專利名稱：：4-取代丙內(nèi)酰胺衍生物的制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明涉及4-取代丙內(nèi)酰胺衍生物的制備方法，4-取代丙內(nèi)酰胺衍生物作為碳青霉素烯類化合物的合成中間體是極為重要的。作為碳青霉素烯類化合物的合成中間體，通式(ll)所示的羧酸衍生物是很重要的，其制造方法有很多。(式中，Ri表示氫原子、被取代的或未被取代的碳原子數(shù)110的烷基、被取代的或未被取代的碳原子數(shù)7~20的芳烷基、被取代的或未被取代的碳原子數(shù)620的芳基、被取代的或未被取代的碳原子數(shù)210的烯基、被取代的或未被取代的碳原子數(shù)2~10的炔基，W表示氬原子或碳原子數(shù)14的低級烷基)。其中，例如，已知的較多的方法為使通式(12)所示的4-乙酰氧基丙內(nèi)酰胺衍生物與各種羧酸酰胺衍生物的金屬烯醇化物反應(yīng)，將4位的乙酰氧基取代，合成通式(13)所示的酰胺衍生物，再使其水解(專利文獻(xiàn)l、專利文獻(xiàn)2、專利文獻(xiàn)3)。皆景技術(shù)(式中W與上述相同)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage6</formula>(式中，R"表示吸電子基團(tuán)、RS表示碳原子數(shù)為1~12的烷基、碳原子數(shù)為25的烯基、被取代的或未被取代的曱硅烷基、被取代的或未被取代的碳原子數(shù)610的芳基、被取代的或未被取代的碳原子數(shù)7~11的芳烷基，R1和W與上述相同。此外，！^和RS任選與相鄰的氮原子一起形成雜環(huán))。如上所述，在使4-乙酰氧基丙內(nèi)酰胺衍生物(12)與羧酸酰胺衍生物的金屬烯醇化物反應(yīng)時(shí)，丙內(nèi)酰胺環(huán)的4位通常必須為酰氧基之類的脫離性好的取代基。另一方面，在上述制造方法中，作為原料而使用的4-乙酰氧基丙內(nèi)酰胺衍生物(12)的制造方法，已知的有例如下述的方法。(i)將曱基-2-(N-苯曱?；被鶗趸?-3-氧代丁酸酯進(jìn)行不對稱還原而得到光學(xué)活性醇，由該光學(xué)活性醇進(jìn)行合成的方法(非專利文獻(xiàn)1)。(ii)由6-氨基青霉酸合成的方法(非專利文獻(xiàn)2)。(iii)由蘇氨酸合成的方法(非專利文獻(xiàn)3)。(iv)由天冬氨酸合成的方法(非專利文獻(xiàn)4)。(v)以(R)-3-羥基丁酸曱酯為原料合成(3R，4R)-4-三曱基曱硅烷基氧基-3-((R)-l-叔丁基二甲基曱硅烷基氧基乙基)氮雜環(huán)丁-2-酮，將丙內(nèi)酰胺環(huán)的4位的三曱基曱硅烷基氧基轉(zhuǎn)換為乙酰氧基的方法(專利文獻(xiàn)4、專利文獻(xiàn)5、專利文獻(xiàn)6、專利文獻(xiàn)7)。專利文獻(xiàn)l:特開平7-70116專利文獻(xiàn)2:特開平7-82248專利文獻(xiàn)3:特公平5-58630專利文獻(xiàn)4:特公平5-57264專利文獻(xiàn)5:特7>平7-107072專利文獻(xiàn)6:特開昭61-18791專利文獻(xiàn)7:特開昭63-233989非專利文獻(xiàn)l:有機(jī)合成化學(xué)協(xié)會志，第57巻第5號，387項(xiàng)(1999年)非專利文獻(xiàn)2:Chem.Parm.Bull"29,2899(1981)非專利文獻(xiàn)3:Tetrahedron,39,2399(1983)非專利文獻(xiàn)4:TetrahedronLett,,23，2293(1982)
發(fā)明內(nèi)容發(fā)明要解決的問題然而，在(i)至(iv)的任一種方法中，為了在(3-內(nèi)酰胺環(huán)的4位導(dǎo)入乙酰氧基，使用醋酸汞、四醋酸鉛等具有毒性的重金屬化合物、具有爆炸危險(xiǎn)性的過酸等，這些方法并不是工業(yè)上有利的制造方法。此外，(v)方法雖然是工業(yè)上適用的制造方法，但由于在向(3-內(nèi)酰胺環(huán)的4位導(dǎo)入乙酰氧基的步驟中，過量使用價(jià)格高且具有惡臭的吡啶，在經(jīng)濟(jì)方面不利。這樣，要制造通式(ll)所示的羧酸衍生物，必須使用在其原料制造法方面存在問題的4-乙酰氧基丙內(nèi)酰胺衍生物(12),作為工業(yè)制法，存在應(yīng)該解決的問題。因此，鑒于上述現(xiàn)狀，本發(fā)明的目的在于提供制備羧酸衍生物(ll)或其前體的方法，該方法高效率且經(jīng)濟(jì)，適于工業(yè)實(shí)施。解決問題的方法為了解決所述問題，本發(fā)明者們經(jīng)過多方面研究，結(jié)果發(fā)明了可以不將通式(l)所示4-取代氧基丙內(nèi)酰胺衍生物轉(zhuǎn)換為4-乙酰氧基丙內(nèi)酰胺衍生物(通式(12)),而經(jīng)1步將其轉(zhuǎn)換為4-取代丙內(nèi)酰胺衍生物的方法。(式中，R'表示氫原子、被取代的或未被取代的碳原子數(shù)110的烷基、被取代的或未被取代的碳原子數(shù)720的芳烷基、被取代的或未被取代的碳原子數(shù)620的芳基、被取代的或未被取代的碳原子數(shù)210的烯基、被取代的或未被取代的碳原子數(shù)210的炔基，W表示被取代的或未被取代的曱硅烷基、氫原子、被取代的或未被取代的碳原子數(shù)1~10的烷基、被取代的或未被取代的碳原子數(shù)720的芳烷基、被取代的或未被取代的碳原子數(shù)620的芳基、被取代的或未被取代的碳原子數(shù)2~10的烯基、被取代的或未被取代的碳原子數(shù)210的炔基，W表示氫原子或N的保護(hù)基)。此外，將用本方法所得的4-取代丙內(nèi)酰胺衍生物水解，可以得到作為碳即，本發(fā)明涉及通式(3)所示4-取代丙內(nèi)酰胺衍生物的制造方法，該方法包括使上述式(l)所示的4-取代氧基丙內(nèi)酰胺衍生物和通式(2)所示的羰基化合物的烯醇化物反應(yīng)，<formula>formulaseeoriginaldocumentpage9</formula>式(2)中，W表示氫原子或碳原子數(shù)14的低級烷基，W表示被取代的或未被取代的碳原子數(shù)1~10的烷基、被取代的或未被取代的碳原子數(shù)720的芳烷基、被取代的或未被取代的碳原子數(shù)6~20的芳基、被取代的或未被取代的碳原子數(shù)210的烯基、被取代的或未被取代的碳原子數(shù)210的炔基、被取代的或未被取代的氨基、被取代的或未被取代的羥基、被取代的或未被取代的硫醇基。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage9</formula>式(3)中，r1、r3、r4和r5與上述相同。此外，本發(fā)明還涉及通式(5)所示羧酸衍生物的制造方法，該方法是將用上述方法所得的上述式(3)所示4-取代丙內(nèi)酰胺衍生物水解。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage9</formula>式(5)中，R1、113和114與上述相同。發(fā)明的效果通過本發(fā)明的方法，可以以較以往更短的步驟合成4-取代丙內(nèi)酰胺衍生物，可以進(jìn)行工業(yè)有利的制造。具體實(shí)施例方式以下，對本發(fā)明進(jìn)行詳細(xì)說明。首先，對本發(fā)明使用的化合物進(jìn)行說明。本發(fā)明使用的4-取代氧基丙內(nèi)酰胺衍生物(l)中的R1為氫原子、被取代的或未被取代的碳原子數(shù)1~10的烷基、被取代的或未被取代的碳原子數(shù)7~20的芳烷基、被取代的或未被取代的碳原子數(shù)620的芳基、被取代的或未被取代的碳原子數(shù)210的烯基、被取代的或未被取代的碳原子數(shù)210的炔基。作為Ri的取代基，可以列舉，氯原子、溴原子、羥基、硝基、曱氧基、曱基等。作為W的具體例，可以列舉，氫原子、曱基、乙基、羥基被保護(hù)的l-羥基乙基、乙烯基、苯基等，其中優(yōu)選羥基被保護(hù)的l-羥基乙基。此時(shí)，作為羥基的保護(hù)基，可以列舉，肽化學(xué)或卩-內(nèi)酰胺化合物領(lǐng)域通常使用的所有的羥基保護(hù)基。即，可以列舉，三曱基曱硅烷基、三乙基曱硅烷基、叔丁基二曱基曱硅烷基等曱硅烷基、苯曱基等芳烷基、曱氧基羰基、叔丁氧基羰基、苯曱基氧基羰基等烷氧基羰基、乙?；?、新戊?；?、苯曱?；弱；?、曱氧基曱基、四氫吡喃基等縮醛型保護(hù)基等。其中，優(yōu)選叔丁基二曱基曱硅烷基，其在碳青霉素烯類化合物化學(xué)中廣泛使用，可容易且廉價(jià)地進(jìn)行脫保護(hù)。此外，W為被取代的或未被取代的曱硅烷基、被取代的或未被取代的碳原子數(shù)110的烷基、被取代的或未被取代的碳原子數(shù)720的芳烷基、被取代的或未被取代的碳原子數(shù)620的芳基。