱到50°C，反應(yīng)2小時后，烘干，得到超臨界萃取原料。(2)超臨界萃取步驟將步驟(1)中所得的超臨界萃取原料置于萃取釜中，調(diào)節(jié)萃取壓力20Mpa，萃取溫 度50°C，C02流量為30kg/h (每千克超臨界萃取原料10kg/h)，夾帶劑乙醇的流量為0. 5ml/ min，萃取時間180min，解壓回收氣體后得到石蒜提取物175. 5g。(3)粗分離步驟將得到的石蒜提取物175. 5g，溶解于50ml甲醇中，上樣到NKA-9型大孔吸附樹脂 后，用20%的乙醇水溶液(V/V)洗脫，流速為1柱體積/每小時，棄去洗脫液，再用50%的 乙醇水溶液(V/V)洗脫，流速為0.5柱體積/每小時，收集洗脫液后濃縮蒸干，得到粗分離 產(chǎn)物 31. 35g。(4)精制步驟將得到的粗分離產(chǎn)物31. 35g，溶解于20. Oml甲醇中，上樣到S印hadex LH-20，用 70%的甲醇水溶液(V/V)洗脫，流速為0. 5柱體積/每小時，收集IOOmin 160min時間段 餾分，濃縮蒸干后得到純度大于98%的加蘭他敏2. 52g，收集ISOmin 240min時間段餾 分，濃縮蒸干后得二氫加蘭他敏2. 10g、收集300min 360min時間段餾分，濃縮蒸干后得二 羥加蘭他敏1. 62g。(5)副產(chǎn)物半合成步驟進行脫氫反應(yīng)，將步驟(4)中得到的二氫加蘭他敏2. IOg溶解于2. Oml 二甘醇二 丁醚中，加入42. Omg的Pt-SnAl2O3作為脫氫催化劑，脫氫催化劑與加蘭他敏的質(zhì)量比為
2 100(質(zhì)量比)，在隊保護下升溫到220°C，回流攪拌反應(yīng)40min，反應(yīng)結(jié)束后降溫，過濾 去除催化劑，調(diào)節(jié)PH值4. 0，4°C結(jié)晶后，過濾得到晶體，溶解于10% NaOH中，氯仿萃取三次 后，有機相蒸干后得到1. 74g加蘭他敏。進行取代反應(yīng)，將步驟⑷中得到的二羥加蘭他敏1. 62g溶解于2. OmlTHF中，在 N2保護下，加入含有CH3Br 0. 84g的20 %的NaOH水溶液(質(zhì)量體積比)3. Oml，所加入CH3Br 與二羥加蘭他敏的化學(xué)當(dāng)量比為1.5 1，所加入NaOH水溶液與THF的體積比為1.5 1， 升溫到70°C，回流攪拌反應(yīng)2小時，反應(yīng)結(jié)束后降溫，氯仿萃取三次后，有機相蒸于后得到 加蘭他敏1. IOg0THF的中文意思為四氫呋喃；所述的取代反應(yīng)是將二羥加蘭他敏中特定羥基中 的-H，取代為-CH3;合并兩個副產(chǎn)物半合成步驟產(chǎn)物2. 84g，2. Oml甲醇溶解，上樣到S印hadexLH-20，用70%的甲醇水溶液(V/V)洗脫，流速為0. 5柱體積每小時，收集IOOmin 160min 時間段餾分，濃縮蒸干后得到純度大于98%的加蘭他敏2. 08go(6)成鹽結(jié)晶步驟將所述步驟(4)、(5)中得到的加蘭他敏4. 60g溶解于4. Oml丙酮中，加入含有 氫溴酸1.50g的丙酮溶液2. 0ml，其中氫溴酸的含量應(yīng)大于加蘭他敏物質(zhì)的量，35°C攪拌 進行成鹽反應(yīng)，反應(yīng)后過濾，濾液加入乙醚6. 0ml，其中加入乙醚的體積與濾液的體積比為
1 1(體積比)，4°C下結(jié)晶，過濾得到純度大于99%的氫溴酸加蘭他敏5.78g。步驟(1) (6)的總收率為0. 193%。如圖1、圖2、圖3所示，本發(fā)明的實施例四采用植物石蒜；以水溶液為溶劑，應(yīng)用 酶反應(yīng)對植物石蒜進行處理，處理后作為萃取的原料，使用萃取工藝得到石蒜提取物，運用 吸附樹脂獲得分離產(chǎn)物，通過精制提取加蘭他敏，再將加蘭他敏制取氫溴酸加蘭他敏。制取 氫溴酸加蘭他敏采用了包括原料前處理步驟、超臨界萃取步驟、粗分離步驟、精制步驟、副 產(chǎn)物半合成步驟、成鹽結(jié)晶步驟在內(nèi)的六個基本工序步驟，其中(1)原料前處理步驟取石蒜原料，烘干粉碎過篩后，準(zhǔn)確稱取1500g，加入含有纖維素酶3.0g、果膠酶 3. Og的水溶液750ml，其中水溶液的體積與石蒜原料的質(zhì)量比為0.5 1(體積質(zhì)量比)，纖 維素酶的量與石蒜原料的質(zhì)量比為2 1000 (質(zhì)量比)，果膠酶的質(zhì)量與石蒜的質(zhì)量比為
