專利名稱：：雜環(huán)g蛋白偶聯(lián)受體激動劑的制作方法雜環(huán)G蛋白偶聯(lián)受體激動劑
背景技術(shù)：
：本發(fā)明涉及G蛋白偶聯(lián)受體(GPCR)激動劑。特別地，本發(fā)明涉及GPR119激動劑，其可用于治療肥胖癥(例如作為飽滿感調(diào)節(jié)劑)、代謝綜合征和糖尿病。肥胖癥的特征為相對于身材的過多的脂肪組織質(zhì)量。臨床上，體脂量通過體重指數(shù)(BMI;體重(kg)/身高(m)、或腰圍進(jìn)行評價(jià)。當(dāng)個(gè)體的BMI大于30且存在確定的超重的醫(yī)學(xué)后果時(shí)，其被認(rèn)為肥胖。一段時(shí)期內(nèi)醫(yī)學(xué)上接受的觀點(diǎn)認(rèn)為，體重增加，尤其是由于腹部體脂導(dǎo)致的體重增加，與糖尿病、高血壓、心臟病以及許多其他健康并發(fā)癥例如關(guān)節(jié)炎、卒中、膽囊疾病、肌肉和呼吸疾患、背痛甚至某些癌癥的風(fēng)險(xiǎn)增加有關(guān)。治療肥胖癥的藥理學(xué)方法主要與通過改變能量攝取和消耗之間的平衡來減少脂肪量有關(guān)。許多研究已經(jīng)清楚地確定了肥胖和與能量穩(wěn)態(tài)調(diào)節(jié)有關(guān)的大腦回路之間的聯(lián)系。直接和間接的證據(jù)表明，除許多神經(jīng)肽途徑(例如神經(jīng)肽Y和黑皮質(zhì)素)以外，能量攝取和消耗的中樞控制牽涉血清素能、多巴胺能、腎上腺素能、膽堿能、內(nèi)源性大麻素、阿片樣物質(zhì)和組胺能途徑。下丘腦中樞還能感知與維持體重和肥胖程度有關(guān)的外周激素例如胰島素和痩素，以及脂肪組織衍生肽類。針對與胰島素依賴性I型糖尿病和非胰島素依賴性II型糖尿病有關(guān)的病理生理學(xué)的藥物具有許多潛在的副作用，并且不能充分地處理在高比例的患者中的血脂異常和高血糖。治療通常集中于個(gè)體患者的需要，采用飲食、鍛煉、降血糖藥劑和胰島素進(jìn)行，然而對新的抗糖尿病藥劑，特別是那些可以更好地耐受并且不良反應(yīng)更少的藥劑，仍然有持續(xù)的需求。類似地，代謝綜合征(X綜合征)將人們置于冠狀動脈疾病的高風(fēng)險(xiǎn)狀態(tài)中，其特征為一組危險(xiǎn)因素，包括向心性肥胖(腹部脂肪組織過量)、葡萄糖耐受不良、高甘油三酯和低HDL膽固醇以及高血壓。心肌缺血和微血管疾病是已確認(rèn)的與未經(jīng)治療或控制不良的代謝綜合征有關(guān)的病態(tài)。對新的抗肥胖癥藥劑和抗糖尿病藥劑，尤其是那些耐受良好、不良反應(yīng)很少的藥劑，具有持續(xù)的需求。GPR119(以前稱為GPR116)為在WO00/50562(其中公開了人和大鼠的受體)中鑒定為SNORF25的GPCR，US6,468,756還公開了小鼠的受體(登錄號AAN95194(人)，AAN95195(大鼠)和ANN95196(小鼠))。在人類中，GPR119在胰、小腸、結(jié)腸和脂肪組織中表達(dá)。人GPR119受體的表達(dá)譜表明其作為治療肥胖癥和糖尿病的靶點(diǎn)的潛在效用。國際專利申請WO2005/061489、WO2006/070208和WO2006/067532公開了作為GPR119受體激動劑的雜環(huán)衍生物。國際專利申請WO2006/067531公開了GPR119受體激動劑。本申請優(yōu)先權(quán)日以后公布的國際專利申請WO2007/003960、WO2007/003961、WO2007/003962和WO2007/003964也公開了GPR119受體激動劑。本發(fā)明涉及GPR119的激動劑，其可用于治療糖尿病和用作飽滿感外周調(diào)節(jié)劑，例如用于治療肥胖癥和代謝綜合征。發(fā)明概述式(I)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽<formula>formulaseeoriginaldocumentpage9</formula>(I)為GPR119的激動劑，可有于治療糖尿病和用作飽滿感的外周調(diào)節(jié)劑，例如用于治療肥胖癥和代謝綜合征。發(fā)明詳述本發(fā)明涉及式(I)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽<formula>formulaseeoriginaldocumentpage9</formula>(I)其中V為5-元雜芳環(huán)，其含有至多4個(gè)選自0、N和S的雜原子，且任選地被CM烷基取代；A為-Cf^CH-或(CH2)n;B為(CH2)p-CH(d.3烷基)-(CH2)q，其中一個(gè)CH2基團(tuán)可被O、NR5、s(0)m、c(o)、c(o)nr5、ch(nr5r55)、c(o)o、c(o)s、sc(o)或oc(o)代替；n獨(dú)立地為0、1、2或3;m獨(dú)立地為0、1或2;p+q等于0、l或2;x為0、1、2或3;y為1、2、3、4或5;條件是x+y為2、3、4或5;G為CHRU或NR2;R1為苯基或含有至多4個(gè)選自0、N和S的雜原子的5-或6-元雜芳基，它們中任一個(gè)可任選地被一個(gè)或多個(gè)選自鹵素、CM烷基、CM氟烷基、CM羥基烷基、(:2.4烯基、(32.4炔基、Cw環(huán)烷基、芳基、OR6、CN、N02、S(0)mR6、c(o)nr6r66、nr6r66、nr10c(o)r6、nr10so2r6、so2nr6r66、cor10、C(O)OR，4-至7-元雜環(huán)基或者5-或6-元雜芳基的取代基取代；R2為C(O)OR3、C(0)NR3R13、CM亞烷基-C(O)OR3、C(O)C(O)OR3、S(0)2R3、C(0)RS或P(0)(0-Ph)2;或者為雜環(huán)基或雜芳基，兩者中任一個(gè)可任選地被1個(gè)或2個(gè)選自d-4烷基、dV烷氧基和鹵素的基團(tuán)取代；W為CL8垸基、(^2.8烯基或(:2.8炔基，它們中任一個(gè)可任選地被一個(gè)或多個(gè)鹵素原子、NR4R44、OR4、C(O)OR4、OC(0)R4或CN基團(tuán)取代，且可含有被0或S代替的CH2基團(tuán)；或者為C3.7環(huán)烷基、芳基、雜環(huán)基、雜芳基、CM亞垸基C3-7環(huán)垸基、CL4亞垸基芳基、CM亞烷基雜環(huán)基或Cw亞烷基雜芳基，它們中任一個(gè)可被一個(gè)或多個(gè)選自鹵素、Cl4焼基、d4氟垸基、OR4、CN、NR4R44、S02Me、N02或C(O)OR4的取代基取代；R4和R44獨(dú)立地為氫或垸基；或者R4和R44—起可形成5-或6-元雜環(huán)；115和R"獨(dú)立地代表氫或Cw烷基；116和1166獨(dú)立地為氫或可任選地被鹵素(例如氟)、羥基、CM垸氧基-、Cm院硫基-、C3.7雜環(huán)基或N(R,2取代的C^烷基；或者獨(dú)立地為Cw環(huán)烷基、芳基、雜環(huán)基或雜芳基，其中這些環(huán)狀基團(tuán)可被一個(gè)或多個(gè)選自鹵素、Cl4院基、d-4氟垸基、OR9、CN、S02CH3、N(R")2和N02的取代基取代；或者W和R"—起可形成任選地被羥基、CM垸基或d-4羥基烷基取代的5-或6-元雜環(huán)；或者R"為d—4垸氧基-;W為氫、CL2垸基或d.2氟烷基；R^獨(dú)立地為氫或Cm院基；或者基團(tuán)N(R,2可形成4-至7-元雜環(huán)，其任選地含有另一選自O(shè)和NR1Q的雜原子；RU為C3—6烷基；且R"為氫或CM垸基。式(I)化合物的分子量優(yōu)選低于800，更優(yōu)選低于600，尤其是低于500。式(I)的化合物中，V優(yōu)選為下式的含有至多3個(gè)選自O(shè)、N和S的雜原子的5-元雜芳環(huán)其中W、X和Y代表雜原子的位置，或相反地代表CH。V可以代表的特別雜環(huán)包括噁二唑、噁唑、異噁唑、噻二唑、噻唑和吡唑。優(yōu)選W、X和Y中的兩個(gè)為N，另一個(gè)為O。W優(yōu)選為N。V優(yōu)選為在A中，n優(yōu)選為0、l或2，更優(yōu)選為0。在B中，p+q優(yōu)選為l或2，特別是l。p優(yōu)選為0，且q優(yōu)選為1。當(dāng)B中的一個(gè)CH2基團(tuán)被代替時(shí)，其優(yōu)選被0或NRS代替，更優(yōu)選被O代替。本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案中，B中的CH2基團(tuán)被代替。本發(fā)明的第二實(shí)施方案中，B中的CH2基團(tuán)未被代替。ii在本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案中，B中的-CH(d.3垸基)-基團(tuán)為-CH(CH3)-。在另一個(gè)實(shí)施方案中B為-CH(CH3)-0-。在B為-CH(CH3)-0-的化合物中，手性碳原子的絕對構(gòu)型優(yōu)選為(R)。R1優(yōu)選為苯基或含有至多2個(gè)n原子的6-元雜芳基，兩個(gè)環(huán)中任一個(gè)可任選地被取代，尤其是任選取代的苯基。W雜芳基的實(shí)例包括噁唑基、異噁唑基、噻吩基、吡唑基、咪唑基、呋喃基、噠嗪基或吡啶基。優(yōu)選R1的取代基為鹵素、Cm嫁基、cm氟烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、CN、S(O)mR6、C(0)NR6R66、S02NR6R66、COR，C(0)OR"或者5-或6-元雜芳基；尤其是鹵素例如氟或氯、cm垸基、d.4氟垸基、C2.4烯基、c24炔基、CN、S(OVR6、C(0)NRSR"或S02NReR"或者5-或6-元雜芳基；特別是氟、氯、甲基、S(O)mR6(例如其中m為1或2)、C(0)NR6R66或s02NR6R66。G優(yōu)選為NR2。在本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案中，x+y為2、3或4。在本發(fā)明的優(yōu)選的實(shí)施方案中，x和y各自代表l。在本發(fā)明的更優(yōu)選的實(shí)施方案中，x和y各自代表2。R2優(yōu)選為C(O)OR3、C(0)NR3R13、d—4亞垸基-C(0)OR3、C(O)C(O)OR3、雜環(huán)基、雜芳基、S(0)2R3、C(0)R3或P(O)(O-Ph)"尤其是C(O)OR3、C(0)nr3r13、d.4亞烷基-C(o)or3、雜芳基、s(0)2R3或c(o)r3;特別是C(O)OR3、C(0)NR3R13、雜芳基、S(0)2R3或C(O)R3。更優(yōu)選地，R2為c(o)or3、c(0)NR3Ri3或雜芳基。R2最優(yōu)選為c(o)or3。當(dāng)R2為雜芳基時(shí)，所述雜芳環(huán)優(yōu)選為嘧啶基，尤其是嘧啶-2-基，W更優(yōu)選為噁二唑。優(yōu)選地，RMt表cm烷基、02.8烯基或<:2.8炔基，它們?nèi)芜x地被一個(gè)或多個(gè)鹵素原子、NR4R44、OR4、C(O)OR4、OC(0)R4或CN基團(tuán)取代，且可含有被O或S代替的CH2基團(tuán)；或者代表C3-7環(huán)烷基、芳基或d-4烷基C3.7環(huán)烷基，它們中任一個(gè)可被一個(gè)或多個(gè)選自鹵素、Cl4院基、Cw氟烷基、OR4、CN、NR4R44、N02或C(0)Od—4烷基的取代基取代。更優(yōu)選地，R3代表d.s垸基、02.8烯基或(32-8炔基，它們?nèi)芜x地被一個(gè)或多個(gè)鹵素原子或CN取代，且可含有可被0或S代替的CH2基團(tuán)；或者代表<:3.7環(huán)垸基或芳基，兩者中任一個(gè)可被一個(gè)或多個(gè)選自鹵素、Q-4烷基、Cw氟烷基、OR4、CN、NR4R44、N02或C(O)OCM烷基的取代基取代。最優(yōu)選的R3基團(tuán)為12C3.5垸基，其任選地被一個(gè)或多個(gè)鹵素原子或CN取代，且可含有被O或S代替的CH2基團(tuán)；或者為任選被d-4垸基取代的C3.5環(huán)烷基。在本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案中，RM戈表的基團(tuán)未被取代。W和R66優(yōu)選為任選取代的cm烷基或任選取代的C3.7環(huán)烷基。當(dāng)基團(tuán)W與亞磺?；蚧酋；噙B時(shí)，W優(yōu)選為任選取代的Cw烷基或任選取代的Cw環(huán)垸基，更優(yōu)選為任選取代的dv烷基，例如甲基或乙基。當(dāng)基團(tuán)R"與C(O)N相連時(shí)，116優(yōu)選為氫、任選取代的Cm綜基或任選取代的C3.7環(huán)烷基，更優(yōu)選為任選取代的Ci-4烷基，例如甲基或乙基。R"優(yōu)選為CL2烷基或d.2氟垸基。