專利名稱：：具有crth2受體調(diào)節(jié)劑活性的吡咯衍生物的制作方法具有CRTH2受體調(diào)節(jié)劑活性的吡咯衍生物本發(fā)明涉及有機化合物、它們的制備方法以及它們作為藥物的用途。在第一方面，本發(fā)明提供了游離形式或藥學(xué)上可接受的鹽形式的式(I)化合物RS02NRR(1)0H其中Q為LRi和W獨立為H、卣素、d-Q-烷基，或者與它們所連接的碳原子一起形成二價Q-C8-環(huán)脂族基團；rS和R"獨立逸自h、任選被C3-ds碳環(huán)基團取代的C廣Cs-烷基、或Qrd5碳環(huán)基團；R5選自H、鹵素、d-CV烷基、d-CV鹵代烷基、<:3畫(:15畫碳環(huán)基團、硝基、M、S02R5a、SOR5b、SR5c、d-Cs-烷基羰基、C廣CV烷氧基tt、d-CV烷氧基、C廣Cs-鹵代烷氧基、羧基、羧基-C廣CV烷基、氨基、氨基(d-Cs-烷基)、d-Cs-烷基氨基、二(d-Cs-烷基)氨基、S02NR5dRSe、-C(0)NR5fR5g、CVds-芳族碳環(huán)基團和具有一個或多個選自氧、氮和疏的雜原子的4-10元雜環(huán)基團；R5a、R5b和R5e獨立選自CrCV烷基、C廣Cs-羥基烷基、C廣Cs-烷基氨基(d-CV烷基)、二(C廣C8-烷基)M(d-C8-烷基)、d-Q-氰基烷基、C3-C15-碳環(huán)基團、d-Cs-卣代烷基和具有一個或多個選自氧、氮和疏的雜原子的4-10元雜環(huán)基團；R5d、R5e、R5f和R^獨立為H、C廣Cs-烷基、d-CV羥基烷基、d-C8-烷基氨基(d-Cs-烷基)、二(d-C8-烷基)絲(d-CV烷基)、C廣Cs-絲烷基、Qrd5-碳環(huán)基團、d-Q-卣代烷基、具有一個或多個選自氧、氮和硫的雜原子的4-10元雜環(huán)基團，或者與它們連接的氮原子一起形成Crd。-雜環(huán)基團；W選自任選被卣素、氰基、d-CV烷基、或d-Q-卣代烷基取代的C3-ds-碳環(huán)基團，和任選被囟素、d-Cs-烷基或d-CV卣代烷基取代的具有一個或多個選自氧、氮和硫的雜原子的4至10元雜環(huán)基；R6a為H或d-Cs-烷基；R"為被任選被卣素、C廣Cs-烷基或羥基取代的Qj-d5-碳環(huán)基取代的d-CV烷基，或任選被鹵素、絲、氧代、羥基、M、硝基或CrQ-烷基取代的4至10元雜環(huán)基，或R"和R"連同它們連接的氮原子，構(gòu)成任選被以下基團取代的4至10元雜環(huán)基4至10元雜環(huán)基，任選被囟素、d-CV烷基或羥基取代的C3-ds-碳環(huán)基團，或任選被4至10元雜環(huán)基或C3-ds-碳環(huán)基團取代的CrCs-烷基，其中的Crd5-碳環(huán)基團任選被卣素、d-CV烷基或羥基取代；除非另外指明，其中每個QrQs-碳環(huán)基團可任選地被至少一個以下基團取代鹵素、M、氨基、硝基、絲、C廣CV烷基、C廣CV鹵代烷基、d-CV烷氧基、d-CV氰基烷基、C廣Cs-烷基M、C廣CV烷氧基a&、C廣Cs國鹵代烷氧基、絲-d陽CV烷基、d-CV烷基狄、二(d-Cs-烷基絲)、烷基磺?；?、-S02NH2、(CrCs-烷基氨基)磺?；⒍?d-CV烷基)氨基磺?；?、絲羰基、C廣Cs-烷基M羰基和二(d腸C8-烷基)氨基絲、C3-C10-碳環(huán)基團和具有至少一個選自氮、氧和硫的環(huán)雜原子的4至10元雜環(huán)基團；且除非另外指明，其中每個4至10元雜環(huán)基可任選被至少一個以下基團取代卣素；氧代；羥基；硝基；任選被4至10元雜環(huán)基、或任選被卣素、d-CV烷基或羥基取代的C3-Qs-碳環(huán)基團取代的d-CV烷基；d-Cs腸氰基烷基；d-Cs國烷基皿；羥基-C廣CV烷基；C廣CV鹵代烷基;氨基-C廣CV烷基；氨基(羥基)CrCV烷基和任選被氨基羰基取代的d-Q-烷氧基；且除非另外指明，每個CVds-芳香碳環(huán)基團，可任選地被至少一個以下基團取代鹵代基、M、絲、硝基、絲、C廣CV烷基、鹵代-d-Cs畫烷基、CVCV烷氧基、d-CV氰基烷基、d-Cs-烷基羰基、C廣Cs-烷氧基羰基、d-CV卣代烷氧基、羧基-d-CV烷基、d-CV垸基氨基、二(C廣Cs-烷基絲)、d-Q-烷基磺?；?、-S02NH2、(d-Cs-烷基絲)磺?；?、二(C廣CV烷基)M磺?；?、^J^羰基、d-CV烷基J(JJl基和二(CVC8-烷基)M羰基、CVd5-碳環(huán)基團和具有至少一個選自氮、氧和硫的環(huán)雜原子的4至10元雜環(huán)基團；且m為選自l-3的整數(shù)。定義本說明書中使用的術(shù)語具有下列含義本文中所使用的"任選取代的，，是指所述基團可以在一個或多個位置被后面所列出的基團中的任何一個或其任何的組合所取代。"卣素，，或"閨代，，可以是氟、氯、溴或碘；優(yōu)選為溴或氯或氟。"d-Cs烷基"代表直鏈或支鏈d-Q-烷基，它可以是例如曱基、乙基、正-丙基、異丙基、正-丁基、異丁基、仲-丁基、叔-丁基、直-或支鏈-戊基、直-或支鏈-己基、直-或支鏈-庚基或直-或支鏈-辛基。本文所用"C3-ds-碳環(huán)基團"代表具有3-15個環(huán)碳原子的碳環(huán)基團，例如，單環(huán)基團，包括環(huán)脂族，例如C3-CV環(huán)烷基，如環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、環(huán)庚基或環(huán)辛基；或芳族，例如苯基、亞苯基、苯三基、萘基、亞萘基或萘三基；或者雙環(huán)基團，例如雙環(huán)辛基、雙環(huán)壬基(包括茚滿基和茚基)和雙環(huán)癸基(包括萘基)。優(yōu)選，C3-ds-碳環(huán)基團為C3-C,Q-碳環(huán)基團，特別是C6-C『芳族碳環(huán)基團，例如，苯基、亞苯基、苯三基、萘基、亞萘基或萘三基。本文所用"CVd5-芳族碳環(huán)基團"代表具有6-15個環(huán)碳原子的二價芳族基團，例如，亞苯基、亞萘基或亞蒽基。"二價C3-Q-環(huán)脂族"代表具有3-8個環(huán)碳原子的亞環(huán)烷基，例如，單環(huán)基團，如亞環(huán)丙基、亞環(huán)丁基、亞環(huán)戊基、亞環(huán)己基、亞環(huán)庚基或亞環(huán)辛基，它們中任一個均可以被一個或多個(通常為1或2個)CVCr烷基所取代；或雙環(huán)基團，例如亞雙環(huán)庚基或亞雙環(huán)辛基。優(yōu)選"C3-CV亞環(huán)烷基"為QrC5-亞環(huán)烷基，例如，亞環(huán)丙基、亞環(huán)丁基或亞環(huán)戊基。"d-C8-烷氧基，，代表直鏈或支鏈d-Cs-烷氧基，它們可以是例如曱氧基、乙氧基、正-丙氧基、異丙氧基、正-丁氧基、異丁氧基、仲-丁氧基、叔-丁氧基、直-或支鏈-戊氧基、直-或支鏈-己氧基、直-或支鏈-庚氡基或直-或支鏈-辛氧基。優(yōu)選，d-Cs-烷氧基為d-Cr烷氧基。"d-CV鹵代烷基"和"d-Q-鹵代烷氧基"代表被一個或多個鹵素原子(優(yōu)選l、2或3個卣素原子，優(yōu)選氟、溴或氯原子)取代的如上文所定義的d-Cs-烷基和d-CV烷氧基。優(yōu)選，d-Cs-卣代烷基為被1、2或3個氟、溴或氯原子取代的CVCr烷基。優(yōu)選，d-CV鹵代烷氧基為被l、2或3個氟、溴或氯原子取代的C廣C4-烷氧基。"CrCV羥基烷基"代表被至少一個羥基取代的如上文所定義的CVCs-烷基。"Q-C8-氰基烷基"代表被至少一個氰基取代的如上文所定義的Ci-C8畫坑基。本文所用"CrCV烷基磺?；?代表與-SO;r連接的如上文所定義的d-CV烷基。優(yōu)選，C廣Cs-烷基磺?；鶠镃廣Cr烷基磺酰基。本文所用"Ci-CV卣代烷基磺酰基，，代表與-S(V連接的如上文所定義的d-Cs-卣代烷基。優(yōu)選，CrCs-卣代烷基磺?；鶠閐-C4-卣代烷基磺?；?，特別是三氟甲基磺酰基。"M-C廣Cs-烷基"和"M-C廣C8-烷氧基"分別代表通過氮原子與上文所定義的d-C8-烷基連接的M(例如，NHHd-C8)-)或與上文所定義的C,-C8-烷氧基連接的氨基(例如，NH2-(C廣Q)-0-)。優(yōu)選，氨基-C廣CV烷基和^J^C廣C8-烷氧基分別為M-C廣Cr烷基和^J^C廣C4-烷氧基。"C廣Cs-烷基氨基"和"二(d-Cr烷基)氨基"代表分別被1或2個上文所定義的d-Cs-烷基取代的M,所述烷基可以是相同的或不同的。優(yōu)選，CrC8-烷基氨基和二(CrCV烷基)氨基分別為d-CV烷基氨基和二(d國C4國烷基)絲。"C廣C8畫烷基絲-C廣C8國烷基"和"二(C廣Cs-烷基)絲d-Q畫烷基"代表分別被如上所定義的CrCV烷基氨基或二(d-C8-烷基)氨基所取代的如上文所定義的C廣CV烷基。優(yōu)選，C廣C8-烷基氨基-CrCV烷基和二(d-C8國烷基)氨基-CVCs-烷基分別為C廣C4-烷基氨基-C廣C4-烷基和二(d-C4-烷基)氨基-C廣Cr烷基。"M-(羥基)-C廣C8-烷基"代表通過氮原子與d-Cs烷基和羥勤目連的氨基，所述羥基通過氧原子與同一個d-Cs-烷^目連。優(yōu)選，氨基-(羥基)-C廣Cr烷基為絲-(羥基)-C2-CV烷基。"M-CrC8-烷基"和"g-d-CV烷氧基"分別代表通過碳原子與上文所定義的d-Q-烷基或C廣Cs-烷氧基相連的^^。優(yōu)選，^-C廣Cs畫烷基和g-d-C8-烷氧基分別為J^-d-C4-烷基和^-CrC4-烷氧基。"C廣CV烷基羰基"、"C廣C8畫烷氧基絲"和"C,畫C8誦鹵代烷基絲"分別代表通過碳原子與相連的上文所定義的d-Cs-烷基、d-CV烷氧基或d-CV囟代烷基。"d-Cr烷氧基a^"代表其中烷氧基中的氧與羰基碳相連的上文所定義的C廣CV烷氧基。優(yōu)選，C廣CV烷基羰基、C廣CV烷氧基羰基和C廣CV鹵代烷基羰基分別為C廣C4-烷基羰基、d-C4-烷lL^tt和d-C4-鹵代烷基羰基。"C廣Cs-烷基M"和"二(C廣CV烷基)M"代表通過碳原子與M相連的上文所定義的C廣Cs-烷基。二(C廣Cs-烷基)氨基中的C廣Q-烷基可以是相同的或不同的。優(yōu)選，CrCV烷基氨基和二(d-C8-烷基)氨基分別為C廣C4國烷基^^和二(d-C4誦烷基)^J^。"C廣C8-烷基MM"和"二(C廣C8-烷基)Mg"分別代表通過氮原子與羰基的碳原子相連的上文所定義的d-CV烷基氨基和二(d-C8-烷基)氨基。優(yōu)選，d-C8-烷基氨基羰基和二(d-Cs-烷基)-氨基羰基分別為C廣C4-烷基絲絲和二(d-Q-烷基)-氨基絲。本文所用的含有至少一個選自氮、氧和硫的環(huán)雜原子的"4-10元雜15環(huán)基團"可以是單環(huán)或雙環(huán)，例如，呋喃、四氫呋喃、吡咯、吡咯烷、吡峻、咪峻、三峻、異工峻、曰哇、蓬二峻、異瘞峻、鳴二峻、P比咬、嚅峻、異嗜、唑、吡漆、歧漆、嘧啶、哌啶、哌溱、嗎啉、三嗪、"惡嗪、噻唑、喹啉、異查啉、苯并瘞吩、苯并哺、唑、苯并異^惡唑、苯并噻唑、苯并異噻唑、苯并呋喃、吲哚、吲唑、苯并間二氧雜環(huán)戊烯或苯并咪唑。優(yōu)選的雜環(huán)基團包括P底，秦、嗎啉、咪唑、異三唑、吡唑、吡啶、呋喃、，懲唑、？