2 1000 (質(zhì)量比)，加熱到60°C，反應(yīng)2小時后，烘干，得到超臨界萃取原料。(2)超臨界萃取步驟將步驟(1)中所得的超臨界萃取原料置于萃取釜中，調(diào)節(jié)萃取壓力25Mpa，萃取溫 度50°C，C02流量為30kg/h (每千克超臨界萃取原料20kg/h)，夾帶劑乙醇的流量為2. Oml/ min，萃取時間120min，解壓回收氣體后得到石蒜提取物92. 6g。(3)粗分離步驟將得到的石蒜提取物92. 6g，溶解于50ml甲醇中，上樣到AB_8型大孔吸附樹脂后， 用10%的乙醇水溶液(V/V)洗脫，流速為2柱體積/每小時，棄去洗脫液，再用60%的乙 醇水溶液(V/V)洗脫，流速為2柱體積/每小時，收集洗脫液后濃縮蒸干，得到粗分離產(chǎn)物 14. 72g。(4)精制步驟將得到的粗分離產(chǎn)物14. 72g，溶解于10. Oml甲醇中，上樣到S印hadex LH-20，用 50%的甲醇水溶液(V/V)洗脫，流速為1柱體積/每小時，收集50min SOmin時間段餾分， 濃縮蒸干后得到純度大于98%的加蘭他敏1. 13g，收集90min 120min時間段餾分，濃縮 蒸干后得二氫加蘭他敏0. 97g、收集150min ISOmin時間段餾分，濃縮蒸干后得二羥加蘭 他敏0. 75g。(5)副產(chǎn)物半合成步驟進行脫氫反應(yīng)，將步驟(4)中得到的二氫加蘭他敏0.97g溶解于2. Oml 二甘醇二 丁醚中，加入29. Img的Pt-SnAl2O3作為脫氫催化劑，脫氫催化劑與加蘭他敏的質(zhì)量比為
3 100(質(zhì)量比)，在隊保護下升溫到230°C，回流攪拌反應(yīng)30min，反應(yīng)結(jié)束后降溫，過濾 去除催化劑，調(diào)節(jié)PH值2. 0，4°C結(jié)晶后，過濾得到晶體，溶解于10% NaOH中，氯仿萃取三次 后，有機相蒸干后得到0. 74g加蘭他敏。
進行取代反應(yīng)，將步驟(4)中得到的二羥加蘭他敏0. 75g溶解于2. OmlTHF中，在N2保護下，加入含有CH3Br 0. 52g的15%的NaOH水溶液(質(zhì)量體積比)4. Oml，所加入CH3Br 與二羥加蘭他敏的化學(xué)當(dāng)量比為2 1，所加入NaOH水溶液與THF的體積比為2 1，升溫 到80°C，回流攪拌反應(yīng)1小時，反應(yīng)結(jié)束后降溫，氯仿萃取三次后，有機相蒸干后得到加蘭 他敏0. 49g。THF的中文意思為四氫呋喃；所述的取代反應(yīng)是將二羥加蘭他敏中特定羥基中 的-H，取代為-CH3;合并兩個副產(chǎn)物半合成步驟產(chǎn)物1. 23g，1. Oml甲醇溶解，上樣到S印hadex LH-20，用50%的甲醇水溶液(V/V)洗脫，流速為1柱體積/每小時，收集50min 80min時 間段餾分，濃縮蒸干后得到純度大于98%的加蘭他敏0. 96g。(6)成鹽結(jié)晶步驟將所述步驟(4)、(5)中得到的加蘭他敏2. 09g溶解于2. Oml丙酮中，加入含有 氫溴酸0. 75g的丙酮溶液2. 0ml，其中氫溴酸的含量應(yīng)大于加蘭他敏物質(zhì)的量，40°C攪拌 進行成鹽反應(yīng)，反應(yīng)后過濾，濾液加入乙醚4. 0ml，其中加入乙醚的體積與濾液的體積比為
