對映選擇性合成Iboga類生物堿的方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001]本發(fā)明屬于有機化學(xué)合成領(lǐng)域，涉及一種通過季銨鹽的重排反應(yīng)對映選擇性合成 Iboga類生物堿的方法。
【背景技術(shù)】
[0002] Ibogaine是一種有神經(jīng)作用的吲哚型生物堿。近幾年發(fā)現(xiàn)該化合物具有脫癮作 用，臨床前研究證實能減少對可卡因與嗎啡的自我攝取并減輕嗎啡的戒斷癥狀，是一種潛 在的神經(jīng)遞質(zhì)受體調(diào)控劑的先導(dǎo)化合物。同家族天然產(chǎn)物Ibogamine也有相似的生物活性 和結(jié)構(gòu)特征。
[0003] 在合成Iboga類天然產(chǎn)物中大部分合成路線冗長，成本較高，效率低下，很難提供 足夠多的樣品進(jìn)行生物活性測試。
[0004] 多數(shù)合成路線只能合成單一的非手性天然產(chǎn)物，并不能實現(xiàn)結(jié)構(gòu)多樣性的手性合 成。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0005] 針對上述問題，本發(fā)明的目的在于提供一種通過季銨鹽的重排反應(yīng)對映選擇性合 成Iboga類生物堿的方法，合成中的反應(yīng)操作簡單，可廣泛推廣使用，為活性測試提供足夠 量的樣品。
[0006] 為了實現(xiàn)上述目的，本發(fā)明采用以下技術(shù)方案：
[0007] 對映選擇性合成Iboga類生物堿的方法，包括以下步驟：
[0008] a)在化合物5的六氟異丙醇溶液中于室溫（以下室溫均指20~30°C)下加入哌啶 S4,然后使用微波照射8-20個循環(huán)，每個循環(huán)包括140-160°C微波照射10_20min和冷卻至 20-70°C保持10_20min，得到化合物6;
[0009] b)在化合物6的乙二醇二甲醚溶液中于室溫下依次加入對甲苯磺酰甲基異腈，叔 丁醇鉀，乙醇。使用真空栗抽去反應(yīng)容器內(nèi)氣體，再充入％，反復(fù)3次以上，室溫下攪拌3-24h，使用旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀除去溶劑，剩余物使用硅膠柱色譜純化。得到化合物11和化合物12,各 化合物的化學(xué)式如下所示：
[0010]
[0011] 進(jìn)一步地，步驟a)中，加入的哌啶S4與化合物5的摩爾比為(0.3~0.5): 1;步驟b) 中，加入的對甲苯磺酰甲基異腈，叔丁醇鉀，乙醇與化合物6的摩爾比為：（1.2~1.5): (2~ 3):(1.5~2):1〇
[0012]對映選擇性合成Iboga類生物堿的方法，包括以下步驟：
[0013] 1)在化合物5的六氟異丙醇溶液中于室溫下加入哌啶S4,然后使用微波照射8-20 個循環(huán)，每個循環(huán)包括140_160°C微波照射10-20min和冷卻至20-70°C保持10-20min，得到 化合物6;
[0014] 2)在PPh3EtBr的THF溶液中于室溫下加入叔丁醇鉀，在室溫下攪拌至溶液變?yōu)槌?色，然后加入化合物6的THF溶液，并在室溫下攪拌H Oh，使用水淬滅，并用CH2C12萃取，有機 層合并后干燥，純化，得到化合物8;
[0015] 3)在化合物8的甲醇溶液中于室溫下加入Pd/C，將反應(yīng)容器中氣體置換為氫氣，于 室溫下攪拌1 _24h，混合物過濾，洗滌，純化，得到化合物Ep i i bogamine或消旋 Epiibogamine;或者
[0016] 在化合物8的乙醇溶液中于室溫下加入Fe (acac )3和苯硅烷，使用真空栗抽去反應(yīng) 容器內(nèi)氣體，再充入仏，反復(fù)3次以上，加入過氧化叔丁醇，使用真空栗抽去反應(yīng)容器內(nèi)氣 體，再充入N 2，反復(fù)3次以上，升溫至40-80 °C攪拌4-8h。反應(yīng)混合物用CH2C12稀釋，用水淬滅， 用含10%甲醇的CH 2C12萃取，有機層合并后干燥，純化，得到化合物Ibogamine(或消旋 Ibogamine)與 Epiibogamine(或消方定 Epiibogamine)的混合物，
[0017] 各化合物的化學(xué)式如下所示：