惡二唑、異巧悉唑、噻唑、四唑、苯并噻吩、苯并嗜、唑、苯并鑲哇、苯并間二氧雜環(huán)戊蹄和苯并吹喃。根據(jù)式(I)，Q適宜地為-CH2-。根據(jù)式(I),113和114獨立地適宜地為H、任選被C3-ds碳環(huán)基團取代的d-CV烷基、或C3-ds碳環(huán)基團。優(yōu)選地RS和I^均為H。根據(jù)式(I)，RS適宜地為氛基。根據(jù)式(I)，W適宜地為C3-ds碳環(huán)基團。C3-ds環(huán)基團適宜地為優(yōu)選被至少一個取代基諸如鹵素(例如Cl)或d-CV卣代烷基(例如CF3)取代的苯環(huán)。根據(jù)式(I),R&適宜地為H或d-CV烷基(例如甲基)。根據(jù)式(I)，R"適宜地為被C3-ds碳環(huán)基團(例如苯基)或任選被CrC8-烷基(例如甲基)取代的4至10元雜環(huán)基團(例如呋喃)取代的d-CV烷基。同樣，根據(jù)式(I),-S02NR"R"的R"和R"連同它們連接的氮構(gòu)成4至10元雜環(huán)基團，諸如哌啶或哌溱。4至10元雜環(huán)基團可被4至10元雜環(huán)基團取代，優(yōu)選5或6元雜環(huán)基團，諸如吡啶。同樣，4至10元雜環(huán)基團可被由4至10元雜環(huán)基團(例如吡咬)取代的d-CV烷基取代。同樣，由-S02NR^R615的R6a和R^構(gòu)成的4至10元雜環(huán)基可被任選被卣素(例如Cl或F)取代的C3-ds碳環(huán)基團取代。同樣，4至10元雜環(huán)基團可被任選被C3-ds碳環(huán)基團(例如苯基)取代的d-CV烷基取代。才艮據(jù)式(I)，m適宜地為1。以游離或藥物可接受鹽形式存在的式(I)的優(yōu)選化合物，包括式(Ia)的那些16<formula>formulaseeoriginaldocumentpage17</formula>其中W和I^如前文所定義，且RS選自閨素和CrCs-卣代烷基；R9為NR9aR9b;R9a為H或CKV烷基；且R9b為任選被C3-ds碳環(huán)基團或任選被d-Cs-烷基取代的4至10元雜環(huán)基團取代的CrCs-烷基，或R^和R"連同它們連接的氮原子，構(gòu)成任選被以下基團取代的4至10元雜環(huán)基4至10元雜環(huán)基，任選被卣素、d-Cs-烷基或羥基取代的C3-C15-碳環(huán)基團，或任選被4至10元雜環(huán)基或<:3-<:15-碳環(huán)基團取代的d-CV烷基，其中的Qrd5-碳環(huán)基團任選被鹵素、d-CV烷基或羥基取代；以游離或藥物可接受的鹽形式存在的式(I)的更優(yōu)選的化合物，包括式(Ia)的那些其中R3和R4為H;R8選自C1和CF3;且R9選自在另一個實施方案中，本發(fā)明提供了任一前述實施方案中的游離形式或藥學(xué)上可接受的鹽形式的式(I)化合物用于生產(chǎn)治療炎性或過敏性病癥、特別是炎性或阻塞性呼吸道疾病的藥物的用途?？梢岳斫獾氖牵景l(fā)明的任一或所有的實施方案都可以與任何其它實施方案聯(lián)合使用從而形成本發(fā)明另外的實施方案。另外，實施方案中的任一要素可以與任一實施方案中的任何其它要素組合從而形成其它實施方案。本領(lǐng)域技術(shù)人員可以理解只有化學(xué)上可能的取代基的組合才是本發(fā)明的實施方案。在本說明書和后面的權(quán)利要求書中，除非文中另外說明，詞語"含有，，或其變通說法"包括"、"包含，，等可以理解為應(yīng)包含所指定的整體或步驟或者整體或步驟的集合，但并不排除任何其它整體或步驟或者整體或步驟的集合。式(I)所代表的許多化合物能夠形成i^n成鹽，特別是藥學(xué)上可接受的酸加成鹽。式(I)化合物的藥學(xué)上可接受的酸加成鹽包括下列酸的加成鹽無機酸，例如，氫卣酸，如鹽酸或氬溴酸；硝酸；硫酸；磷酸；和有機酸，例如，脂肪族單羧酸，如甲酸、乙酸、二苯乙酸、三苯乙酸、辛酸、二氯乙酸、三氟乙酸、馬尿酸、丙酸和丁酸；脂肪族羥酸，例如乳酸、檸檬酸、葡糖酸、扁桃酸、酒石酸或蘋果酸；二羧酸，例如己二酸、天冬氨酸、富馬酸、谷氨酸、馬來酸、丙二酸、癸二酸或琥珀酸；芳族羧酸，例如苯甲酸、對-氯苯甲酸或煙酸；芳族羥酸，例如鄰-羥基苯甲酸、對-羥基苯甲酸、l-羥基萘-2-甲酸或3-羥基萘-2-甲酸；和磺酸，例如乙磺酸、乙烷-l，2-二磺酸、2-羥基乙磺酸、甲磺酸、(+)-樟腦-10-磺酸、苯磺酸、萘-2-磺酸、萘-1，5-二磺酸或?qū)?曱笨璜酸。這些鹽可以通過已知的鹽形成方法自式(I)化合物制備。式(I)化合物也可以含有酸性基團(例如M)，也能夠與堿形成鹽，特別是藥學(xué)上可接受的堿，例如本領(lǐng)域中那些已知的堿；適當(dāng)?shù)拇祟慃}包括金屬鹽，特別是堿金屬或堿土金屬鹽，例如鈉、鉀、鎂、鈣或鋅鹽；或者與氨或藥學(xué)上可接受的有機胺或雜環(huán)堿形成的鹽，所逸喊例如精氨酸、苯乙節(jié)胺(Benethamine)、千星(benzathine)、二乙醇胺、乙醇胺、4-(2-羥基乙基)嗎啉、l-(2-羥基乙基)吡咯烷、N-甲基葡糖胺、哌，秦、三乙醇胺或氨丁三醇。這些鹽可以通過已知的鹽形成方法自式(I)化合物制備。在這些化合物中，當(dāng)存在不對稱碳原子或手性軸時，化合物可以單一光學(xué)活性異構(gòu)體的形式或其混合物的形式存在，例如，外消旋或非對映異構(gòu)體混合物。本發(fā)明包括兩種單一光學(xué)活性的R和S異構(gòu)體以及混合物，例如其外消旋或非對映異構(gòu)體的混合物。特別優(yōu)選的式(I)化合物包括在下面實施例中所述的那些化合物。因為前藥已知能夠提高許多藥物的所需的性質(zhì)，例如，溶解度、生物利用度、制造性能等，因而本發(fā)明化合物可以以前藥的形式遞送。所以，本發(fā)明意欲包含本發(fā)明化合物的前藥、遞送它們的方法以及含有它們的組合物。"前藥，，意欲包括任何共價結(jié)合的載體，當(dāng)此類前藥給予哺乳動物個體施用時，所述栽體能夠在體內(nèi)釋放本發(fā)明的活性母體化合物。本發(fā)明的前藥可以通過修飾化合物中存在的官能團而制備，所述修飾在常規(guī)處理中或在體內(nèi)能夠裂解為母體化合物。前藥包括其中g(shù)、羥基、M或巰基與任何基團結(jié)合的本發(fā)明化合物，當(dāng)本發(fā)明的前藥給予哺乳動物個體施用時，它能夠分別裂解形成游離羧基、游離羥基、游離氨基或游離巰基。前藥的實例包括但不限于本發(fā)明化合物中羧基官能團的酯衍生物、醇和胺官能團的乙酸酯、曱酸酯和苯甲酸酯衍生物。"治療有效量，，包括單一的本發(fā)明化合物的量或者本發(fā)明的化合物的組合的量或者與其它活性成分組合使用的本發(fā)明化合物的量，所述量能夠有效治療本文所述的炎性疾病。文中使用的"治療"、"處理，，等包括在哺乳動物、特別是人類中對疾病狀態(tài)的治療，并包括(a)預(yù)防哺乳動物發(fā)生疾病狀態(tài)，尤其是當(dāng)此類哺乳動物傾向于發(fā)生疾病狀態(tài)但還沒有被診斷為具有該疾病時；(b)抑制疾病狀態(tài)，即中止其逸艮；和/或(c)減輕疾病狀態(tài)，即4吏得疾病狀態(tài)消退。合成本發(fā)明的另一個實施方案提供了制備游離形式或藥學(xué)上可接受的鹽形式的式(I)化合物的方法，它包括下列步驟(i)將式(II)化合物中的酯基團-COOlT裂解W為CVds碳環(huán)基團或任選被CVd5碳環(huán)基團取代的d-Q-烷基;其它基團均如上文所定義；和(ii)回收游離形式或藥學(xué)上可接受的鹽形式的獲得的式(I)化合物。采用已知的酯裂解方法或下面實施例中所述的相似方法進行該過程。本發(fā)明的另一個實施方案提供了游離形式或藥學(xué)上可接受的鹽形式的式(II)化合物其中<formula>formulaseeoriginaldocumentpage21</formula>(II)其中Q為RiR。W和R"蟲立為H、卣素、d-CV烷基，或者與它們所連接的碳原子一起形成二價C3-CV環(huán)脂族基團；113和114獨立選自H、任選被C3-ds碳環(huán)基團取代的C廣Cs-烷基、或C3-ds碳環(huán)基團；R5選自H、卣素、C廣Cs-烷基、d-CV卣代烷基、C3-ds-碳環(huán)基團、硝基、M、S02R5a、SOR5b、SR5e、d-CV烷基g、d-CV烷氧基皿、C廣CV烷氧基、C廣Cs-卣代烷氧基、羧基、羧基-d-Cs-烷基、氨基、氨基(d-Q-烷基)、C,-Cs-烷基氨基、二(d-CV烷基)氨基、S02NRSdR5e、-C(0)NR5fR5g、C6-ds-芳族碳環(huán)基團和具有一個或多個選自氧、氮和硫的雜原子的4-10元雜環(huán)基團；R5a、R5b和R5e獨立選自d-CV烷基、C廣Cs-羥基烷基、d-Cs-烷基氨基(C廣Cs-烷基)、二(d陽C8-烷基)絲(d誦Cs-烷基)、C廣Cs-氰基烷基、C3-C15-碳環(huán)基團、CrCV鹵代烷基和具有一個或多個選自氧、氮和硫的雜原子的4-10元雜環(huán)基團；R5d、R5e、R5f和R5g獨立為H、C廣Cs-烷基、C廣CV羥基烷基、C廣CV烷基氨基(C廣CV烷基)、二(CrCV烷基)絲(d-C8-烷基)、C廣CV脈烷基、Qrd5-碳環(huán)基團、d-CV囟代烷基、具有一個或多個選自氧、氮和硫的雜原子的4-10元雜環(huán)基團，或者與它們連接的氮原子一起形成C4-do-雜環(huán)基團；W選自任選被卣素、氰基、d-Q-烷基、或d-CV卣代烷基取代的C3-ds-碳環(huán)基團，和任選被面素、d-CV烷基或d-CV卣代烷基取代的具有一個或多個選自氧、氮和硫的雜原子的4至10元雜環(huán)基；R"為H或CrCV烷基；R6b為被任選被卣素、C廣CV烷基或羥M代的C3-ds-碳環(huán)基取代的d-CV烷基，或任選被卣素、^、氧代、羥基、、硝基或d-CV烷基取代的4至10元雜環(huán)基，或R"和R"連同它們連接的氮原子，構(gòu)成任選被以下基團取代的4至10元雜環(huán)基4至10元雜環(huán)基，任選被卣素、d-Q-烷基或羥基取代的C3-ds-碳環(huán)基團，或任選被4至10元雜環(huán)基或CVd5-碳環(huán)基團取代的d-Cs-烷基，其中的CVds-碳環(huán)基團任選被卣素、d-CV烷基或羥基取代；W為C3-d5碳環(huán)基團或任選被C3-C,5碳環(huán)基團取代的d-CV烷基；除非另外指明，其中每個Qrds-碳環(huán)基團可任選地被至少一個以下基團取代鹵素、M、氨基、硝基、絲、d-CV烷基、d-Cs-卣代烷基、d畫CV烷氧基、d畫Cs-氰基烷基、C廣Q-烷基皿、d畫Cs-烷氧基^、C廣CV卣代烷氧基、繼-C廣Cs-烷基、C廣Q-烷基氨基、二(C廣C8-烷基絲)、C廣CV烷基磺?；?S02NH2、(C廣Cs畫烷基氨基)磺?；?、二(C廣Cs-烷基)氨基磺?；?