1 1(體積比)，0°C下結(jié)晶，過濾得到純度大于99%的氫溴酸加蘭他敏2.57g。步驟(1) (6)的總收率為0. 171%。如圖1、圖2、圖3所示，本發(fā)明的實施例五采用植物石蒜；以水溶液為溶劑，應(yīng)用 酶反應(yīng)對植物石蒜進行處理，處理后作為萃取的原料，使用萃取工藝得到石蒜提取物，運用 吸附樹脂獲得分離產(chǎn)物，通過精制提取加蘭他敏，再將加蘭他敏制取氫溴酸加蘭他敏。制取 氫溴酸加蘭他敏采用了包括原料前處理步驟、超臨界萃取步驟、粗分離步驟、精制步驟、副 產(chǎn)物半合成步驟、成鹽結(jié)晶步驟在內(nèi)的六個基本工序步驟，其中(1)原料前處理步驟取石蒜原料，烘干粉碎過篩后，準(zhǔn)確稱取2500g，加入含有纖維素酶2. 5g、果膠酶 5. Og的水溶液2500ml，其中水溶液的體積與石蒜原料的質(zhì)量比為1 1(體積質(zhì)量比)，纖 維素酶的量與石蒜原料的質(zhì)量比為1 1000(質(zhì)量比)，果膠酶的質(zhì)量與石蒜的質(zhì)量比為
2 1000 (質(zhì)量比)，加熱到50°C，反應(yīng)2小時后，烘干，得到超臨界萃取原料。(2)超臨界萃取步驟將步驟(1)中所得的超臨界萃取原料置于萃取釜中，調(diào)節(jié)萃取壓力lOMpa，萃取溫 度60°C，C02流量為25kg/h (每千克超臨界萃取原料10kg/h)，夾帶劑乙醇的流量為1. 5ml/ min，萃取時間180min，解壓回收氣體后得到石蒜提取物153. Sg。，所述大孔吸附樹脂的型 號為AB-8，XDA-I，DlOl，NKA-9，X-5 中的一種；(3)粗分離步驟將得到的石蒜提取物153. Sg,溶解于50ml甲醇中，上樣到X_5型大孔吸附樹脂后， 用15%的乙醇水溶液(V/V)洗脫，流速為2柱體積每小時，棄去洗脫液，再用60%的乙醇水 溶液(V/V)洗脫，流速為1柱體積每小時，收集洗脫液后濃縮蒸干，得到粗分離產(chǎn)物26. 85g。(4)精制步驟將得到的粗分離產(chǎn)物26. 85g，溶解于10. Oml甲醇中，上樣到S印hadex LH-20，用 80%的甲醇水溶液(V/V)洗脫，流速為0. 5柱體積每小時，收集IOOmin 160min時間段餾 分，濃縮蒸干后得到純度大于98%的加蘭他敏2. 03g，收集ISOmin 240min時間段餾分，濃縮蒸干后得二氫加蘭他敏1. 66g、收集300min 360min時間段餾分，濃縮蒸干后得二羥 加蘭他敏1. 26g。(5)副產(chǎn)物半合成步驟進行脫氫反應(yīng)，將步驟(4)中得到的二氫加蘭他敏1.66g溶解于2. Oml 二甘醇 二丁醚中，加入33. 2mg的V205/Ni0作為脫氫催化劑，脫氫催化劑與加蘭他敏的質(zhì)量比為 2 100(質(zhì)量比)，在隊保護下升溫到200°C，回流攪拌反應(yīng)30min，反應(yīng)結(jié)束后降溫，過濾 去除催化劑，調(diào)節(jié)PH值2. 0，4°C結(jié)晶后，過濾得到晶體，溶解于10% NaOH中，氯仿萃取三次 后，有機相蒸干后得到1. 38g加蘭他敏。進行脫氫反應(yīng)，將步驟(4)中得到的二羥加蘭他敏1.26g溶解于2. OmlTHF中，在 N2保護下，加入含有CH3Br 0. 66g的20 %的NaOH水溶液(質(zhì)量體積比)4. Oml，所加入CH3Br 與二羥加蘭他敏的化學(xué)當(dāng)量比為1.5 1，所加入NaOH水溶液與THF的體積比為2 1，升 溫到70°C，回流攪拌反應(yīng)3小時，反應(yīng)結(jié)束后降溫，氯仿萃取三次后，有機相蒸干后得到加 蘭他敏0. 87g。THF的中文意思為四氫呋喃；所述的取代反應(yīng)是將二羥加蘭他敏中特定羥基中 的-H，取代為-CH3;合并兩個副產(chǎn)物半合成步驟產(chǎn)物2. 25g，1.0ml甲醇溶解，上樣到S印hadex LH-20，用80 %的甲醇水溶液(V/V)洗脫，流速為0. 5柱體積/每小時，收集IOOmin 160min時間段餾分，濃縮蒸干后得到純度大于98%的加蘭他敏1. 69g。(6)成鹽結(jié)晶步驟將所述步驟(4)、(5)中得到的加蘭他敏3. 72g溶解于2. Oml丙酮中，加入含有 氫溴酸1. 50g的丙酮溶液1. 0ml，其中氫溴酸的含量應(yīng)大于加蘭他敏物質(zhì)的量，40°C攪拌 進行成鹽反應(yīng)，反應(yīng)后過濾，濾液加入乙醚6. 0ml，其中加入乙醚的體積與濾液的體積比為 2 1(體積比)，0°C下結(jié)晶，過濾得到純度大于99%的氫溴酸加蘭他敏4.56g。步驟(1) (6)的總收率為0. 182%。