作為W的取代基，可以列舉，氯原子、溴原子、羥基、硝基、曱氧基、曱基等。作為112的具體例，可以列舉，三曱基甲硅烷基、三乙基曱硅烷基、叔丁基二曱基曱硅烷基、曱基、乙基、異丙基、千基、苯基等，其中優(yōu)選三曱基曱硅烷基和曱基。此外，W表示氫原子或N的保護(hù)基，作為N的保護(hù)基，可以列舉，p-內(nèi)酰胺化合物領(lǐng)域通常使用的所有N保護(hù)基。即，可以列舉，三甲基曱硅烷基、三乙基曱硅烷基、叔丁基二曱基曱硅烷基等曱硅烷基，節(jié)基、2,4-二曱氧基芐基、二(對曱氧芐基)曱基等芐基，苯基、對甲氧千基等芳基，曱氧基羰基、叔丁氧基羰基、千氧基羰基等烷氧基羰基，乙酰基、新戊?；⒈郊柞；弱；?，曱氧基曱基、四氫吡喃基、乙酰氧基曱基等縮醛型保護(hù)基，2-硝基苯基磺?；?、對甲苯磺?；⒙然酋；然酋；跹趸?、卡氧基等烷氧基，羥基等。作為本發(fā)明使用的4-取代氧基丙內(nèi)酰胺衍生物(l)的制造方法，沒有特別限制，可以列舉，特公平5-57264、特公平7-107072、特開昭61-18791以及特開昭63-233989所述的方法或以此為基準(zhǔn)的方法。本發(fā)明使用的羰基化合物(2)中，W表示氫原子或碳原子數(shù)14的低級烷基，可以列舉，氫原子、曱基、乙基、異丙基等，其中優(yōu)選氫原子或曱基。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage11</formula>(2)此外，RS表示被取代的或未被取代的碳原子數(shù)1~10的烷基、被取代的或未被取代的碳原子數(shù)720的芳烷基、被取代的或未被取代的碳原子數(shù)6~20的芳基、被取代的或未被取代的碳原子數(shù)210的烯基、被取代的或未被取代的碳原子數(shù)2~10的炔基、被取代的或未被取代的氨基、被取代的或未被取代的羥基、被取代的或未被取代的硫醇基。作為R5的取代基，沒有特別限制，可以列舉，氯原子、溴原子、羥基、硝基、曱氧基、甲基等。作為RS的具體例，可以列舉，被取代的或未被取代的烷基，如曱基、叔丁基、甲氧基羰基曱基、對硝基千氧基羰基曱基、l-重氮-l-(對硝基千氧基羰基)甲基、異丁基氧基羰基氧基甲基等，被取代的或未被取代的芳烷基如千基等，被取代的或未被取代的芳基如苯基等，被取代的或未被取代的氨基如二千基氨基、二苯基氨基、N-((R)-l-苯乙基)-N-乙氧基羰基氨基等，被取代的或未被取代的羥基如曱氧基、苯氧基、對硝基苯氧基等，被取代的或未被取代的硫醇基如曱基硫基、苯基硫基、對硝基苯基硫基、對氯苯基硫基等，其中優(yōu)選被取代的或未被取代的氨基。作為被取代的或未被取代的氨基的具體例，可以列舉，通式(7)所示的取代基。R表示吸電子基團(tuán)，可以列舉，乙酰基、新戊酰基、苯曱?；弱；已趸驶?、叔丁氧基羰基、千氧基羰基等烷氧基羰基，曱磺?；?、苯磺?；?、對曱苯磺?；然酋；?，下述式(19)所示的取代基，下述式(20)所示的取代基，下述式(21)所示的取代基等。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage11</formula>(20)在上述式(19)、(20)以及(21)中，X表示氧原子、硫原子或NR"基(R表示氫原子、碳原子數(shù)14的烷基或苯基。)，Y表示氧原子、硫原子、NR13基(R"表示氫原子、碳原子數(shù)1~4的烷基或苯基。)或被取代的或未被取代的亞曱基，R9、R1Q、R"分別表示碳原子數(shù)112的烷基、碳原子數(shù)25的烯基、被取代的或未被取代的碳原子數(shù)6~10的芳基、纟皮取代的或未被取代的碳原子數(shù)711的芳烷基，可以列舉，曱基、異丙基、叔丁基、環(huán)己基等烷基，異丙烯基、2-丁烯基等烯基，苯基、4-氯苯基、萘基等芳基，千基、1-苯乙基等芳烷基。作為上述式(19)所示取代基的具體例，可以列舉，乙氧基羰基、叔丁氧基羰基、千氧基羰基等烷氧基羰基，作為上述式(20)所示取代基的具體例，可以列舉，乙酰基、新戊?；?、苯曱?；弱；?，作為上述式(21)所示取代基的具體例，可以列舉，曱磺?；?、苯磺酰基、對曱苯磺?；然酋；?。其中，從經(jīng)濟(jì)的角度考慮，優(yōu)選新戊酰基、苯曱酰基、乙氧基羰基。在上述式(7)所示取代基中，RS表示碳原子數(shù)1~12的烷基、碳原子數(shù)25的烯基、被取代的或未被取代的曱硅烷基、被取代的或未被取代的碳原子數(shù)610的芳基、被取代的或未被取代的碳原子數(shù)711的芳烷基，可以列舉，異丙基、叔丁基、環(huán)己基等烷基，異丙烯基、2-丁烯基等烯基，三曱基曱硅烷基、叔丁基二曱基曱硅烷基等曱硅烷基，苯基、萘基等芳基，千基、1-苯乙基等芳烷基。其中，從進(jìn)行立體選擇反應(yīng)的觀點(diǎn)考慮，優(yōu)選叔丁基、環(huán)己基、叔丁基二甲基曱硅烷基、苯基、l-苯乙基。117和RS與相鄰的氮原子一起形成環(huán)的情況，也是本發(fā)明優(yōu)選的方式。R"為上述式(19)(21)所示取代基時(shí)，R9、R1Q、RU任選分別與RS—起形成環(huán)。作為具有通式(8)所示取代基的羰基化合物(2)的具體例，可以列舉，N-異丙基-N-丙?；被鶗跛嵋阴?、N-環(huán)己基-N-丙?；被鶗跛嵋阴?、N-叔丁基-N-丙?；被姿嵋阴?、N-苯基-N-丙酰基氨基曱酸乙酯、N-((R)-l-苯乙基)-N-丙?；被鶗跛嵋阴ァ-((S)-l-苯乙基)-N-丙?；被鶗跛嵋阴?、N-((R)-l-苯乙基)-N-丙酰基氨基甲酸叔丁酯、N-((S)-1-苯乙基)-N-丙酰基氨基曱酸叔丁酯、N-異丙基-N-丙?；虼被鶗跛嵋阴ァ-((R)-l-苯乙基)-N-丙?；虼被鶗跛嵋阴サ?，通式(8)所示取代基為上述式(7)所示取代基中的R7為通式C19)所示取代基的取代基。作為具有通式(9)所示取代基的羰基化合物(2)的具體例，可以列舉，N-異丙基-N-丙?；郊柞０?、N-環(huán)己基-N-丙?；綍貂０贰-叔丁基-N-丙?；綍貂０?、N-苯基-N-丙酰基苯甲酰胺、N-((R)-l-苯乙基)-N-丙?；綍貂０?、N-((S)-l-苯乙基)-N-丙酰基苯曱酰胺、N-異丙基-N-三曱基乙?；０贰-環(huán)己基-N-三甲基乙?；０贰-叔丁基-N-三甲基乙?；０贰-苯基-N-三曱基乙?；０?、N-((R)-l-苯乙基)-N-三曱基乙?；０?、N-((S)-1-苯乙基)-N-三曱基乙酰基丙酰胺、N-異丙基-N-丙?；虼綍貂０返龋ㄊ?9)所示取代基為上述式(7)所示取代基中的R7為通式(20)所示取代基的取代基。作為具有通式(10)所示取代基的羰基化合物(2)的具體例，可以列舉，N-異丙基-N-對曱苯磺?；０?、N-環(huán)己基-N-對曱苯磺?；０?、N-叔丁基-N-對曱苯磺?；０贰-苯基-N-對甲苯磺?；０?、N-((R)-l-苯乙基)-N-對曱苯磺?；０贰-((S)-l-苯乙基)-N-對曱苯磺?；０返龋ㄊ?10)所示取代基為上述式(7)所示取代基中的W為通式(20)所示取代基的取代基。上述式(7)所示取代基中的117為通式(19)~(21)所示化合物時(shí)，作為118與R、RW或R11—起形成雜環(huán)時(shí)的羰基化合物(2)，可以列舉，下述通式(14)~(18)所示的取代基。(式中，R14、R15、R16、R17、R18、R"分別表示碳原子數(shù)l12的烷基、碳原子數(shù)25的烯基、被取代的或未被取代的碳原子數(shù)610的芳基、被取代的或未被取代的碳原子數(shù)711的芳烷基，X和Y與上述相同。此外，R14和R15、R"和R17、R"和R"任選一起形成環(huán)，R14、R15、R16、R17、R18、R^任選和與這些取代基所在位置(付rt根)相鄰的2個(gè)碳原子一起形成環(huán)。)。任選是選自上述所示取代基之一。X和Y的具體例與上述相同，其中優(yōu)選氧原子。關(guān)于R14、R15、R16、R17、R18、R19,可以列舉，曱基、異丙基、叔丁基、環(huán)己基等烷基，異丙烯基、2-丁烯基等烯基，苯基、4-氯苯基、萘基等芳基，千基、1-苯乙基等芳烷基。R"和R15、R"和R17、R"和R"任選一起例如形成環(huán)己烷環(huán)等環(huán)。此外，相鄰2個(gè)碳原子上分別結(jié)合的R14、R15、R16、R17、R18、R"和與這些取代基所在位置相鄰的2個(gè)碳原子一起任選形成環(huán)，形成的環(huán)例如被取代的或未被取代的環(huán)己烷環(huán)、被取代的或未被取代的苯環(huán)等。具有通式(14)取代基的羰基化合物(2)的具體例，可以列舉，4，4-二曱基畫3-丙酰基p惡唑烷-2-酮、(S)-4-苯基-3曙丙?；赀蛲?2-酮、(S)-4-叔丁基-3-丙?；赀蛲?2-酮、(S)4-千基J-丙?；鵳惡哇烷-^酮、(S)4-曱基-卜丙酰基p惡唑烷-2-酮、(S)-4-乙基-3-丙?