雖然對于各個(gè)變量的優(yōu)選基團(tuán)已在上文針對各個(gè)變量分別地列出，但本發(fā)明優(yōu)選的化合物包括這樣的化合物，其中式(I)中幾個(gè)或各個(gè)變量選自所述針對各個(gè)變量的優(yōu)選的、更優(yōu)選的或特別列出的基團(tuán)。因此，本發(fā)明意在包括優(yōu)選的、更優(yōu)選的和特別列出的基團(tuán)的所有組合。可提及的本發(fā)明的特定化合物為包括在實(shí)施例中的化合物及其藥學(xué)上可接受的鹽。除非另有說明，本文中所用的"烷基"以及其他在英文中含有前綴"alk"的基團(tuán)例如烯基、炔基等，意指直鏈或支鏈的碳鏈或其組合。垸基的實(shí)例包括甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、仲丁基和叔丁基、戊基、己基、庚基等。"烯基"、"炔基"等術(shù)語包含至少具有一個(gè)不飽和碳-碳鍵的碳鏈。術(shù)語"氟烷基"包括被一個(gè)或多個(gè)氟原子取代的烷基，例如CH2F、CHF2和CF3。術(shù)語"環(huán)烷基"表示不含雜原子的碳環(huán)，包括單環(huán)和雙環(huán)、飽和和部分飽和的碳環(huán)。環(huán)垸基的實(shí)例包括環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基和環(huán)庚基。環(huán)垸基通常共含有3至10個(gè)環(huán)碳原子，例如3至6或8至10個(gè)。術(shù)語"鹵素"包括氟、氯、溴和碘原子。術(shù)語"芳基"包括苯基和萘基，尤其是苯基。除非另有說明，術(shù)語"雜環(huán)基"和"雜環(huán)"包括4-至10-元單環(huán)和雙環(huán)的飽和環(huán)(例如4-至7-元單環(huán)飽和環(huán))，其含有至多3個(gè)選自N、O和S的雜原子。雜環(huán)的實(shí)例包括環(huán)氧丙烷、四氫呋喃、四氫吡喃、氧雜環(huán)庚烷(oxepane)、氧雜環(huán)辛烷(oxocane)、硫雜環(huán)丁烷(thietane)、四氫噻吩、四氫噻喃、硫雜環(huán)庚烷(thiepane)、硫雜環(huán)辛烷(thiocane)、氮雜環(huán)丁烷、吡咯烷、哌啶、氮雜環(huán)庚垸(azepane)、氮雜環(huán)辛烷(azocane)、[1,3]二噁垸、噁唑垸、哌嗪等。雜環(huán)的其他實(shí)例包括含硫環(huán)的氧化形式，因此，四氫噻吩l-氧化物、四氫噻吩1,1-二氧化物、四氫噻喃1-氧化物以及四氫噻喃1,1-二氧化物也被當(dāng)作雜環(huán)。R"可代表的雜環(huán)的實(shí)例包括氮雜環(huán)丁烷、吡咯烷、哌啶和哌嗪。W雜環(huán)基團(tuán)還可含有其他雜原子，例如嗎啉。除非另有說明，術(shù)語"雜芳基"包括單和雙環(huán)5-至10-元(例如單環(huán)5-或6-元)雜芳環(huán)，其含有至多4個(gè)選自N、O和S的雜原子。所述雜芳環(huán)的實(shí)例有呋喃基、噻吩基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、噁唑基、異噁唑基、噻唑基、異噻唑基、三唑基、噁二唑基、噻二唑基、四唑基、吡啶基、噠嗪基、嘧啶基、吡嗪基和三嗪基。雙環(huán)雜芳基包括雙環(huán)芳香雜環(huán)基，其中5-或6-元雜芳環(huán)與苯環(huán)或另一個(gè)芳香雜環(huán)基稠合。所述雙環(huán)芳香雜環(huán)基環(huán)的例子有苯并呋喃、苯并噻吩、吲哚、苯并噁唑、苯并噻唑、吲唑、苯并咪唑、苯并三唑、喹啉、異喹啉、喹唑啉、喹喔啉和嘌呤。本文中所述的化合物可含有一個(gè)或多個(gè)不對稱中心，且可由此產(chǎn)生非對映異構(gòu)體和光學(xué)異構(gòu)體。本發(fā)明包括所有這種可能的非對映異構(gòu)體及其外消旋混合物，其基本上純的拆分的對映異構(gòu)體，所有可能的幾何異構(gòu)體，及其藥學(xué)上可接受的鹽。所示的上述式(I)在某些位點(diǎn)沒有確定的立體化學(xué)。本發(fā)明包括式(I)的所有立體異構(gòu)體及其藥學(xué)上可接受的鹽。另外，還包括立體異構(gòu)體的混合物以及分離的特定立體異構(gòu)體。在制備所述化合物的合成過程中，或采用對本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的外消旋化或差向異構(gòu)化過程中，該過程的產(chǎn)物可以是立體異構(gòu)體混合物。當(dāng)式(I)的化合物的互變異構(gòu)體存在時(shí)，本發(fā)明包括任何可能的互變異構(gòu)體及其藥學(xué)上可接受的鹽，以及其混合物，除非特別畫出或另外說明。當(dāng)式(I)的化合物及其藥學(xué)上可接受的鹽以溶劑合物或多晶型物的形式存在時(shí)，本發(fā)明包括任何可能的溶劑合物和多晶型。對形成溶劑合物的溶劑沒有特別地限制，只要所述溶劑是藥學(xué)上可接受的。例如可使用水、乙醇、丙醇或丙酮等。術(shù)語"藥學(xué)上可接受的鹽"表示由藥學(xué)上可接受的的無毒堿或酸所制備的鹽。當(dāng)本發(fā)明的化合物為酸性時(shí)，其相應(yīng)的鹽可由藥學(xué)上可接受的無毒堿(包括無機(jī)堿和有機(jī)堿)方便地制備。得自所述無機(jī)堿的鹽包括鋁、銨、鈣、銅(II價(jià)和I價(jià))、高鐵、亞鐵、鋰、鎂、鉀、鈉、鋅等鹽。特別優(yōu)選的是銨、鈣、鎂、鉀和鈉鹽。得自藥學(xué)上可接受的的有機(jī)無毒堿制備的鹽包括伯、仲、叔胺，以及環(huán)胺和取代的胺例如天然和合成的取代胺。其他可形成鹽的藥學(xué)上可接受的有機(jī)無毒堿包括精氨酸、甜菜堿、咖啡因、膽堿、WV'-二芐乙烯二胺、二乙胺、2-二乙氨基乙醇、2-二甲氨基乙醇、乙醇胺、乙二胺、,乙基嗎啉、N-乙基哌啶、還原葡糖胺、葡糖胺、組氨酸、海巴胺、異丙胺、賴氨酸、甲基葡糖胺、嗎琳、哌嗪、哌啶、聚胺樹脂、普魯卡因、嘌呤、可可堿、三乙胺、三甲胺、三丙胺、氨基丁三醇等。當(dāng)本發(fā)明的化合物為堿性時(shí)，其相應(yīng)的鹽可由藥學(xué)上可接受的的無毒酸(包括無機(jī)和有機(jī)酸)方便地制備。所述酸包括如乙酸、苯磺酸、苯甲酸、樟腦磺酸、檸檬酸、乙磺酸、富馬酸、葡糖酸、谷氨酸、氫溴酸、鹽酸、羥乙磺酸、乳酸、馬來酸、蘋果酸、苦杏仁酸、甲磺酸、粘酸、硝酸、巴莫酸、泛酸、磷酸、琥珀酸、硫酸、酒石酸、對甲苯磺酸等。由于式(I)的化合物是為藥用的，其優(yōu)選以基本上純的形式提供，例如至少60%純、更合適地至少75%純、尤其是至少98%純(％基于重量/重量)。式(I)的化合物可按如下制備，其中為了例證，-V-表示下式的基團(tuán)且R1、A、B、x、y、G、W、X和Y如以上所定義。式(I)的化合物(其中X:N、Y-O且W二N)可依照路線1中所例示的方法制備。式2的腈可商購或采用已知的技術(shù)合成。在高溫下，用羥胺在合適的溶劑(例如乙醇-水)中處理式2的化合物，提供式3的偕胺肟(偕胺肟的合成還由A.R.Martin等，J.Med.Chem.,2001,44,1560描述)。隨后使用式3的化合物與式4的酸縮合，所述酸可商購或采用已知的技術(shù)方便地合成。所述縮合首先必須通過用在合適的溶劑(如THF或甲苯)中在合適的堿(如三乙胺)存在下用氯甲酸酯(如氯甲酸異丁酯)處理所述酸形成混合酸酐活化式4的化合物，隨后加入式3的化合物?；蛘?，可通過轉(zhuǎn)化為酰基鹵活化式4的化合物，所述酰基鹵通過在合適的溶劑(例如CH2Cl2-DMF)中用例如草酰氯處理所述酸產(chǎn)生。將由式3的偕胺肟和式4的酸縮合產(chǎn)生的中間體溶于合適的溶劑(例如甲苯或二甲苯)中，回流加熱，同時(shí)通過Dean-Stark儀或分子篩去除水，形成式(I)的噁二唑。或者，可首先在合適的溶劑中(例如THF)用合適的堿(例如氫化鈉)處理式3的偕胺肟，隨后用式5的酯處理。加熱該混合物也可產(chǎn)生式(I)的噁二唑(該方法還由R.H.Mach等，Bioorg.Med.Chem.,2001，9，3113例證)。路線1o戶2)'\WNH2OH、A'2ANH，、(CH2)/R、4:R=H5:R=MeW1,(CH2)X、、(CH2)y式(I)的化合物(其中X=0、Y=NiW=N)可依照路線2中所示方法制備。式6的腈可商購或采用已知的技術(shù)合成。其如上述轉(zhuǎn)化成式7的相應(yīng)的偕胺肟，隨后與式8的酸縮合，所述酸可商購或由本領(lǐng)域技術(shù)人員方便地合成。該縮合與路線1中所述相類似的方式完成，提供相應(yīng)的式(I)的噁二唑。路線2,(CH2)A、(CH2)/.NNH2OH/(CH2)x,(CH2>ZG、6、N|'0H.B人NH，0HO8、AI、(CH2)y式(I)的化合物(其中X=N、Y-N且W:0)可如路線3所示合成。式9的酰氯可商購或采用己知的方法合成。式10的酰肼可通過例如用肼處理相應(yīng)酯的乙醇溶液來方便地獲得(進(jìn)一步的細(xì)節(jié)參見K.M.Kahn等，Bioorg.Med.Chem.，2003,11，1381)。在合適的溶劑(例如吡啶)中，用式10的酰肼處理式9的酰氯，提供式11的化合物(由J.Am.Chem.Soc.，1960,82,186進(jìn)一步例證)，其然后在高溫下由POCl3轉(zhuǎn)化成式(I)的化合物(該方法進(jìn)一步16由S-A.Chen等，J.Am.Chem.Soc.，2001，123，2296描述)。類似地，式(I)的化合物(其中X=Y=W=N)可通過將10的氨基腙類似物與適當(dāng)活化的羧酸衍生物例如9縮合制備。該反應(yīng)中的反應(yīng)基團(tuán)可被交換，即式W-A-C(-NH)NHNH2的氨基腙可通過與活化的羧酸衍生物L(fēng)G-C(=0)-B-環(huán)(其中LG為鹵素或氧基羰基)縮合形成式(I)的化合物(P.H.Olesen等，J.Med.Chem"2003，46，3333—3341)。路線3<formula>formulaseeoriginaldocumentpage17</formula>式(I)的化合物(其中X=N、Y=NiW-S)也可通過在適當(dāng)?shù)娜荦RU(例如甲苯或乙腈)中將式11的化合物與Lawesson，s試劑加熱來制備(D.Alker等，J.Med.Chem.，1989，32,2381-2388)。式(I)的化合物(其中X=S、Y=N且W-N)可由式12的化合物制備(路線4)，所述式12的化合物可商購或由相應(yīng)的羰基化合物和Lawesson，s試劑在標(biāo)準(zhǔn)條件下方便地合成。在大約20。C，在合適的溶劑(例如二氯甲垸)中用式13的化合物處理式12的化合物，產(chǎn)生式14的化合物。式13的化合物可通過用Meerwein's試劑處理相應(yīng)的二甲酰胺獲得(詳見M.BrownUS3,092,637)。然后在合適的溶劑(例如甲醇)中，在堿(例如吡啶)的存在下用羥胺-O-磺酸，將式14的化合物環(huán)化(詳見A.MacLeod等，LMed.Chem.,1990,33,2052)。路線4<formula>formulaseeoriginaldocumentpage17</formula>式(I)的區(qū)域異構(gòu)衍生物(其中X=N、Y=S且W-N)可以類似的方法，通過反轉(zhuǎn)反應(yīng)物的官能團(tuán)，從而Ri片段含有縮醛部分，且含G的環(huán)片段含有硫代羰基來制備。式(I)的化合物(其中W=0、X-N且Y-CH)可由式15的化合物形成(路線5)。式15的化合物可商購或采用己知的技術(shù)合成。式16的氯化物可商購或通過利用標(biāo)準(zhǔn)條件(例如將氯氣通入酮的甲醇溶液)氯化相應(yīng)的酮容易地形成(詳見R.Gallucci和R.Going,J.Org.Chem.，1981，46，2532)。在適當(dāng)?shù)娜軇?例如甲苯)中混合式15的化合物和式16的氯化物，例如在約100。C加熱，產(chǎn)生式(I)的化合物(進(jìn)一步的信息參見A.Hassner等，Tetrahedron,1989，45，6249)。式(I)的化合物(其中W=O、X=CH且Y=N)可以類似的方法，通過反轉(zhuǎn)反應(yīng)物的官能團(tuán)，從而W片段含有鹵代酮部分，且含G的環(huán)片段含有C(0)NH2來制備。路線oANH215CI16、(CH2)yAWB~、(CH2)V或者，式(I)的化合物(其中X=S、W^N且Y二CH)也可由式16的化合物形成。將式15的化合物與五硫化二磷加熱，隨后加入式16的化合物，進(jìn)一步加熱，產(chǎn)生式(I)的化合物(詳見R.Kurkjy和E.Brown,J.Am.Chem.Soc.,1952,74,5778)。區(qū)域異構(gòu)化合物(其中X=CH、W-N且Y-S)可以類似的方法，通過反轉(zhuǎn)反應(yīng)物的官能團(tuán)，從而W片段含有鹵代酮部分，且含G的環(huán)片段含有C(0)NH2來制備。式(I)的化合物(其中W=N、X=0、Y-CH)可在與路線5類似的條件下由式15和式17的化合物形成(路線6)。