權(quán)利要求
一種制備及半合成氫溴酸加蘭他敏的方法，采用植物石蒜；以水溶液為溶劑，應(yīng)用酶反應(yīng)對植物石蒜進行處理，處理后作為萃取的原料，使用萃取工藝得到石蒜提取物，運用吸附樹脂獲得分離產(chǎn)物，提取加蘭他敏，再將加蘭他敏制取氫溴酸加蘭他敏，其特征在于，采用了包括原料前處理步驟、超臨界萃取步驟、粗分離步驟、精制步驟、副產(chǎn)物半合成步驟、成鹽結(jié)晶步驟在內(nèi)的六個基本工序步驟，其中(1)原料前處理步驟；以植物石蒜為原料，粉碎后，應(yīng)用酶反應(yīng)對粉碎后的植物石蒜進行處理，先加入有纖維素酶及果膠酶的水溶液進行破壁反應(yīng)，再將其烘干后得到超臨界萃取的原料；(2)超臨界萃取步驟；將步驟(1)得到的超臨界萃取的原料置于萃取釜中，在一定溫度下進行CO2超臨界萃取，并夾帶一定量的乙醇為夾帶劑，萃取得到石蒜提取物；(3)粗分離步驟；將步驟(2)得到的石蒜提取物經(jīng)過大孔吸附樹脂，分離后得到粗分離產(chǎn)物；(4)精制步驟；對粗分離步驟得到的粗分離產(chǎn)物，采用Sephadex LH-20柱精制，精制后得到純度大于98％的加蘭他敏；并且得到二氫加蘭他敏及二羥加蘭他敏；(5)副產(chǎn)物半合成步驟；將步驟(4)中得到的二氫加蘭他敏在脫氫催化劑的作用下進行脫氫反應(yīng)后得到加蘭他敏；將步驟(4)中得到的二羥加蘭他敏溶解于THF中，在CH3Br，NaOH的作用下進行取代反應(yīng)得到加蘭他敏；經(jīng)過副產(chǎn)物半合成步驟所得加蘭他敏純度大于98％的加蘭他敏；(6)成鹽結(jié)晶步驟；將所述步驟(4)、(5)中得到的加蘭他敏溶解于丙酮中，加入含有氫溴酸的丙酮溶液，進行成鹽反應(yīng)；反應(yīng)結(jié)束后加入乙醚結(jié)晶得到純度大于99％的氫溴酸加蘭他敏。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種制備及半合成氫溴酸加蘭他敏的方法，其特征在于原 料前處理步驟中，所述的纖維素酶及果膠酶的水溶液，其水溶液的體積與石蒜原料的質(zhì)量 比為0.5 2 1，纖維素酶的質(zhì)量與石蒜原料的質(zhì)量比為0.5 3 1000，果膠酶的質(zhì)量 與石蒜的質(zhì)量比為0.5 2 1000;所述的破壁反應(yīng)，其反應(yīng)溫度為30°C 60°C，反應(yīng)時 間為1 3小時。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種制備及半合成氫溴酸加蘭他敏的方法，其特征在于超 臨界萃取步驟中，將步驟(1)中所得的超臨界萃取原料置于萃取釜中，在一定溫度下進行 C02超臨界萃取，其萃取壓力lOMpa 25Mpa，萃取溫度40°C 70°C，C02流量為每千克超 臨界萃取原料10 30kg/h，夾帶劑乙醇的流量為0. 5 2. Oml/min,萃取時間90min 180min，解壓回收氣體后得到石蒜提取物。
4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種制備及半合成氫溴酸加蘭他敏的方法，其特征在于粗 分離步驟中，所述的大孔吸附樹脂的型號為AB-8，XDA-l，D101，NKA-9，X-5中的一種；所述 分離后得到粗分離產(chǎn)物具體步驟為將得到的石蒜提取物溶解于甲醇中，上樣到大孔吸附 樹脂后，用10% 30%的乙醇水溶液(V/V)洗脫，流速為1 3柱體積/每小時，棄去洗脫 液，再用40% 60%的乙醇水溶液(V/V)洗脫，流速為0.5 2柱體積/每小時，收集洗脫 液后濃縮蒸干，得到粗分離產(chǎn)物。