；鵳惡哇烷-2-酮、(S)-4-異丙基-3-丙?；赀蛲?2-酮、(4S，5R)-二苯基-3-丙酰基魂唑烷-2-酮、4，4-二甲基-3-丙?；赀蛲?2-酮、4,4-二曱基-3-丙酰基蓬唑烷-2-酮、4，4-二曱基-3-丙?；鵳塞唑烷-2-硫酮、"丙?；?5，5-二曱基吡咯烷-2-酮等，其中，從收率、立體選擇性的觀點(diǎn)考慮,優(yōu)選(S)-4-千基-3-丙酰基卩惡唑烷-2-酮、(S)-4-異丙基-3-丙?；鵳惡唑烷-2-酮。作為具有通式(15)所示取代基的羰基化合物(2)的具體例，可以列舉，4，4-二甲基_3-丙酰基-四氫-1,3-魂,-2-酮、l-丙?；?l,4-二氫-2H-3，l-苯并逸嗪-2-酮等。作為具有通式(16)所示取代基的羰基化合物(2)的具體例，可以列舉，5，5-二曱基-3-丙?；?2,2-五亞曱基-l,3-p惡嗪-4-酮、l-丙酰基哌啶-2-酮等。作為具有通式(17)所示取代基的羰基化合物(2)的具體例，可以列舉，N-丙?；?莰烷-10，2-磺內(nèi)酰胺(7》夕厶)等。作為具有通式(18)所示取代基的羰基化合物(2)的具體例，可以列舉，N-丙?；?2,1-苯并噻。秦-2,2-二氧化物等。具有通式(7)、(8)、(9)、(10)、(14)、(15)、(16)、(17)以及(18)所示取代基的羰基化合物(2)的制造方法沒有特別的限制，可以列舉，特開平7-97381說明書、特公平5-58630說明書中所述的方法或以此為基準(zhǔn)的方法。此外，羰基化合物(2)的r"為碳原子數(shù)14的低級烷基時(shí)，合成的4-取代丙內(nèi)酰胺衍生物(3)(式中，r1、r3、W和rS與上述相同)的4位側(cè)鏈上的1位是不對稱碳原子。其立體構(gòu)型沒有特別限制，可以是r構(gòu)型也可以是s構(gòu)型，還可以是r構(gòu)型和s構(gòu)型的混合物，其中，作為碳青霉素烯類化合物的合成中間體，優(yōu)選具有下述通式(6)所示立體構(gòu)型的光學(xué)活性4-取代丙內(nèi)酰胺衍生物。(式(6)中，*表示不對稱碳原子，Ri表示氫原子、被取代的或未被取代的碳原子數(shù)110的烷基、被取代的或未被取代的碳原子數(shù)720的芳烷基、被取代的或未被取代的碳原子數(shù)620的芳基、被取代的或未被取代的碳原子數(shù)2~10的烯基、被取代的或未被取代的碳原子數(shù)210的炔基，r"表示氫原子或N的保護(hù)基，W表示碳原子數(shù)1~4的低級烷基，115表示被取代的或未被取代的碳原子數(shù)1~10的烷基、被取代的或未被取代的碳原子數(shù)7~20的芳烷基、被取代的或未被取代的碳原子數(shù)6~20的芳基、被取代的或未被取代的碳原子數(shù)210的烯基、被取代的或未被取代的碳原子數(shù)210的炔基、被取代的或未被取代的氨基、被取代的或未被取代的羥基、被取代的或未被取代的硫醇基)。在本發(fā)明使用的羰基化合物(2)中，通過去除羰基的a位上的氫產(chǎn)生對應(yīng)的烯醇化物，可與4-取代氧基丙內(nèi)酰胺衍生物(l)反應(yīng)。通常，烯醇化物優(yōu)選為金屬烯醇化物，例如鋰烯醇化物、鈉烯醇化物、鎂烯醇化物、鋅烯醇化物、鈦烯醇化物、鋯烯醇化物、鉿烯醇化物、鐵烯醇化物、錫烯醇化物、銻烯醇化物、曱硅烷基烯醇化物、硼烯醇化物、鋁烯醇化物等，其中，從收率、經(jīng)濟(jì)性的角度考慮優(yōu)選鈦烯醇化物。作為產(chǎn)生烯醇化物的方法，沒有特別的限制，例如可以使用金屬堿(金屬塩基)。作為金屬堿，可以列舉，正丁基鋰、叔丁基鋰、苯基鋰等烷基金屬化合物，正丁基溴化鎂、叔丁基溴化鎂等格利雅化合物，二異丙基氨基鋰(f々厶-4乂:/口匕。/L7;、卜'、)、雙(三曱基曱硅烷基)氨基鈉(大卜卩々厶匕'只(卜卩少fv^少卩》)T;、卜、、)等金屬氨基(金屬7$K)化合物，氫化鈉等氫化金屬化合物，乙醇鈉、叔丁醇鉀等金屬烷氧化物等。金屬堿的用量沒有特別的限制，通常對于l摩爾羰基化合物(2)可使用l摩爾以上的金屬堿進(jìn)行反應(yīng)。從經(jīng)濟(jì)性的角度考慮，通常優(yōu)選使用IO.O摩爾以下，更優(yōu)選使用8.0摩爾以下。通過使用各種金屬化合物和堿，可以形成所需要的金屬烯醇化物。作為所用金屬化合物，可以列舉，通式(4)所示鈦化合物、三氯化鐵等鐵化合物、四氯化鋯等鋯化合物、氯化鋁等鋁化合物、四氯化錫等錫化合物、五氯化銻等銻化合物、四氯化鉿等鉿化合物、氯化鎂等鎂化合物、氯化鋅等鋅化合物、三曱基曱硅烷基氯化物等曱硅烷基化合物、三氟曱磺酸二乙基硼酸酯(^工fA水々素卜卩7，一卜)等硼化合物，其中，從收率、經(jīng)濟(jì)性的角度考慮，優(yōu)選上述式(4)所示的鈦化合物。本發(fā)明使用的鈦化合物(4)的X表示卣素原子，例如氟原子、氯原子、溴原子、碘原子，其中，從收率、經(jīng)濟(jì)性的觀點(diǎn)考慮，優(yōu)選氯原子和溴原子。TiXR6(4)此外，116表示碳原子數(shù)14的低級烷基、碳原子數(shù)14的低級烷氧基、被取代的或未被取代的苯氧基、烷基磺?；趸?、芳基^t酰基氧基或環(huán)戊二烯基，可以列舉，曱氧基、乙氧基、異丙氧基、苯氧基、三氟曱磺?；?、曱磺酰基、對曱苯磺酰基、環(huán)戊二烯基，其中，從收率、經(jīng)濟(jì)性的角度考慮，優(yōu)選三氟曱磺?；?、曱磺?；醣交酋；Ｗ鳛殁伝衔?4)的具體例，可以列舉，四氯化鈦、四溴化鈦、二異丙基二氯化鈦、異丙基三氯化鈦等，其中，從經(jīng)濟(jì)性的角度考慮，優(yōu)選四氯化鈦或四溴化鈦。此外，可將2種以上的這些化合物混合使用?；旌蠒r(shí)對于混合比例沒有特別的限制。作為上述式(4)所示化合物，可以列舉，四氯化鈥、四溴化鈦、異丙基三氯化鈦等。作為堿，可以列舉，乙胺、苯胺、苯曱胺等伯胺，二乙胺、二異丙胺、哌啶、嗎啉、咪唑等仲胺，三曱胺、三乙胺、三正丁胺、二異丙基乙基胺、吡咬、正乙基嗎啉、二曱基苯胺、4-二曱基氨基吡啶、2,6-盧剔啶、1，8-二氮雜雙環(huán)[5,4，0]十一碳-7-烯、1，4-二氮雜雙環(huán)[2，2，2]辛烷等叔胺，其中，從收率、經(jīng)濟(jì)性的角度考慮，優(yōu)選三乙胺、三正丁胺、二異丙基乙基胺等^k胺。所用金屬化合物的用量沒有特別的限制，通常相對于1摩爾羰基化合物(2)可使用1摩爾以上金屬化合物進(jìn)行反應(yīng)。優(yōu)選2.5摩爾以上，更優(yōu)選3摩爾以上，特別優(yōu)選4摩爾以上。從經(jīng)濟(jì)性角度考慮，通常優(yōu)選使用IO.O摩爾以下，更優(yōu)選使用8.0摩爾以下。堿的用量沒有特別的限制，通常相對于1摩爾羰基化合物(2)可使用1摩爾以上的堿進(jìn)行反應(yīng)。優(yōu)選2.5摩爾以上，更優(yōu)選3摩爾以上，特別優(yōu)選4摩爾以上。從經(jīng)濟(jì)性的角度考慮通常使用IO.O摩爾以下，更優(yōu)選使用8.0摩爾以下。4-取代氧基丙內(nèi)酰胺衍生物(l)具有烷基曱硅烷氧基等路易斯酸性弱(小一7酸kl弱V、)的官能團(tuán)時(shí)，從收率的角度考慮，優(yōu)選使用等摩爾量的鈦化合物(4)和堿。下面對本發(fā)明的方法進(jìn)行說明。羰基化合物(2)的用量沒有特別限制，通常相對于1摩爾4-取代氧基丙內(nèi)酰胺衍生物(l)可使用1摩爾以上羰基化合物(2)進(jìn)行反應(yīng)。從經(jīng)濟(jì)性的角度考慮通常使用IO.O摩爾以下，更優(yōu)選使用5.0摩爾以下，進(jìn)一步優(yōu)選使用3.0摩爾以下。在本發(fā)明中，上述式(1)所示化合物與羰基化合物(2)的烯醇化物的反應(yīng)，可通過在溶劑中混合而進(jìn)行，另外優(yōu)選在上述式(4)所示化合物和上述堿存在下進(jìn)行反應(yīng)。此時(shí)，要形成羰基化合物(2)的烯醇化物，從收率的角度考慮，使用鈦化合物(4)和堿時(shí)，鈦化合物(4)和堿的量與羰基化合物(2)相比為過量的摩爾量。相對于1摩爾4-取代氧基丙內(nèi)酰胺衍生物(1)，該過量的摩爾量(鈦化合物(4)或堿的摩爾量減去羰基化合物(2)的摩爾量的差值)為2摩爾以上，優(yōu)選3摩爾以上，特別優(yōu)選4摩爾以上。上限優(yōu)選為20摩爾以下，更優(yōu)選為15摩爾以下。不用鈦化合物和堿而形成羰基化合物(2)的烯醇化物時(shí)，在反應(yīng)中另外存在的上述式(4)所示化合物的用量沒有特別的限制，優(yōu)選相對于1摩爾4-取代氧基丙內(nèi)酰胺衍生物(l)使用2摩爾以上的上述式(4)所示化合物，更優(yōu)選3摩爾以上，特別優(yōu)選4摩爾以上。上限優(yōu)選為20摩爾以下，更優(yōu)選15摩爾以下。