式(I)的化合物(其中W=S、X=N且Y二CH)也可由式15和式17的化合物采用上述包括五硫化二磷的條件形成。路線6式(I)的化合物(其中X-O、Y-N且W-CH，和其中X^N、Y^O且W二CH)可由式20的化合物形成(路線7)。用式19的化合物(其中Q為烷氧基或氯)?；?8的化合物可在標(biāo)準(zhǔn)條件下進(jìn)行，例如通常在低溫和在適當(dāng)?shù)娜軇?例如四氫呋喃)中，用適當(dāng)?shù)膲A(例如二異丙基氨基鋰或乙醇鉀)將酮18去質(zhì)子化。在高溫(例如75。C)在適當(dāng)?shù)娜軇?例如乙醇)中用羥胺處理式20的化合物，產(chǎn)生式(I)的化合物，為異噁唑的兩個(gè)區(qū)域異構(gòu)體的混合物。采用標(biāo)準(zhǔn)分離技術(shù)，例如硅膠色譜法，可分離單個(gè)的異構(gòu)體(詳見M.Rowley等，J.Med.Chem.,1997,40,2374)。路線7<formula>formulaseeoriginaldocumentpage19</formula>式(I)的化合物(其中X^S,Y^N且W二CH)可由在合適的溶齊U(例如乙醇)中，采用氧化鉑氫化式(I)的化合物(其中X二O,Y:N且W-CH)，隨后與五氧化二磷加熱，產(chǎn)生式(I)的化合物(其中X=S,Y=N且W=CH)(詳見G.Wiegand等，J.Med.Chem.，1971，14，1015)來形成。區(qū)域異構(gòu)體(其中X=N,Y=S且W=CH)的合成還可詳見G.Wiegand(同上)。式(I)的化合物(其中X-N，Y-N且W:CH)可由式20的化合物形成。在合適的溶劑(例如甲醇)中用肼處理式20的化合物可產(chǎn)生式(I)的化合物(其中X二N,Y二N且W-CH)(本方法另由R.Baker等，J.Med.Chem"1997,40,2374例證)。式(I)的化合物(其中X-CH,Y-N且W:N)可如路線8中所述合成。式23的溴化物可商購，或由相應(yīng)的酮通過例如用B&和HBr處理所述酮的水溶液而合成(如J.Y.Becker等，TetrahedronLett.,2001,42，1571所述)。式22的脒可通過已知的方法合成，例如通過在適當(dāng)?shù)娜軇?例如乙醇)中，用氨處理相應(yīng)的式21的亞胺酸垸基酯(alkylimidates)(詳見D.A.Pearson等，J.Med.Chem.,1996，39，1372)。而式21的亞胺酸酯可通過例如在適當(dāng)?shù)娜軇?例如甲醇)中用HC1處理相應(yīng)的腈而產(chǎn)生(詳見J.P.Lokensgardetal,J.Org.Chem.，1985,50,5609)。式22的脒與式23的溴化物在適當(dāng)?shù)娜軇?例如DMF)中反應(yīng)，提供式(I)的化合物(由N.J.Liverton等，J.Med.Chem.,1999,42,2180例證)。路線8,(CH2)X'、(CH2)yB丫NHR21R=OAIkyl22R=NH2-O23X^YAWB(CH2)X\(CH2)/區(qū)域異構(gòu)化合物(其中X=N，Y=CHiW=N)可以類似的方法，通過反轉(zhuǎn)反應(yīng)物的官能團(tuán)，從而W片段含有脒部分，且W片段含有溴來制備。式(I)的化合物(其中X=CH、Y=CH且W二N)可如路線9所例證合成。式25的二酮可方便地通過例如式24的酮(可商購或采用已知的技術(shù)方便地合成)與式23的溴化物在適當(dāng)?shù)娜軇?例如苯)中采用適當(dāng)?shù)拇呋瘎┛s合獲得。例證性實(shí)例由O,G.Kulinkovidi等1，Synthesis,2000,9,1259描述。采用Paal-Knorr反應(yīng)，在高溫和在適當(dāng)?shù)娜軇?例如乙醇)中，將式25的二酮用例如碳酸銨處理(詳見R.A.Jones等，Tetrahedron,1996,52,8707)，提供式①的化合物。路線9/(CH2)X\23O人R、,25/(CH2)X\、(CH2)/NH4OAcAWB-/(CH2)X\、(CH2)y、(CH2)y24式(I)的化合物(其中R"含有氨基甲酸酯或氨磺?；鶊F(tuán))可如路線10中所述合成。式26的化合物(其中P代表合適的保護(hù)基，例如叔丁氧羰基(Boc))20可如上述路線1-9所述合成。首先在適當(dāng)?shù)臈l件下除去所述保護(hù)基，提供式27的化合物。在Boc基團(tuán)的情況下，其可通過用適當(dāng)?shù)乃?例如三氟乙酸)在合適的溶劑(例如CH2Cl2)中處理式26的化合物而實(shí)現(xiàn)。在適當(dāng)?shù)膲A的存在下(例如三乙胺)，用式28的氯甲酸酯(其可商購或方便地合成)在適當(dāng)?shù)娜軇?例如CH2Cl2)中處理式27的化合物，提供式(I)的化合物。類似地，可在適當(dāng)?shù)膲A的存在下(例如三乙胺)，用式29的磺酰氯(其可商購或方便地合成)在適當(dāng)?shù)娜軇?例如CH2Cl2)中與式27的化合物反應(yīng)，提供式(I)的化合物。式(I)的化合物(其中R2含有脲部分)可通過使式27的化合物與式CNON-RS的異氰酸酯反應(yīng)而制備。此外，式(I)的化合物(其中W為雜芳基)可通過在適當(dāng)?shù)呐潴w和堿存在以及在Pd(0)的催化下，使胺27與適當(dāng)?shù)碾s芳基氯或雜芳基溴反應(yīng)而制備(Urgaonkar，S.;Hu,J,H.;Verkade，J.G.J.Org.Chem.,2003,68，8416—8423)。AW/(CH2)X\B——\M一R(CH2)y26:R=P27:R=H路線1028C、R229X7^YN——R'、(CH2)/式(I)的化合物(其中R"含有酰胺基)可由式27的化合物和適當(dāng)?shù)乃?R3COOH)，或其活化衍生物，在酰胺鍵形成反應(yīng)中合成。式(I)的化合物(其中B含有NRS基團(tuán)，且RS為氫)可采用本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的標(biāo)準(zhǔn)技術(shù)轉(zhuǎn)化為式(I)的化合物(其中R5為C^烷基)。式(I)的化合物(其中R1為任選被CN取代的吡啶基)可通過Reissert反應(yīng)由相應(yīng)的吡啶制備(Fife,W.K.J.Org.Chem.，1983，48,1375-1377)。類似的反應(yīng)可用于制備其中R1為任選被鹵素取代的吡啶基的化合物(Walters，M.A.;Shay，J.J.TetrahedronLett.，1995,36，7575-7578)。其中R1為任選被鹵素取代的吡啶基的化合物可由過渡金屬催化的交叉偶聯(lián)反應(yīng)轉(zhuǎn)化成相應(yīng)化合物(其中R1為任選被Q—4烷基取代的吡啶基的化合物)(Ftirstner，A.，等,J.Am.Chem.Soc.，2002，124，13856-13863)。式(I)的化合物(其中X:N、Y=N、U-N且W-CH)可如以下路線11所示合成。例證實(shí)例由M,Meldal等，J.Org.Chem.,2002，67(9)，3057-3064描述。式30的疊氮化物可商購或合成，例如采用已知的技術(shù)用疊氮離子置換相應(yīng)鹵化物而合成；或由相應(yīng)的胺衍生物通過在酸性介質(zhì)中與亞硝酸鈉反應(yīng)而合成。式31的炔可商購或采用己知的方法合成，例如通過炔化物離子與硼垸(參見J.Org.Chem.，1981,46(11)2311-2314)或醛或酮反應(yīng)而制備。路線11式(I)的化合物(其中X:N、Y=CH、U:N且W二CH)可如路線12所示，通過使式33的l，3-二羰基化合物(或其等價(jià)物，例如烯醇醚)與式32的肼反應(yīng)而合成。式32的肼可商購或采用已知的方法合成，例如使相應(yīng)的胺與亞硝酸鈉反應(yīng)，并使所得的重氮鹽與還原劑例如亞硫酸鈉反應(yīng)而制備。路線12其他的式(I)化合物可通過與上述方法類似的或本領(lǐng)域已知的方法制備。有關(guān)式(I)化合物的制備的進(jìn)一步的細(xì)節(jié)見于實(shí)施例中。式(I)的化合物可單獨(dú)制備或作為化合物庫制備，所述化合物庫包括至少2個(gè)，例如5-1000個(gè)式(I)的化合物，更優(yōu)選10-100個(gè)式(I)的化合物?？刹捎帽绢I(lǐng)域技術(shù)人員已知的方法，采用溶液或固相化學(xué)，通過組合的"均分和混合(splitandmix)"方法或多并行(multipleparallel)合成法制備化合物庫。在式(I)化合物的合成中，中間體化合物中的不穩(wěn)定官能團(tuán)，例如羥基、羧基和氨基可以被保護(hù)。保護(hù)基可在式(I)的化合物合成的任何步驟去除，或存在于最終的式(I)的化合物上。有關(guān)可保護(hù)各種不穩(wěn)定官能團(tuán)的方法和、yT6Ix-uA1/G22:n3oR22分裂所得的被保護(hù)衍生物的方法的廣泛的討論可參見于例如ProtectiveGroupsinOrganicChemistry,T.W.Greene禾口P.G.M.Wuts,(1991)Wiley-Interscience，NewYork，第二版。如以上所定義的任何新的中間體用于式(I)的化合物的合成，因此包括在本發(fā)明的范圍之內(nèi)。例如式(xxvn)的化合物其中基團(tuán)R1、A、V、B、x和y如以上針對式(I)的化合物所定義，條件是R1不為4-氟烷基吡啶-3-基或4-氟烷基嘧啶-5-基。US2003/0162812公開了一些4-氟烷基吡啶-3-基和4-氟垸基嘧啶-5-基衍生物作為農(nóng)藥。如上文所指示，式(I)的化合物用作GPR119激動劑，例如用于治療和/或預(yù)防肥胖癥和糖尿病。為此用途的式(I)的化合物通常會以藥物組合物的形式給藥。本發(fā)明還提供為用作藥物的式(I)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽。本發(fā)明還提供藥物組合物，其包含式(I)的化合物與藥學(xué)上可接受的載體。優(yōu)選地，所述組合物包含藥學(xué)上可接受的載體和無毒的治療有效量的式(I)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽。此外，本發(fā)明還提供藥物組合物，其用于治療由GPR119調(diào)節(jié)的疾病，從而預(yù)防或治療肥胖癥(例如通過調(diào)節(jié)飽滿感來治療)，或用于治療糖尿病，其包含藥學(xué)上可接受的載體和無毒的治療有效量的式(I)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽。所述藥物組合物可任選地包含其他治療成分或輔劑。所述組合物包括適于口服、直腸和腸胃外(包括皮下、肌內(nèi)和靜脈內(nèi))給藥的組合物，但是在任何特定病例中最適合的途徑取決于特定的主體以及為其而給藥所述有效成分的病癥的性質(zhì)和嚴(yán)重程度。所述藥物組合物可以以單位劑型方便地提供，并以任何藥學(xué)領(lǐng)域公知的方法制備。(CH2)X\I(CH2)/(XXVII)實(shí)際上，式(I)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽作為緊密混合物中的活性成分，可根據(jù)常規(guī)藥物配制技術(shù)與藥用載體合并。根據(jù)期望的用于給藥例如口服或腸胃外(包括靜脈)給藥的制劑形式，所述載體可以采用各種各樣的形式。因此，所述藥物組合物可作為適于口服給藥的離散單位提供，例如膠囊、扁膠囊或片劑，其各自含有預(yù)定量的活性成分。此外，所述組合物可以作為散劑、顆粒劑、溶液劑、在水成液中的混懸劑、非水液體、水包油乳劑或油包水液體乳劑提供。除上述普通劑型外，式(I)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽還可通過控制釋放的方法和/或遞送裝置給藥。所述組合物可通過任何藥學(xué)方法制備。通常，這些方法包括將所述活性成分與含有一種或多種必需成分的載體結(jié)合的步驟。通常，所述組合物通過將所述活性成分與液體載體或細(xì)分的固態(tài)載體或兩者均勻并緊密地混合而制備。然后，可方便將產(chǎn)品成形為所期望的外觀。式(I)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽還可與一種或多種其他治療活性化合物結(jié)合，包含在藥物組合物中。所使用的藥用載體可以是，例如固體、液體或氣體。固體載體的實(shí)例包括乳糖、白土、蔗糖、滑石、明膠、瓊脂、果膠、阿拉伯膠、硬脂酸鎂和硬脂酸。液體載體的實(shí)例有糖漿、花生油、橄欖油和水。氣體載體的實(shí)例包括二氧化碳和氮?dú)?。在制備用于口服劑型的組合物的過程中，可采用任何合適的藥用介質(zhì)。