5.根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種制備及半合成氫溴酸加蘭他敏的方法，其特征在于所 述精制步驟中將得到的粗分離產(chǎn)物，利用S印hadex LH-20柱精制，上樣后，采用50% 80%的甲醇水溶液(V/V)洗脫，流速為0.5 2柱體積/每小時，分段收集，濃縮蒸干后分 別得到純度大于98%的加蘭他敏及二氫加蘭他敏、二羥加蘭他敏。
6.根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種制備及半合成氫溴酸加蘭他敏的方法，其特征在于副 產(chǎn)物半合成步驟中，所述脫氫催化劑為V205/Ni0，Cu20/Mg0, Pt-Sn/Al203中的一種；所述脫 氫反應(yīng)為將步驟(4)中得到的二氫加蘭他敏溶解于二甘醇二丁醚中，加入脫氫催化劑，脫 氫催化劑與加蘭他敏的質(zhì)量比為0.5 3 100(質(zhì)量比)，在隊保護下升溫到180°C 250°C，回流攪拌反應(yīng)20 60min，反應(yīng)結(jié)束后降溫，過濾去除催化劑，調(diào)節(jié)pH值2. 0 6. 0， 4°C結(jié)晶后，過濾得到晶體，溶解于10% NaOH中，氯仿萃取三次后，有機相蒸干后得到加蘭 他敏。
7.根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種制備及半合成氫溴酸加蘭他敏的方法，其特征在于所 述副產(chǎn)物半合成步驟中，所述取代反應(yīng)為將步驟(4)中得到的二羥加蘭他敏溶解于THF 中，在N2保護下，加入含有CH3Br的10% 20%的NaOH水溶液，所加入CH3Br與二羥加蘭 他敏的化學(xué)當(dāng)量比為1 2 1，所加入NaOH水溶液與THF的體積比為1 2 1，升溫到 50°C 80°C，回流攪拌反應(yīng)1 3小時，反應(yīng)結(jié)束后降溫，氯仿萃取三次后，有機相蒸干后得 到加蘭他敏。
8.根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種制備及半合成氫溴酸加蘭他敏的方法，其特征在于所 述成鹽結(jié)晶步驟，其過程為將所述步驟(4)、(5)中得到的加蘭他敏溶解于丙酮中，加入含 有氫溴酸的丙酮溶液，其中氫溴酸的含量應(yīng)至少大于加蘭他敏物質(zhì)的量，25°C 40°C攪拌 進行成鹽反應(yīng)，反應(yīng)后過濾，濾液加入乙醚，其中加入乙醚的體積與濾液的體積比為0. 5 2 1，0°C 6°C下結(jié)晶，過濾得到純度大于99%的氫溴酸加蘭他敏。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種制備及半合成氫溴酸加蘭他敏的方法，采用植物石蒜，其工序包括原料前處理步驟、超臨界萃取步驟、粗分離步驟、精制步驟、副產(chǎn)物半合成步驟、成鹽結(jié)晶步驟。本發(fā)明采用超臨界萃取技術(shù)進行提取，能有效的提高提取效率及節(jié)約提取試劑成本，采用大孔吸附樹脂進行粗分離，采用高收率的Sephadex LH-20柱精制得到純度大于98％的加蘭他敏，大大提高了分離的效率并且避免了環(huán)境污染。同時，本發(fā)明的副產(chǎn)物半合成步驟，能充分利用提取過程中的副產(chǎn)物，提高原料利用率及工藝的總收率。最終經(jīng)過成鹽結(jié)晶步驟后得到純度大于99％的氫溴酸加蘭他敏。本發(fā)明構(gòu)想合理，方法簡便，容易推廣。
文檔編號C07D491/06GK101830905SQ20101018123
公開日2010年9月15日 申請日期2010年5月17日 優(yōu)先權(quán)日2010年5月17日
發(fā)明者賈波濤 申請人:湖北長久藥業(yè)有限公司