本發(fā)明反應(yīng)中的反應(yīng)溶劑，包括在制備含有化合物(2)的烯醇化物時(shí)的溶劑在內(nèi)，只要是不影響反應(yīng)的溶劑即可，沒有特別的限制，可以列舉，戊烷、己烷、庚烷、環(huán)己烷、曱基環(huán)己烷、石油醚等烴類溶劑，乙酸乙酯、乙酸曱酯等酯類溶劑，曱苯、苯、二甲苯等芳香族烴類溶劑，乙腈、丙腈等腈類溶劑，叔丁基曱基醚、乙醚、異'丙醚、四氫呋喃、二口惡烷等醚類溶劑，N,N-二甲基曱酰胺、N,N-二曱基乙酰胺等酰胺類溶劑，二曱基亞砜等亞砜類溶劑，二氯曱烷、1,2-二氯乙烷、氯仿、四氯化碳、氯苯等卣化烴類溶劑，其中，從反應(yīng)收率的觀點(diǎn)考慮，優(yōu)選二氯曱烷、1,2-二氯乙烷、氯仿、四氯化碳、氯苯等卣化烴類溶劑，曱苯、苯、二曱苯等芳香族烴類溶劑。此外，也可將2種以上的這些溶劑混合使用。使用混合溶劑時(shí)，混合比例沒有特別的限制。4-取代氧基丙內(nèi)酰胺衍生物(1)、化合物(2)的烯醇化物、反應(yīng)溶劑的添加順序沒有特別的限制，例如可向溶解有化合物(1)和化合物(2)的反應(yīng)溶劑中添加用于制備烯醇化物的試劑，開始反應(yīng)，也可向制備化合物(2)的烯醇化物后的溶液中添加化合物(l)。在化合物(1)與化合物(2)的烯醇化物的反應(yīng)中，在使用化合物(4)和堿時(shí)其添加順序沒有特別限制，可以向制備化合物(2)的烯醇化物后的溶液中添加化合物(l),然后進(jìn)一步追加化合物(4)和堿，可逐次添力口，也可分次添加等。進(jìn)行反應(yīng)時(shí)，4-取代氧基丙內(nèi)酰胺衍生物(l)的濃度因所用反應(yīng)溶劑不同而不同，通?？梢砸詌~50%(g/mL,以下相同)的濃度進(jìn)行反應(yīng)，優(yōu)選330%。反應(yīng)時(shí)的反應(yīng)溫度因羰基化合物(2)的烯醇化物的反應(yīng)性、反應(yīng)溶劑的種類而異，通常在所用反應(yīng)溶劑的凝固點(diǎn)至沸點(diǎn)以下的范圍內(nèi)。為了在短時(shí)間內(nèi)完成反應(yīng)，優(yōu)選提高溫度進(jìn)行，從抑制副反應(yīng)的觀點(diǎn)考慮，優(yōu)選在將溫度設(shè)定為較低的條件下實(shí)施。通常為-40。C100。C，更優(yōu)選為-20。C4(TC。反應(yīng)時(shí)的反應(yīng)時(shí)間因羰基化合物(2)的烯醇化物的反應(yīng)性、反應(yīng)溶劑種類以及反應(yīng)溫度而異，在反應(yīng)溫度-2040。C進(jìn)行反應(yīng)時(shí)，通常反應(yīng)130小時(shí)左右。本反應(yīng)使用的4-取代氧基丙內(nèi)酰胺(1)、羰基化合物(2)或其烯醇化物、鈦化合物(4)、堿、反應(yīng)溶劑等的混合順序是任意的，沒有特別限制，例如可以向羰基化合物(2)、鈦化合物(4)以及堿的混合物中添加4-取代氧基丙內(nèi)酰胺(l),也可以向4-取代氧基丙內(nèi)酰胺(1)中添加羰基化合物(2)、鈦化合物(4)以及i咸的混合物。作為本反應(yīng)的后處理，可以進(jìn)行由反應(yīng)液得到產(chǎn)物的通常的處理。例如，向反應(yīng)結(jié)束后的反應(yīng)液中添加水、鹽酸、堿水等，再用通常的萃取溶劑進(jìn)行萃取操作，所述通常的萃取溶劑例如乙酸乙酯、乙醚、二氯曱烷、曱苯、己烷等。從所得萃取液中減壓蒸餾除去反應(yīng)溶劑和萃取溶劑，得到目標(biāo)產(chǎn)物。必要時(shí)可將這樣所得的產(chǎn)物進(jìn)行硅膠色譜、蒸餾、重結(jié)晶等通常的精制，進(jìn)一步4是高純度。此外，也可不經(jīng)分離直接用于之后的反應(yīng)。進(jìn)一步，在通過上述方法得到的4-取代丙內(nèi)酰胺衍生物(3)中，115為被取代的或未被取代的氨基、被取代的或未被取代的羥基、被取代的或未被取代的硫醇基時(shí)，使4-取代丙內(nèi)酰胺衍生物(3)水解，可以制備通式(5)所示的羧酸衍生物。(式(5)中，Ri表示氫原子、被取代的或未被取代的碳原子數(shù)110的烷基、被取代的或未被取代的碳原子數(shù)720的芳烷基、被取代的或未被取代的碳原子數(shù)620的芳基、被取代的或未被取代的碳原子數(shù)210的烯基、被取代的或未被取代的碳原子數(shù)2~10的炔基，W表示氫原子或N的保護(hù)基，R"表示氫原子或碳原子數(shù)l4的低級烷基。)在本反應(yīng)中，為了提高反應(yīng)速度，可添加堿。作為使用的堿，可以列舉，氫氧化鈉、氫氧化鋰、氫氧化鉀、氫氧化鎂等氫氧化物，碳酸鈉、碳酸鉀等碳酸鹽，其中，從收率、經(jīng)濟(jì)性的角度考慮優(yōu)選氫氧化鈉、氫氧化鋰。堿的用量沒有特別的限制，通常相對于1摩爾4-取代丙內(nèi)酰胺衍生物(3)可使用1摩爾以上堿進(jìn)行反應(yīng)。從經(jīng)濟(jì)性的角度考慮，通常優(yōu)選使用10.0摩爾以下，更優(yōu)選4.0摩爾以下。進(jìn)一步，本反應(yīng)為了提高收率，還可添加過氧化氫。過氧化氫的用量沒有特別的限制，通常相對于1摩爾4-取代丙內(nèi)酰胺衍生物(3)可4吏用1摩爾以上過氧化氫進(jìn)行反應(yīng)。從經(jīng)濟(jì)性的角度考慮，通常優(yōu)選使用IO.O摩爾以下，更優(yōu)選5.0摩爾以下。本反應(yīng)的反應(yīng)溶劑只要是不阻礙反應(yīng)的溶劑即可，沒有特別的限制，可以列舉，曱醇、乙醇、異丙醇等醇類溶劑，丙酮等酮類溶劑，戊烷、己烷、庚烷、環(huán)己烷、曱基環(huán)己烷、石油醚等烴類溶劑，乙酸乙酯、乙酸曱酯等酯類溶劑，曱苯、苯、二曱苯等芳香族烴類溶劑，乙腈、丙腈等腈類溶劑，叔丁基曱基醚、乙醚、異丙醚、四氫呋喃、二p惡烷等醚類溶劑，N,N-二曱基曱酰胺、N,N-二曱基乙酰胺等酰胺類溶劑，二甲基亞砜等亞砜類溶劑，二氯曱烷、1,2-二氯乙烷、氯仿、四氯化碳、氯苯等卣化烴類溶劑或水，其中，從反應(yīng)收率的角度考慮，優(yōu)選曱醇、乙醇、異丙醇等醇類溶劑，丙酮等酮類溶劑或水。此外，可將這些溶劑中的2種以上混合使用。使用混合溶劑時(shí)，混合比例沒有特別限制。進(jìn)行反應(yīng)時(shí)的4-取代丙內(nèi)酰胺衍生物(3)的濃度因使用反應(yīng)溶劑的不同而不同，通常可以以1~50%的濃度進(jìn)行反應(yīng)，優(yōu)選3~30%。反應(yīng)時(shí)的反應(yīng)溫度因所用堿的種類和量、反應(yīng)溶劑的種類而異，通常在所用反應(yīng)溶劑的凝固點(diǎn)至沸點(diǎn)以下的范圍內(nèi)。為了在短時(shí)間內(nèi)完成反應(yīng)，優(yōu)選提高溫度進(jìn)行，從抑制副反應(yīng)的觀點(diǎn)考慮，優(yōu)選在將溫度設(shè)定為較低的條件下實(shí)施。通常為-40。C100。C，更優(yōu)選為-20。C40。C。反應(yīng)時(shí)的反應(yīng)時(shí)間因所用堿的種類、量、反應(yīng)溶劑的種類以及反應(yīng)溫度而異，在反應(yīng)溫度-2040。C進(jìn)行反應(yīng)時(shí)，通常反應(yīng)130小時(shí)左右。本反應(yīng)所使用4-取代丙內(nèi)酰胺衍生物(3)、堿、過氧化氫、反應(yīng)溶劑等的混合順序是任意的，沒有特別限制。作為本反應(yīng)的后處理，可進(jìn)行用于由反應(yīng)液得到產(chǎn)物的通常的處理。例如，向反應(yīng)結(jié)束后的反應(yīng)液中添加水、鹽酸、堿水等，用通常的萃取溶劑進(jìn)行萃取操作，所述通常的萃取溶劑例如乙酸乙酯、乙醚、二氯曱烷、曱苯、己烷等。從所得萃取液減壓蒸餾除去反應(yīng)溶劑和萃取溶劑，可以得到目標(biāo)產(chǎn)物。必要時(shí)可將這樣得到的產(chǎn)物進(jìn)行硅膠色譜、蒸餾、重結(jié)晶等通常的精制，進(jìn)一步提高純度。此外，也可不分離而直接用于之后的操作。此外，必要時(shí)可將本水解反應(yīng)生成的RSH與羧酸衍生物(5)分離，回收。作為回收方法，例如，使羧酸衍生物(5)轉(zhuǎn)化為鈉、鋰等金屬鹽，溶解于水中后，從該水溶液中使I^H結(jié)晶，分離的方法、以及用通常的萃取溶劑進(jìn)行萃取操作，然后將RSH從水層分離的方法，所述萃取溶劑例如乙酸乙酯、乙醚、二氯曱烷、曱苯、己烷等。必要時(shí)可將這樣所得的RSH進(jìn)行硅膠色譜、蒸餾、重結(jié)晶等通常的精制，進(jìn)一步提高純度。此外，也可不分離直接用于之后的反應(yīng)。通過使經(jīng)上述方法回收的RSH和?；瘎┓磻?yīng)，可以制造羰基化合物(2)。使用R5H的制造羰基化合物(2)的方法沒有特別的限制，可以列舉，特開平7-97381說明書、特公平5-58630說明書記載的方法或以這些方法為基準(zhǔn)的方法。實(shí)施例以下，通過實(shí)施例對本發(fā)明進(jìn)行詳細(xì)說明，但本發(fā)明并不限于這些實(shí)施例。