例如水、二醇、油、醇、調(diào)味劑、防腐劑、著色劑等可用于形成口服液體制劑，例如混懸劑、酏劑和溶液劑；而例如淀粉、糖、微晶纖維素、稀釋劑、成粒劑、潤滑劑、粘合劑、崩解劑等載體可用于形成口服固體制劑，例如散劑、膠囊和片劑。因?yàn)槠瑒┖湍z囊給藥的方便性，它們?yōu)閮?yōu)選的使用固體藥用載體的口服劑量單位。任選地，片劑可通過標(biāo)準(zhǔn)水性或非水性技術(shù)進(jìn)行包衣。含有本發(fā)明組合物的片劑可任選地與一種或多種助劑或輔劑，通過壓縮或模壓制備。壓縮片劑可通過在適當(dāng)?shù)臋C(jī)器中將任選地與粘合劑、潤滑劑、惰性稀釋劑、表面活性劑或分散劑混合的以自由流動形式(例如粉末或顆粒)的活性成分壓縮而制備。模壓片劑可通過在適當(dāng)?shù)臋C(jī)器中模壓用經(jīng)惰性稀釋劑潤濕的粉末狀化合物的混合物而制備。每片優(yōu)選含有約0.05mg至約5g活性成分，每個(gè)扁膠囊或膠囊優(yōu)選含有約0.05mg至約5g活性成分。例如，用于給人類口服給藥的制劑可含有約0.5mg至約5g活性成分，其與適當(dāng)和合適量的載體材料(約為總組合物的約5%至約95%)混合。單位劑型通常會含有約lmg至約2g的活性成分，典型地含有25mg、50mg、100mg、200mg、300mg、糊mg、500mg、600mg、800mg或1000mg。適于腸胃外給藥的本發(fā)明藥物組合物可以制備為在水中的活性化合物的溶液劑或混懸劑。可加入適當(dāng)?shù)谋砻婊钚詣缌u丙基纖維素。分散劑還可以在甘油、液態(tài)聚乙二醇及其在油中的混合物中制備。此外，可包含防腐劑以防止微生物的有害生長。適于注射施用的本發(fā)明藥物組合物包括無菌水溶液或分散劑。此外，所述組合物可以為無菌粉末的形式，用于臨時(shí)制備上述無菌水溶液或分散劑。在所有情況下，最終的可注射形式必須是無菌的，并且為容易的注射必須是有效流動的以使之容易的注射。所述藥物組合物在生產(chǎn)和存儲條件下必須是穩(wěn)定的；因此，其優(yōu)選應(yīng)防止微生物例如細(xì)菌和真菌的污染作用。載體可以是溶劑或含有如水、乙醇、多元醇(例如甘油、丙二醇和液態(tài)聚乙二醇)、植物油及其適當(dāng)?shù)幕旌衔锏姆稚⒔橘|(zhì)。本發(fā)明的藥物組合物可以為適于局部施用的形式，例如氣霧劑、乳膏、軟膏劑、洗劑或撲粉等。此外，所述組合物可以為適于在經(jīng)皮裝置中使用的形式。這些制劑可利用式(I)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽經(jīng)常規(guī)加工方法制備。例如，通過將親水材料和水與約5重量％至約10重量％的所述化合物一起混合而制備乳膏或軟膏劑，以生產(chǎn)具有期望稠度的乳膏或軟膏劑。本發(fā)明的組合物可以為適于直腸給藥的形式，其中載體為固體。優(yōu)選混合物形成單位劑量栓劑。合適的載體包括可可脂和本領(lǐng)域常用的其他材料。所述栓劑可通過首先將組合物與軟化或熔化的載體混合，然后在模具中放冷成型而方便地制備。除了前述的載體成分外，上述藥物制劑可適當(dāng)?shù)匕环N或多種其他載體成分，例如稀釋劑、緩沖劑、調(diào)味劑、粘合劑、表面活性劑、增稠劑、潤滑劑、防腐劑(包括抗氧化劑)等。而且，還可包含其他輔劑以使得所述制25劑與預(yù)期的受者血液等滲。因此，含有式(I)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽的組合物也可以制備為散劑或液體濃縮劑的形式。通常，0.01mg/kg至約150mg/kg體重/天，或約0.5mg至約7g/患者/天的劑量水平在治療上述病癥中是有效的。例如，肥胖癥可以通過給藥約0.01-50mg/kg體重/天，或者約0.5mg-3.5g/患者/天的本發(fā)明化合物而有效地治療。然而應(yīng)當(dāng)理解的是，對于任何特定患者的具體劑量水平會取決于各種因素，包括年齡、體重、一般健康、性別、飲食、給藥時(shí)間、給藥途徑、排泄率、聯(lián)合用藥和在治療中的特定疾病的嚴(yán)重性。式(I)的化合物可用于治療其中GPR119起作用的疾病或病癥。因此，本發(fā)明還提供用于治療其中GPR119起作用的疾病或病癥的方法，其包括向有此需要的個(gè)體給藥有效量的式(I)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽的步驟。其中GPR119起作用的疾病或病癥包括肥胖癥和糖尿病。在本申請的范圍內(nèi)，肥胖癥的治療意在包括例如通過降低食欲和體重，維持體重降低和防止反彈來治療疾病或癥狀如肥胖癥和其他與過量的食物攝取相關(guān)的飲食障礙，以及治療糖尿病(包括1型和2型糖尿病，葡萄糖耐量降低，胰島素抵抗，和糖尿病并發(fā)癥例如神經(jīng)病、腎病、視網(wǎng)膜病變、白內(nèi)障、心血管并發(fā)癥和血脂異常)。以及治療對攝入的脂肪異常敏感而導(dǎo)致功能性消化不良的患者。本發(fā)明的化合物也可用于治療代謝疾病，例如代謝綜合征(X綜合征)、葡萄糖耐量降低、高脂血癥、高甘油三酯血癥、高膽固醇血癥、低HDL水平和高血壓。本發(fā)明還提供用于調(diào)節(jié)飽滿感的方法，其包括向有此需要的個(gè)體給藥有效量的式(I)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽的步驟。本發(fā)明還提供用于治療肥胖癥的方法，其包括向有此需要的個(gè)體給藥有效量的式(I)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽的步驟。本發(fā)明還提供用于治療糖尿病(包括1型和2型糖尿病，特別是2型糖尿病)的方法，其包括向有此需要的患者給藥有效量的式(I)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽的步驟。本發(fā)明還提供用于治療代謝綜合征(X綜合征)、葡萄糖耐量降低、高脂血癥、高甘油三酯血癥、高膽固醇血癥、低HDL水平或高血壓的方法，其26包括向有此需要的患者給藥有效量的式(I)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽的步驟。本發(fā)明還提供用于治療如上定義的病癥的式(I)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽。本發(fā)明還提供式(I)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽在生產(chǎn)治療如上定義的病癥的藥物中的用途。在本發(fā)明的方法中，術(shù)語"治療"包括治療性和預(yù)防性治療。與已知的GPR119激動劑相比，式(I)的化合物可顯示出有利的性質(zhì)，例如，所述化合物例如與其中基團(tuán)B為非支鏈的化合物相比時(shí)，可顯示出改善的效力，或可顯示出具有改善的溶解度從而改善吸收性質(zhì)和生物利用度，或?qū)τ米魉幬锏幕衔镉欣钠渌再|(zhì)。式(D的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽可單獨(dú)或與一種或多種其他治療活性化合物聯(lián)合給藥。所述其他治療活性化合物可用于治療與式①的化合物所治療疾病相同疾病或病癥，或不同的疾病或病癥。所述治療活性化合物可同時(shí)、先后或單獨(dú)給藥。式(I)的化合物可與其他治療肥胖癥和/或糖尿病的藥物一起給藥，例如胰島素和胰島素類似物、胃脂肪酶抑制劑、胰脂肪酶抑制劑、磺酰脲及類似物、雙胍類、a2激動劑、格列酮類、PPAR-Y激動劑、混合的PPAR-a/Y激動劑、RXR激動劑、脂肪酸氧化抑制劑、a-葡糖苷酶抑制劑、卩-激動劑、磷酸二酯酶抑制劑、降脂劑、糖原磷酸化酶抑制劑、抗肥胖癥藥劑例如胰脂肪酶抑制劑、MCH-1拮抗劑和CB-1拮抗劑(或反相激動劑)、胰淀素拮抗劑、脂氧合酶抑制劑、生長抑素類似物、葡萄糖激酶活化劑、胰高血糖素拮抗劑、胰島素信號激動劑、PTP1B抑制劑、糖異生抑制劑、抗脂肪分解齊U(antilypoliticagents)、GSK抑制劑、加蘭肽受體激動劑、厭食劑、CCK受體激動劑、瘦素、血清素能/多巴胺能抗肥胖癥藥物、重?cái)z取抑制劑例如西布曲明、CRF拮抗劑、CRF結(jié)合蛋白、擬甲狀腺素化合物、醛糖還原酶抑制劑、糖皮質(zhì)激素受體拮抗劑、NHE-1抑制劑或山梨醇脫氫酶抑制劑。包括給藥式①的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽與至少一種其他抗肥胖癥藥劑的聯(lián)合治療，代表本發(fā)明的另一個(gè)方面。本發(fā)明還提供治療哺乳動物例如人類的肥胖癥的方法，所述方法包括向有此需要的哺乳動物給藥式(I)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽與另一種抗肥胖癥藥劑。本發(fā)明還提供式(I)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽與另一種抗肥胖癥藥劑用于治療肥胖癥的用途。本發(fā)明還提供式(I)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽在生產(chǎn)與另一種抗肥胖癥藥劑聯(lián)合用于治療肥胖癥的藥物的用途。式(I)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽與另一種抗肥胖癥藥劑可同時(shí)、先后或單獨(dú)給藥。同時(shí)給藥包括給藥包含式(I)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽與另一種抗肥胖癥藥劑的制劑，，或者同時(shí)或單獨(dú)給藥每種藥劑的不同制劑。在式(I)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽與另一種抗肥胖藥劑的藥理學(xué)性質(zhì)允許的情況下，可優(yōu)選同時(shí)給藥所述兩種藥物。本發(fā)明還提供式(I)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽與另一種抗肥胖癥藥劑在生產(chǎn)治療肥胖的藥物中的用途。本發(fā)明還提供藥物組合物，其包含式(I)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，和另一種抗肥胖癥藥劑，以及藥學(xué)上可接受的的載體。本發(fā)明還包括這些組合物在上述方法中的用途。GPR119激動劑特別地與中樞作用性抗肥胖癥藥劑聯(lián)用。根據(jù)本發(fā)明此方面的用于聯(lián)合治療的另一種抗肥胖癥藥劑優(yōu)選為CB-1調(diào)節(jié)劑，例如CB-1拮抗劑或反相激動劑。CB-1調(diào)節(jié)劑的實(shí)例包括SR141716(利莫那班)和SLV-319((45>(-)-3-(4_氯苯基)-iV-甲基-7V-[(4-氯苯基)磺?；鵠-4-苯基-4，5-二氫-lH-吡唑-l-咪唑羧酰胺)；以及在EP576357、EP656354、WO03/018060、WO03/020217、WO03/020314、WO03/026647、WO03/026648、WO03/027076、WO03/040105、WO03/051850、WO03/051851、WO03/053431、WO03/063781、WO03/075660、WO03/077847、WO03/078413、WO03/082190、WO03/082191、WO03/082833、WO03/084930、WO03/084943、WO03/086288、WO03/087037、WO03/088968、WO04/012671、WO04/013120、WO04/026301、WO04/029204、WO04/034968、WO04/035566、WO04/037823WO04/052864、WO04/058145、WO04/058255、WO04/060870、WO04/060888、WO04/069837、WO04/069837、WO04/072076、WO04/072077、WO04/078261和WO04/108728以及其中的參考文獻(xiàn)中公開的那些化合物。已表明其中GPR119起作用的其他疾病或病癥包括在WO00/50562和US6,468,756中描述的那些，例如心血管病癥、高血壓、呼吸病、妊娠畸形、胃腸道病癥、免疫病變、肌肉骨骼病癥、抑郁、恐怖癥、焦慮、情緒障礙和阿爾茨海默氏病。本申請說明書中引用的所有的出版物，包括但不限于專利和專利申請均引入本文作為參考，如同各個(gè)出版物均特別而各自地表明以全文引入本文作為參考。本發(fā)明將通過參考以下實(shí)施例進(jìn)行描述，所述實(shí)施例僅用于說明本發(fā)明，而不應(yīng)解釋為對本發(fā)明范圍的限制。