、絲羰基、d-C8隱烷基絲絲和二(Q畫CV烷基)絲絲、C3-C10-碳環(huán)基團和具有至少一個選自氮、氧和硫的環(huán)雜原子的4至10元雜環(huán)基團；且除非另外指明，其中每個4至10元雜環(huán)基可任選被至少一個以下基團取代鹵素；H&;氧代；羥基；M;硝基；任選被4至10元雜環(huán)基、或任選被鹵素、d-CV烷基或羥基取代的Qrd5-碳環(huán)基團取代的d-Cs-烷基；d-CV氰基烷基；C廣Q-烷基g;羥基-C廣Cs-烷基；C廣CV卣代烷基；氨基-C廣CV烷基；氨基(羥基)d-CV烷基和任選被氨基羰基取代的烷氧基；且除非另外指明，每個CVd5-芳香碳環(huán)基團，可任選地被至少一個以下基團取代卣代基、M、M、硝基、、d-Cs畫烷基、囟代-C廣C8-烷基、CVCV烷氧基、C廣CV氰基烷基、d-Cs-烷基羰基、c廣cv烷氧基羰基、C廣CV囟代烷氧基、羧基-d-CV烷基、d-CV烷基氨基、二(c廣cv烷基^J0、C廣Cs-烷基磺?；?、-S02NH2、(d畫Cr烷基^JO磺?；?、二(C廣Cs陽烷基)氨基磺?；?、#^羰基、C廣CV烷基氨基a^和二(CVC8-烷基)M羰基、C3-C『碳環(huán)基團和具有至少一個選自氮、氧和硫的環(huán)雜原子的4至10元雜環(huán)基團；且m為選自l-3的整數(shù)。才艮據(jù)已知的方法或下面實施例或方案1中所述的相似方法，可以采用式(II)化合物制備式(I)化合物。式(II)化合物可以如下制備使式(III)化合物其中所有的符號如上文所定義，與式(IV)化合物反應(yīng)，X-Q-COOR7(IV)其中X為鹵素；且W如上文所定義。該反應(yīng)可以采用已知的用于使胺與卣代烷基羧酸酯反應(yīng)的方法進行，或者采用下面實施例中所述的相似方法進行。式(I)化合物可以釆用例如下面所述的反應(yīng)和技術(shù)制備。反應(yīng)可以在溶劑中進行，該溶劑對釆用的試劑和物質(zhì)而言是適當(dāng)?shù)牟⒖梢赃m當(dāng)?shù)拇龠M轉(zhuǎn)化的完成。有機合成領(lǐng)域中技術(shù)人員應(yīng)該理解，分子中存在的官能團應(yīng)該與計劃進行的轉(zhuǎn)化相一致。所以，有時需要調(diào)整合成步驟的順序或者選擇特殊的方法方案以獲得所需的本發(fā)明化合物。下列反應(yīng)方案中顯示的在合成的中間體和最終產(chǎn)物上的各種取代基可完全以闡明的形式存在，它們可以具有本領(lǐng)域技術(shù)人員所理解的適當(dāng)?shù)谋Ｗo基團，或者以前體的形式存在，所述前體可以通過本領(lǐng)域技術(shù)人員熟知的方法加工為其最終形式。取代基也可以在合成順序中的各個階段添加，或者在合成順序完成后添加。在許多情況下，可以采用常規(guī)^f吏用的官能團處理方法使得一種中間體轉(zhuǎn)化為另一種中間體，或者使得一種式(I)化合物轉(zhuǎn)化為另一種式(I)化合物。此類處理方法的實例包括酯或酮向醇的轉(zhuǎn)化；酯向酮的轉(zhuǎn)化；酯、酸和酰胺的相互轉(zhuǎn)化；醇和胺的烷基化、?；突酋；约捌渌D(zhuǎn)化。取代基也可以采用常規(guī)反應(yīng)添加，例如烷基化、?；?、囟化或氧化。此類處理方法在本領(lǐng)域中是眾所周知的，許多參考書總結(jié)了用于此類處理方法的方案和方法。對于許多官能團的處理方法以及其它有機合成領(lǐng)域中常規(guī)應(yīng)用的轉(zhuǎn)化，某些參考書給出了有機合成主要文獻的實例和參考文獻，例如March的C7^附/欲》第5版，WileyandChichester,Eds.(2001);CW附/7re/re附/ve7hi朋/or附tf^ws，Larock，Ed.，VCH(1989);CV附/7/r/rew5iveOrgflw/cF"w"/o麗/Oow/;r/wis/or附flrio附，Katritzky等系歹寸編輯，Pergamon(1995);CVwi/7/"e/re附/veOgffw/cSj;w幼es^，TrostandFleming,系列編輯，Pergamon(1991);和Pavri和Trudell，/C^C7^附，62巻，第8章，第2649-2651頁(1997)。可以按照常規(guī)方法將游離形式的式(I)化合物轉(zhuǎn)化為鹽形式，反之亦然。游離或鹽形式的化合物可以以含有用于結(jié)晶的溶劑的7JC合物或溶劑化物的形式獲得。式(I)和(II)化合物可以從反應(yīng)混合物中回收和按照常規(guī)方法進行純化。異構(gòu)體如對映異構(gòu)體可以按照常規(guī)方法如通過分步結(jié)晶、手性HPLC拆分或由相應(yīng)不對稱取代的、如具有旋光活性的原料進行不對稱合成獲得。通常，本專利申請范圍中所述的化合物可以通過方案1中所述的途徑合成。方案1闡述了當(dāng)腈取代基與吡咯的3或4位相連時的通用合成方案。例如，在方案1中，根據(jù)March第5版第1233頁，在無機喊例如氬化鈉存在下，可以通過使醛衍生物1與膦酸酯衍生物(優(yōu)選氰基曱基膦酸二乙酯)反應(yīng)制備肉桂腈衍生物2。然后，在堿(如前面Pavri和Trudell(1997)中所述)存在下，使肉桂腈衍生物2與(芳基磺?；?甲基異氰化物(例如(對-甲苯磺?；?甲基異氰化物)反應(yīng)得到吡咯衍生物3。在強堿(例如氫化鈉)存在下，吡咯衍生物3可以采用烷基鹵化物(例如曱基-2-溴乙酸酯)進行烷基化，得到化合物4?；衔?的硝基官能團可按照March,第五版，第1552頁被還原以提供苯胺化合物5。苯胺然后可被重氮化并按照March,第五版，第937頁所述被原位轉(zhuǎn)化為磺酰氯6?；衔?然后可以與胺反應(yīng)得到磺酰胺7,其最終被水解得到8。方案l苯環(huán)上剩余的取代基為H。藥物用途和活性測定式(I)化合物及其藥學(xué)上可接受的鹽(在下文中也可以稱為"本發(fā)明的活性劑，，)可以用作藥物。特別的是，所述化合物具有良好的CRTh2受體調(diào)節(jié)劑活性并且可以在下列實驗中進行測試。過濾結(jié)合實驗方案采用由表i^ACRTh2的中國倉鼠卵巢細胞(CHO.Kl-CRTh2)制備的細胞膜測定CRTh2調(diào)節(jié)劑的結(jié)合能力。為制備細胞膜，采用細胞裂解緩沖液(Invitrogen)收獲在滾瓶中培養(yǎng)的CHO.Kl-CRTh2細胞。通過離心(167g，5min)使細胞沉淀。將細胞沉淀物在低滲緩沖液(15mMTris-OH,2mMMgCl2，0.3mMEDTA，1mMEGTA，1xComplete片劑)中于4匸培養(yǎng)30分鐘。采用Polytron⑧(IKAUltraTurraxT25)于4C將細胞勻化5次，每次1秒。將勻漿離心(BeckmanOptimaTMTLUltracentrifuge，48000g，于4'C進行30分鐘)。棄去上清夜，將膜沉淀再懸浮于勻化緩沖液(75mMTris誦OH，12.5mMMgCl2，0.3mMEDTA，1mMEGTA，250mM蔗糖，1xComplete片劑)中。將膜制劑分為等份，于80'C儲存待用。采用BradfordProteinAssayDye(BioRad)測定蛋白含量。在不存在未標(biāo)記的PGD2(完全結(jié)合)和存在未標(biāo)記的PGD2(1nM)(非特異性結(jié)合)的情況下，測定卩H]-PGD2(157Ci/mmol)與CHO.Kl-CRTh2膜的結(jié)合。特異性結(jié)合,皮定義為在不存在過量的未標(biāo)記PGD2的情況下所測得的[3H]-PGD2結(jié)合的cpm(每分鐘計數(shù))減去在過量的未標(biāo)記PGD2存在的情況下測得的cpm所得的值?；钚訡RTh2拮抗劑能夠與卩H]-PGD2竟?fàn)幗Y(jié)合CRTh2受體，導(dǎo)致結(jié)合的cpm數(shù)量的減少。在GreinerU形底的96孔培養(yǎng)板中進行該實驗，每孔的終體積為100jiL。將CHO.Kl畫CRTh2膜在實驗緩沖液(10mMHEPES畫KOH(pH7.4)，1mMEDTA和10mMMnCl2)中稀釋，每孔加入10ng。將卩H-PGD2用實驗緩沖液稀釋并加入每一孔中，使得終濃度為2.511]\1。測定非特異性結(jié)合時，采用未標(biāo)記的PGD2(每孔的最終濃度為1nM)與卩H-PGD2竟?fàn)幣cCRTh2受體的結(jié)合。實驗以一式三份進行，向各孔中加入如下試劑-測定總結(jié)合時加入25nL實驗緩沖液，或者-測定非特異性結(jié)合時加入25nLPGD2-25nL[JH]PGD2-50nL膜制劑-25nL實驗化合物的DMSO溶^/實驗緩沖液于室溫下將培養(yǎng)板在搖動器上培養(yǎng)1小時，然后采用洗滌緩沖液(10mMHEPES-KOH，pH7.4)收獲(TomtecHarvester9600)于GF/C過濾板上。將上述板干燥2小時，然后加入Micro-Scint20TM(50|il)，用TopSeal-STM密封，隨后采用PackardT叩Count儀器對所i^l進行計數(shù)，然后用3H閃爍程序在PackardTopcount上進行讀板(lmin/孔)。以對CRTh2拮抗劑的Ki(抑制的解離常數(shù))值進行報道。采用SigmaPlotTM軟件，應(yīng)用Cheng-Prussoff方程得到Ki值。Ki=IC50/1+[S]/Kd其中S表示放射配體的濃度，Kd表示解離常數(shù)。CRTH2cAMP功能測定方案該測定采用CHO.Kl-CRTh2細胞進行。通過用5|iM毛喉素(一種腺苷酸環(huán)化酶激活劑)刺激細胞在細胞中產(chǎn)生cAMP。加入PGD2激活CRTh2受體，從而可減弱毛喉素誘導(dǎo)的cAMP的集聚。測定潛在的CRTh2拮抗劑抑制PGD2介導(dǎo)的減弱毛喉素誘導(dǎo)的CHO.Kl-CRTh2細胞中的cAMP集聚的能力。對于劑量-反應(yīng)曲線上每個濃度值，在包含DMSO(3。/。voI/vol)的試驗刺激緩沖液(HBSS，5mMHEPES，10jiMIBMX±0.1%Aj6l清白蛋白)中制備試驗化合物并且以5jiL/孔的量加至試驗板(384孔白optiplate板)中。在組織培養(yǎng)瓶中培養(yǎng)的CHO.Kl-CRTh2用PBS洗滌并且用解離緩沖液收獲。細胞用PBS洗滌并且再懸浮于刺激緩沖液中達到濃度0.4x106/ml并且加入試驗板中(10nL/孔)。所述試驗板在室溫下于搖動器上培育15分鐘。在試驗刺激緩沖液中制備激動劑(10nM前列腺素D2)和5fiM毛喉素的混合物并加入試驗板中(5jiL/孔)。另外，cAMP標(biāo)準(zhǔn)品用試驗刺激緩沖液中連續(xù)稀釋并加入所述試驗板的單獨的空孔中(20pL/孔)。cAMP標(biāo)準(zhǔn)品能夠量化在CHO.K1-CRTH2細27胞中產(chǎn)生的cAMP。所述試驗板在室溫下于搖動器上培育60分鐘。將細胞裂解緩沖液(裂解緩沖液Milli-QH20，5mMHEPES，0.3%Tween-20，0.1。/。Aj6l清白蛋白)加至珠混合物(包含Alph接納體珠0.06單位/jiL，AlphascreenTM鏈親和素包被的供體珠0.06單位/jiL，生物素化的cAMP0.06單位/nL，10nMIBMX)，該混合物在加入試驗板前60分鐘在黑暗條件下制備。將形成的裂解混合物加入所述試驗板的所有孔中(40nL/孔)。所述試驗板用T\)pseal-STM密封并且在黑暗、室溫下在搖動器上培育45分鐘。然后使用PackardFusionTM儀器計數(shù)該板。