[0018]
[0019]進(jìn)一步地，步驟2)中，有機層合并后用無水Na2S04干燥，使用旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀除去溶劑， 剩余物使用硅膠柱色譜純化。
[0020] 進(jìn)一步地，步驟3)中單獨制備化合物Epiibogamine(或消旋Epiibogamine)時，混 合物通過硅藻土過濾，使用MeOH洗滌。使用旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀除去溶劑，剩余物使用硅膠柱色譜純 化；制備化合物Ibogamine(或消旋Ibogamine)與 Epiibogamine (或消旋 Epiibogamine)的混 合物時，有機層合并后使用Na2S04干燥。使用旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀除去溶劑，剩余物使用硅膠柱色譜 純化，得到化合物Ibogamine (或消旋 Ibogamine)與 Epiibogamine (或消旋 Epiibogamine)的 混合物。該混合物使用PTLC分離。
[0021 ] 進(jìn)一步地，步驟1)中，加入的哌啶S4與化合物5的摩爾比為(0.3~0.5): 1;步驟2) 中，PPh3EtBr和叔丁醇鉀與化合物6的摩爾比為（2~5): (2~5): 1;步驟3)中，加入的Fe (acac)3和苯硅烷和過氧化叔丁醇與化合物8的摩爾比分別為(0.7~1): (2~4): (1.2~2): 1〇
[0022]進(jìn)一步地，步驟a)和1)中，化合物5通過以下方法合成:在化合物4的1，2-二氯乙烷 溶液中于室溫下依次加入三氟乙酸，甲烷磺酸和化合物S3,室溫下攪拌溶解后加入 PPh3AuNTf 2和AgOTf至反應(yīng)混合物中，于室溫下攪拌5-16h，反應(yīng)混合物使用弱堿性水溶液 (如NaHC0 3飽和水溶液，KHC03飽和水溶液)淬滅，加入AgOTf，轉(zhuǎn)移至分液漏斗中劇烈震蕩，得 到化合物5，各化學(xué)式如下所示：
[0023]
[0024] 進(jìn)一步地，合成化合物5的上述步驟中，加入的三氟乙酸，甲烷磺酸和化合物S3與 化合物4的摩爾比為：（1~2) :(1~2):(1.5~3)山加入的??1^11犯^2和48(^占室溫下攪拌 溶解后的混合物的摩爾百分?jǐn)?shù)分別為1%~10%;淬滅后加入的AgOTf與淬滅后的反應(yīng)混合 物的摩爾比為(1~3):1。
[0025] 本發(fā)明的方法中化合物4通過以下方法合成，其步驟包括：
[0026] 1-1)在化合物1的CH2C12溶液中于室溫下依次加入二碳酸二叔丁酯，三乙胺和 DMAP。室溫下攪拌4-24h。然后反應(yīng)混合物以不溶于水的有機溶劑(如CH2C12)稀釋，以弱酸性 水溶液(如飽和NH4C1溶液)淬滅，用不溶于水的有機溶劑(如CH2C12)萃取。有機相合并后，洗 滌，干燥，純化，得到化合物2;
[0027] 1-2)在化合物2的THF溶液中于-78°C緩慢滴加強堿性有機堿(如LDA)，反應(yīng)混合物 于該溫度下攪拌〇. 5-1.5h。向該溶液中逐滴加入3-溴丙炔，之后緩慢升至室溫，于室溫下攪 拌2-24h。反應(yīng)混合物用弱酸性水溶液(如飽和NH4C1溶液)淬滅，用不溶于水的有機溶劑(如 乙酸乙酯）萃取。有機相合并后，洗滌，干燥，除去溶劑，剩余物溶解于CH 2C12中，室溫下逐滴 加入三氟乙酸，反應(yīng)混合物于室溫下攪拌4-24h，除去溶劑，純化，得到化合物3;
[0028] 1-3)在化合物3的THF溶液中于0 °C加入LiAlH4，該混合物于0 °C下攪拌直至無氣體 生成。之后將反應(yīng)混合物升溫至70-90°C攪拌0.5-4h，并再次冷卻至0°C?；旌衔镉?°C依次 加入水，NaOH或Κ0Η溶液，水淬滅。然后反應(yīng)混合物過濾，洗滌，純化，得到化合物4，
[0029] 各化合物的化學(xué)式如下所示：
[0030] ~
v 〇