實(shí)施例縮寫/-Bu:叔丁基；DCM:二氯甲垸；DMAP:4-二甲基氨基吡啶；DMF:iV，TV-二甲基甲酰胺；DMSO:二甲基亞砜；EDCI:l-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亞胺鹽酸鹽；EtOAc:乙酸乙酯；h:小時(shí)；HOBt:l-羥基苯并三唑水合物；HPLC:高效液相色譜法；mCPBA:3-氯過氧苯甲酸；IH:異己烷；Me:甲基；min:分鐘；RP-HPLC:反相高效液相色譜法；TFA:三氟乙酸；THF:四氫呋喃。所得LCMS數(shù)據(jù)如下WatersAtlantisC18，3|i(3.0x20mm，流速0.85ml/min)，用H20-MeCN在6.5min內(nèi)梯度洗脫，含0.1%v/vHC02H，在220nmUV檢測。梯度信息0.0-0.3min100%H20;0.3-4.25min:更換至10%H2O-90%CH3CN;4.25min-4.4min:更換至100%CH3CN;4.4-4.9min:保持在100。/。MeCN;4.9-5.0min:回到100%1120;5.00-6.50min:保持在100%H20。釆用以陽離子(ESI+)或陰離子(ESI—)模式的電噴霧電離源獲得質(zhì)譜圖。'H核磁共振光譜采用VarianMercury400光譜儀在400MHz下獲得?；瘜W(xué)位移以相對于四甲基硅烷(^0)的ppm值表示。HPLC采用PhenomenexTMC!8柱(210x21mm)進(jìn)行，用H20-CH3CN溶液29以20mL/min洗脫，在220nmUV檢湖lJ。標(biāo)準(zhǔn)梯度0-0.5min，10%CH3CN-90%H20;0.5min-10min，更換90%CH3CN-10%H20，且保持在90%CH3CN-10%H205min;15min-16min，回到10%CH3CN-90%H20。3-叔丁基-5-氯-[l，2，4]噁二唑WO95/05368;3，5-二氟-4-甲硫基苯甲醛EP1251126;4-(2-乙氧羰基-l-甲基乙基)哌啶-l-羧酸叔丁酯WO04/092124;AL羥基-4-甲硫基苯甲脒Buu-Hoi;LecocqJ,萬w〃5bc.CTn'm.1946，139;l-(3-異丙基-[l，2，4]噁二唑-5-基)哌啶-4-醇WO05/121121;4-(2-甲氧羰基丙基)哌啶-1-羧酸叔丁酯WO98/07620;TV-羥基異煙脒(7V-Hydroxyisonicotinamidine):MartinA.R.da/，《/Med.CTz柳.，2001，44,1560;2畫甲基異煙月青(2-Methylisonicotinonitrile):AshimoriA.Wa/，C7^附.Sm〃.，1990，3&2446。制備1:4-(2-甲氧羰基丙基)哌啶-l-羧酸叔丁酯在-78。C，在氬氣下將4-(2-甲氧羰基乙基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(780mg,2.88mmol)的無水THF(3mL)溶液滴加至攪拌的二異丙基氨基鋰溶液中(3.16mL1M的THF溶液，3.16mmol)。在lh后，在-78。C將混合物通過套管緩慢加入到碘甲垸(360^L，5.76mmol)和A^V'-二甲基丙烯脲(1mL)的無水THF(6mL)溶液中。將攪拌的混合物溫?zé)嶂?°C，在4h后，通過加入飽和的NH4C1水溶液(5mL)終止反應(yīng)。加入乙醚(100mL)，有機(jī)相用鹽水(10mL)洗滌，干燥(MgS04)，蒸發(fā)，得到油，隨后通過柱色譜法(IH-EtOAc7:3)純化，得到標(biāo)題酯(5n(CDCl3)1.01-1.13(m，2H),1.15(d,3H),1.25-1.32(m，1H)，1.35-1.44(m，1H),1.45(s,9H),1.58-1.71(m，3H),2.52-2.60(m,1H),2.66(brt，2H),3.68(s，3H)，4.01-4.13(m，2H)。制備2:4-((5>1-羧基乙氧基)哌啶-1-羧酸叔丁酯30在氬氣氛下，用氫化鈉(239mg60%油分散液,6mmol)分批處理攪拌的4-羥基哌啶-1-羧酸叔丁酯(300mg,1.5mmol)的1,4-二噁烷(4mL)溶液。30min后，加入CR)-2-溴丙酸(135//L，1.5mmol)的1,4-二噁垸(2mL)溶液，繼續(xù)攪拌22h。加入水(15mL)，水相用乙醚(15mL)洗滌，隨后用1MHC1酸化至pH為l。懸浮液用EtOAc(50mL)萃取，干燥(MgS04)，蒸發(fā)，得到標(biāo)題酸&(CDC13)1.46(s,9H),1.46(d，3H)，1.57(m,2H),1.86(m，2H),3.09(ddd，2H)，3.61(sept,1H),3.82(m,2H),4.16(q,1H)。表1中列出的酸采用與制備2中同樣的方法制備表1<table>tableseeoriginaldocumentpage31</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage32</column></row><table>制備8:3,5-二氟-4-甲硫基芐腈將3，5-二氟-4-甲硫基苯甲醛(1.0g,5.32mmol)的乙醇(12mL)攪拌溶液用NH20H.HC1(778mg，11.2mmol)的水(5mL)溶液處理，隨后立即用K2C03.(780mg,5.64mmol)的水(10mL)溶液處理。lh后，在室溫和真空中除去大半乙醇，加入水(30mL)?；旌衔镉肊tOAc(150mL)萃取，分離有機(jī)相，干燥(MgS04)并蒸發(fā)。殘余物通過柱色譜法(IH-EtOAc-CH2Cl288:10:2)純化，得到3，5-二氟-4-乙硫基苯甲醛月虧:&(CDC13)2.50(s，3H)，7.14(d，2H)，7.47(s,1H),8.03(s,1H)。向該肟樣品(1.139g,5.6mmol)中加入乙酸酐(45mL)，隨后加入對甲苯磺酸一水合物(1.066g,5.6mmol)。混合物回流加熱20h，冷卻，真空除去過量的乙酸酐。加入水(50mL)，用飽和的Na2C03水溶液調(diào)節(jié)pH至8，隨后用CH2Cl2(100mL)萃取。除去溶劑，殘余物通過柱色譜法(IH-EtOAc9:l)純化，得到標(biāo)題腈&(CDC13)2.58(s,3H),7.20(d,2H)。制備9:3-氟-4-甲硫基節(jié)腈將甲硫醇鈉(1.59g，22.6mmol)懸浮于DMF(35mL)中，冷卻至5°C。通過套管加入3，4-二氟芐腈(3.0g,21.6mmol)的冷DMF(25mL)溶液，將混合物攪拌lh。蒸發(fā)DMF，殘余固體用己烷研磨后用乙醚重結(jié)晶，得到標(biāo)題腈&(CDC13)2.53(s，3H)，7.26(t，1H)，7.29(dd,1H),7.43(dd，1H).制備10:3-甲基-4-甲硫基芐腈采用制備9中所述的方法將4-氟-3-甲基芐腈轉(zhuǎn)化為標(biāo)題化合物&(CDC13)2.33(3H，s),2.52(3H，s),7.16(1H,d),7.38(1H，s)7.47(1H,d)。制備11:4-羥基哌啶-1-腈將在水(15mL)中的Na2C03(9.8g，117mmol)攪拌漿液在冰水上冷卻，加入4-羥基哌啶。加入HC1(4.0g,29.2mmol)。在5min內(nèi)分批加入溴化氰(3.7g,35mmol)的CH2C12(90mL)溶液，繼續(xù)攪拌1h。反應(yīng)物用CH2C12(100mL)稀釋，分離有機(jī)相并干燥(MgS04)，蒸發(fā)溶劑，得到標(biāo)題氨腈&(CDC13)1.65(ddt,2H)，1.91(ddt，2H),2.17(brs,1H)，3.08(ddd，2H),3.45(ddd,2H)，3.86(sept，1H)。制備12:4-氰基-2-氟苯磺酰胺將3-氟-4-甲硫基芐腈(1.5g，8.9mmol)溶于CH2C12(75mL)，加入水(15mL)。向劇烈攪拌的混合物中緩慢通入氯氣30min，然后分離有機(jī)成分，蒸干。將殘余物溶解于亞硫酰氯(30mL)中，回流加熱6.5h。蒸干混合物，得到近似純的4-氰基-2-氟苯磺酰氯&(CDC13)7.67(d,m)，7.70(d，1H),8.14(dd,1H)。將所述磺酰氯樣品(1.53g,7mmol)溶于CH2C12，向該攪拌溶液中緩慢通入氨。10min后過濾混合物，蒸發(fā)濾液，殘余物通過柱色譜法(IH陽EtOAc2:1)純化，得到標(biāo)題磺酰胺&(d6DMSO)7.88(dd,1H)，7.96(t,1H),7.96(brs,2H),8.12(dd,1H)。制備13:3-氟-7V-羥基-4-氨磺?；郊纂?lt;formula>formulaseeoriginaldocumentpage34</formula>向K2C03(491mg,3.55mmol)和NH20H.HC1(492mg,7.1mmol)的混合物中加入水(IOmL)，將所得溶液加入到4-氰基-2-氟苯磺酰胺(710mg，3.55mmol)的乙醇(60mL)攪拌溶液中?；旌衔锘亓骷訜?8h，冷卻并在EtOAc(250mL)和水(100mL)之間分配。分離有機(jī)相，干燥(MgS04)并蒸發(fā)，殘余物通過柱色譜法(EtOAc)純化，得到標(biāo)題化合物&(d6DMSO)6.00(s,2H),7.63(dd,1H),7.66(dd,1H),7.67(s，2H)，7.77(t，1H),10.01(s,1H)。表2中列出的偕胺肟采用與制備13類似的方法制備表2<table>tableseeoriginaldocumentpage34</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage35</column></row><table>將4-羥基哌啶-1-羧酸叔丁酯(2g,9.94mmol)的無水二噁烷(20mL)攪拌溶液用NaH(828mg60%的油分散液，20mmol)分批處理。升溫至65。C，5min后，滴加2-溴丙酸(0.89mL,9.94mmol)的無水二噁烷(20mL)溶液。3h后，在該溫度，再加入NaH(828mg)，繼續(xù)加熱18h。冷卻的反應(yīng)物通過小心加入水(50mL)終止反應(yīng)，混合物用EtOAc(50mL)洗滌。有機(jī)層用1M的NaOH水溶液(20mL)萃取，合并的水相用濃HC1酸化至pH為2。EtOAc(3x50mL)萃取后，將合并的有機(jī)萃取物干燥(MgS04)并蒸發(fā)，得到標(biāo)題化合物&(CDC13)1.46(9H,s)，1.48(3H，s),1.57(2H，m)，1.86(2H,m)，3.09(2H,ddd)，3.61(1H,tt),3.80(2H，m),4.15(1H,q)。制備22:4-氰基-2-氟苯甲酸甲酯向4-氰基-2-氟苯甲酸(2g，12.11mmol)的甲苯(5mL)攪拌懸浮液中加入足量的甲醇(約10mL)，獲得澄明溶液。滴加三甲基硅烷基重氮甲垸(7.87mL2M的己烷溶液，15.75mmol)，直到持續(xù)出現(xiàn)黃色，然后再繼續(xù)攪拌溶液10min，加入AcOH，直到再次獲得無色溶液。反應(yīng)混合物用EtOAc(50mL)稀釋，用飽和Na2C03水溶液(2x20mL)和鹽水(20mL)洗滌并干燥(MgS04)。蒸發(fā)溶劑，得到標(biāo)題酯&(CDC13)3.98(3H,s)，7.47(1H,dd),7.53(1H,dd),8.06(1H,t)。制備23:l-(5-異丙基[l,2,4]噁二唑-3-基)哌啶-4-醇將異丁酸(360//L，3.9mmol)、4-iV-二羥基哌啶-l-甲脒(620mg，3.9mmol)和HOBt(656mg，4.3mmol)溶解于無水DMF(5mL)中。加入二異丙基乙胺(2.2mL,12.9mmol)后，一次加入EDCI(900mg,4.7mmol)，混合物攪拌18h。加入水(20mL)，混合物用EtOAc(150mL)萃取。有機(jī)相用水(15mL)、飽和Na2CO3水溶液(15mL)和鹽水(10mL)洗滌，隨后干燥(MgS04)并蒸發(fā)，得到標(biāo)題噁二唑RT=2.45min;m/z(ES+)=212.0[ikT+H]+。實(shí)施例1:4-{2-[3-(3-氟-4-甲硫基苯基)-[1,2，4]噁二唑-5-基]-1-甲基乙基}哌啶-l-羧酸叔丁酯將3-氟-iV-羥基-4-甲硫基苯甲脒(200mg,1mmol)的無水THF(10mL)攪拌溶液用氫化鈉(33.3mg,832//mol)處理。40min后，加入4-(2-乙氧羰基-1-甲基乙基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(249mg,832戶ol)的無水(3mL)THF溶液，混36合物回流加熱18h。除去溶劑，殘余物通過柱色譜法(IH-EtOAc4:l)純化，得到標(biāo)題噁二唑&(CDC13)0.99(d,3H),1.22-1,31(m，2H)，1.39-1.45(m,1H)，1.47(s,9H),1.68(brd,2H),2,08(m，1H),2.53(s,3H)，2.66(m，2H)，2.80(dd,1H)，3.00(dd，1H)，4.18(m，2H),7.31(t,1H)，7.74(dd,1H),7.84(dd,1H)。