利用所制備的cAMP標(biāo)準(zhǔn)曲線，將所得到的每分鐘計數(shù)轉(zhuǎn)化為nMcAMP.然后利用PrismTM軟件確定IC5。值(抑制50%的PGD2-介導(dǎo)的對毛喉素誘導(dǎo)的cAMP在CHO.Kl-CRTh2細胞內(nèi)積聚的弱化需要的CRTh2拮抗劑濃度)。以下實施例的化合物在過濾結(jié)合試驗中通常具有低于1OnM的Ki值。例如，實施例3、8和9的化合物分別具有0.017、0.002和0.049|aM的Ki值。以下實施例的化合物在功能試驗中通常具有低于10jiM的ICsQ值。例如，實施例3、8和9具有0.002、0.005和0.026nM的ICso值。游離或鹽形式的式(I)化合物是G-蛋白偶聯(lián)受體CRTh2的調(diào)節(jié)劑，其中所述CRTh2在Th2細胞、嗜酸性粒細胞和嗜堿細胞中表達。PGD2是CRTh2的天然配體。因此，抑制CRTh2與PGD2結(jié)合的拮抗劑可用于治療過敏和炎性病癥。依照本發(fā)明的治療可以是對癥治療也可以是預(yù)防性治療。因此，本發(fā)明的活性劑適用于治療炎性或阻塞性呼吸道疾病，因此，例如可以減少組織損傷、呼吸itj良炎、支氣管超敏、減少重構(gòu)或延緩疾病惡化。本發(fā)明能夠治療的炎性或阻塞性呼吸道疾病包括任何種類或原因的哮喘，包括內(nèi)在原因(非過敏)譯喘和外在原因(過敏性)哮喘兩者、輕微哮喘、中度哞喘、嚴(yán)重孝喘、支氣管哮喘、運動誘發(fā)的哮喘、職業(yè)性哮喘和細菌感染誘發(fā)的哮喘。哮喘的治療還理解為對例如小于4或5歲、顯示喘鳴癥狀和已經(jīng)確診或可診斷為"喘鳴兒童"的患者，這是醫(yī)學(xué)上現(xiàn)在主要關(guān)注一類患者，目前被認(rèn)為是哮喘的初始或早期階段(為方^^見，該種具體的哮喘病癥^皮稱為"喘鳴兒童綜合征(wheezy-infantsyndrome)"。哮喘治療中的預(yù)防有效性可以通過例如急性哮喘或支氣管收縮等癥狀發(fā)作的頻率或嚴(yán)重程度的降低、肺功能的改善或呼吸道高反應(yīng)性的改善而得到證實。這種有效性可以進一步通過對其它對癥療法的需求的減少而得到證實，所述的其它對癥療法即用于或旨在用于在癥狀發(fā)生時限制癥狀發(fā)作或使其停止的療法，例如抗炎劑(例如皮質(zhì)類固醇)或支氣管擴張藥。預(yù)防哮喘的有益作用在傾向于"早間發(fā)作(morningdipping)"的個體中特別明顯。"早間發(fā)作"是一種公認(rèn)的哮喘綜合征，在相當(dāng)大比例的哞喘中非常常見且特征在于在例如約早上4至6點的幾小時之間孝喘發(fā)作，即哞喘在通常離任何預(yù)先施用的對癥哮喘療法都相當(dāng)遠的時間點發(fā)作。本發(fā)明適于治療的其它炎性或阻塞性呼吸道疾病和病癥包括急性肺損傷(ALI)、成人呼吸窘迫綜合征(ARDS)、慢性阻塞性肺病、氣管或肺疾病(COPD、COAD或COLD)，其包括慢性支氣管炎或與之相關(guān)的呼吸困難、肺氣肺和其它藥物療法、特別是其它吸入藥物療法導(dǎo)致的呼吸道高反應(yīng)性加劇。本發(fā)明還適用于治療任何類型或起因的支氣管炎，包括例如急性支氣管炎、花生仁吸入性支氣管炎、卡他性支氣管炎、格魯布性支氣管炎、慢性支氣管炎或結(jié)核性支氣管炎。此外，本發(fā)明適用于治療的其它炎性或阻塞性呼吸道疾病包括任何類型或起因的肺塵埃沉著病(無論是慢性的還是急性的，該疾病常伴隨有呼吸道阻塞且因反復(fù)PA^塵埃引起，是一種炎性且通常為職業(yè)性的肺病)，例如包括諷土肺、炭肺、石棉肺、石末肺、鴕鳥毛塵肺、肺鐵末沉著病、硅肺、煙塵肺和棉塵肺?？紤]到本發(fā)明的活性劑的抗炎活性、特別是與抑制嗜酸性粒細胞活化有關(guān)的抗炎活性，本發(fā)明的活性劑還適用于治療與嗜酸性粒細胞有關(guān)的障礙，例如嗜酸性粒細胞增多，特別是與嗜酸性粒細胞有關(guān)的呼吸道障礙(例如包括嗜酸性粒細胞對肺組織的病態(tài)浸潤)，包括影響呼吸道和/或肺的嗜酸細胞過多癥以及例如作為勒夫勒綜合征、嗜酸細胞性肺炎、寄生蟲(特別是后生動物)感染(包括熱帶嗜酸性粒細胞增多癥)、支氣管肺曲霉病、結(jié)節(jié)性多動脈炎(包括丘-施綜合征)、嗜酸細胞肉芽腫的結(jié)果或與之同時發(fā)生的與嗜酸性粒細胞有關(guān)的呼吸道障礙和因藥物反應(yīng)引起的侵害呼吸道的與嗜酸性粒細胞有關(guān)的障礙。本發(fā)明的活性劑還可用于治療炎癥或過敏性皮膚病癥，例如銀屑病、接觸性皮炎、特應(yīng)性皮炎、斑形脫發(fā)、多形紅斑、皰瘆樣皮炎、硬皮病、白癜風(fēng)、變應(yīng)性血管炎、蕁麻滲、大皰性類天皰瘡、紅斑狼瘡、天皰瘡、后天性大皰性表皮松解和其它炎癥或過敏性皮膚病癥。本發(fā)明的活性劑還可用于治療其它疾病或病癥，特別是涉及炎性成分的疾病或病癥，例如用于治療眼睛的疾病和病癥，諸如結(jié)膜炎、干燥性角膜結(jié)膜炎和春季結(jié)膜炎；侵害鼻部的疾病，包括過敏性鼻炎；涉及自身免疫反應(yīng)或具有自身免疫成分或病原學(xué)的炎性疾病，包括自身免疫血液病學(xué)障礙(如溶血性貧血、再生障礙型貧血、純紅細胞性貧血和自發(fā)性血小板減少癥)、系統(tǒng)性紅斑狼癡、多發(fā)性軟骨炎、系統(tǒng)性硬化病、韋格內(nèi)氏肉芽腫病、皮膚肌炎、慢性活動性肝炎、重癥肌無力、Steven-Johnson綜合征、自發(fā)性口炎性腹瀉、自身免疫性炎性腸疾病(如潰瘍性結(jié)腸炎和克羅恩病)、內(nèi)分泌眼病、格雷夫斯病、結(jié)節(jié)病、肺泡炎、慢性過敏性肺炎、多發(fā)性硬化癥、原發(fā)性膽汁性肝硬化、葡萄膜炎(前部和后部)、干燥性角膜結(jié)膜炎和春季性角膜結(jié)膜炎、間隙性肺纖維化、銀屑病關(guān)節(jié)炎和腎小球腎炎(伴有或不伴有腎病綜合征，例如包括自發(fā)性腎病綜合征或微小病變性腎病)。其它可用本發(fā)明的活性劑治療的疾病或病癥包括膿毒性休克、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、骨關(guān)節(jié)炎、增殖性疾病如癌癥、動脈粥樣硬化、移植術(shù)后的同種異體移植物排斥、中風(fēng)、肥胖、再狹窄、糖尿病如I型糖尿病(少年糖尿病)和II型糖尿病、腹瀉疾病、局部缺血/再灌注損傷、視網(wǎng)膜病如糖尿病性視網(wǎng)膜病或高氧壓引起的視網(wǎng)膜病，和以眼內(nèi)壓升高或眼房水分泌為特征的疾病，如青光眼?？梢杂帽景l(fā)明的活性劑治療的其它疾病或病癥包括如在WO05/102338中所述的神經(jīng)性疼痛。別例性可以例如如下列文獻中所述，在呼吸道炎癥或其它炎性病癥的動物;f莫型例如小鼠或大鼠模型中得到證明:Szarka等人，J.Immunol.MethodsVol.202，pp.49-57(1997);Renzi等人，Am.Rev.Respir.Dis.Vol.l48:pp.932-939(1993);Tsuyuki等，J.Clin.Invest.Vol,96:pp2924-2931(1995);Cernadas等人，Am.J.Respir.CellMol.Biol.Vol.20，ppl-8(1999)以及Williams和Galli，JExpMed，第192巻455-462頁(2000)。本發(fā)明的活性劑還可用作共同治療劑與諸如抗炎劑、支氣管擴張藥或抗組胺藥物物質(zhì)等其它藥物物質(zhì)組合，特別是在治療諸如上文所述的那些阻塞性或炎性呼吸道疾病時，例如作為這類藥物的治療活性的增效劑或作為減少這類藥物的所需給藥量或潛在副作用的手段?？梢詫⒈景l(fā)明的活性劑與其它藥物物質(zhì)混合成固定的藥物組合物或可以在施用其它藥物物質(zhì)的同時、之前或之后單獨施用。因此，本發(fā)明包括如前所述的本發(fā)明的活性劑與抗炎劑、支氣管擴張藥、抗組胺藥或鎮(zhèn)咳藥物物質(zhì)的組合，所述本發(fā)明的活性劑和所述藥物物質(zhì)可以在相同或不同的藥物組合物中。此類抗炎藥物包括類固醇，特別是糖皮質(zhì)類固醇，例如布地奈德(budesonide)、雙丙酸倍氯米松(beclamethasonedipropionate)、丙酸氟替卡松(fluticasonepropionate)、環(huán)索奈德(ciclesonide)或糠酸莫米松(mometasonefuroate);或在下述文獻中描述的類固醇WO02/88167、WO02/12266、WO02/100879、WO02/00679(特別是實施例3、11、14、17、19、26、34、37、39、51、60、67、72、73、90、99和101中的那些)、WO03/035668、WO03/048181、WO03/062259、WO03/064445和WO03/072592、WO04/039827、WO04/066920;非類固醇糖皮質(zhì)激素受體激動劑，例如在WO00/00531、WO02/10143、DE10261874、WO03/082280、WO03/082787、WO03/104195、WO03/101932、WO04/019935、WO04/018429、WO04/063163、WO04/005229、WO03/086294和WO04/26248、WO04/071389描述的那些；LTB4拮抗劑，例如美國專利5,451,700描述的那些；LTD4拮抗劑，例如孟魯司特(montelukast)和扎魯司特；PDE4抑制劑，例如西洛司特(cilomilast)(Ariflo⑧GlaxoSmithKline)、羅氟司特(Roflumilast)(BykGulden)、V-11294A(Napp)、BAY19畫8004(Bayer)、SCH畫351591(Schering-Plough)、阿羅洛爾(AlmirallProdesfarma)、PD189659(Parke畫Davis)、AWD-12畫281(AstaMedica)、CDC-801(Celgene)、SelClD(TM)CC-10004(Celgene)、KW畫44卯(KyowaHakkoKogyo)、WO03/104204、WO03/104205、WO04/000814、WO04/000839和WO04/005258(Merck)，以及WO98/18796和WO03/39544中描述的那些；A2a激動劑，例如EP1052264、EP1241176、EP409595A2、WO94/170卯、WO96/02543、WO96/02553、WO98/28319、WO99/24449、WO99/24450、WO99/24451、WO99/38877、WO99/41267、WO99/67263、WO99/67264、WO99/67265、WO99/67266、WO00/23457、WO00/77018、WO00/78774、WO01/23399、WO01/27130、WO01/27131、WO01/60835、WO01/94368、WO02/00676、WO02/22630、WO02/96462和WO03/086408中描述的那些；A2b拮抗劑，例如在WO02/42298中描述的那些；和(p)-2-腎上腺素受體激動劑，例如沙丁胺醇(舒喘寧)、間羥異丙腎上腺素、特布他林、沙美特羅、非諾特羅、丙卡特羅，尤其是福莫特羅及其可藥用鹽，以及WO00/75114的式(I)化合物(游離或鹽或溶劑合物形式)，在此引入上述文獻的內(nèi)容作為參考，優(yōu)選其實施例化合物，特別是下式化合物o及其可藥用鹽，以及WO04/16601的式(I"t合物(游離或鹽或溶劑合物形式)。