(實(shí)施例1)3-[(S)-2-[(3S,4R)-3-[(R)-l-叔丁基二曱基曱硅烷基氧基乙基]-2-氧代氮雜環(huán)丁烷-4-基]丙?；鵠-4，4-二曱基魂唑烷-2-酮以及3-[(R)-2-[(3S，4R)-3-[(R)-l-叔丁基二曱基曱硅烷基氧基乙基]-2-氧代氮雜環(huán)丁烷-4-基]丙?；鵠-4，4-二曱基p惡唑烷-2-酮的制備<formula>formulaseeoriginaldocumentpage21</formula>在o'C向4,4-二曱基-3-丙酰基p惡唑烷-2-酮(128.4mg、0.75mmol)的二氯曱烷(l.30mL)溶液中加入四氯化鈦(569.0mg、3.00mmol)的二氯曱烷(0.25mL)溶液。在相同溫度連續(xù)攪拌30分鐘后，加入三乙胺(303.6mg、3.00mmol)的二氯甲烷(0.25mL)溶液，然后加入(3S,4R)-3-[(R)-l-叔丁基二曱基曱硅烷基氧基乙基]-4-三曱基曱硅烷基氧基氮雜環(huán)丁烷-2-酮(158.8mg、0.50mmol)的二氯曱烷(O.50mL)溶液。隨后將反應(yīng)混合物在0。C攪拌2小時(shí)，然后升溫至室溫，進(jìn)一步攪拌5小時(shí)。邊攪拌邊將所得的混合液加入到0。C的水(15mL)中。分離有機(jī)層后，將水層用10mL二氯曱烷萃取3次，合并有機(jī)層。將有才幾層用硫酸鈉干燥后，減壓蒸餾除去溶劑，得到粗產(chǎn)物239.9mg。將得到的粗產(chǎn)物用硅膠色語(Merck公司Kiesdgd60，己烷乙酸乙酯=2:l)精制，得到標(biāo)題化合物(184.5mg,收率93%,(3-曱基衍生物01-曱基衍生物=13.0:87.0)。NMR(400MHz，CDC1/ppm):SO.08,0.09(s,6H),0,89(s，9H)3，1.24(d,J=6.6Hz,3H),1.26(d,J=6.6Hz,3H),1.56(s,3H),1.57(s,3H),2.80-2.82(m,1H),3.68—3.73(m,1H),3.83—3.86(m,1H),4.01—4.22(邁，3H),5.83(bs,1H)。(實(shí)施例2)3-[(R)-2-[(3S,4R)-3-[(R)-l-叔丁基二曱基曱硅烷基氧基乙基]_2-氧代氮雜環(huán)丁烷-4-基]丙酰基]-4,4-二曱基魂唑烷-2-硫酮(千才》)以及3-[(S)-2-[(3S，4R)-3-[(R)-l-叔丁基二甲基曱硅烷基氧基乙基]-2-氧代氮雜環(huán)丁烷_4-基]丙酰基]-4,4-二曱基魂唑烷-2-硫酮(斧才乂)的制備在o"C向4，4-二甲基-3-丙?；鄲哼蛲?2-硫酮(140.4mg、0.75mmol)的二氯甲烷(1.30mL)溶液中加入四氯化鈥(569.0mg、3.OOmmol)的二氯曱烷(0.25mL)溶液。在相同溫度連續(xù)攪拌30分鐘后，加入三乙胺(303.6mg、3.00mmol)的二氯曱烷(0.25mL)溶液，然后加入(3S,4R)-3-[(R)-l-叔丁基二曱基曱硅烷基氧基乙基]-4-三曱基曱硅烷基氧代氮雜環(huán)丁烷-2-酮(158.8mg、0.50mmol)的二氯曱烷(0.50mL)溶液。隨后將反應(yīng)混合物在O"C攪拌2小時(shí)后，升溫至室溫，進(jìn)一步攪拌14小時(shí)。邊攪拌邊將所得的混合液加入到0。C的水(15mL)中。分離有機(jī)層后，將水層進(jìn)一步用10mL二氯曱烷萃取3次，合并有機(jī)層。將有機(jī)層用硫酸鈉干燥后，減壓蒸餾除去溶劑，得到粗產(chǎn)物251.0mg。將得到的粗產(chǎn)物用硅膠色譜(Merck公司Kieselge160，己烷乙酸乙酯=2:l)精制，得到標(biāo)題化合物(128.6mg，收率62%,p-曱基衍生物a-曱基衍生物=81.3:18.7)。NMR(400MHz,CDC1/ppm):50.07,0.08(s,6H),0.88(s,9H)3,1.22(d,J=6.1Hz,3H),1.24(d，J=6.6Hz,3H)，1.56(s，3H),1.57(s，3H)，3.10—3.ll(m,1H),3.96—3.97(m，1H),4.17—4.20(m,3H),4.96—5.OO(m,1H),5.95(bs,1H)。(實(shí)施例3)3-[(R)-2-[(3S,4R)-3-[(R)-l-叔丁基二曱基曱硅烷基氧基乙基]-2-氧代氮雜環(huán)丁烷-4-基]丙?；鵠-(4S)-4-曱基p惡唑烷-2-酮的制備5rs+-在0。C向(4S)-4-甲基-3-丙?；赀蛲?2-酉同(117.9mg、0.75mmol)的二氯甲烷(1.30mL)溶液中加入四氯化鈦(569.0mg、3.OOmmol)的二氯甲烷(0.25mL)溶液。在相同溫度連續(xù)攪拌30分鐘后，加入三乙胺(303.6mg、3.00mmol)的二氯甲烷(0.25mL)溶液，然后加入(3S,4R)-3-[(R)-l-叔丁基二曱基曱硅烷基氧基乙基]-4-三曱基曱硅烷基氧基氮雜環(huán)丁烷-2-酮(158.8mg、0.50mmol)的二氯曱烷(O.50mL)溶液。然后將反應(yīng)混合物升溫至室溫，進(jìn)一步攪拌6小時(shí)。邊攪拌邊將所得的混合液加入到0。C的水(15mL)中。分離有機(jī)層后，將水層進(jìn)一步用10mL二氯甲烷萃取3次，合并有機(jī)層。將有機(jī)層用硫酸鈉干燥后，減壓蒸餾除去溶劑，得到粗產(chǎn)物239.5mg。將得到的粗產(chǎn)物用硅膠色譜(Merck公司Kieselge160，己烷乙酸乙酯=3:2)精制，得到標(biāo)題化合物(174.0mg，收率90%，(3-甲基衍生物:01-曱基衍生物=95.6:4.4)。&NMR(400MHz，CDC1/ppm):S0.06,0.07(s，6H),0.87(s,9H)3，1.20(d,J=6.8Hz,3H),1.21(d，J=6.3Hz，3H)，1.40(d，J=6.3Hz,3H),3.01—3.02(m，1H),3.91—3.92(m,1H),4.00—4.02(m,1H),4.18—4.21(m,2H),4.41—4.45(m,1H),4.55—4.59(m,1H),5.98(bs，1H)。(實(shí)施例4)3-[(R)-2-[(3S，4R)-3-[(R)-l-叔丁基二曱基曱硅烷基氧基乙基]-2-氧代氮雜環(huán)丁烷-4-基]丙?；鵠-(4S)-4-乙基p惡唑烷-2-酮的制備5rs+;在0。C向(4S)-4-乙基-3-丙酰基魂唑烷-2-酮(128.4mg、0.75mmol)的二氯曱烷(1.30mL)溶液中加入四氯化鈦(569.0mg、3.00mmol)的二氯曱烷(0.25mL)溶液。在相同溫度連續(xù)攪拌30分鐘后，加入三乙胺(303.6mg、3.00mmol)的二氯曱烷(0.25mL)溶液，然后加入(3S,4R)-3-[(R)-l-叔丁基二曱基曱硅烷基氧基乙基]-4-三曱基曱硅烷基氧基氮雜環(huán)丁烷-2-酮(158.8mg、0.50mmol)的二氯曱烷(O.50mL)溶液。然后將反應(yīng)混合物升溫至室溫，進(jìn)一步攪拌6小時(shí)。邊攪拌邊將所得的混合液加入到0。C的水(15mL)中。分離有機(jī)層后，將水層進(jìn)一步用10mL二氯曱烷萃取3次，合并有機(jī)層。將有機(jī)層用硫酸鈉干燥后，減壓蒸餾除去溶劑，得到粗產(chǎn)物247.8mg。將得到的粗產(chǎn)物用硅膠色譜(Merck公司Kieselge160，己烷乙酸乙酯=3:2)精制，得到標(biāo)題化合物(186.4mg，收率94%,P-曱基衍生物01-曱基衍生物=97.9:2.1)。N證(400MHz,CDC1/ppm):50.06,0.07(s，6H)'0.87(s,9H),0.93(t,J=7.3Hz,3H)，1.19(d,J=7.1Hz,3H)，1.22(d,J=6.3Hz,3H),1.72(q,J=7.3Hz'2H),3.01—3.03(m，1H)，3.91—3.93(m，1H),4.13—4.24(m,3H),4.36—4.47(m,2H),5.98(bs，1H)。(實(shí)施例5)3-[(R)J-[(3S^R)-3-[(R)-l-叔丁基二甲基甲硅烷基氧基乙基]-2-氧代氮雜環(huán)丁烷-4-基]丙?；鵠-(4S)-4-異丙基魂唑烷-2-酮的制備在0。C向(4S)-4-異丙基-3-丙?；鵳惡唑烷-2-S同(138.9mg、0.75mmol)的二氯曱烷(1.30mL)溶液中加入四氯化鈥(569.0mg、3.00mmo1)的二氯曱烷(0.25mL)溶液。在相同溫度連續(xù)攪拌30分鐘后，加入三乙胺(303.6mg、3.00mmol)的二氯曱烷(0.25mL)溶液，然后加入(3S，4R)-3-[(R)-l-叔丁基二曱基甲硅烷基氧基乙基]-4-三曱基曱硅烷基氧基氮雜環(huán)丁烷-2-酮(158.8mg、0.50mmol)的二氯曱烷(0.50mL)溶液。然后將反應(yīng)混合物升溫至室溫，進(jìn)一步攪拌6小時(shí)。