實(shí)施例2:4-{2-[3-(3-氟-4-甲硫基苯基)-[1,2,4]噁二唑-5-基]丙基}哌啶-l-羧酸叔丁酯采用與實(shí)施例1中類似的方法，將3-氟#羥基-4-甲硫基苯甲脒與4-(2-甲氧羰基丙基)哌啶-1-羧酸叔丁酯反應(yīng)，得到標(biāo)題噁二唑:1"=4.45min;m/z(ES+)=436.1[M+H]+。實(shí)施例3:4-{1-[3-(3-氟-4-甲硫基苯基)-[1,2,4]噁二唑-5-基兩氧基}哌啶-l-羧酸叔丁酯將4-(1-羧基丙氧基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(167mg,580//mo1)、EDCI(lllmg，580戶ol)禾卩HOBt(78mg,580戶ol)溶解于無水THF(IOmL)中，加入二異丙基乙胺(300//L,1.75mmol)，攪拌混合物15min。一次加入固體3-氟-1羥基-4-甲硫基苯甲脒(106mg,530mol)，繼續(xù)攪拌4h。反應(yīng)混合物用EtOAc(50mL)稀釋，用飽和Na2C03水溶液(10mL)和鹽水(10mL)洗滌，隨后干燥(MgS04)并蒸發(fā)。殘余物用甲苯(15mL)溶解，溶液回流加熱18h。除去溶劑，通過柱色譜法(IH-EtOAc4:l)純化殘余物，得到標(biāo)題噁二唑RT=4.42min;附/z(ES+)=452.1[M+H]+。<table>tableseeoriginaldocumentpage38</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage39</column></row><table>14N—010—N4-(5隱,-l-[l-(3-異丙基-[l,2,4]噁二唑-5-基)哌啶-4-基氧基]乙基H1,2,4]噁二唑-3-基)-2-甲基吡啶RT=3.15minm/z(ES十)=398.9[M+H]+15N—0T04-[(i)-l-(3-吡啶-4陽基-[1,2,4]噁二唑-5-基)乙氧基]哌啶-l-羧酸叔丁酯RT=3.49minm/z(ES+)=375.0[M+H]+16N—0丁T104-,-l-[3-(2-甲基吡啶-4-基)-[l,2，4]噁二唑-5-基]乙氧基}哌錠-l-羧酸叔丁酯RT=3.39minm/z(ES+)=389,0[M+H]+實(shí)施例17:1-(3-叔丁基-[1,2,4]噁二唑-5-基)-4-{("-1-[3-(3-氟-4-甲硫基苯基)-[1，2,4]噁二唑-5-基]乙氧基}哌啶O—N將4-{("-1-[3-(3-氟-4-甲硫基苯基)-[1,2,4]噁二唑-5-基]乙氧基}哌啶-1-羧酸叔丁酯(133mg,304戶ol)溶于4MHC1的二噁烷(IOmL)溶液。攪拌30min后除去溶劑，得到4-{(巧-1-[3-(3-氟-4-甲硫基苯基)-[1,2，4]噁二唑-5-基]乙氧基}哌啶的HC1鹽RT=2.69min;m/z(ES+)=338.0[M+H]+。將該鹽的樣品(114mg,304//mol)禾B3-叔丁基-5-氯-[1,2，4]噁二唑(73mg,456，ol)溶于無水DMF(IOmL)中，加入K2C03(63mg,456戶ol)。攪拌18h后除去溶齊U，將殘余物溶解于EtOAc(20mL)中。有機(jī)相用2MNaOH(5mL)和鹽水洗滌，干燥(MgS04)。除去溶劑，得到標(biāo)題噁二唑RT=4.29min;m/z(ES+)=462.1[M+H]+。40實(shí)施例18:4-{1-[3-(3-氟-4-甲基亞磺酰基苯基)-[1，2,4]噁二唑-5-基]丙氧基}哌啶-1-羧酸叔丁酯向4-{1-[3-(3-氟-4-甲硫基苯基)-[1,2,4]噁二唑-5-基]丙氧基}哌啶-1-羧酸叔丁酯(140mg，310戶ol)的CH2C12(5mL)攪拌溶液中加入固體mCPBA(69mgof78%w/w,310//mol)。lh后去除溶劑，加入EtOAc(lOmL)。此溶液用飽和Na2C03水溶液(5mL)、水(5mL)和鹽水(5mL)洗滌，隨后干燥(MgS04)并蒸發(fā)。通過柱色譜法(IH-EtOAcl:lthel:2)純化殘余物，得到標(biāo)題亞砜RT=4.42min;m/z(ES+)=452.1[7kf+H]+。采用2當(dāng)量的mCPBA獲得相應(yīng)的砜。表4中所列的化合物采用實(shí)施例18中的方法氧化相應(yīng)的硫化物制備。表4<table>tableseeoriginaldocumentpage41</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage42</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage43</column></row><table>頁32n—(pW三^Yy^ooAi—&4-,-1-[3-(3-氟陽4-甲磺?；交?-[1,2,4]噁二唑-5-基]乙氧基}-1-(3-異丙基-[l,2,4]噁二唑-5-基)哌啶RT=3.69min;m/z(ES+)=480.0[jW+H]十；&(CDC13)1.29Cd,6H),1.71(d,3H),1.79(m,2H),1.90(m,1H),2.00(m,1H),2.89(s印t,1H),3.28(s,3H),3.48(ddt,2H),3.77-3.89(m,3H),4.97(q,1H),8.01(d,1H),8.06-8.14(m,2H)33n—(j)d'、bTo—'n1-(3-異丙基-[1,2,4]噁二唑-5-基)-4-,-1-[3-(4-甲磺?；?3-甲基苯基)-[1,2,4]噁二唑-5-基]乙氧基}哌啶RT=3.70min;ot/z(ES+)=476.0[M+H]+;&(CDC13)1.29(d,6H),1,71(d,3H),1.78(m，2H),1.89(m,1H),1.99(m,1H),2.81(s,3H),2.89(sept,1H)，3.130,3H),3.49(ddt,2H),3,76-3.89(m,3H),4.97(q,1H),8.10-8.12Cm,2H)，8.18(d,1H)34》;C^,且Oyv^1-(5-異丙基-[1，2,4]噁二唑-3-基)-4-((i)-l-[3畫(4隱甲磺?；交?-[1,2,4]噁二唑-5-基]乙氧基}哌啶RT=3.69minm/z(ES+)=462.0[M+H]+354-,-1-[3-(3-氟-4-甲磺?；交?-[1,2,4]噁二唑-5-基]乙氧基}-1-(5-異丙基-[l,2,4]噁二唑-3-基)哌啶RT=3.84min;m/z(ES+)=480.0[脅H]+;&(CDC13)1.34(d,6H),1.69(d,3H),1.74(m,2H),1.89(m,1H),2.01(m，1H),3.06(sept，1H),3.22(dddd,2H),3.28(s,3H)，<table>tableseeoriginaldocumentpage45</column></row><table>表5中所列的化合物采用實(shí)施例18中的方法通過3-氟-7v-羥基-4-氨磺?；郊纂吲c相應(yīng)的酸反應(yīng)并環(huán)化成噁二唑而制備。表5<table>tableseeoriginaldocumentpage45</column></row><table>實(shí)施例39:4-((i)-l-[3-(3-氟-4-甲磺?；交鵋U，4]噁二唑-5-萄乙氧基}哌啶-1-羧酸異丙酯將4-{("-1-[3-(3-氟-4-甲磺酰基苯基)-[1,2，4]噁二唑-5-基]乙氧基}哌啶陽1-羧酸叔丁酯(89mg，190戶ol)溶于4MHC1的二噁烷(5mL)溶液中，攪拌lh。除去溶劑，得到4-{(7)-1-[3-(3-氟-4-甲磺?；交?-[1，2,4]噁二唑-5-蜀乙氧基》哌啶的HC1鹽RT=2.20min;m/z(ES+)=370.0[Af+H]+。將該物質(zhì)溶解于CH2C12(15mL)，加入三乙胺(65//L,460//mol)和氯甲酸異丙酯(239//mol，1M的CH2Cl2溶液，239mmol)。攪拌30min后，除去溶劑，殘余物通過柱色譜法(IH-EtOAc7:3)純化，得到標(biāo)題氨基甲酸酯RT=3.70min;m/z(ES+)=456.0[M+H]+。實(shí)施例40:4-{1-[3-(4-甲磺酰基苯基)-[1，2，4]噁二唑-5-基]乙氧基}哌啶-l-羧酸叔丁酯向4-(1-羧基乙氧基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(153mg，56戶ol)的無水THF溶液中迅速加入EDC(107mg，560//mol)和HOBt(76mg，560戶ol)。在氬氣下攪拌所得混合物10min，隨后一次加入固體iV-羥基-4-甲磺酰基苯甲脒，繼續(xù)攪拌18h。反應(yīng)混合物用EtOAc(20mL)稀釋，用2MHC1水溶液(2x10mL)和飽和Na2C03水溶液(3x10mL)洗滌，然后干燥(MgSO》。除去溶劑，將殘余物溶于甲苯(3mL)，溫和回流加熱14h。冷卻的混合物經(jīng)硅藻土過濾，蒸干濾液，殘余物用快速色譜法(IH-EtOAc3:2)純化，得到標(biāo)題化合物(CDC13)1.46(9H,s)，1.61(2H,m)，1.69(3H，d),1.79(1H，m)，1.90(1H，m),3.11(3H,s),3,13(2H,m)，3.67(1H,tt)，3.77(2H,m),4.96(1H,q),8.09(2H,d),8.32(2H，d);RT=3.76min，附/z(ES+)=452.1[M+H]+。實(shí)施例41:4-{1-[3-(3-氟_4-甲硫基苯基)-[1，2，4]噁二唑-5-基]乙氧基}哌啶-l-羧酸叔丁酯采用與實(shí)施例40中所述的相同的方法使3-氟-iV-羥基-4-甲硫基苯甲脒與4-(l-羧基乙氧基)哌啶-l-羧酸叔丁酯反應(yīng)，得到標(biāo)題化合物&(CDC13)1.46(9H，s),1.60(2H，m),1.67(3H,d)，1.78(1H，m),1.90(1H,m)，2.54(3H,s),3.12(2H，m),3.65(1H,tt)，3.77(2H,m),4.92(1H,q),7.32(1H,t)，7.76(1H:dd),7.86(1H,dd);RT=4.27min,w/z(ES+)=438.1[7kT+H]+。實(shí)施例42:4-{1-[3-(3-氟-4-甲氧羰基苯基)-[1,2,4]噁二唑-5-蜀乙氧基}哌啶-l-羧酸叔丁酯采用與實(shí)施例40中所述的相同的方法使2-氟-4-(iV-羥基甲脒基)苯甲酸甲酯與4-(l-羧基乙氧基)哌啶-l-羧酸叔丁酯反應(yīng)，得到標(biāo)題化合物&(CDC13)1.46(9H,s),1.60(2H，m)，1.68(3H,d),1.79(1H,m),1.90(1H,m)，3.12(2H，m),3.66(1H，tt),3.77(2H，m)，3.98(3H，s)，4.95(1H,q)，7.90(1H，dd),7.95(1H,dd)，8.07(1H，t);RT=4.17min，m/z(ES+)=450.0[JW"+H]+。實(shí)施例43:4-{1-[3-(4-氨基甲?；?3-氟苯基)-[1,2,4]噁二唑-5-基]乙氧基}哌啶-l-羧酸叔丁酯將4-{1-[3-(3-氟-4-甲氧羰基苯基)-[1，2，4]噁二唑-5-基]乙氧基}哌啶-1-羧酸叔丁酯(實(shí)施例42,430mg，958戶ol)的MeOH(3mL)溶液用1MNaOH水溶液(2mL,2mmol)處理。攪拌3h后，混合物用檸檬酸酸化，并用CH2C12(20mL)稀釋。分離有機(jī)成分，干燥(MgS04)并蒸發(fā)，得到4-{1-[3-(4-羧基-3-氟47苯基)-[1,2，4]噁二唑-5-基]乙氧基}哌啶-1-羧酸叔丁酯RT=3.69min,m/z(ES+)=436.1[M+H]+。將該酸的樣品(137mg,315戶o1)、EDC和HOBt溶于無水THF(4mL)中，攪拌10min。加入氨溶液(1.89mL0.5M的二噁烷溶液，945//mo1)，在室溫?cái)嚢璺磻?yīng)混合物4h，然后在1MNaOH水溶液(5mL)和CH2C12(20mL)之間分配。分離有機(jī)相，用1MHC1水溶液(5mL)、水(5mL)洗滌，干燥(MgS04)。除去溶劑，殘余物重結(jié)晶(EtOAc-IH)，得到標(biāo)題化合物&(CDC13)1.46(9H,s),1.61(2H,m),1.68(3H,d),1.79(1H,m),1.90(1H,m),3.13(2H,m),3.67(1H,tt)，3.77(2H,m),4.95(1H,q),5.84(1H，brs),6.71(1H，brd),7.91(1H,d)，8.03(1H,d),8.27(1H,t);RT=3.29min,m/z(ES+)=435.0[M+H]+。實(shí)施例44:4-{1-[3-(4-乙基氨基甲?；?3-氟苯基)-[1,2,4]噁二唑-5-基]乙氧基}哌啶-1-羧酸叔丁酯采用實(shí)施例43中所述的方法將4-{1-[3-(3-氟-4-甲氧羰基苯基)-[1,2,4]噁二唑-5-基]乙氧基}哌啶-1-羧酸叔丁酯皂化并與乙胺反應(yīng)，得到標(biāo)題化合物&(CDC13)1.30(3H,t),1.46(9H,s),1.60(2H，m),1.68(3H，d)，1.79(1H,m),1.90(1H,m),3.13(2H,m),3.56(2H,pentet),3.66(1H，tt),3.76(2H,m),4.95(1H，q),6.74(1H,brt)，7.87(1H,d),8.00(1H,d),8.24(1H,t);RT=3.42min,w/z(ES+)=463.0[M+H]+。