其它的p-2-腎上腺素受體激動劑包括這樣的化合物，例如在JP05025045、WO93/18007、WO99/64035、美國專利No,2002/0055651、WO01/42193、WO01/83462、WO02/66422、WO02〃0490、WO02〃6933、WO03/024439、WO03/072539、WO03/042160、WO03/091204、WO3203/042164、WO03/099764、WO04/016578、WO04/022547、WO04/032921、WO04/037773、WO04/037807、WO04/039762、WO04/039766、WO04/045618、WO04/046083、WO04/033412、WO04/037768、WO04/037773和EP1440966中描述的那些。這樣的支氣管舒張性藥物包括抗膽堿能或抗毒蕈堿劑，特別是異丙托溴胺、氧托溴銨、塞托溴銨鹽和CHF4226(Chiesi)，而且還包括在WO04/096800、WO01/04118、WO02/51841、WO02/53564、WO03/00840、WO03/87094、WO04/05285、WO02/00652、WO03/53966、EP0424021、美國專利No.5,171,744、美國專利No.3,714,357和WO03/33495中描述的那些。這樣的聯(lián)合治療的抗組胺藥物物質(zhì)包括鹽酸西替利溱片、對乙酰M酚、富馬酸氯馬斯汀、普魯米近、氯雷他定、地氯雷他定、苯海拉明和鹽酸非索非那定。本發(fā)明的活性劑與類固醇、P-2激動劑、PDE4抑制劑或LTD4拮抗劑的組合可用于例如治療COPD，特別是哮喘。本發(fā)明的活性劑與抗膽堿能或抗毒蕈堿劑、PDE4抑制劑、多巴胺受體激動劑或LTB4拮抗劑的組合可用于例如治療哮喘，特別是COPD。本發(fā)明的活性劑與抗炎藥的其它有用的組合為與趨化因子受體例如CCR-1、CCR畫2、CCR-3、CCR-4、CCR-5、CCR-6、CCR-7、CCR-8、CCR-9、CCR-10、CXCR1、CXCR2、CXCR3、CXCR4和CXCR5的拮抗劑組合的那些；特別有用的拮抗劑為CCR-3拮抗劑，例如在WO02/026723中描述的那些，尤其是4-(3-[(S)-4-(3，4-二氯千基)-嗎啉-2-基甲基-脲基甲基}-苯甲酰胺和在WO03/077卯7、WO03/007939和WO02/102775中描述的那些。同樣特別有用的是CCR-5拮抗劑，例如Schering-Plough拮抗劑SC-351125、SCH-55700和SCH-D;Takeda拮抗劑，例如氯化N-[4-[6，7-二氫-2-(4-甲基苯基)-5H-苯并-環(huán)庚烯-8-基]羰基I氨基苯基-甲基四氫-N，N-二曱基-2H-吡喃-4-銨(TAK-770);和描述于美國專利No.6,166,037、WO00/66558和WO00/66559中的CCR-5拮抗劑。本發(fā)明的活性劑可以通過任何適宜的途徑施用，例如以如片劑或膠嚢的形式口服施用；胃腸外施用，例如靜脈內(nèi)施用；通過吸入施用，以例如治療炎性或阻塞性呼吸道疾??；鼻內(nèi)施用，以例如治療過敏性鼻炎；對皮膚局部施用，以例如治療特應(yīng)性皮炎；或經(jīng)直腸施用，以例如治療炎性腸疾病。本發(fā)明還提供了包含游離形式或藥學(xué)上可接受的鹽形式的式I化合物且任選地還包含可藥用稀釋劑或載體的藥物組合物。該組合物可以含有共同治療劑，例如如上文所述的抗炎劑、支氣管擴張藥或抗組胺藥。該組合物可以使用蓋侖制劑領(lǐng)域中公知的常用稀釋劑或賦形劑和技術(shù)來制備。因此，口服劑型可以包括片劑和膠嚢。局部施用用制劑可以采用霜劑、軟膏、凝膠或例如貼劑這樣的經(jīng)皮遞送系統(tǒng)的形式。p及入用組合物可以包括氣霧劑或其它可霧化制劑或干粉制劑。本發(fā)明也提供根據(jù)上述任意實施方案的游離形式或藥學(xué)上可接受的鹽形式的本發(fā)明的化合物用途，用于制備治療預(yù)防炎性或過敏性病癥的藥物，特別是炎性或阻塞性呼吸道疾病。本發(fā)明還提供治療或預(yù)防炎性或過敏性病癥的方法，該方法包括給需要的患者施用治療有效量的游離形式或藥學(xué)上可接受的鹽形式的本發(fā)明的化合物。當(dāng)組合物包含氣霧劑制劑時，其優(yōu)選包含例如氫-氟烷烴(HFA)拋射劑如HFA134a或HFA227或其混合物，并可包含一種或多種現(xiàn)有技術(shù)中公知的助溶劑，如乙醇(至多20%重量)，和/或一種或多種表面活性劑如油酸或脫水山梨糖醇三油酸酯，和/或一種或多種填充劑如乳糖。當(dāng)組合物包含干粉制劑時，其優(yōu)選包含例如粒徑至高為IO微米的式I化合物，并任選地包含具有所需粒徑分布的稀釋劑或載體，如乳糖，以及用于防止產(chǎn)品性能由于潮濕而變壞的化合物。當(dāng)組合物包含噴霧制劑時，其優(yōu)選包含例如溶解或懸浮于載體中的式I化合物，所述載體包含水、助溶劑如乙醇或丙二醇和穩(wěn)定劑，其可以是表面活性劑。本發(fā)明包括(a)可pA^形式的本發(fā)明的活性劑，例如氣霧劑或其它可霧化組合物或34可p及入顆粒的形式，例如微粉化的形式；(b)包含可C^形式的本發(fā)明活性劑的可吸入藥物；(c)包含可pA^形式的本發(fā)明活性劑和吸入裝置的藥物產(chǎn)品；和(d)含有可吸入形式的本發(fā)明活性劑的吸入裝置。用于實施本發(fā)明的本發(fā)明活性劑的劑量當(dāng)然取決于例如所治療的特定病癥、所期望的效果和施用方式。通常，口服施用時的適宜日劑量為0.01-100mg/kg數(shù)量級。>^發(fā)明通過下列實施例闡明。實施例通用條件LCMS在Agilent1100LC系統(tǒng)上進行記錄，采用WatersXterraMSC184.6x1005nM柱，采用5-95%的10mM碳酸氬銨的乙腈7jc溶液洗脫2.5分鐘，采用負離子電噴霧技術(shù)，或者采用5-95%水十0.1。/。TFA的乙腈溶液，采用正離子電噴^^支術(shù)。[M+H+和[M-H—是指單一同位素的分子量?？s寫AcOH醋酸CuCl2氯化銅(II)DCM二氯曱烷DIBAL二異丁基氬化鋁DMF二甲基甲酰胺固SO二甲亞砜Et3N三乙胺EtOAc乙酸乙酯EtOH乙醇Fe鐵HC1鹽酸HOBt1-羥基苯并三唑H20水HPLC高效液相色譜LiOH氬氧化鋰MeCN乙腈MeOH甲醇MgS04硫酸鎂NaH氫化鈉NaOH氫氧化鈉Na2S04硫酸鈉PS-CDI聚合物負載的碳二亞胺so2二氧化疏RT室溫/-BuOK叔丁醇鉀THF四氬p夫喃TosMIC(對曱笨璜?；?曱基異氰化物SnCl2，2H20氯化錫(II)二7jC合物PS-DIEA二異丙基氨基甲基-聚苯乙烯采用本文中所述的方法制備下列實施例。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage36</formula><table>tableseeoriginaldocumentpage37</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage38</column></row><table>實施例l{3-[3-(4-節(jié)基-哌啶-1-磺?；?-5-三氟曱基-苯基-4-氰基-吡咯小基卜乙酸的制備a)(3-硝基-5-三氟曱基-苯基)-甲醇在0°C下向商購得到的3-硝基-5-(三氟甲基)苯曱酸(85g，0.362mol)在干燥THF(340mi)中的溶液中在30分鐘內(nèi)加入1M在THF(542ml)中的BH3。在0。C下攪拌得到的反應(yīng)混合物40分鐘，然后使其溫?zé)嶂潦覝夭嚢柽^夜。將反應(yīng)混合物冷卻至0。C并小心地用水(220ml)終止反應(yīng)，保持反應(yīng)溫度在10。C以下。使反應(yīng)混合物溫?zé)嶂潦覝?，減壓除去溶劑，得到的粗殘留物在EtOAc和1MNaOH溶液之間分配。分離有才幾層，水層用EtOAc萃取，合并的有機層用水、鹽水洗滌，MgS04干燥。過濾后減壓蒸去溶劑，并在高真空度下干燥得到黃色/橙色油狀的(3-硝基-5-三氟曱基-苯基)-曱醇。b)3-硝基-5-三氟曱基-苯甲醛在-75。C下，向草酰氯(44.2ml，0.522mol)在DCM(400ml)中的溶液中滴加干燥的DMSO(82.4ml，1.16mol)在DCM(400ml)中的溶液，保持反應(yīng)溫度在-70。C以下。將反應(yīng)化合物在-78。C攪拌60分鐘。在20分鐘內(nèi)滴加(3-硝基-5-三氟曱基-苯基)陽甲醇(51,3g，0.232mol)在DCM(400ml)中的溶液保持反應(yīng)混合物在-70。C以下。反應(yīng)混合物在-78。C攪拌80分鐘。在20分鐘內(nèi)滴加三乙胺(166ml，1.18mol)，保持反應(yīng)溫度在-70。C以下。使反應(yīng)混合物緩慢溫?zé)嶂潦覝夭嚢柽^夜。加水至反應(yīng)混合物中，分離水層，并用DCM萃取。合并的有機層用水、鹽水洗滌，MgSO4干燥并用炭脫色30分鐘。過濾有機層，減壓蒸去溶劑，高真空度下干燥得到橙色結(jié)晶的粗品3-硝基-5-三氟曱基-苯甲醛；[M-H—218。c)3-(3-硝基-5-三氟曱基-苯基)-丙烯腈在5°C下，向在干燥的THF(460ml)中的氫化鈉(油中60%介歉物，10.0g，0.250mol)混懸液中在20分鐘內(nèi)滴加氛基甲基膦酸二乙酯(39.4ml，0.250mol)在THF(180ml)中的溶液，保持反應(yīng)溫度在10°C以下。在5°C下攪拌混懸液60分鐘。在20分鐘內(nèi)滴加3-硝基-5-三氟甲基-苯曱醛(45.7g,0,209mol)在THF(320ml)中的溶液，保持反應(yīng)溫度在10°C以下。使反應(yīng)混合物溫?zé)嶂潦覝夭嚢柽^夜。加水，蒸除溶劑，殘留物在EtOAc和水中分配。分離水層，并用EtOAc萃取，合并的有機層用水、鹽水洗滌，MgS04干燥并用炭脫色。過濾有機層，減壓蒸去溶劑得到3-(3-硝基-5-三氟曱基-苯基)-丙烯腈；[M-H卩41。d)4-(3-硝基-5-三氟甲基-苯基)-lH-吡^3-腈在0°C下，向在干燥的THF(1500ml)中的氫化鈉(油中60%分軟物，9.79g，0.245mol)在40分鐘內(nèi)滴加3-(3-硝基-5-三氟甲基-苯基)-丙烯腈(49.4g，0.204mol)和TosMIC(47.8g，0.245mol)在THF(750ml)中的溶液，保持反應(yīng)溫度在5°C以下。侵反應(yīng)混合物溫?zé)嶂潦覝夭嚢柽^夜。加水(120ml)，蒸去溶劑，殘留物在DCM和7JC之間分配。分離水層，用DCM萃取，39合并的有機層用水、鹽水洗滌，用MgS04干燥，并用炭脫色。過濾有機層，揮去溶劑并在高真空度下干燥過夜得到非常深的棕色油狀固體的粗產(chǎn)物。