邊攪拌邊將所得的混合液加入到0。C的水(15mL)中。分離有機(jī)層后，將水層進(jìn)一步用10mL二氯曱烷萃取3次，合并有機(jī)層。將有機(jī)層用硫酸鈉干燥后，減壓蒸餾除去溶劑，得到粗產(chǎn)物285.9mg。將得到的粗產(chǎn)物用硅膠色譜(Merck公司Kieselge160，己烷乙酸乙酯=2:l)精制，得到標(biāo)題化合物(192.9mg，收率93%，|3-曱基衍生物01-曱基衍生物=98.4:1.6)。NMR(400MHz,CDC1/ppm):50,06,0.07(s,6H),0.87—0.93(m,15H),1.18(d,J=6.8Hz,3H),1.23(d,J=6.3Hz,3H),2.31—2.38(m，1H)，3.02—3.04(m,1H),3.93—3.94(m，1H)，4.20—4.29(m,4H)，4.41—4.45(m，1H)，5.95(bs，1H)。(實(shí)施例6)3-[(R)-2-[(3S,4R)-3-[(R)-l-叔丁基二曱基曱硅烷基氧基乙基]-2-氧代氮雜環(huán)丁烷-4-基]丙?；鵠-(4S)-4-苯基p惡唑烷-2-酮的制備在-20。C向(4S)-4-苯基-3-丙酰基卩惡唑烷-2-酮(164.4mg、0.75mmol)的二氯曱烷(1.30mL)溶液中加入四氯化鈦(569.0mg、3.OOmmol)的二氯曱烷(0.25mL)溶液。在相同溫度連續(xù)攪拌30分鐘后，加入三乙胺(303.6mg、3.00mmol)的二氯曱烷(0.25mL)溶液，然后加入(3R,4R)-3-[(R)-l-叔丁基二曱基曱硅烷基氧基乙基]-4-三曱基曱硅烷基氧基氮雜環(huán)丁烷-2-酮(158.8mg、0.50mmol)的二氯曱烷(O.50mL)溶液。然后將反應(yīng)混合物升溫至室溫，進(jìn)一步攪拌9.5小時(shí)。邊攪拌邊將所得的混合液加入到0。C的水(15mL)中。分離有機(jī)層后，將水層進(jìn)一步用10mL二氯曱烷萃取3次，合并有機(jī)層。將有機(jī)層用硫酸鈉干燥后，減壓蒸餾除去溶劑，得到粗產(chǎn)物280.1mg。將得到的粗產(chǎn)物用硅膠色譜(Merck公司Kieselgd60，己烷乙酸乙酯=2:l)精制，得到標(biāo)題化合物(186.8mg,收率84%,卩-甲基衍生物01-曱基衍生物=91.0:9.0)。NMR(400MHz,CDC1/ppm):S0.03,0.04(s,6H),0.86(s,9H)3，1.06(d,J=6.3Hz，3H),1.19(d,J=6.8Hz,3H)，2.78—2.80(m，1H),3.88—3.90(m,1H),4.09—4.13(m,1H),4.19—4.22(m，1H)，4.27—4.30(m,1H)，4.71(t,J=8.8Hz,1H)，5.39—5.43(m,1H),5.80(bs,1H),7.24—7.40(m,5H).(實(shí)施例7)3-[(R)-2-[(3S，4R)-3-[(R)-l-叔丁基二曱基曱硅烷基氧基乙基]-2-氧代氮雜環(huán)丁烷-4-基]丙?；鵋4S，5R)-4，5-二苯基魂唑烷-2-酮的制備在0。C向(4S，5R)-4,5-二苯基-3-丙?；赀蛲?2-西同(118.3mg、0.40mmo1)的二氯曱烷(1.OOmL)溶液中加入四氯化鈦(311.2mg、1.60mmo1)的二氯曱烷(0.25mL)溶液。在相同溫度連續(xù)攪拌30分鐘后，加入三乙胺(161.8mg、1.60mmol)的二氯曱烷(0.25mL)溶液，然后加入(3R，4R)-3-[(R)-l-叔丁基二甲基曱硅烷基氧基乙基]-4-三曱基曱硅烷基氧基氮雜環(huán)丁烷-2-酮(89.1mg、0.27mmol)的二氯甲烷(0.50mL)溶液。然后將反應(yīng)混合物升溫至室溫，進(jìn)一步攪拌24小時(shí)。邊攪拌邊將所得的混合液加入到0。C的水中。分離有機(jī)層后，將水層進(jìn)一步用二氯曱烷萃取3次，合并有機(jī)層。將有機(jī)層用硫酸鈉干燥后，減壓蒸餾除去溶劑，得到粗產(chǎn)物。將得到的粗產(chǎn)物用硅膠色譜(Merck公司Kieselge160，己烷乙酸乙酯=1:l)精制，得到標(biāo)題化合物(82.3mg，收率59%,(3-曱基衍生物a-曱基衍生物-91.2:8.8)。NMR(400MHz,CDCl/卯m):S0.05，0.06(s,6H),0.88(s,9H),1.12(d,3H)，1.26(d,3H),2.89(m，1H),3.96(m,1H),4.13(m,1H),4.30(m,1H)，5.64(d，1H)，5.92(m,2H),6.83(m,2H)，6.95(m,2H),7.lO(m，6H)。(實(shí)施例8)l-[(R)-2-[(3S,4R)-3-[(R)-l-叔丁基二甲基曱硅烷基氧基乙基]-2-氧代氮雜環(huán)丁烷-4-基]丙?；鵠-1,4-二氫-2H-3，l-氧氮雜萘-2-酮的制備<formula>formulaseeoriginaldocumentpage27</formula>在0。C向l-丙?；?l，4-二氫-2H-3,l-氧氮雜萘-2-酉同(153.7mg、0.75mmo1)的二氯曱烷(l.30mL)溶液中加入四氯化鈦(574.9mg、3.OOmmol)的二氯曱烷(0.25mL)溶液。在相同溫度連續(xù)攪拌30分鐘后，加入三乙胺(304.3mg，3.00mmol)的二氯曱烷(0.25mL)溶液，然后加入(3R，4R)-3-[(R)-l-叔丁基二曱基曱硅烷基氧基乙基]-4-三曱基曱硅烷基氧基氮雜環(huán)丁烷-2-酮(166.7mg、0.50mmol)的二氯曱烷(0.50mL)溶液。然后將反應(yīng)混合物升溫至室溫，進(jìn)一步攪拌22小時(shí)。邊攪拌邊將所得的混合液加入到0°C的水中。分離有機(jī)層后，將水層進(jìn)一步用二氯曱烷萃取3次，合并有機(jī)層。將有機(jī)層用硫酸鈉干燥后，減壓蒸餾除去溶劑，得到粗產(chǎn)物。將得到的粗產(chǎn)物用硅膠色譜(Merck公司Kieselge160，己烷乙酸乙酯=3:2)精制，得到標(biāo)題化合物(137.1mg，收率63%，卩-曱基衍生物01-曱基衍生物=83.8:16.2)。*HNMR(400MHz,CDC1/ppm):S0.07,0.08(s,6H),0.86(s,9H)＝＝,1.21(d,3H),1.33(d，3H),3.09(m,1H),4.Ol(m,1H),4.05(m,1H),4.21(m，1H),5.18(d,2H),6.04(bs,加，7.26(m,2H),7.42(m，1H),7.74(d,IH)。＝(實(shí)施例9)3-[(R)J-[(3S，4R)-3-[(R)-l-叔丁基二曱基曱硅烷基氧基乙基]-2-氧代氮雜環(huán)丁烷-4-基]丙?；鵠-(4S)-4-節(jié)基魂唑烷-2-酮的制備在0。C向(4S)-4-千基-3-丙酰基魂唑烷-2-酮(524.8mg,2.25mmol)的二氯曱烷(3.90mL)溶液中加入四氯化鈦(1707.1mg,9.00mmol)的二氯曱烷(0.75mL)溶液。在相同溫度連續(xù)攪拌30分鐘后，加入三乙胺(910.7mg，9.00mmol)的二氯曱烷(0.75mL)溶液，然后加入(3R,4R)-3-[(R)-l-叔丁基二甲基曱硅烷基氧基乙基]-4-三曱基曱硅烷基氧基氮雜環(huán)丁烷-2-酮(476.4mg,1.50mmol)的二氯甲烷(l.50mL)溶液。然后將反應(yīng)混合物升溫至室溫，攪拌19小時(shí)。邊攪拌邊將所得的混合液加入到0。C的水(30mL)中。分離有機(jī)層后，將該有機(jī)層用HPLC進(jìn)行分析，結(jié)果發(fā)現(xiàn)含有標(biāo)題化合物(628.4mg,收率91%,(3-曱基衍生物a-曱基衍生物-99.0:1.0)。色諳柱COSMOSIL5C18AR，柱溫25°C，流動相水/乙腈=4/6,流速lmL/min，檢測波長210nm,保留時(shí)間(3-甲基衍生物=23.0分鐘，01-曱基衍生物=31.4分鐘。&NMR(400MHz,CDC1/ppm):50.08,0.09(s,6H)，0.89(s,9H)3,1.22(d,J=7.3Hz,3H)，1.24(d,J=6.6Hz,3H)，2.69(dd,J=10.OHz,J=13.2Hz,1H),3.07(dd,J=3.9Hz,J=2.OHz，1H)，3.32(dd,J=l3.2Hz，J=3.4Hz,1H),3.96(dd，J=4.1Hz,J=2.2Hz，1H),4.17—4.25(m,4H),4.63—4.69(m,1H),5.95(bs,1H),7.20—7.35(m,5H)。(實(shí)施例10)3-[(R)-2-[(3S，4R)-3-[(R)-l-叔丁基二曱基曱硅烷基氧基乙基]-2-氧代氮雜環(huán)丁烷-4-基]丙?