實(shí)施例45和46:4-{1-[3-(3-氟-4-甲磺?；交?-[1,2,4]噁二唑-5-基]乙氧基}哌啶-1-羧酸叔丁酯和4-{1-[3-(3-氟-4-甲基亞磺酰基苯基)-[1，2，4]噁二唑-5-基]乙氧基}哌啶-1-羧酸叔丁酯向4-{1-[3-(3-氟-4-甲硫基苯基)-[1,2,4]噁二唑-5-蜀乙氧基}哌啶-1-羧酸T卞oi叔丁酯(實(shí)施例41,183mg,420//mol)的CH2C12(3mL)攪拌溶液一次加入固體wCPBA(140mg,77%純，63//mo1)。2h后加入飽和Na2C03水溶液(15mL)，混合物用CH2Cl2(3x20mL)萃取。將合并的萃取物干燥(MgS04)，蒸發(fā)，殘余物通過快速色譜法(IH-EtOAc3:2)純化，首先得到砜&(CDC13)1.46(9H,s),1.60(2H,m)，1.68(3H，d)，1.79(1H，m),1.90(1H,m),3,13(2H,m)，3.28(3H,s)，3.67(1H,tt),3.77(2H，m)，4.95(1H,q)，8.01(1H，d),8.06-8.16(2H，m);RT=3.90min，m/z(ES+)=470.0[MfH]+;隨后得到亞砜&(CDC13)1.46(9H，s)，1.60(2H，m),1.68(3H,d)，1.79(1H,m),1.90(1H，m)，2.89(3H，s),3.13(2H，m)，3.67(1H，tt)，3.77(2H,m),4.95(1H,q),7.88(1H,dd)，8.01(1H,t)，8.15(1H，dd);RT=3.67min，附/z(ES+)=454.0[M+H]+。本發(fā)明化合物的生物活性可在以下測定系統(tǒng)中檢驗(yàn)酵母報(bào)道基因測定(YeastReporterAssay)酵母報(bào)道基因測定以前已在文獻(xiàn)(例如參見MiretJ.J.等，2002，J.Biol.Chem.,277:6881-6887;CampbellR.M.等，1999，Bioorg.Med.Chem.Lett.,9:2413-2418;KingK.等，1990，Science,250:121-123;WO99/14344;WO00/12704;和US6，100,042)中描述。簡而言之，酵母細(xì)胞經(jīng)過改造使內(nèi)源性的酵母G-ct(GPA1)缺失并被用多種技術(shù)構(gòu)建的G蛋白嵌合體置換。此外，使內(nèi)源性酵母a-細(xì)胞GPCR、Ste3缺失以允許選擇的哺乳動物GPCR同源表達(dá)。在所述酵母中，在真核細(xì)胞中保守的信息素信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑(例如促分裂原活化蛋白激酶途徑)的元件驅(qū)動Fusl的表達(dá)。通過將P-半乳糖苷酶(LacZ)置于Fusl啟動子(Fuslp)的控制下而建立系統(tǒng)，借此受體激活導(dǎo)致酶讀出。通過適應(yīng)性改變醋酸鋰方法使酵母細(xì)胞轉(zhuǎn)化，所述方法由Agatep等描述(Agatep,R.等，1998，TransformationofSaccharomycescerevisiaebythelithiumacetate/single-strandedcarrierDNA/polyethyleneglycol(LiAc/ss-DNA/PEG)protocol.TechnicalTipsOnline,TrendsJournals,Elsevier)。簡而言之，酵母細(xì)胞在酵母胰蛋白胨平板(YT)上生長過夜。將載體單鏈DNA(10ng)、兩個(gè)各為2(ig的Fuslp-LacZ報(bào)道基因質(zhì)粒(一個(gè)具有49URA選擇標(biāo)記，一個(gè)具有TRP)、在酵母表達(dá)載體中的2嗎GPR119(人或小鼠受體)(2)ig復(fù)制起點(diǎn))以及醋酸鋰/聚乙二醇/TE緩沖液用移液管移入微量離心管中。含有受體/無受體對照的酵母表達(dá)質(zhì)粒帶有LEU標(biāo)記。將酵母細(xì)胞接種到該混合物中，在30°C反應(yīng)進(jìn)行60min。隨后在42°C將所述酵母細(xì)胞熱激15min。然后清洗細(xì)胞，涂布于選擇平板上。所述選擇平板為合成的確定成分酵母培養(yǎng)基減去LEU、URA和TRP(SD-LUT)。在30。C培養(yǎng)2-3天后，用LacZ測定檢測生長在所述選擇平板上的菌落。為了進(jìn)行P-半乳糖苷酶的熒光酶含量測定，載有人或小鼠GPR119受體的酵母細(xì)胞在液體SD-LUT培養(yǎng)基中生長過夜至不飽和濃度(即所述細(xì)胞仍然在分裂，還未達(dá)到穩(wěn)定期)。在新鮮的培養(yǎng)基中將其稀釋至最佳含量測定濃度，在96孔黑聚苯乙烯平板(Costar)中加入90(aL酵母細(xì)胞。將化合物溶解于DMSO，在10。/。DMSO溶液中稀釋至10X濃度后加入平板，將平板在30。C放置4h。向每個(gè)孔中加入P-半乳糖苷酶底物。在這些試驗(yàn)中，采用熒光素雙(P-D-吡喃半乳糖苷)(FDG)，其為釋放熒光素的酶底物，允許熒光讀出。每孔加入20(iL500)uMFDG/2.5%TritonX100(該洗滌劑對于使細(xì)胞通透是必須的)。將所述細(xì)胞與底物孵育60min后，每孔加入20)aL1M碳酸鈉以終止反應(yīng)和增強(qiáng)熒光信號。然后將平板在485/535nm處于熒光計(jì)中讀數(shù)。本發(fā)明的化合物使熒光信號比背景信號(即在1%DMSO無化合物存在下)增加至少約1.5倍。產(chǎn)生至少5倍的增加的本發(fā)明的化合物可能是優(yōu)選的。cAMP測定建立表達(dá)重組人GPR119的穩(wěn)定細(xì)胞系，該細(xì)胞系用于研究本發(fā)明化合物對于胞內(nèi)環(huán)AMP(cAMP)水平的影響。將細(xì)胞單層用磷酸緩沖鹽溶液清洗，在37°C用含不同濃度的化合物的刺激緩沖液和1%DMS0刺激30min。隨后裂解細(xì)胞，用PerkinElmerAlphaScreen(AmplifiedLuminescentProximityHomogeneousAssay)cAMP試齊U盒測定cAMP含量，緩沖液和含量測定的條件如生產(chǎn)商的實(shí)驗(yàn)方案所述。本發(fā)明的化合物導(dǎo)致胞內(nèi)cAMP水平產(chǎn)生濃度依賴性的增加，并且通50常EC5。<10(iM。在cAMP含量測定中顯示ECso小于1fiM的化合物可能是優(yōu)選的。體內(nèi)飲食研究(Invivofeedingstudy)本發(fā)明化合物對于體重和食物及水的攝取的影響在自由飲食的雄性斯普拉格-道利(Sprague-Dawley)大鼠(飼養(yǎng)在反相光照下)中進(jìn)行了研究。供試化合物和參比化合物通過適當(dāng)?shù)慕o藥途徑(例如腹膜內(nèi)或口服)給藥，在隨后的24h進(jìn)行測量。大鼠在帶金屬網(wǎng)格門的聚丙烯籠中單獨(dú)飼養(yǎng)，溫度為21±4°C，濕度為55±20%。在各個(gè)籠子下面放置帶籠墊子的聚丙烯托盤，以檢測任何食物溢出。動物飼養(yǎng)在反相光-暗循環(huán)(光熄滅8h，從09.30-17.30h)，在此期間房間用紅光照明。在兩周的適應(yīng)期內(nèi)，動物可以自由進(jìn)食標(biāo)準(zhǔn)的粉末化的大鼠飼料和自來水。飼料儲存在帶鋁蓋的玻璃飼養(yǎng)罐中。每個(gè)蓋有3-4cm的洞，使得食物可以獲取。動物、飼養(yǎng)罐和水瓶均在黑暗期開始時(shí)進(jìn)行稱重(精確至0.1g)。所述飼養(yǎng)罐和水瓶隨后在給藥本發(fā)明化合物后的1、2、4、6和24h進(jìn)行稱重，并測量基線時(shí)治療組和安慰劑對照組之間任何顯著性差異。所選擇的本發(fā)明化合物在劑量S100mgkg—1時(shí)，在一個(gè)或多個(gè)時(shí)間點(diǎn)，表現(xiàn)出具有統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著性的降低食欲的效力。本發(fā)明化合物在胰腺p細(xì)胞(HIT-T15)體外模型中的抗糖尿病效力細(xì)胞培養(yǎng)HIT-T15細(xì)胞(傳代60)從ATCC獲得，在RPMI1640培養(yǎng)基(添加10%胎牛血清和30nM亞硒酸鈉)中培養(yǎng)。所有的試驗(yàn)均采用第70代之前的細(xì)胞進(jìn)行，根據(jù)文獻(xiàn)，該細(xì)胞系在傳代超過81時(shí)，性質(zhì)會發(fā)生變化(ZhangHJ,WalsethTF,RobertsonRP.InsulinsecretionandcAMPmetabolisminHITcells.Reciprocalandserialpassage-dependentrelationships.1989Jan;38(1):44-8)。cAMP測定將HIT-T15細(xì)胞在96孔板中鋪于標(biāo)準(zhǔn)培養(yǎng)基中，100,000細(xì)胞/0.1mL/孔，培養(yǎng)24小時(shí)，然后棄去培養(yǎng)基。細(xì)胞在室溫下用IOOiaL刺激緩沖液(Hanks緩沖鹽溶液，5mMHEPES，0.5mMIBMX,0.1%BSA,pH7.4)孵育15min。棄去該刺激緩沖液，并在0.5%DMSO存在下，用化合物稀釋度為0.001,0.003，0.01,0.03,0.1，0.3,1，3,10,30的刺激液替換。細(xì)胞在室溫下孵育30min。隨后每孔中加入75裂解緩沖液(5mMHEPES,0.3%Tween-20，0.1%BSA，pH7.4)，平板在900rpm振蕩20min。通過在3000rpm離心5min去除顆粒物，隨后將雙份樣本轉(zhuǎn)移至384孔板中，根據(jù)PerkinElmerAlphaScreencAMP含量測定試劑盒說明處理。簡單地說，制備25|iL反應(yīng)物，其中含有8)iL樣品，5pL受體小球混合物和12pL檢測混合物，使得最終反應(yīng)成分的濃度與試劑盒說明書所規(guī)定相同。反應(yīng)物在室溫下孵育150min，平板采用PackardFusion儀進(jìn)行讀數(shù)。cAMP測量值與已知cAMP量(0.01,0.03,0.1,0.3，1，3,10，30,100,300，1000nM)的標(biāo)準(zhǔn)曲線進(jìn)行比較，將讀數(shù)轉(zhuǎn)化為絕對cAMP量。數(shù)據(jù)用XLfit3軟件分析。發(fā)現(xiàn)本發(fā)明的代表性化合物以低于10^M的EC5。增加cAMP。在cAMP測定中顯示低于lpM的ECw的化合物可能是優(yōu)選的。胰島素分泌測定將HIT-T15細(xì)胞在12孔板中鋪于標(biāo)準(zhǔn)培養(yǎng)基中，106細(xì)胞/1ml/孔，培養(yǎng)3天，然后棄去培養(yǎng)基。細(xì)胞用補(bǔ)充的Krebs-Ringer緩沖液(KRB)(含119mMNaCl，4.74mMKC1，2.54mMCaCl2，1.19mMMgS04，1,19mMKH2P04:25mMNaHC03,10mMHEPES、pH7.4禾卩0.P/。牛血清白蛋白)清洗兩次。在37。C用lmlKRB孵育細(xì)胞30min，然后棄去KRB。然后，再用KRB孵育細(xì)胞30min后，收集細(xì)胞，測量各個(gè)孔的基礎(chǔ)胰島素分泌水平。隨后在含lmlKRB(添加5.6mM葡萄糖)的平行兩個(gè)孔中加入化合物稀釋液(O,0.1,0.3，1,3，10^M)。在37。C下孵育30min后，取樣測定胰島素水平。胰島素測量采用MercodiaRat胰島素ELISA試劑盒，根據(jù)生產(chǎn)商說明書，用己知的胰島素濃度標(biāo)準(zhǔn)曲線進(jìn)行。每個(gè)孔的胰島素水平通過減去在無葡萄糖預(yù)保溫時(shí)的基礎(chǔ)分泌水平進(jìn)行校正。數(shù)據(jù)用XLfit3軟件進(jìn)行分析。發(fā)現(xiàn)本發(fā)明的代表性化合物以低于10的EC5o增加胰島素分泌。在胰島素分泌測定中顯示低于l^M的EC5Q的化合物可能是優(yōu)選的。口服葡萄糖耐量試驗(yàn)本發(fā)明化合物對于口服葡萄糖(Glc)耐量的影響在雄性C57B1/6或雄性W/W小鼠中進(jìn)行評價(jià)。在施用葡萄糖前5h撤去食物，并在整個(gè)研究過程中保持撤去。在研究過程中小鼠可自由飲水。在施用Glc負(fù)荷前45min，斷尾取血(20pL)，測量基礎(chǔ)Glc水平。再次取血和施用Glc負(fù)荷(2-5gkg一1p.o.)前30min稱重小鼠，口服給藥供試化合物或安慰劑(20%羥基丙基-/-環(huán)糊精水溶液或25%Gducire44/14水溶液)。施用葡萄糖后的25，50,80,120和180min取血(20pL)。