[0031] 進(jìn)一步地，步驟1-1)中，有機相合并后，用飽和NaCl溶液洗滌，使用無水Na2S〇4干 燥，使用旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀除去溶劑，剩余物使用硅膠柱色譜純化;步驟1-2)中有機相合并后，使 用飽和NaCl溶液洗滌，使用無水Na 2S〇4干燥，使用旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀除去溶劑，剩余物溶解于 CH2C12中；反應(yīng)混合物于室溫下攪拌4-24h后，使用旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀除去溶劑，剩余物使用硅膠柱 色譜純化;步驟1-3)中，反應(yīng)混合物通過硅藻土過濾，使用CH 2C12洗滌，使用旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀除去 溶劑，剩余物使用硅膠柱色譜純化。
[0032] 進(jìn)一步地，步驟1-1)中，加入的二碳酸二叔丁酯，三乙胺和DMAP與化合物1的摩爾 比為：（1.5~4):(1~1.5):(0.5~1.5):1;步驟1-2)中，強堿性有機堿，3-溴丙炔與化合物2 的摩爾比為：（1~1.3): (2~4): 1，三氟乙酸與剩余物的摩爾比為(4~8): 1;步驟1-3)中， LiAlH4與化合物3的摩爾比為：（2~4): 1。
[0033]本發(fā)明的方法中，步驟a)和1)中，微波頻率為2400-2500MHZ。
[0034]上述方法的反應(yīng)式可概括如下：
[0035]
[0036] (金催化氧化端炔構(gòu)建季銨鹽）
[0037] 5
e
[0038] (有機小分子催化Stevens重排）
[0039]
[0040] (后續(xù)反應(yīng)生成 Epi ibogamine&Ibogamine)
[0041] 本發(fā)明的技術(shù)效果如下：
[0042] 上述幾種Iboga類天然產(chǎn)物的對映選擇性合成通過金催化氧化端炔構(gòu)建季銨鹽， 串聯(lián)新型小分子催化的Stevens重排反應(yīng)
[0043]
[0044]區(qū)別于前人的研究結(jié)果，在合成的后期構(gòu)建具有籠狀結(jié)構(gòu)的七元環(huán)，選擇性切斷 C-N鍵，生成C-C鍵。
[0045] U
[0046] 從季銨鹽出發(fā)，發(fā)展了一種新型的小分子催化Stevens重排反應(yīng)得到對映純Iboga 生物堿關(guān)鍵的籠狀骨架結(jié)構(gòu)。同時，重排反應(yīng)后的關(guān)鍵中間體也可做出多種衍生化產(chǎn)物。同 時，合成中的反應(yīng)操作簡單，可廣泛推廣使用，為活性測試提供足夠量的樣品。
【具體實施方式】
[0047] 為了進(jìn)一步說明本發(fā)明，下面通過以下實施例進(jìn)行詳細(xì)說明。
[0048] 實施例1
[0049] 化合物2的合成
[0050]
[00511 仕化，日、物U4 · yg，以· Ymmol)的⑶2(Jl2( iU8mL)浴淞甲卞至Μ卜依伏那八二碳酸二 叔丁酯（12mL，52mmol)，然后加入三乙胺（3 · 6mL，26 · Ommol)和DMAP( 1 · lg，8 · 7mmol)。室溫下 攪拌14h。然后反應(yīng)混合物以CH2C12稀釋，以飽和NH4C1溶液(50mL)淬滅，用CH 2C12 (3 X 50mL) 萃取。有機相合并后，用飽和NaCl溶液（1 OOmL)洗滌，使用無水Na2S04干燥。使用旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀 除去溶劑，剩余物使用硅膠柱色譜純化(石油醚：乙酸乙酯=2:1)。得到化合物2(6.3g，產(chǎn)率 89% )，為一淺黃色粘稠液體。
[0052]化合物2的檢測數(shù)據(jù)如下：
[0053] Rf = 0,40(Silica gel,ethyl acetate)
[0054] [a]20D =+317(c = 1.3in CHC13)
[0055] IR(neat)：vmax=2977,2929,1729,1694,1456,1416,1368,1318,1280,1259,1223, 1138,1119,1017,862,839,747cm _1
[0056] 咕 NMR(400MHz，CDC13) :S = 8.04(d，J = 8.2Hz，lH)，7.43(d，J = 7.2Hz，lH) ,7.31 (td