油狀固體在DCM(40ml)中研磨30分鐘，濾除不溶性固體，用DCM洗滌并在40°C下真空干燥得到4-(3-硝基-5-三氟甲基-苯基)-lH-吡咯-3-腈；[M畫H—280。e)[3-^-4-(3-硝基-5-三氟曱基-苯基)-吡tl-基]-乙酸甲酯在0°C下，向干燥的DMF(150ml)中的氬化鈉(在油中的60%^:物，2.75g，0.069mol)混懸液中，在35分鐘內(nèi)滴加DMF(IOOml)中的4-(3-硝基-5-三氟甲基-苯基)-lH-吡^3-腈(12.92g，0.046mol)溶液，保持反應(yīng)溫度在5。C以下。佳反應(yīng)混合物溫?zé)嶂潦覝?，攪?0分鐘然后冷卻至5°C。保持反應(yīng)混合物在10°C以下滴加溴乙酸甲酯(3.57ml，0.046mol)。佳反應(yīng)混合物溫?zé)嶂潦覝夭嚢?個小時。再加入溴乙酸甲酯(0.72ml，0.0098mol)并攪拌50分鐘。在15分鐘內(nèi)加水，濾除固體，用水洗滌并在40°C下用P2Os真空干燥過夜得到[3-氰基-4-(3-硝基-5-三氟曱基-苯基)-吡咯-l-基卜乙酸甲酯；[M-H一352。f)3-(3-氨基-5-三氟曱基-苯基)-4-絲-吡(1-基]-乙酸甲酯在MeOH(4ml)和AcOH(7ml)中的[3-氰基-4-(3-硝基-5-三氟甲基-苯基)-吡咯-l-基]隱乙酸甲酯(1.0g，2.83mmol)用Fe(325目，0.791g，14.16mmo1)處理，反應(yīng)混合物在80。C加熱30分鐘得到棕色溶液。偵^^應(yīng)混合物冷卻至室溫并傾入水中。溶液的pH通過加入飽和碳酸氫鈉溶液調(diào)至pH7-8，過濾得到的乳濁液并用EtOAc萃取。合并的有機層用鹽水洗滌，MgS04干燥，減壓除去溶劑得到橙色/棕色油。粗產(chǎn)物用閃式色鐠純化(梯度從異己烷至4:6異己烷:EtOAc)得到橙色油狀固體的標(biāo)題化合物；[M-Hp22。g)[3-(3-氯磺酰基-5-三氟甲基-苯基)-4-^-吡(1-基-乙酸甲酯在0。C向3-(3-氨基-5-三氟曱基-苯基)-4-氰基-吡咯-l-基]-乙酸甲酯(0.200g，0.6mmol)溶液中加入AcOH(2ml)和濃HC1(1ml)。然后滴加亞硝酸鈉(42.7mg，0.62mmol)在水(0.5ml)中的溶液處理該溶液。在0。C下攪拌1.5小時，將亮黃色的反應(yīng)混合物逐份地加入至攪拌的SO2/AcOH/CuCl2/H2O(20ml)溶液(試劑的制備描述如下)。使反應(yīng)混合物溫?zé)嶂潦覝?，攪?小時，然后傾至水中(200ml)并用EtOAc萃取。合并的有機層用水洗涂，然后用鹽水洗滌，并用MgS04干燥。過濾后減壓除去溶劑得到粉紅色固體。粗產(chǎn)物用閃式色譜純化(梯度從異己烷至3:7異己烷:EtOAc)，得到粉紅色固體狀的標(biāo)題化合物；[M+H20]+424。試劑S02/AcOH/CuCl2/H20的制備按照才艮道的方法(E.E.Gilbert,Sj;w幼"/s，1-10，p6(1969)，在RT下劇烈攪拌的冰醋酸(IOOmL)通入S02氣體進行處理。一旦達到飽和溶液(每100mL約10g),將溶液用在水(5mL)中的CuCl2(4g)進行處理。靜置得到的混合物，得到綠色溶液。h){:3-[3-(4-節(jié)基-哌咬-1-磺?；?-5-三氟甲基-苯基H-氰基-吡11-基}-乙酸甲酯在室溫下向THF(lml)中的PS-DIEA(90.2mg，0.33mmol)中加入THF(lml)中的[3-(3-氯磺?；?5-三氟曱基-苯基)-4-"-吡tl-基]-乙酸曱酯(45.0mg，O.llmmol)溶液，之后加入4-千基-哌咬(19.7ji1,O.llmmol)。將反應(yīng)混合物在室溫下攪拌1.5小時。過濾反應(yīng)混合物并用THF、EtOAc和MeOH洗滌固體。減壓揮干濾液得到淺粉紅色固體。粗產(chǎn)物用閃式色i普純化(梯度從異己烷至0:1異己烷:EtOAc)，得到白色固體狀的標(biāo)題化合物[M+H十546。i){3-[3-(4-千基-哌咬-1-磺酰基)-5-三氟甲基-苯基_4-^-吡^1-基}-乙酸THF(lml)和水(lml)中的{3-[3-(4-節(jié)基-哌咬-1-磺?；?-5-三氟甲基-苯基-4-fJ^-吡咯-l-基卜乙酸甲酯(51.1mg，0.09mmol)溶液在室溫下用NaOH溶液(1M，94pl，0.09mmoI)處理，將得到的淺黃色反應(yīng)混合物攪拌4小時。減壓蒸去溶劑得到殘留物。殘留物用H20處理，用1MHC1溶液酸化至pH1，用DCM萃取，減壓下蒸去溶劑并真空干燥得到淺黃色固體狀的標(biāo)題化合物；[M+H]+532。實施例2至6這些實施例為，{3-氰基-4-[3-(4-吡啶-2-基-哌嗪-1-磺?；?-5-三氟甲基-苯基-吡咯-1-基}-乙酸，鈉鹽(實施例2)，{3-氰基-4-[3-(4-吡啶-4-基甲基-哌嗪-l-磺?；?-5-三氟甲基-苯基]-吡咯-l-基}-乙酸，鈉鹽(實施例3)，(3-{3-[4-(2-氯-苯基)-哌溱-1-磺?；?5-三氟曱基-苯基}-4-氰基-吡咯-1-基)-乙酸，鈉鹽(實施例4)，{3-氰基-4-[3-(4-吡啶-4-基-哌嗪-1-磺?；?-5-三氟甲基-苯基-吡咯-1-基}-乙酸，鈉鹽(實施例5)和{3-[3-(4-節(jié)基-哌溱-1-磺?；?-5-三氟曱基-苯基-4-氰基-吡咯-1-基}-乙酸，鈉鹽(實施例6)，它們?nèi)鐚嵤├?中所述的相似方法制備。實施例7{3-[3-氯-5-(甲基-苯乙基-氨磺?；?-苯基-4-氰基-吡咯-1-基}-乙酸的制備a)[3-(3-#^-5-氯-笨基)-4-#-吡*1-基]-乙酸甲酯-乙酸甲酯與3-(3-氨基-5-三氟甲基-苯基)-4-M-吡咯-l-基陽乙酸甲酯相似地制備(實施例l中的中間體)，將[3-氰基-4-(3-硝基-5-三氟曱基-苯基)-吡咯-l-基]-乙酸甲酯替換為[3-(3-氯-5-硝基-苯基)-4-^^-吡^1-基1-乙酸曱酯；[M-H]-288。b)[3-(3-氯-5-氯磺?；?苯基)-4-M-吡^l-基-乙酸甲酯+458。實施例8(3-氰基-4-{3-『(5-曱基-呋喃-2-基甲基)-氨磺?；?5-三氟曱基-苯基}-吡^1-基)-乙酸標(biāo)題化合物與{3-[3-氯-5-(甲基-苯乙基-氨磺酰基)-苯基-4-氰基-吡咯-1-基}-乙酸相似地制備，將[3-(3-氯-5-氯磺?；?苯基)-4-氰基-吡咯-1-基-乙酸甲酯與3-(3-氯-5-氯磺?；?苯基)-4-氰基-吡咯-1-基-乙酸(中間體7c)的混合物替換為3-(3-氯磺?；?5-三氟甲基-苯基)-4-氰基-吡咯-1-基-乙酸-甲酯和[3-(3-氯磺?；?5-三氟曱基-苯基)-4-^^-吡咯-1-基1-乙酸的混合物。實施例9(3-{3-氯-5-[4-(2-氟-苯基)-哌嗪-1-磺?；?-苯基}-4-氰基-吡咯-1-基)-乙酸、鈉鹽的制備a)3-氯-5-硝基-苯甲酸曱酯在0°C下，向可商購得到的3-氨基-5-硝基-苯甲酸甲酯(32.0g，0.163mo1)在濃HC1(332ml)和AcOH(464ml)中的溶液中在20分鐘內(nèi)滴加在水(20ml)中的NaN02(11.28g,0.163mol),保持反應(yīng)溫度在0。C以下。該反應(yīng)混合43物在0。C下攪拌1小時。反應(yīng)混合物在45分鐘內(nèi)滴加至攪拌的氯化亞銅(I)(19.4g，0.1956mmol)在水(200ml)中的溶液中，并且最高溫度保持在21°C。室溫下70分鐘后，該反應(yīng)混合物緩慢傾至攪拌的水中并用EtOAc萃取。合并的有機層用飽和的碳酸氫鈉溶液攪拌。分離有機層，用水、鹽水洗滌，用MgS04干燥。過濾后，減壓蒸去溶劑得到粗產(chǎn)物，其用閃式色譜純化(梯度從異己烷至47:3異己烷:EtOAc)得到白色固體狀的標(biāo)題化合物。b)(3-氯-5-硝基-苯基)-甲醇3-氯-5-硝基-苯曱酸甲酯(19.0g，0.08mol)在干燥甲苯(200ml)中的溶液用氬氣沖洗。將無色溶液冷卻至-78。C，并用1.5MDIBAL(129.2ml，0.19mol)在甲苯中的溶液處理1小時，保持反應(yīng)溫度在-75。C以下。該反應(yīng)混合物在-78。C以下攪拌1小時然后使其緩慢溫?zé)嶂?0°C。反應(yīng)混合物用冰浴冷卻，并滴加1MHCl(lOOml)終止反應(yīng)。該反應(yīng)混合物用水稀釋，并用EtOAc萃取。合并的有機層用水、鹽水洗滌，并用MgS04干燥。過濾后，減壓蒸去溶劑得到黃色固體狀的粗品標(biāo)題化合物。c)3-氯-5-硝基-苯曱醛在-78。C下，向草酰氯(14.42ml，0.167mol)在干燥DCM(130ml)中的溶液中，在45分鐘內(nèi)滴加干燥的DCM(130ml)中的干燥DMSO(26.4ml，0.373mol)，在氮氣下保持反應(yīng)溫度在-70。C以下。將溶液在-78。C攪拌2小時。在15分鐘內(nèi)滴加(3-氯-5-硝基-苯基)-曱醇(1.67g，8.90mmol)在干燥DCM(5ml)中的溶液。反應(yīng)混合物在-78。C攪拌2小時。將三乙胺(53.47ml，0.38mol)在15分鐘內(nèi)在-70。C以下滴加至反應(yīng)混合物中。反應(yīng)混合物置于冷浴中，并使其緩慢溫?zé)嶂潦覝?，然后攪拌過夜。反應(yīng)混合物用水終止反應(yīng)并分離有機層。7JC相用DCM萃取，合并的有機層用水、鹽水洗滌，用MgS04干燥。過濾后，減壓除去溶劑得到紅-棕色固體狀的粗品的標(biāo)題化合物。d)3-(3-氯-5-硝基-苯基)-丙烯腈在0°C下，向在干燥THF(165ml)中的氫化鈉(在油中的60%分?jǐn)溛铮?.55g,0.089mol)混懸液中在氮氣下15分鐘內(nèi)滴加氰基曱基膦酸二乙酯44(14.1ml，0.089mol)在THF(65ml)中的溶液，保持反應(yīng)溫度在10°C以下。在0°C攪拌反應(yīng)混合物50分鐘。然后在20分鐘內(nèi)滴加3-氯-5-硝基-苯甲醛(13.84g，0.075mol)在干燥THF(45ml)中的溶液，保持反應(yīng)溫度在10°C以下。在0°C下攪拌反應(yīng)混合物10分鐘，然后使其溫?zé)嶂潦覝夭嚢?小時。反應(yīng)混合物滴加水(45ml)終止反應(yīng)。減壓除去溶劑。粗殘留物在EtOAc和7JC之間分配，水層用EtOAc萃取。合并的有機層用水、鹽水洗滌，MgS04干燥。過濾后，減壓除去溶劑得到棕色固體狀的標(biāo)題產(chǎn)物。e)4-(3-氯-5-硝基-苯基)-lH-吡B^3-腈在0°C下，向在干燥THF(550ml)中的氬化鈉(在油中的60%介軟物，3.55g，0.089mol)混懸液中在氮氣下15分鐘內(nèi)滴加3-(3-氯-5-硝基-苯基)-丙烯腈(15.56g，0.075mol)和TosMIC(17.48g,0.089mol)在THF(275ml)中的溶液，保持反應(yīng)溫度在5。C以下。使反應(yīng)混合物溫?zé)嶂潦覝夭嚢柽^夜。反應(yīng)混合物滴加水(55ml)終止反應(yīng)。減壓除去溶劑，粗殘留物在DCM和7jC之間分配。過濾混懸液，分離有機層和水層。將固體溶解于EtOAc中并用水洗滌。合并的水層用EtOAc萃取。合并的有機層用水、鹽水洗滌，MgS04干燥。過濾后，減壓除去溶劑得到棕色固體狀的粗產(chǎn)物。