用于測定Glc水平的20血樣從尾斷端采集至一次性微量吸管(DadeDiagnosticsInc.,PuertoRico)中，加入到480|aL溶血?jiǎng)?。然后，將平行兩?0pL稀釋的已溶血加入在96孔含量測定板中的180nLTrinders葡萄糖試劑(Sigma酶(Trinder)比色法)?；旌虾?，樣品在室溫下保留30min，隨后對照Glc標(biāo)準(zhǔn)(Sigma葡萄糖/尿素氮復(fù)合標(biāo)準(zhǔn)系)讀數(shù)。本發(fā)明的代表性化合物在劑量200mgkg—}下，具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義地降低Glc波動(Glcexcursion)。權(quán)利要求1、式(I)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽其中V為5-元雜芳環(huán)，其含有至多4個(gè)選自O(shè)、N和S的雜原子，且任選地被C1-4烷基取代；A為-CH＝CH-或(CH2)n；B為(CH2)p-CH(C1-3烷基)-(CH2)q，其中一個(gè)CH2基團(tuán)可被O、NR5、S(O)m、C(O)、C(O)NR5、CH(NR5R55)、C(O)O、C(O)S、SC(O)或OC(O)代替；n獨(dú)立地為0、1、2或3；m獨(dú)立地為0、1或2；p+q等于0、1或2；x為0、1、2或3；y為1、2、3、4或5；條件是x+y為2、3、4或5；G為CHR12或NR2；R1為苯基或含有至多4個(gè)選自O(shè)、N和S的雜原子的5-或6-元雜芳基，它們中任一個(gè)可任選地被一個(gè)或多個(gè)選自鹵素、C1-4烷基、C1-4氟烷基、C1-4羥基烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C3-7環(huán)烷基、芳基、OR6、CN、NO2、S(O)mR6、C(O)NR6R66、NR6R66、NR10C(O)R6、NR10SO2R6、SO2NR6R66、COR10、C(O)OR10、4-至7-元雜環(huán)基或者5-或6-元雜芳基的取代基取代；R2為C(O)OR3、C(O)NR3R13、C1-4亞烷基-C(O)OR3、C(O)C(O)OR3、S(O)2R3、C(O)R3或P(O)(O-Ph)2；或者為雜環(huán)基或雜芳基，兩者中任一個(gè)可任選地被1個(gè)或2個(gè)選自C1-4烷基、C1-4烷氧基和鹵素的基團(tuán)取代；R3為C1-8烷基、C2-8烯基或C2-8炔基，它們中任一個(gè)可任選地被一個(gè)或多個(gè)鹵素原子、NR4R44、OR4、C(O)OR4、OC(O)R4或CN基團(tuán)取代，且可含有被O或S代替的CH2基團(tuán)；或者為C3-7環(huán)烷基、芳基、雜環(huán)基、雜芳基、C1-4亞烷基C3-7環(huán)烷基、C1-4亞烷基芳基、C1-4亞烷基雜環(huán)基或C1-4亞烷基雜芳基，它們中任一個(gè)可被一個(gè)或多個(gè)選自鹵素、C1-4烷基、C1-4氟烷基、OR4、CN、NR4R44、SO2Me、NO2或C(O)OR4的取代基取代；R4和R44獨(dú)立地為氫或C1-4烷基；或者R4和R44一起可形成5-或6-元雜環(huán)；R5和R55獨(dú)立地代表氫或C1-4烷基；R6和R66獨(dú)立地為氫或可任選地被鹵素、羥基、C1-4烷氧基-、C1-4烷硫基-、C3-7雜環(huán)基或N(R10)2取代的C1-4烷基；或者獨(dú)立地為C3-7環(huán)烷基、芳基、雜環(huán)基或雜芳基，其中這些環(huán)狀基團(tuán)可被一個(gè)或多個(gè)選自鹵素、C1-4烷基、C1-4氟烷基、OR9、CN、SO2CH3、N(R10)2和NO2的取代基取代；或者R6和R66一起可形成任選地被羥基、C1-4烷基或C1-4羥基烷基取代的5-或6-元雜環(huán)；或者R66為C1-4烷氧基-；R9為氫、C1-2烷基或C1-2氟烷基；R10獨(dú)立地為氫或C1-4烷基；或者基團(tuán)N(R10)2可形成4-至7-元雜環(huán)，其任選地含有另一選自O(shè)和NR10的雜原子；R12為C3-6烷基；且R13為氫或C1-4烷基。2、權(quán)利要求1的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中V代表下式的含有至多3個(gè)選自O(shè)、N和S的雜原子的5-元雜芳環(huán)其中W、X和Y代表雜原子的位置，或相反地代表CH。3、權(quán)利要求2的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中W、X和Y中的兩個(gè)為N，另一個(gè)為O。4、權(quán)利要求2或3的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中W為N。5、前述任一權(quán)利要求的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中在A中，n為0、l或2。6、權(quán)利要求6的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中在A中，n為0。7、前述任一權(quán)利要求的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中在B中，p+q為1或2。8、權(quán)利要求7的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中在B中，p+q為1。9、前述任一權(quán)利要求的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中B為-CH(CH3)-0-。10、權(quán)利要求9的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中在-CH(CH3)-0中手性碳原子的絕對構(gòu)型為(R)。11、前述任一權(quán)利要求的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中W為苯基或含有至多2個(gè)選自0、N和S的雜原子的6-元雜芳基。12、權(quán)利要求ll的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中W為苯基。13、前述任一權(quán)利要求的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中G為NR2。14、前述任一權(quán)利要求的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中x和y各自代表l。15、權(quán)利要求1-13中任一項(xiàng)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中x和y各自代表2。16、前述任一權(quán)利要求的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中R2為C(O)OR3、C(0)NR3R"或雜芳基。17、權(quán)利要求16的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中W為C(O)OR3。18、前述任一權(quán)利要求的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中RS代表任選地被一個(gè)或多個(gè)鹵素原子或CN取代的d.8烷基、C2.8烯基或C2.8炔基，且其可含有可被0或S代替的CH2基團(tuán)；或者代表C3.7環(huán)烷基或芳基，兩者中任一個(gè)可被一個(gè)或多個(gè)選自鹵素、Cl4院基、d—4氟垸基、OR4、CN、NR4R44、N02或C(0)OCm院基的取代基取代。19、權(quán)利要求18的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中RS代表任選地被一個(gè)或多個(gè)鹵素原子或CN取代的C3.5垸基，且其可含有被O或S代替的CH2基團(tuán)；或者代表任選地被鹵素、Cm院基、d4氟烷基、OR4、CN、NR4R44、N02或C(0)Od-4垸基取代的C3.5環(huán)垸基。20、如實(shí)施例1-46中任一個(gè)所定義的式(I)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽。21、藥物組合物，其包含權(quán)利要求l-20中任一項(xiàng)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，以及藥學(xué)上可接受的載體。22、用于治療其中GPR119起作用的疾病或病癥的方法，其包括向有此需要的個(gè)體給藥有效量的權(quán)利要求1-20中任一項(xiàng)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽的步驟。23、用于調(diào)節(jié)飽滿感的方法，其包括向有此需要的個(gè)體給藥有效量的權(quán)利要求1-20中任一項(xiàng)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽的步驟。24、用于治療肥胖癥的方法，其包括向有此需要的個(gè)體給藥有效量的權(quán)利要求1-20中任一項(xiàng)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽的步驟。25、用于治療糖尿病的方法，其包括向有此需要的個(gè)體給藥有效量的權(quán)利要求1-20中任一項(xiàng)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽的步驟。26、用于治療代謝綜合征(X綜合征)、葡萄糖耐量降低、高脂血癥、高甘油三酯血癥、高膽固醇血癥、低HDL水平或高血壓的方法，其包括向有此需要的患者給藥有效量的權(quán)利要求1-20中任一項(xiàng)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽的步驟。27、式(xxvn)的化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage6</formula>其中V為5-元雜芳環(huán)，其含有至多4個(gè)選自0、N和S的雜原子，且任選地被cm烷基取代；A為-CH-CH-或(CH2)n;B為(CH2)p-CH(d-3烷基)-(CH2)q，其中一個(gè)CH2基團(tuán)可被O、NR5、s(0)m、c(o)、c(o)nr5、ch(nr5r55)、c(o)o、c(o)s、sc(o)或oc(o)代替；n獨(dú)立地為0、1、2或3;m獨(dú)立地為0、1或2;p+q等于0、l或2;x為0、1、2或3;y為1、2、3、4或5;條件是x+y為2、3、4或5;R1為苯基或含有至多4個(gè)選自0、N和S的雜原子的5-或6-元雜芳基，它們中任一個(gè)可任選地被一個(gè)或多個(gè)選自鹵素、Cm院基、Cl4氣院基、d.4羥基垸基、<^2.4烯基、C2—4炔基、C3.7環(huán)烷基、芳基、OR6、CN、N02、S(0)mR6、C(0)NR6R66、NR6Rb&、NR，(0)R6、服,021^、S02NRbRbb、CORlu、C(O)OR，4-至7-元雜環(huán)基或者5-或6-元雜芳基的取代基取代，條件是R1不為4-氟烷基吡啶-3-基或4-氟垸基嘧啶-5-基；R/和R"獨(dú)立地代表氫或d—4垸基；Re和R"獨(dú)立地為氫或可任選地被鹵素、羥基、d4烷氧基-、d4垸硫基-、C3.7雜環(huán)基或N(R,2取代的Cw垸基；或者獨(dú)立地為C3-7環(huán)烷基、芳基、雜環(huán)基或雜芳基，其中這些環(huán)狀基團(tuán)可被一個(gè)或多個(gè)選自鹵素、d.4烷基、C"氟烷基、OR9、CN、S02CH3、N(R,2和N02的取代基取代；或者W和R"—起可形成任選地被羥基、Cl4嫁基或cl4羥基烷基取代的5-或6-元雜環(huán)；或者R"為cl4烷氧基-;且R^獨(dú)立地為氫或cl4烷基；或者基團(tuán)N(R,2可形成4-至7-元雜環(huán)，其任選地含有另一選自0和NR"的雜原子。全文摘要式(I)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，如右，為GPR119的激動劑，用作飽滿感調(diào)節(jié)劑，例如用于治療肥胖癥和治療糖尿病。文檔編號C07D413/00GK101460493SQ200780021013公開日2009年6月17日申請日期2007年4月5日優(yōu)先權(quán)日2006年4月6日發(fā)明者G·M·威廉斯,L·S·伯特倫,M·C·T·法伊夫,M·J·普羅克特申請人:普羅西迪恩有限公司