；鵠-(4S)-4-節(jié)基魂唑烷-2-酮的制備在室溫向(4S)-4-卡基-3-丙酰基口惡唑烷-2-酮(699.8mg，3.00mmol)的二氯曱烷(5.20mL)溶液中加入四氯化鈦(2280.0mg,12.00mmo1)的二氯曱烷(l.OOmL)溶液。在相同溫度連續(xù)攪拌30分鐘后，加入三乙胺(1210.0mg，12.00mmol)的二氯曱烷(l.OOmL)溶液，然后加入(311，411)-3-[(10-1-叔丁基二曱基曱硅烷基氧基乙基]-4-三曱基曱硅烷基氧基氮雜環(huán)丁烷-2-酮(635.1mg，2.00mmol)的二氯曱烷(2.00mL)溶液，攪拌24小時(shí)。然后邊攪拌邊將所得的混合液加入到0。C的水(60mL)中。分離有機(jī)層后，將該有機(jī)層用HPLC進(jìn)行分析，結(jié)果發(fā)現(xiàn)含有標(biāo)題化合物(846.3mg，收率92%,|3-曱基衍生物a-曱基衍生物=98.9:1.1)。(實(shí)施例11)3-[(R)-2-[(3S，4R)-3-[(R)-l-叔丁基二曱基曱硅烷基氧基乙基]-2-氧代氮雜環(huán)丁烷-4-基]丙?；鵠-(4S)-4-千基p惡唑烷-2-酮的制備在-20。C向(4S)-4-千基-3-丙?；鵳惡唑烷-2-酮(11.07g，0.047mol)的二氯曱烷(110mL)溶液中加入四氯化鈦(35.30g，0.186mol),然后加入三乙胺(18.82g，0.186mol)，在0。C連續(xù)攪拌30分鐘。然后加入(3R,4R)-3-[(R)-l-叔丁基二曱基曱硅烷基氧基乙基]-4-三曱基曱硅烷基氧基氮雜環(huán)丁烷-2-酮(10.00g，0.031mol)的二氯曱烷(20mL)溶液。隨后將反應(yīng)混合物升溫至35°C，攪拌20小時(shí)。邊攪拌邊將所得的混合液加入到0。C的水(100mL)中。分離有機(jī)層后，將該有機(jī)層用HPLC進(jìn)行分析，結(jié)果發(fā)現(xiàn)含有標(biāo)題化合物(12.09g，收率85%，P-曱基衍生物01-曱基衍生物=98.5:1.5)。(實(shí)施例1214)3-[(R)-2-[(3S,4R)-3-[(R)-l-叔丁基二曱基曱硅烷基氧基乙基]-2-氧代氮雜環(huán)丁烷-4-基]丙?；鵠-(4S)-4-芐基魂唑烷-2-酮的制備<formula>formulaseeoriginaldocumentpage29</formula>用下表1所示溶劑，將(4S)-4-千基-3-丙?；鵳惡唑烷-2-酮和(3R,4R)-3-[(R)-l-叔丁基二曱基曱硅烷基氧基乙基]-4-三曱基曱硅烷基氧基氮雜環(huán)丁烷-2-酮用與實(shí)施例9相同的方法進(jìn)行處理，得到標(biāo)題化合物。<table>tableseeoriginaldocumentpage30</column></row><table>(實(shí)施例1524)3-[(R)-2-[(3S，4R)-3-[(R)-l-叔丁基二曱基曱硅烷基氧基乙基]-2-氧代氮雜環(huán)丁烷-4-基]丙?；鵠-(4S)-4-芐基魂唑烷-2-酮的制備將下表2所示用量的(4S)-4-千基-3-丙?；鵳惡唑烷-2-酮(A)、四氯化鈦、三乙胺和(3R,4R)-3-[(R)-1-叔丁基二曱基曱硅烷基氧基乙基]-4-三曱基曱硅烷基氧基氮雜環(huán)丁烷-2-酮用與實(shí)施例9相同的方法進(jìn)行處理，得到標(biāo)題化合物(在表2中，倍摩爾量表示相對于1摩爾(3R,4R)-3-[(R)-l-叔丁基二甲基甲硅烷基氧基乙基]-4-三曱基甲硅烷基氧基氮雜環(huán)丁烷-2-酮的摩爾量)。<table>tableseeoriginaldocumentpage30</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage31</column></row><table>在-9。C向3-[(R)-2-[(3S，4R)-3-[(R)-l-叔丁基二曱基曱硅烷基氧基乙基]-2-氧代氮雜環(huán)丁烷4-基]丙?；鵠-(^S)4-千基魂唑烷J-酮(3.00g，6.Slmmo1)[該化合物按照與實(shí)施例11同樣的方法得到]的甲醇(17.43mL)溶液中加入35%過氧化氫水(0.95g,9.70mmo1)。在-9。C向其中加入2.5%氫氧化鋰水溶液(7.89g,8.35mol)。在-5。C左右連續(xù)攪拌3小時(shí)后，在-5。C向所得混合液中加入5。/。亞硫酸鈉水溶液(15.04g，5.95mmo1)。然后用60。/。硫酸(0.24g)將pH調(diào)為9.1后，用二氯曱烷(24.61g)萃取(S)-4-節(jié)基-2-p惡唑烷酮，回收。再次用二氯曱烷(25.41g)萃取(S)-4-千基-2-p惡唑烷酮，回收，得到含有標(biāo)題化合物(1.64g,5.44mmo1，收率83.6。/c))的水溶液(35.54g)。(實(shí)施例27)(38,48)-3-[(11)-1-叔丁基二曱基曱硅烷基氧基乙基]-4-[(10-1-羧基乙基]-2-丙內(nèi)酰胺的制備在rC向3-[(R)-2-[(3S,4R)-3-[(R)-l-叔丁基二曱基曱硅烷基氧基乙基]-2-氧代氮雜環(huán)丁烷-4-基]丙?；鵠-(4S)-4-卡基p惡唑烷-2-酮(3.51g,7.62mmo1)[該化合物按照與實(shí)施例17同樣的方法得到]的四氫呋喃(33.74g)/水(7.89g)的混合溶液中加入35%過氧化氬水(1.05g，30.86mmo1)。在1°(3向其中加入2.5%氫氧化鋰水溶液(11.83g，1.25mol)。在相同溫度連續(xù)攪拌2小時(shí)后，在2°C加入5。/。亞硫酸鈉水溶液(76.61g,30.38mmol)。然后用2N硫酸將pH調(diào)為9.0后，用二氯曱烷(27.20g)萃取(S)-4-千基-2-p惡唑烷酮，回收。再次用二氯曱烷(31.34g)萃取(S)-4-千基-2-p惡唑烷酮，回收，得到含有標(biāo)題化合物(2.21g，7,33mmo1，96.2。/。)的水溶液(117.76g)。(實(shí)施例28)(3S,4S)-3-[(R)-l-叔丁基二曱基曱硅烷基氧基乙基]-4-[(R)-l-羧基乙基]-2-丙內(nèi)酰胺的制備在rC向3-[(R)-2-[(3S，4R)-3-[(R)-l-叔丁基二曱基曱硅烷基氧基乙基]-2-氧代氮雜環(huán)丁烷4-基]丙?；鵠-0S)4-千基p惡唑烷J-酮(《O9g,8.88mol)[該化合物按照與實(shí)施例9同樣的方法得到]的曱醇(45.77g)/水(8.91g)混合溶液中加入35%過氧化氬水(3.43g，35.29mmo1)。在1°C向其中加入2.5%的氫氧化鋰水溶液(13.70g,14.20mmo1)。在相同溫度連續(xù)攪拌2小時(shí)后，在rC加入50/。亞硫酸鈉水溶液(89.49g，35.50mmo1)。然后用2N硫酸將pH調(diào)為9.2后，用二氯曱烷(30.01g)萃取(S)-4-節(jié)基-2-魂唑烷酮，回收。再次用二氯曱烷(28.58g)萃取(S)-4-千基-2-魂唑烷酮，回收，得到含有標(biāo)題化合物(2.57g，8.52mmo1，收率95.6。/。)的水溶液(159.78g)。(實(shí)施例29)(3S，4S)-3-[(R)-l-叔丁基二曱基曱硅烷基氧基乙基]-4-[(R)-l-羧基乙基]-2-丙內(nèi)酰胺的制備在rC向3-[(!1)-2-[(38，411)-3-[(10-1-叔丁基二曱基曱硅烷基氧基乙基]-2-氧代氮雜環(huán)丁烷4-基]丙?；鵋化;M-千基魂唑烷-^酮(5.71g，12.4()11111101)[該化合物按照與實(shí)施例17同樣的方法得到]的甲醇(45.22g)溶液中加入35%過氧化氫水(4.88g,50.26mmol)。在3。C向其中加入30。/。氬氧化鈉水溶液(2.65g，19,88mmo1)。在1。C連續(xù)攪拌2小時(shí)后，在1。C加入5%亞碌^酸鈉水溶液(99.33g，39.40mmo1)。然后用2N硫酸將pH調(diào)為9.1后，用二氯曱烷(45.80g)萃取(S)-4-千基-2-魂唑烷酮，回收。再次用二氯曱烷(44.90g)萃取(S)-4-千基一2-p惡唑烷酮，回收，得到含有標(biāo)題化合物(3.58g，11.88mmo1，收率95.9%)的水溶液。(實(shí)施例30)N-[(R)-2-[(3S，4R)-3-[(R)-1-叔丁基二曱基曱硅烷基氧基乙基]-2-氧代氮雜環(huán)丁烷-4-基]丙?；鵠-N-((S)-l-苯乙基]-氨基曱酸乙酯以及N-[(S)-2-[(3S，4R)-3-[(R)-l-叔丁基二甲基曱硅烷基氧基乙基]-2-氧代氮雜環(huán)丁烷-4-基]丙?；鵠-N-((S)-1-苯乙基]-氨基曱酸乙酯的制備在(TC向N-((S)-l-苯乙基)-N-丙?；鵡J^曱酸乙酯(112.5mg，0.45mmo1)的二氯曱烷(1.5mL)溶液中加入四氯化鈦(351.9mg，1.80mmo1)的二氯曱烷(0.5mL)溶液。