粗產(chǎn)物在DCM中研磨，過濾固體并在40°C下真空干燥得到淺棕色固體狀的標(biāo)題化合物；[M+H]+458。f)[3-(3-氯-5-硝基-苯基)-4-^&-吡咯-1-基-乙酸乙酯在氮氣下，向冰-冷卻的攪拌的"81101<:(2.38§，21.2mmol)在干燥的THF(60ml)中的溶液中在30分鐘內(nèi)滴加4-(3-氯-5-硝基-苯基)-lH-吡咯-3-腈(3.50g,14.1mmol)在干燥的THF(80ml)中的溶液。在3小時后，在0。C下加入乙基-2-溴乙酸酯(1.571111，14.1mmol)在干燥的THF(60ml)中的溶液。加入后，撤去水浴，將反應(yīng)混合物在室溫下攪拌l小時。減壓除去溶劑，殘余物在EtOAc和水之間分配。水層用EtOAc萃取，合并有機層，用MgSO4千燥，減壓除去溶劑得到棕色固體。粗產(chǎn)物用閃式色i普純化(梯度從異己烷至l:l異己烷:EtOAc)，得到黃色固體狀的標(biāo)題化合物[M+MeCN+H+375。b)[3-(3-#^-5-氯-苯基)-4-^&-吡^"1-基-乙酸乙酯在EtOH(100ml)中的3-(3-氯-5-硝基-苯基)-4-氰基-吡^l-基]-乙酸乙酯(2.0g，6.0mmol)用SnCl22H20(6.76g，30.0mmol)處理，將反應(yīng)混合物回流1小時。^A應(yīng)混合物冷卻至室溫，并傾至水/水中。溶液的pH通過加入飽和碳酸氫鈉溶液調(diào)至pH7-8，過濾得到的乳濁液并用EtOAc萃取。合并的有機層用鹽水洗滌，用MgS04干燥。過濾后，減壓除去溶劑得到橙色油狀物，并在40。C真空干燥過夜得到標(biāo)題化合物。c)[3-(3-氯-5-氯磺?；?苯基)-4-^&-吡^1-基-乙酸乙酯在0。C下，向[3-(3-iJ^5-氯-苯基)-4-M-吡咯-l-基]-乙酸乙酯(1.85g，6.0mmol)在AcOH(41ml)和濃HCl(16.1ml)中的溶液中，滴加亞硝酸鈉(0.414g,6.0mmol)在水(4.2ml)中的溶液。在0°C攪拌1.5小時后，將該反應(yīng)混合物在30分鐘內(nèi)滴加至攪拌的S02/AcOH/CuCyH20(157ml)溶液中(試劑的制備描述于本文中)。使反應(yīng)混合物溫?zé)嶂潦覝夭嚢柽^夜。將反應(yīng)混合物傾至冰/水(400ml)中，并用EtOAc萃取。合并的有機層用水洗滌接著用鹽水洗滌并用MgS04干燥。過濾后減壓除去溶劑得到紅色固體。粗產(chǎn)物用閃式色i普純化(梯度從異己烷至1:1異己烷:EtOAc)得到標(biāo)題化合物([M+H20]+458)和[3-(3-氯-5-氯磺?；?苯基)-4-氰基-吡咯-l-基卜乙酸。將[3-(3-氯-5-氯磺?；?苯基)-4-^J^吡^l-基卜乙酸用于下一步。d)3-{3-氯-5-[4-(2-氟-苯基)-旅溱-1畫磺?；?畫苯基}-4誦^&-吡^1-基)畫乙酸，鹽酸鹽在0。C下向在THF(lml)中的PS-DIEA(0.113mg，0.414mmol)中加入[3-(3-氯-5-氯磺?；?苯基)-4-氰基-吡咯-l-基卜乙酸(50mg，0.139mmol)在THF(1.5ml)中的溶液，接著加入l-(2-氟-苯基)-哌臻(22ftl，0.139mmol)在THF(lml)中的溶液。加入后，撤去冰浴，室溫下攪拌反應(yīng)混合物2小時。過濾反應(yīng)混合物然后用THF洗滌樹脂。減壓蒸發(fā)濾液得到粉紅色殘留物。粗品標(biāo)題化合物溶解于H20/CH3CN-HC1中至pH1-2，并用反相色鐠純化(梯度100%水至100%MeCN)得到標(biāo)題化合物；[M+H+503。46實施例10至16這些實施例為，{3-[3-氯-5-(4-吡咬-4-基-哌溱-1-磺?；?-苯基-4-氰基-吡咯-1-基}-乙酸，鹽酸鹽(實施例10)，{3-[3-氯-5-(4-吡啶-2-基-艱噪-1-磺?；?-苯基卜4-氰基-吡咯-1-基}-乙酸，鹽酸鹽(實施例11)，{3-[3-(4-節(jié)基-哌嚷-1-磺?；?-5-氯-苯基-4-氰基-吡咯-1-基}-乙酸，鹽酸鹽(實施例12),{3-[3-(4-節(jié)基-哌咬-1-磺?；?-5-氯-苯基卜4-氰基-吡咯-1-基}-乙酸，鹽酸鹽(實施例13)，(3畫{3-氯畫5畫[4畫(2-氯畫苯基)-哌溱-1畫磺?；鵠-苯基}-4-絲陽吡^1-基)畫乙酸，鹽酸鹽(實施例14)，和{3-[3-氯-5-(4-吡啶-4-基甲基-哌嗪-1-磺酰基)-苯基-4-氰基-吡咯-1-基}-乙酸，鹽酸鹽(實施例15)，它們用與實施例9中描述的相似方法制備。4權(quán)利要求1.游離形式或藥學(xué)上可接受的鹽形式的式(I)化合物其中Q為R1和R2獨立為H、鹵素、C1-C8-烷基，或者與它們所連接的碳原子一起形成二價C3-C8-環(huán)脂族基團；R3和R4獨立選自H、任選被C3-C15碳環(huán)基團取代的C1-C8-烷基、或C3-C15碳環(huán)基團；R5選自H、鹵素、C1-C8-烷基、C1-C8-鹵代烷基、C3-C15-碳環(huán)基團、硝基、氰基、SO2R5a、SOR5b、SR5c、C1-C8-烷基羰基、C1-C8-烷氧基羰基、C1-C8-烷氧基、C1-C8-鹵代烷氧基、羧基、羧基-C1-C8-烷基、氨基、氨基(C1-C8-烷基)、C1-C8-烷基氨基、二(C1-C8-烷基)氨基、SO2NR5dR5e、-C(O)NR5fR5g、C6-C15-芳族碳環(huán)基團和具有一個或多個選自氧、氮和硫的雜原子的4-10元雜環(huán)基團；R5a、R5b和R5c獨立選自C1-C8-烷基、C1-C8-羥基烷基、C1-C8-烷基氨基(C1-C8-烷基)、二(C1-C8-烷基)氨基(C1-C8-烷基)、C1-C8-氰基烷基、C3-C15-碳環(huán)基團、C1-C8-鹵代烷基和具有一個或多個選自氧、氮和硫的雜原子的4-10元雜環(huán)基團；R5d、R5e、R5f和R5g獨立為H、C1-C8-烷基、C1-C8-羥基烷基、C1-C8-烷基氨基(C1-C8-烷基)、二(C1-C8-烷基)氨基(C1-C8-烷基)、C1-C8-氰基烷基、C3-C15-碳環(huán)基團、C1-C8-鹵代烷基、具有一個或多個選自氧、氮和硫的雜原子的4-10元雜環(huán)基團，或者與它們連接的氮原子一起形成C4-C10-雜環(huán)基團；W選自任選被鹵素、氰基、C1-C8-烷基、或C1-C8-鹵代烷基取代的C3-C15-碳環(huán)基團，和任選被鹵素、C1-C8-烷基或C1-C8-鹵代烷基取代的具有一個或多個選自氧、氮和硫的雜原子的4至10元雜環(huán)基；R6a為H或C1-C8-烷基；R6b為被任選被鹵素、C1-C8-烷基或羥基取代的C3-C15-碳環(huán)基取代的C1-C8-烷基，或任選被鹵素、氰基、氧代、羥基、羧基、硝基或C1-C8-烷基取代的4至10元雜環(huán)基，或R6a和R6b連同它們連接的氮原子，構(gòu)成任選被以下基團取代的4至10元雜環(huán)基4至10元雜環(huán)基，任選被鹵素、C1-C8-烷基或羥基取代的C3-C15-碳環(huán)基團，或任選被4至10元雜環(huán)基或C3-C15-碳環(huán)基團取代的C1-C8-烷基，其中的C3-C15-碳環(huán)基團任選被鹵素、C1-C8-烷基或羥基取代；除非另外指明，其中每個C3-C15-碳環(huán)基團可任選地被至少一個以下基團取代鹵素、氰基、氨基、硝基、羧基、C1-C8-烷基、C1-C8-鹵代烷基、C1-C8-烷氧基、C1-C8-氰基烷基、C1-C8-烷基羰基、C1-C8-烷氧基羰基、C1-C8-鹵代烷氧基、羧基-C1-C8-烷基、C1-C8-烷基氨基、二(C1-C8-烷基氨基)、C1-C8-烷基磺酰基、-SO2NH2、(C1-C8-烷基氨基)磺酰基、二(C1-C8-烷基)氨基磺?；?、氨基羰基、C1-C8-烷基氨基羰基和二(C1-C8-烷基)氨基羰基、C3-C10-碳環(huán)基團和具有至少一個選自氮、氧和硫的環(huán)雜原子的4至10元雜環(huán)基團；且除非另外指明，其中每個4至10元雜環(huán)基可任選被至少一個以下基團取代鹵素；氰基；氧代；羥基；羧基；硝基；任選被4至10元雜環(huán)基、或任選被鹵素、C1-C8-烷基或羥基取代的C3-C15-碳環(huán)基團取代的C1-C8-烷基；C1-C8-氰基烷基；C1-C8-烷基羰基；羥基-C1-C8-烷基；C1-C8-鹵代烷基；氨基-C1-C8-烷基；氨基(羥基)C1-C8-烷基和任選被氨基羰基取代的C1-C8-烷氧基；且除非另外指明，每個C6-C15-芳香碳環(huán)基團，可任選地被至少一個以下基團取代鹵代基、氰基、氨基、硝基、羧基、C1-C8-烷基、鹵代-C1-C8-烷基、C1-C8-烷氧基、C1-C8-氰基烷基、C1-C8-烷基羰基、C1-C8-烷氧基羰基、C1-C8-鹵代烷氧基、羧基-C1-C8-烷基、C1-C8-烷基氨基、二(C1-C8-烷基氨基)、C1-C8-烷基磺酰基、-SO2NH2、(C1-C8-烷基氨基)磺酰基、二(C1-C8-烷基)氨基磺?；?、氨基羰基、C1-C8-烷基氨基羰基和二(C1-C8-烷基)氨基羰基、C3-C15-碳環(huán)基團和具有至少一個選自氮、氧和硫的環(huán)雜原子的4至10元雜環(huán)基團；且m為選自1-3的整數(shù)。1.游離形式或藥學(xué)上可接受的鹽形式的式(I)化合物:原子的4-10元雜環(huán)基團，或者與它們連接的氮原子一起形成Crdo-雜環(huán)基團；W選自任選被卣素、氰基、d-CV烷基、或d-CV卣代烷基取代的C3-ds-碳環(huán)基團，和任選被囟素、CrCV烷基或d-Cs-鹵代烷基取代的具有一個或多個選自氧、氮和硫的雜原子的4至10元雜環(huán)基；R6a為H或CrCV烷基；R化為被任選被卣素、C廣CV烷基或羥基取代的C3-ds-碳環(huán)基取代的d-CV烷基，或任選被鹵素、絲、氧代、羥基、M、硝基或d-CV烷基取代的4至10元雜環(huán)基，或R"和R"連同它們連接的氮原子，構(gòu)成任選被以下基團取代的4至10元雜環(huán)基4至10元雜環(huán)基，任選被卣素、C,-Q-烷基或羥基取代的C3-ds-碳環(huán)基團，或任選被4至10元雜環(huán)基或C3-C,5-碳環(huán)基團取代的d-Cs-烷基，其中的C3-ds-碳環(huán)基團任選被囟素、d-CV烷基或羥基取代；除非另外指明，其中每個CVd5-碳環(huán)基團可任選地被至少一個以下基團取代面素、氰基、氨基、硝基、、d-CV烷基、d-CV鹵代烷基、C廣Cs-烷氧基、C廣CV氰基烷基、C廣Cs-烷基羰基、d畫Cs-烷氧基羰基、d-CV卣代烷氧基、J^-C廣C8-烷基、d-CV烷基M、二(CVC8-烷基狄)、C廣C8曙烷基磺?；?、-S02NH2、(d-CV烷基氨基)磺?；⒍?CrCV烷基)氨基磺?