在相同溫度連續(xù)攪拌30分鐘后，加入三乙胺(182.2mg,1.80mmol)的二氯曱烷(0.5mL)溶液，然后加入(3R，4R)-3-[(R)-l-叔丁基二曱基曱硅烷基氧基乙基]-4-三曱基曱硅烷基氧基氮雜環(huán)丁烷-2-酮(95.8mg，0.30mmol)的二氯曱烷(0.5mL)溶液。然后將反應(yīng)混合物升溫至室溫，攪拌20小時(shí)。邊攪拌邊將所得的混合液加入到0。C的水中。分離有機(jī)層后，進(jìn)一步用二氯曱烷將水層萃取3次，合并有機(jī)層。將有機(jī)層用硫酸鈉干燥后，減壓蒸餾除去溶劑，得到粗產(chǎn)物。將所得粗產(chǎn)物用硅膠色譜(Merck公司Kieselge160，己烷乙酸乙酯=3:l)精制，得到標(biāo)題化合物(120.1mg，收率84%，P-曱基衍生物01-曱基衍生物=20.3:79.7)。NMR(400MHz,CDC1/ppm):S0.08，0.09(s,6H),0.89(s,9H)3,1.05(t,3H),1.20—1.22(d，3H),1.25—1.30(d,3H),1.69(d，3H)，2.76—2.94(m,1H),3.63—3.80(m,1H),3.83—4.19(m,4H),5.83—5.91(s,1H),5.93—5.99(m,1H),7.20—7.35(m，5H)。(實(shí)施例31)N-[(R)-2-[(3S，4R)-3-[(R)-l-叔丁基二曱基曱硅烷基氧基乙基]-2-氧代氮雜環(huán)丁烷-4-基]丙?；鵠-N-((R)-l-苯乙基]-氨基曱酸乙酯以及N-[(S)-2-[(3S，4R)-3-[(R)-l-叔丁基二甲基曱硅烷基氧基乙基]-2-氧代氮雜環(huán)丁烷-4-基]丙?；鵠-N-((R)-1-苯乙基]-氨基甲酸乙酯的制備JTBSw卩在(TC向N-((R)-l-苯乙基)-N-丙?；被鶗跛嵋阴?112.8mg，0.45mmo1)的二氯曱烷(1.5mL)溶液中加入四氯化鈦(345.5mg，1.80mmol)的二氯曱烷(0.5mL)溶液。在相同溫度連續(xù)攪拌30分鐘后，加入三乙胺(182.1mg，1.80mmol)的二氯曱烷(0.5mL)溶液，然后加入(3R，4R)-3-[(R)-l-叔丁基二甲基曱硅烷基氧基乙基]-4-三曱基曱硅烷基氧基氮雜環(huán)丁烷-2-酮(94.8mg，0.30mmol)的二氯甲烷(0.5mL)溶液。然后將反應(yīng)混合物升溫至室溫，攪拌28小時(shí)。邊攪拌邊將所得的混合液加入到0。C的水中。分離有機(jī)層后，進(jìn)一步用二氯曱烷將水層萃取3次，合并有機(jī)層。將有機(jī)層用硫酸鈉干燥后，減壓蒸餾除去溶劑，得到粗產(chǎn)物。將所得粗產(chǎn)物用硅膠色譜(Merck公司Kieselge160，己烷乙酸乙酯=3:l)精制，得到標(biāo)題化合物(97.2mg,收率68%，(3-曱基衍生物01-曱基衍生物=53.0:47.0)。NMR(400MHz,CDC1/ppm):S0.08,0.09(s,6H),0.89(s,9H)3,1.00—1.08(t，3H)，1.20—1.33(m,6H),1.69—1.72(m,3H)，2.72—3.10(m，1H),3.40—4.25(m,5H)'5.52—6.Ol(m,2H),7.20—7.35(m,5H)權(quán)利要求1.通式(3)所示4-取代丙內(nèi)酰胺衍生物的制備方法，式(3)中R1、R3、R4和R5與通式(1)和通式(2)中相同，該方法包括使通式(1)所示4-取代氧基丙內(nèi)酰胺衍生物和通式(2)所示羰基化合物的烯醇化物反應(yīng)，式(1)中，R1表示氫原子、被取代的或未被取代的碳原子數(shù)為1～10的烷基、被取代的或未被取代的碳原子數(shù)為7～20的芳烷基、被取代的或未被取代的碳原子數(shù)為6～20的芳基、被取代的或未被取代的碳原子數(shù)為2～10的烯基、被取代的或未被取代的碳原子數(shù)為2～10的炔基，R2表示被取代的或未被取代的甲硅烷基、氫原子、被取代的或未被取代的碳原子數(shù)為1～10的烷基、被取代的或未被取代的碳原子數(shù)為7～20的芳烷基、被取代的或未被取代的碳原子數(shù)為6～20的芳基、被取代的或未被取代的碳原子數(shù)為2～10的烯基、被取代的或未被取代的碳原子數(shù)為2～10的炔基，R3表示氫原子或N的保護(hù)基，式(2)中，R4表示氫原子或碳原子數(shù)為1～4的低級烷基，R5表示被取代的或未被取代的碳原子數(shù)為1～10的烷基、被取代的或未被取代的碳原子數(shù)為7～20的芳烷基、被取代的或未被取代的碳原子數(shù)為6～20的芳基、被取代的或未被取代的碳原子數(shù)為2～10的烯基、被取代的或未被取代的碳原子數(shù)為2～10的炔基、被取代的或未被取代的氨基、被取代的或未被取代的羥基、被取代的或未被取代的硫醇基。2.權(quán)利要求1所述的制備方法，其中，上述式(2)所示化合物的烯醇化物為鈦烯醇化物。3.權(quán)利要求2所述的制備方法，其中鈦烯醇化物是在通式(4)所示的鈦化合物和堿存在下制備的，TiXR6(4)式(4)中，X表示卣素原子，W表示碳原子數(shù)為1~4的低級烷基、碳原子數(shù)為1~4的低級烷氧基、被取代的或未被取代的苯氧基、被取代的或未被取代的烷基磺酰氧基、被取代的或未被取代的芳基磺酰氧基或環(huán)戊二烯基，n和m分別表示0~4的整數(shù)，且n+m=4。4.權(quán)利要求3所述的制備方法，其中上述式(4)所示的鈦化合物為四氯化鈦或四溴化鈦。5.權(quán)利要求14任一項(xiàng)所述的制備方法，其中W為三曱基曱硅烷基或曱基。6.權(quán)利要求35任一項(xiàng)所述的制備方法，其中堿為叔胺。7.權(quán)利要求16任一項(xiàng)所述的制備方法，其中R"為曱基。8.權(quán)利要求l-7任一項(xiàng)所述的制備方法，其中R'是羥基被保護(hù)的1-羥基乙基。9.權(quán)利要求18任一項(xiàng)所述的制備方法，其中上述式(3)所示的4-取代丙內(nèi)酰胺衍生物是具有通式(6)所示立體構(gòu)型的光學(xué)活性4-取代丙內(nèi)酰胺衍生物，式(6)中，*表示不對稱碳原子，r1、r3、r"和rS與上述相同，但排除W為氫的情況。10.權(quán)利要求19任一項(xiàng)所述的制備方法，其中115為通式(7)所示的取代基，式(7)中，r"表示吸電子基團(tuán)，rs表示碳原子數(shù)為112的烷基、碳原子數(shù)為25的烯基、被取代的或未被取代的曱硅烷基、被取代的或未被取代的碳原子數(shù)為6-10的芳基、被取代的或未被取代的碳原子數(shù)為7~11的芳烷基，尺7和RS與相鄰的氮原子一起任選形成雜環(huán)。11.權(quán)利要求io所述的制備方法，其中，上述式(7)所示化合物為選自通式(8)、(9)、(io)所示取代基之一，式中，x表示氧原子、硫原子或nr^基團(tuán)，其中r^表示氫原子、碳原子數(shù)為14的烷基或苯基，y表示氧原子、硫原子、nr"基團(tuán)或被取代的或未被取代的亞曱基，其中r"表示氫原子、碳原子數(shù)為1~4的烷基或苯基，r9、r1g、r"分別表示碳原子數(shù)為112的烷基、碳原子數(shù)25的烯基、被取代的或未被取代的碳原子數(shù)為6~10的芳基、被取代的或未被取代的碳原子數(shù)為711的芳烷基，rS與上述相同，r9、r1g、ru分別與rs—起任選形成雜環(huán)。12.權(quán)利要求11所述的制備方法，其中，x和y表示氧原子。13.通式(5)所示羧酸衍生物的制備方法，該方法包括將由權(quán)利要求1~12任一項(xiàng)所述制備方法得到的上述式(3)所示4-取代丙內(nèi)酰胺衍生物進(jìn)行水解，式中，r1、113和114與上述相同。14.權(quán)利要求13所述的制造方法，該方法包括回收水解反應(yīng)中生成的RSH的步驟，其中RS與上述相同。全文摘要本申請以高效且簡便、有利于工業(yè)生產(chǎn)的方法由4-取代氧基丙內(nèi)酰胺衍生物制備4-取代丙內(nèi)酰胺衍生物為課題。以往將4-取代氧基丙內(nèi)酰胺衍生物轉(zhuǎn)化為4-乙酰氧基丙內(nèi)酰胺衍生物，然后制成4-取代丙內(nèi)酰胺衍生物，而本發(fā)明可以通過下述方法解決該課題，所述方法為使4-取代氧基丙內(nèi)酰胺衍生物與羰基化合物的烯醇化物反應(yīng)，從而制備4-取代丙內(nèi)酰胺衍生物。這樣，可以僅通過一個(gè)步驟轉(zhuǎn)化為4-取代丙內(nèi)酰胺衍生物。尤其是使用由鈦化合物和堿制備的鈦烯醇化物時(shí)，可以收率良好地進(jìn)行反應(yīng)。文檔編號C07D413/06GK101460494SQ20078002107公開日2009年6月17日申請日期2007年6月4日優(yōu)先權(quán)日2006年6月6日發(fā)明者本田達(dá)也,鈴木育浩,長嶋伸夫申請人:株式會社鐘化