；⒔z羰基、C畫C8-垸基絲tt和二(d陽C8畫烷基)JL&絲、C3-C10-碳環(huán)基團和具有至少一個選自氮、氧和硫的環(huán)雜原子的4至10元雜環(huán)基團；且除非另外指明，其中每個4至10元雜環(huán)基可任選被至少一個以下基團取代鹵素；氰基；氧代；羥基；羧基；硝基；任選被4至io元雜環(huán)基、或任選被卣素、d-Cs-烷基或羥M代的C3-C,5-碳環(huán)基團取代的d-CV烷基；d-Q-M烷基；C廣C8-烷基皿；羥基-C廣Cs-烷基；d-CV卣代烷基;氨基-C廣CV烷基；氨基(羥基)C廣CV烷基和任選被M羰基取代的d-C8-烷氧基；且除非另外指明，每個CVd5-芳香碳環(huán)基團，可任選地被至少一個以下基團取代鹵代基、脈、M、硝基、、C廣CV烷基、鹵代-C廣CV烷基、d-CV烷氧基、d-CV氰基烷基、CrCs-烷基羰基、d-Cs-烷氧基羰基、C廣Cs-卣代烷氧基、羧基-CVCV烷基、d-CV烷基氨基、二(d-CV烷基"tJ0、C廣Cs-烷基磺?；?、-S02NH2、(C廣Cs-烷基^J^)磺?；⒍?C廣CV烷基)氨基磺?；?、M羰基、CrC8-烷基氨基氟基和二(d-CV烷基)M羰基、C3-ds-碳環(huán)基團和具有至少一個選自氮、氧和硫的環(huán)雜原子的4至10元雜環(huán)基團；且m為選自l-3的整數(shù)。2.根據(jù)權(quán)利要求l的游離或藥學(xué)上可接受的鹽形式的式(I)化合物，其中W和I^獨立為H、卣素、或C廣CV烷基；R3和R4獨立選自H和d-Cs-烷基；R5為樣；R&為H或C廣CV烷基；R"為被任選被卣素、d-Q-烷基或羥基取代的Qrds-碳環(huán)基取代的d-Cs-烷基，或任選被卣素、絲、氧代、羥基、g、硝基或d-CV烷基取代的4至10元雜環(huán)基，或R"和R"連同它們連接的氮原子，構(gòu)成任選被以下基團取代的4至10元雜環(huán)基4至10元雜環(huán)基，任選被鹵素、d-CV烷基或羥基取代的C3-ds-碳環(huán)基團，或任選被4至10元雜環(huán)基或C3-ds-碳環(huán)基團取代的C廣Cs-烷基，其中的Q-d5-碳環(huán)基團任選被鹵素、C廣CV烷基或羥基取代；W選自任選被閨素、氰基、d-Cs-烷基、或d-Cs-面代烷基取代的Qrd5-碳環(huán)基團，和任選被卣素、d-CV烷基或d-CV卣代烷基取代的具有一個或多個選自氧、氮和硫的雜原子的4至IO元雜環(huán)基；且m為選自l-3的整數(shù)。3.根據(jù)權(quán)利要求l的游離或藥學(xué)上可接受的鹽形式的化合物，其中所述的化合物為式(Ia)O其中R3和R4獨立選自H和C廣Cs-烷基；R8選自卣素和CrQ-囟代烷基；R、NR9aR9b;R9a為H或C廣CV烷基；且R9b為任選被C3-ds碳環(huán)基團或任選被C廣Cr烷基取代的4至10元雜環(huán)基團取代的C廣CV烷基，或R^和R"連同它們連接的氮原子，構(gòu)成任選被以下基團取代的4至10元雜環(huán)基4至10元雜環(huán)基，任選被鹵素、d-Cs-烷基或羥基取代的C3-ds-碳環(huán)基團，或任選被4至10元雜環(huán)基或C3-ds-碳環(huán)基團取代的C廣Cs-烷基，其中的C3-ds-碳環(huán)基團任選被鹵素、c廣cv烷基或羥基取代。4.根據(jù)權(quán)利要求3的游離或藥學(xué)上可接受的鹽形式的化合物，其中R3和R4為H;R8選自C1和CF3;且R9選自5.根據(jù)權(quán)利要求l的化合物，其中所述的化合物選自{3-[3-(4-節(jié)基-哌咬-1-磺酰基)-5-三氟甲基-苯基-4-*^-吡咯-1-基}-乙酸；{3-氰基-4-[3-(4_吡咬-2-基-派溱-1-磺酰基)-5-三氟曱基-苯基-吡咯-1-基}-乙酸，鈉鹽；{3-氰基-4-[3-(4-吡啶-4-基甲基-哌嗪-1-磺?；?-5-三氟曱基-苯基-吡咯-1-基}-乙酸，鈉鹽；(3-{3-[4-(2-氯-苯基)-哌嗪-1-磺酰基-5-三氟甲基-苯基}-4-氰基-吡咯-1-基)-乙酸，鈉鹽；{3-氰基-4-3-(4-吡咬-4-基-哌嗪-1-磺?；?-5-三氟曱基-苯基]-吡咯-1-基}-乙酸，鈉鹽；{3-[3-(4-爺基-哌嗪-1-磺?；?-5-三氟甲基-苯基1-4-氰基-吡咯-1-基}-乙酸，鈉鹽；{3-[3-氯-5-(曱基-苯乙基-氨磺?；?-苯基卜4-^&-吡^1-基}-乙酸；(3-氰基-4-{3-[(5-甲基-呋喃-2-基曱基)-氨磺?；?5-三氟甲基-苯基}-吡咯-1-基)-乙酸；(3-{3-氯-5-[4-(2-氟-苯基)-哌溱-1-磺?；?苯基}-4-絲-吡^1-基)-乙酸，鈉鹽；{3-[3-氯-5-(4-吡咬-4-基-哌溱-1-磺?；?-苯基-4-氰基-吡咯-1-基}-乙酸，鹽酸鹽；{3-[3-氯-5-(4-吡咬-2-基-派溱-1-磺?；?-苯基-4-氰基-吡咯-1-基}-乙酸，鹽酸鹽;{3-[3-(4-千基-哌參1-磺酰基)-5-氯-苯基]-4-*^-吡*1-基}-乙酸，鹽酸鹽；{3-[3-(4-千基-哌咬-1-磺?；?-5-氯-苯基-4-*^-吡^"1-基}-乙酸，鹽酸鹽；(3-{3-氯-5-[4-(2-氯-苯基)^底溱-1-磺?；鵠-苯基}-4-^^-吡咯-1-基)-乙酸，鹽{3-[3-氯-5-(4-吡啶-4-基曱基-哌嗪-1-磺?；?-苯基-4-氰基-吡咯-1-基}-乙酸，鹽酸鹽。6.用作藥物的根據(jù)權(quán)利要求l-5的任意一項的化合物。7.藥物組合物，其包含根據(jù)權(quán)利要求l-5的任意一項的化合物。8.根據(jù)權(quán)利要求1-5中任意一項的化合物在制備用于治療由CRTh2受體介導(dǎo)的疾病的藥物中的用途。9.根據(jù)權(quán)利要求1-5中任意一項的化合物在制備用于治療炎性或過敏性疾病、特別是炎性或阻塞性呼吸道疾病的藥物中的用途。10.根據(jù)權(quán)利要求1-5中任意一項的化合物與抗炎、支氣管擴張、抗組胺或鎮(zhèn)咳藥物物質(zhì)的組合。11.制備如權(quán)利要求1所定義的游離或藥學(xué)上可接受的鹽形式的式(I)化合物的方法，它包括下列步驟(i)將式(II)化合物中的酯基團-COOlT裂解<formula>formulaseeoriginaldocumentpage7</formula>其中W為C3-C,s碳環(huán)基團或任選被C3-ds碳環(huán)基團取代的d-CV烷基;其它基團均如上文所定義；和(ii)回收游離形式或藥學(xué)上可接受的鹽形式的獲得的式(I)化合物。12.游離形式或藥學(xué)上可接受的鹽形式的式(II)化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage8</formula>R'和I^獨立為H、囟素、d-Q-烷基，或者與它們所連接的碳原子一起形成二價C3-Q-環(huán)脂族基團；RS和R"獨立選自H、任選被C3-ds碳環(huán)基團取代的d-Q-烷基、或<:3-<:15碳環(huán)基團；R5選自H、卣素、C廣CV烷基、C廣CV面代烷基、C3-ds-碳環(huán)基團、硝基、織、S02R5a、SORSb、SR5c、d-CV烷基絲、C廣Cs畫烷氧基羰基、d-CV烷氧基、d-CV卣代烷氧基、羧基、羧基-C廣CV烷基、氨基、氨基(d-Cs-烷基)、d-Cs-烷基氨基、二(C,-Cs-烷基)氨基、S02NR5dR5e、-C(0)NR5fR5g、C6-ds-芳族碳環(huán)基團和具有一個或多個選自氧、氮和硫的雜原子的4-10元雜環(huán)基團；R5a、11515和115(:獨立選自d-Cs-烷基、C廣CV羥基烷基、C廣Q-烷基氨基(C廣Cs-烷基)、二(C廣Q-烷基)絲(C廣C8-烷基)、Ci畫Cs-絲烷基、C3-C15-碳環(huán)基團、d-CV自代烷基和具有一個或多個選自氧、氮和硫的雜原子的4-10元雜環(huán)基團；R5d、R5e、R5f和RSg獨立為H、d畫CV烷基、CKV羥基烷基、CrC8-烷基氨基(CVCs-烷基)、二(C廣CV烷基)絲(CVC8-烷基)、C廣CV絲烷基、C3-ds-碳環(huán)基團、CrCV卣代烷基、具有一個或多個選自氧、氮和硫的雜原子的4-10元雜環(huán)基團，或者與它們連接的氮原子一起形成Crd(r雜環(huán)基團；W選自任選被卣素、氰基、d-Cs-烷基、或CrCV面代烷基取代的C3-ds-碳環(huán)基團，和任選被卣素、d-CV烷基或d-CV卣代烷基取代的具有一個或多個選自氧、氮和硫的雜原子的4至10元雜環(huán)基；R6a為H或d-CV烷基；R化為被任選被卣素、C廣CV烷基或羥基取代的CVC,5-碳環(huán)基取代的C廣Cs-烷基，或任選被鹵素、、氧代、羥基、M、硝基或C廣Cs-烷基取代的4至10元雜環(huán)基，或R&和R"連同它們連接的氮原子，構(gòu)成任選被以下基團取代的4至10元雜環(huán)基4至10元雜環(huán)基，任選被囟素、CrCV烷基或羥基取代的C3-ds-碳環(huán)基團，或任選被4至10元雜環(huán)基或C3-ds-碳環(huán)基團取代的C廣CV烷基，其中的C3-ds-碳環(huán)基團任選被卣素、C廣Cr烷基或羥基取代；W為C3-ds碳環(huán)基團或任選被C3-d5碳環(huán)基團取代的d-Cs-烷基；除非另外指明，其中每個Qrds-碳環(huán)基團可任選地被至少一個以下基團取代鹵素、M、氨基、硝基、絲、C廣Cs畫烷基、d國Cs-鹵代烷基、C廣CV烷氧基、d-CVM烷基、C廣Cs畫烷基絲、d國Cs-烷氧基絲、CVC8-鹵代烷氧基、絲-C廣C8-烷基、d-C8國烷基氨基、二(C廣C8-烷基^J0、C廣C8-烷基磺?；?S02NH2、(d-Cs-烷基氨基)磺?；?、二(CVCs-烷基)M磺?；⒔z羰基、C廣CV烷基絲絲和二(d-C8畫烷基)絲羰基、C3-C10-碳環(huán)基團和具有至少一個選自氮、氧和硫的環(huán)雜原子的4至io元雜環(huán)基團；且除非另外指明，其中每個4至10元雜環(huán)基可任選被至少一個以下基團取代鹵素；氰基；氧代；羥基；羧基；硝基；任選被4至io元雜環(huán)基、或任選被卣素取代的(:3-(:15-碳環(huán)基團取代的C廣CV烷基;C廣Cs-fJ^烷基；C廣CV烷基羰基；羥基-CVCs-烷基；C廣CV面代烷基；氨基-d誦CV烷基；^J^羥基)Cr(V烷基和任選被JLi^^取代的d-CV烷氧基；且除非另外指明，每個CVd5-芳香碳環(huán)基團，可任選地被至少一個以下基團取代鹵代基、絲、絲、硝基、絲、C廣Cs-烷基、鹵代-C廣C8-烷基、C廣Cr烷氧基、C廣Cs-氰基烷基、C廣CV烷基絲、C廣Cr烷氧基羰基、C廣C8腸囟代烷氧基、絲畫C廣Q國烷基、C廣Cs陽烷基氨基、二(C廣CV烷基"tJ0、CVQ-烷基磺?；?、-S02NH2、(d-CV烷基^J^)磺酰基、二(C廣Cs-烷基)M磺?；?、M羰基、C廣C8-烷基氨基羰基和二(C廣CV烷基)M羰基、Qrd5-碳環(huán)基團和具有至少一個選自氮、氧和硫的環(huán)雜原子的4至10元雜環(huán)基團；且m為選自l-3的整數(shù)。全文摘要提供了游離或鹽形式的根據(jù)本發(fā)明的式(I)化合物、制備它們的方法和它們作為藥物的用途，其中R³、R⁴、R⁵、R^6a、R^6b、Q和W如說明書中所述。文檔編號C07D401/12GK101466699SQ200780021170公開日2009年6月24日申請日期2007年6月11日優(yōu)先權(quán)日2006年6月13日發(fā)明者C·勒布朗,C·阿德科克,D·A·桑達姆,K·J·巴拉,M·N·P·皮佩申請人:諾瓦提斯公司